BRPI0616603A2 - mÉtodo para preparar um compàsito de nécleo-envoltàrio, e para a manufatura de um medicamento, composiÇço farmacÊutica, e, uso da mesma - Google Patents

Abstract

MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPàSITO DE NéCLEO ENVOLTàRIO E PARA A MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DA MESMA. A presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento de desequilíbrios iônicos, empregando compósitos de núcleo-envoltório e composições compreendendo tais compósitos de núcleo-envoltório. Em particular, a invenção fornece partículas de núcleo-envoltório e composições compreendendo polímeros de ligação de potássio, e partículas de núcleo-envoltório e composições compreendendo polímeros de ligação de sódio e, em cada caso, suas composições poliméricas e farmacêuticas para benefícios terapêuticos e/ou profiláticos. As composições e métodos da invenção oferecem melhoradas abordagens para tratamento de hipercalemia e outras indicações relacionadas com a homeostase do íon de potássio e para o tratamento da hipertensão e outras indicadas, relacionadas com a homeostase do íon de sódio.

Description

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"MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPÓSITO DE NÚCLEO- ENVOLTÓRIO E PARA A MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA MESMA"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O potássio (K+) é o cátion intracelular mais abundante,

compreendendo -35 - 40 mEq/kg em humanos. Vide Agarwal, R. et al. (1994) Gastroenterology 107: 548 - 571; Mandai, AK Med Clin North Am 81: 611-639. Somente 1,5 - 2,5% deste é extracelular. O potássio é obtido . através de dieta, principalmente através de vegetais, frutas, carnes e produtos de leiteria, com certos alimentos tais como batatas, feijões, bananas, carne de vaca e de peru sendo especialmente ricos deste elemento. Vide Hunt, CD e Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123. Nos US, a ingestão é de -80 mEq/dia. Cerca de 80% desta ingestão são absorvidos pelo trato gastrintestinal e excretados pela urina, com o resto excretado no suor e fezes. Assim, a homeostase do potássio é mantida predominantemente através da regulação da excreção renal. Onde a excreção renal de K+ for prejudicada, ocorrerão elevados níveis de K+ no soro. A hipercalemia é uma condição em que o potássio do soro é

maior do que cerca de 5,0 mEq/1. Embora a hipercalemia suave, definida como potássio do soro

de cerca de 5,0 mEq/1, não seja normalmente ameaçadora da vida, a hipercalemia moderada a severa (com potássio no soro maior do que (cerca) de 6,1 mEq/1) pode ter graves conseqüências. As arritmias cardíacas e as formas de onda ECG alteradas são diagnósticos de hipercalemia. Vide Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292 - 1299. Quando o nível de potássio do soro aumenta acima de cerca de 9 mEq/1, dissociação atrioventricular, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular podem ocorrer.

A hipercalemia é rara na população geral de indivíduos " saudáveis. Entretanto, certos grupos definitivamente exibem uma mais elevada incidência de hipercalemia. Em pacientes que são hospitalizados, a incidência de hipercalemia varia de cerca de 1 - 10%, dependendo da definição da hipercalemia. Pacientes nos extremos da vida, prematuros ou idosos, estão em elevado risco. A presença de função renal diminuída, doença genitourinária, câncer, diabetes severa e polifarmácia podem também predispor os pacientes à hipercalemia.

A maior parte das opções de tratamento atuais para hipercalemia são limitadas ao uso em hospitais. Por exemplo, resinas de troca, tais como Caiexalato, não são adequadas para pacientes de ambulatório ou tratamento crônico, devido às grandes doses necessárias, que resultam em complacência de paciente muito baixa, efeitos colaterais GI severos e significativa introdução de sódio (potencialmente provocando hipernatremia e retenção de fluido e hipertensão relacionadas). Os diuréticos que podem remover o sódio e potássio dos pacientes, via rins, são com freqüência limitados em sua eficácia, devido a doença dos rins subjacente e freqüentemente resistência a diurético relacionada. Os diuréticos são também contra-indicados em pacientes em que uma queda de pressão sangüínea e depleção volumétrica são indesejáveis (p. ex., pacientes CHF que, além de sofrer de baixa pressão sangüínea, estão com freqüência em uma combinação de medicamentos, tais como inibidores ACE e diuréticos escassos de potássio, tais como espironolactona, que podem induzir a hipercalemia).

O uso de resinas de ligação de cátion, para ligar cátions monovalentes inorgânicos, tais como íon de potássio e íon de sódio, tem sido relatado. Por exemplo, a Patente U.S. No. 5.718.920 de Notenbomer descreve partículas de núcleo-envoltório poliméricas, ditas serem eficazes para ligarem-se a cátions, tais como íon de sódio e íon de potássio.

Não obstante do progresso feito na técnica, permanece a necessidade de composições aperfeiçoadas para ligarem-se a cátions

- monovalentes inorgânicos, tais como íon de potássio e íon de sódio e especialmente para ligarem-se a tais cátions monovalentes seletivamente através de cátions divalentes, tais como íon de magnésio e íon de cálcio. Em particular, permanece uma necessidade de melhoradas partículas de núcleo- envoltório, tendo uma capacidade de ligação terapeuticamente eficaz na faixa de pH fisiologicamente pertinente para íon de potássio e íon de sódio, em que tais partículas de núcleo-envoltório são substancialmente não degradáveis, substancialmente não absorventes e são adequadas com respeito à falta de toxicidade. Igualmente, permanece uma necessidade na técnica de métodos φΙΟ aperfeiçoados aplicando tais composições aperfeiçoadas, por exemplo, em aplicações farmacêuticas e outras, envolvendo a remoção de cátions monovalentes de um meio-ambiente. Em particular, permanece uma necessidade significativa de tratamento aperfeiçoado da hipercalemia e de indicações relacionadas empregando tais composições aperfeiçoadas. RESUMO DA INVENÇÃO

Métodos. A presente invenção fornece, em um primeiro aspecto geral, métodos para preparar um compósito de núcleo-envoltório, tal como uma partícula de núcleo-envoltório.

O processo preferido pode compreender, em uma primeira forma de realização geral, formar um intermediário de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório associado com uma superfície do componente de núcleo, o intermediário de núcleo-envoltório sendo formado, por exemplo, em uma primeira fase líquida. O intermediário de núcleo-envoltório é isolado em fase de uma parte de massa da primeira fase líquida. Preferivelmente, o intermediário de núcleo- envoltório é isolado em fase empregando-se uma segunda fase líquida, a segunda fase líquida sendo substancialmente imiscível com a primeira fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida pode ser um não-solvente para o polímero de envoltório, de modo que o polímero de envoltório .1®

- permaneça substancialmente dentro da primeira fase líquida compreendendo o intermediário de núcleo-envoltório. O intermediário de núcleo-envoltório isolado em fase é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação (para reticular o polímero de envoltório associado com a superfície do componente de núcleo).

O produto resultante é o compósito de núcleo-envoltório compreendendo um polímero de envoltório reticulado sobre uma superfície de um componente de núcleo.

Em uma segunda forma de realização preferida, o componente \l 0 de núcleo pode ser um componentes de núcleo polimérico, compreendendo um polímero de núcleo e, preferivelmente, polímero hidrofílico. A primeira fase líquida pode ser uma primeira fase aquosa compreendendo uma solução aquosa. O componente de núcleo pode ser hidratado na primeira fase aquosa. O polímero de envoltório, preferivelmente um polímero de envoltório hidrofílico, pode ser dissolvido ou substancialmente dissolvido na solução aquosa. O polímero de envoltório pode ser permitido interagir com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado na primeira fase aquosa. O intermediário de núcleo-envoltório hidratado pode ser isolado em fase de uma parte de massa w20 da primeira fase aquosa. Preferivelmente, o intermediário de núcleo- envoltório hidratado é isolado em fase usando-se uma segunda fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida é substancialmente imiscível com a primeira fase aquosa. Preferivelmente, o polímero de envoltório hidrofílico é substancialmente insolúvel na segunda fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida pode compreender um agente de reticulação. O intermediário de núcleo-envoltório hidratado isolado em fase é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação (para reticular o polímero de envoltório interagindo com a superfície do componente de núcleo) para formar o compósito de núcleo-envoltório. Em uma terceira forma de realização do primeiro aspecto geral (métodos) da invenção, a invenção é dirigida a métodos para a manufatura de um medicamento (ou alternativamente referidos como métodos para a preparação de uma composição farmacêutica). Os métodos compreendem preparar partículas de núcleo-envoltório de acordo com o método das primeira ou segunda formas de realização do primeiro aspecto desta invenção, como descrito acima e como detalhado a seguir. Tais métodos podem ainda compreender formular as partículas de núcleo-envoltório para formar o medicamento (ou a composição farmacêutica). O medicamento sendo manufaturado é preferivelmente para uso para tratamento profílático ou terapêutico de várias indicações, como descrito abaixo. O medicamento pode compreender partículas de núcleo-envoltório, opcionalmente em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em qualquer uma das formas de realização do primeiro aspecto da invenção, pode ser vantajoso remover-se pelo menos uma parte do meio de primeira fase líquida. Por exemplo, em formas de realização em que a primeira fase líquida é uma primeira fase aquosa, o meio da primeira fase líquida pode ser desidratado. Sem ficarmos presos a teoria não especificamente citada nas reivindicações, tal remoção do meio da primeira fase líquida (p. ex., desidratação) pode facilitar a associação do polímero de envoltório com uma superfície do componente de núcleo (p.ex., pode facilitar a interação de um polímero de envoltório, tal como um polímero de envoltório dissolvido, com uma superfície do componente de núcleo hidratado. Sem ficarmos presos a teoria, não especificamente citada nas reivindicações, tal remoção do meio da primeira fase líquida (p. ex., desidratação) pode também favoravelmente afetar o isolamento de fase. A remoção (p. ex., desidratação) pode ocorrer antes, durante e ou após o isolamento de fase. A remoção (p. ex., desidratação) pode ocorrer antes, durante e/ou após o isolamento de fase. Preferivelmente, a remoção (p. ex.,

" desidratação) é pelo menos concomitante com a associação de polímero de envoltório e/ou interação com um componente de núcleo e/ou com isolamento de fase e/ou com a reação de reticulação. Muitíssimo preferivelmente, a desidratação ocorre após o isolamento de fase e simultaneamente com a reticulação, de modo que o polímero hidrofílico do componente de núcleo é forçado a ocupar um volume decrescente à medida que a reticulação prossegue, resultando em uma densidade de retículos mais elevada e/ou menor tamanho de malha, como resultado da reticulação em um estado menos intumescido.

,10 Composições de Matéria. Em um segundo aspecto geral, a

presente invenção fornece composições de matéria, tais como composições farmacêuticas, e tais como partículas de núcleo-envoltório.

Geralmente, em uma primeira forma de realização, as composições e partículas de núcleo-envoltório da invenção podem ser um produto resultante dos métodos do primeiro aspecto da invenção, como descrito acima e como mais descrito aqui. Por exemplo, as composições podem ser o produto resultante de um processo compreendendo as etapas para preparar um compósito de núcleo-envoltório (tal como uma partícula de núcleo-envoltório) compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório reticulado, formado através de uma superfície do componente de núcleo. Em particular, as partículas e composições de núcleo-envoltório da invenção podem ser um produto resultante de um certo processo de multifases com reticulação in situ. Um processo preferido pode compreender, em uma forma de realização geral, formar um intermediário de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório associado com uma superfície do componente de núcleo. O intermediário de núcleo-envoltório é formado, por exemplo, em uma primeira fase líquida. O intermediário de núcleo-envoltório é isolado em fase de uma parte de massa da primeira fase líquida. Preferivelmente, o intermediário de núcleo-

' envoltório é isolado em fase usando-se uma segunda fase líquida, a segunda fase líquida sendo substancialmente imiscível com a primeira fase líquida. O intermediário de núcleo-envoltório isolado em fase é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação (para reticular o polímero de envoltório associado com a superfície do componente de núcleo). O produto resultante é o compósito de núcleo-envoltório compreendendo um polímero de envoltório reticulado sobre uma superfície de um componente de núcleo. Formas de realização adicionais de tal processo são descritas mais detalhadamente abaixo e os produtos resultantes de tais formas de realização φΐ 0 estão igualmente dentro da invenção.

Em outra segunda forma de realização dentro do primeiro aspecto, a invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo tal partícula de núcleo-envoltório (como descrito acima com respeito à primeira forma de realização deste segundo aspecto da invenção). A composição farmacêutica pode ainda compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicional ou alternativamente, a composição farmacêutica pode ainda compreender um meio líquido, dentro do qual as partículas de núcleo-envoltório são suspensas ou dispersas.

Em uma outra terceira forma de realização do aspecto geral da invenção, a invenção é dirigida a uma composição para uso como um farmacêutico. Preferivelmente, a invenção é dirigida a uma composição para uso em terapia (incluindo para uso em terapia profilática ou terapêutica) para tratamento de várias indicações, como descrito abaixo com respeito ao segundo aspecto (métodos) da invenção. A composição pode compreender partículas de núcleo-envoltório, opcionalmente em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, adicional ou alternativamente, opcionalmente em combinação com um meio líquido para suspender ou dispersar as partículas de núcleo-envoltório. A composição pode ser formulada em qualquer forma adequada (p. ex., tabletes etc., como mais ^qo

- totalmente descrito abaixo). A partícula de núcleo-envoltório pode ser como descrito acima com respeito à primeira forma de realização do primeiro

aspecto da invenção.

Em qualquer forma de realização do primeiro aspecto geral ou do segundo aspecto geral da presente invenção, a partícula de núcleo- envoltório pode ser ainda caracterizada como sendo ou como tendo um ou mais aspectos adicionais, descritos como segue nos parágrafos incluídos a seguir dentro do Resumo da Invenção e como detalhado na Descrição Detalhada da Invenção. Tais aspectos adicionais são considerados como parte ^lO da invenção em quaisquer e todas as possíveis combinações entre si e com uma ou mais formas de realização da invenção, como mencionado com

relação a seu primeiro ou segundo aspecto.

Componente de Envoltório. Em formas de realização particularmente preferidas, o componente de envoltório compreende um polímero polivinílico reticulado (p. ex., polivinilamina), tendo um ou mais outros aspectos ou características (sozinhos ou em várias combinações), como aqui descrito. Em algumas formas de realização, o polímero polivinílico pode ser um polímero polivinílico densamente reticulado. Em algumas formas de realização, por exemplo, o polímero polivinílico pode ser um produto de uma *20 reação de reticulação compreendendo o agente de reticulação e o polímero polivinílico (p. ex., de unidades de repetição do polímero ou dos grupos funcionais reticuláveis do polímero) em uma relação de menos do que (cerca de) 2:1, e preferivelmente em uma relação variando de (cerca de) 2:1 a (cerca de) 10:1, variando de (cerca de) 2.5:1 a (cerca de) 6:1, ou variando de (cerca de) 3:1 a (cerca de) 5:1 e em algumas formas de realização em uma relação de (cerca de) 4:1. em cada caso em uma base molar. Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório reticulado pode ser um polímero de polivinilamina reticulado compreendendo componentes de reticulação e componentes amina em uma relação de menos do que (cerca de) 0.05:1, JeV

- preferivelmente não menos do que (cerca de) 0.1:1, e preferivelmente em uma relação variando de (cerca de) 0,1:1 a (cerca de) 1,5:1, mais preferivelmente variando de (cerca de) 0.5:1 a (cerca de) 1.25:1, ou de (cerca de) 0.75:1 a (cerca de) 1:1, em cada caso com base no mol equivalente do componente de reticulação para componente de amina do polímero de polivinilamina reticulado.

Agentes de Reticulação de Envoltório. O envoltório pode ser reticulado com um agente de reticulação. Geralmente, o agente de reticulação compreende um composto tendo pelo menos dois componentes reativos de k10 amina Em algumas formas de realização, o agente de reticulação para o componente de envoltório pode ser um agente de reticulação hidrofóbico.

Robustez. A partícula de núcleo-envoltório de qualquer aspecto ou forma de realização da invenção é preferivelmente suficientemente robusta para sobreviver no meio-ambiente de uso - por exemplo, para passar através do sistema gastrintestinal (ou um ensaio in-vitro representativo dele) para aplicações farmacêuticas - sem substancialmente desintegrar tal partícula de núcleo-envoltório, e/ou preferivelmente sem substancialmente degradar as características físicas e/ou características de desempenho de uma partícula de núcleo-envoltório. Em formas de realização preferidas, o componente de núcleo da composição de núcleo-envoltório não é essencialmente desintegrada e/ou tem características físicas e/ou características de desempenho que sejam essencialmente não degradadas sob condições fisiológicas do trato gastrintestinal (ou representações in vitro ou seus mímicos) durante um período de tempo de permanência em uma passagem através do meio-ambiente de interesse, tal como o trato gastrintestinal.

Polímero Deformável. Em algumas formas de realização, o componente de núcleo é preferivelmente um polímero deformável, e mais preferivelmente polímero reticulado deformável, que pode acomodar mudanças nas dimensões do componente de núcleo (p. ex., devidas ao ^ intumescimento - tal como da hidratação em um meio-ambiente aquoso; ou p. ex., devido aos protocolos de manufatura - tais como secagem; ou, p. ex., devido à armazenagem - tal como em um meio-ambiente úmido).

Não-Absorvidas. Preferivelmente, as partículas de núcleo- envoltório e as composições compreendendo tais partículas de núcleo- envoltório não são absorvidas do trato gastrintestinal. Preferivelmente, (cerca de) 90% ou mais do polímero não são absorvidos, mais preferivelmente (cerca de) 95% ou mais não são absorvidos, mesmo mais preferivelmente (cerca de) 97% ou mais não são absorvidos, e muitíssimo preferivelmente (cerca de)

φ10 98% ou mais do polímero não são absorvidos.

Capacidade de Ligação do Potássio. A partícula de núcleo- envoltório de qualquer aspecto ou forma de realização da invenção pode ter uma quantidade eficaz de um núcleo de ligação de potássio, tal como um polímero de ligação de potássio (p. ex., um polímero tendo uma capacidade para ligação de potássio). Em algumas formas de realização, a partícula de núcleo-envoltório pode ter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um núcleo de ligação de potássio, de modo que, ao ser administrada a um indivíduo mamífero, tal como um humano, uma partícula de núcleo- ^ envoltório eficazmente liga-se a e remove uma média de pelo menos (cerca de) 1,5 mmol (ou 1,5 mEq) ou mais de potássio por g de partícula de núcleo envoltório. A partícula de núcleo-envoltório pode também ser caracterizada por sua capacidade de ligação com base na capacidade de ligação in-vitro para potássio, como descrito a seguir na Descrição Detalhada da Invenção.

Capacidade de Ligação de Sódio. A partícula de núcleo- envoltório de qualquer aspecto ou forma de realização da invenção pode ter uma quantidade eficaz de um núcleo de ligação de sódio, tal como um polímero de ligação de sódio (p. ex., um polímero tendo uma capacidade para ligação de sódio). Em algumas formas de realização, a partícula de núcleo- envoltório pode ter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um núcleo de

' ligação de sódio, de modo que, a ser administrada a um indivíduo mamífero, tal como um humano, a partícula de núcleo-envoltório liga-se eficazmente e remove uma média de pelo menos (cerca de) 1,0 mmol (ou 1,0 mEq), preferivelmente pelo menos (cerca de) 1,5 mmol (ou 1,5 meq) ou mais de sódio, em cada caso por g de partícula de núcleo-envoltório. A partícula de núcleo-envoltório pode também ser caracterizada por sua capacidade de ligação, com base na capacidade de ligação in vitro para sódio, como descrito

a seguir na Descrição Detalhada da Invenção.

Seletividade. Vantajosamente, as partículas de núcleo JlO envoltório da invenção são seletivas para cátions monovalentes através de cátions divalentes. O polímero de envoltório reticulado pode ser um polímero perm-seletivo, tendo uma perm-seletividade para cátions monovalentes inorgânicos através de cátions divalentes inorgânicos. Nas formas de realização preferidas, a permeabilidade relativa do polímero de núcleo para íon monovalente versus íon divalente, pode ser caracterizado por uma relação de permeabilidade de permeabilidade para íons monovalentes (p. ex., íons de potássio) para permeabilidade para cátions divalentes (p. ex., íons de potássio) para permeabilidade de cátions divalentes (p. ex., Mg++ e Ca+"1", conforme medido em ensaios in vitro representativos de meio-ambiente adequado. Por *20 exemplo, conforme medido nos ensaios representativos gastrintestinais, a relação de permeabilidade pode ser pelo menos (cerca de) pelo menos (cerca de) 2:1, e preferivelmente pelo menos (cerca de) 5:1, ou pelo menos (cerca de) 10:1 ou pelo menos (cerca de) 100:1, ou pelo menos (cerca de) 1.000:1 ou pelo menos (cerca de) 10.000:1. Conforme medido nos ensaios representativos gastrintestinais, a relação de permeabilidade pode variar, por exemplo, de (cerca de) 1:0.5 a (cerca de) 1:0,0001 (i.e, de (cerca de) 2:1 a (cerca de) 10.000:1), e pode preferivelmente variar de (cerca de) 1: 0.2 e (cerca de) 1:0.01 (i.e., de (cerca de) 5:1 a (cerca de) 100:1).

Persistência. A seletividade (p. ex., perm-seletividade) das Ψ

■ partículas de núcleo-envoltório da invenção é suficientemente persistente para ter um efeito benéfico, tal como um efeito profilático benéfico ou terapêutico benéfico. Em particular, em aplicações envolvendo o meio-ambiente gastrintestinal, as composições (e partículas de núcleo-envoltório) da invenção podem remover uma maior quantidade de íon de potássio do que de íon de sódio do trato gastrintestinal (dentro de um período de ligação de potássio representativo do tempo de trânsito para o cólon inferior) e podem ter uma seletividade persistente para íon de potássio através de um ou mais íons divalentes, p. ex., íon de magnésio, íon de cálcio (durante um período de \10 ligação de íon divalente, representativo do tempo de trânsito através do trato gastrintestinal ou uma parte pertinente dele (p. ex., através do intestino

delgado e do cólon)).

Quantidade / Espessura / Tamanho de Partícula de Envoltório.

A partícula de núcleo-envoltório pode preferivelmente compreender um

componente de envoltório e um componente de núcleo em uma quantidade

relativa, geralmente variando de (cerca de) 1:1000 a (cerca de) 1:2 em peso.

In formas de realização preferidas, a quantidade relativa do componente de

envoltório para componente de núcleo pode variar de (cerca de) 1 :500 a

(cerca de) 1 :4 em peso, ou variando de (cerca de) 1 : 100 a (cerca de) 1 : 5

r20 em peso, ou variando de (cerca de) 1 : 50 a (cerca de) 1 : 10 em peso. Em

algumas formas de realização, o componente de envoltório pode ter uma

espessura variando de (cerca de) 0.002 mícron a (cerca de) 50 mícrons,

preferivelmente (cerca de) 0.005 mícron a (cerca de) 20 mícrons, ou de (cerca

de) 0.01 mícrons a (cerca de) 10 mícrons. Produto-por-Processo. Componentes Poliméricos. Em formas

de realização em que o componente de núcleo compreende um polímero, o polímero pode ser um homopolímero ou um copolímero (p. ex., polímero binário, terciário ou de ordem superior) e pode opcionalmente ser reticulado. Os copolímeros do componente de núcleo podem ser copolímeros aleatórios, * copolímeros em bloco ou copolímeros tendo uma arquitetura controlada, preparada por polimerização de radical livre viva. O polímero polivinílico reticulado do componente de envoltório pode igualmente ser um homopolímero ou um copolímero (p. ex., polímero binário, terciário ou de ordem superior). Os copolímeros do componente de envoltório podem ser copolímeros aleatórios, copolímeros em bloco ou copolímeros tendo uma arquitetura controlada, preparada por polimerização de radical livre viva.

Componente de Núcleo. Em algumas formas de realização, o núcleo pode ser uma resina de troca de cátion comercialmente disponível, tal como poliestirenossulfonato (p. ex., comercialmente disponível como uma resina Dowex (Aldrich)) ou tal como ácido poliacrílico (p. ex., comercialmente disponível como Amberlite (Rohm and Haas)). Em algumas formas de realização, o componente de núcleo pode compreender um polímero selecionado de um polímero de ácido poli-fluoroacrílico, um polímero de ácido poli-difluoromaleico, ácido poli-sulfônico e suas combinações, em cada caso opcionalmente (e geralmente preferível) reticulado. Em algumas formas de realização, o polímero de componente de núcleo compreende ácido 2-fluoroacrílico reticulado com um agente de reticulação. O agente de reticulação para um componente de núcleo polimérico pode ser selecionado do grupo consistindo de divinilbenzeno, 1,7- octadieno, 1,6-heptadieno, 1,8- nonadieno, 1,9-decadieno, 1,4- diviniloxibutano, 1,6-hexametilenobisacrilamida, etileno bisacrilamida, N,N'- bis (vinilsulfonilacetil) etileno diamina, l,3-bis(vinilsulfonil) 2- propanol, vinilsulfona, Ν,Ν'-metilenobisacrilamida polivinila éter, polialiléter, e suas combinações. Em algumas formas de realização preferidas o agente de reticulação é selecionado de divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,4- diviniloxibutano, e suas combinações. Em algumas formas de realização, o núcleo pode estar em sua forma protônica, forma de sódio, forma de potássio, forma de cálcio, forma de amônio ou suas combinações. Vantajosamente, as composições e métodos da invenção fornecem substanciais vantagens para remover íons monovalentes de um meio-ambiente, tal como do trato gastrintestinal de um mamífero. Em particular, as composições e métodos da invenção fornecem melhorada seletividade para ligar íons monovalentes, preferencialmente através de solutos de competição, particularmente através de cátions divalentes, tais como íon de magnésio e/ou íon de cálcio presente no meio-ambiente. As composições e métodos da invenção também fornecem melhorada retenção de íons monovalentes, mesmo na presença de substanciais concentrações de JO solutos competitivos, tais como cátions divalentes e mesmo através de longos períodos de tempo. As melhorias das características de desempenho realizadas pelas composições e métodos da invenção transformam-se em benefícios substanciais para tratamento de distúrbios do equilíbrio de íons em humanos e outros mamíferos. Em particular, por exemplo, as composições e métodos da invenção oferecem melhoradas abordagens (composições e métodos) para (tratamento) profilático ou terapêutico) de hipercalemia e outras indicações relacionadas com a homeostase do íon de potássio e para tratamento da hipertensão e outras indicações relacionadas com a homeostase do íon de sódio. Notavelmente, tais benefícios profiláticos e/ou terapêuticos podem ser ^O realizados empregando-se as composições e métodos da invenção, enquanto também reduzindo o risco de efeitos fora de alvo potenciais (p. ex., o risco de

hipocalcemia e hipomagnesemia).

RREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 a FIG. 12 são gráficos mostrando os perfis de ligação das partículas de núcleo-envoltório da invenção para certos cátions - mostrados como a quantidade de cátion ligado por peso unitário de partícula de núcleo-envoltório (meq/g) durante o tempo. Os dados mostrados para três partículas de núcleo-envoltório compreendendo um envoltório de polivinilamina reticulada através de um núcleo de poliestirenossulfonato [xPVAm /Dowex(Na)] (preparado como nos Exemplos 1 a 3) e para uma partícula de controle compreendendo sulfonato de poliestireno - sem um envoltório [Dowex(Na)], em cada caso como determinado por três diferentes ensaios in vitro, representativos do trato gastrintestinal - como detalhado no Exemplo 4A (Figs. 1 a 4), Example 4B (Figs. 5 a 8), e Example 4C (Figs. 9 a

12).

As Figures 13A e 13B mostram imagens SEM da partícula de

núcleo-envoltório [xPVAm / Dowex (Na)] preparada no Exemplo 1 (Ref.

#253) em ampliação relativamente baixa (Fig. 13A) e em uma ampliação

relativamente elevada (Fig. 13B).

As Figures 14A e 14B mostram imagens SEM de uma

partícula de núcleo-envoltório [xPVAm / Dowex (Na)] preparada no Exemplo

2 (Ref. #293) em ampliação relativamente baixa (Fig. 14A) e em ampliação

relativamente elevada (Fig. 14B).

As Figuras 15A e 15B mostram imagens SEM de uma

partícula de núcleo-envoltório [xPVAm / Dowex (Na)] preparada no Exemplo

3 (Ref. #291) em ampliação relativamente baixa (Fig. 15 A) e em ampliação

relativamente elevada (Fig. 15B).

As Figuras 16A e 16B mostram imagens SEM da partícula

[Dowex (Na)] - sem um componente de envoltório (usado como um controle

no experimento do Exemplo 4) em ampliação relativamente baixa (Fig. 16A)

e em ampliação relativamente elevada (Fig. 16B).

As Figuras 17A a 17C mostram imagens confocais apenas da

partícula de núcleo - sem envoltório [Dowex(Na)] (Fig. 17A), de uma partícula de núcleo-envoltório [xPVAm / Dowex (Na)] preparada no Exemplo 2 (Ref. #293) (Fig. 17B), e de uma partícula de núcleo-envoltório [xPVAm /

Dowex (Na)] preparada no Exemplo 1 (Ref. #253) (Fig. 17C).

A Figura 18(a) é um gráfico mostrando perfis de ligação para contas tendo um núcleo Dowex(Na) com um núcleo polivinilamina reticulada (PVAm) (batelada de revestimento de 500 g) a 37 0C5 empregando-se o Ensaio No. I (condições não-interferentes (NI)) em que a concentração de

contas foi de 10 mg/ml.

A Figura 18(b) é um gráfico mostrando perfis de ligação para

contas tendo um núcleo Dowex(Na) com um núcleo de polivinilamina

reticulada (PVAm) (batelada de revestimento de 500 g) a 37 0C empregando-

se o Ensaio No. II (condições de ensaio interferente específicas de potássio

(K-SPIF)) em que a concentração de contas foi de 10 mg/ml.

A Figura 19 é um gráfico mostrando o perfil de ligação do

extrato fecal de um núcleo Dowex 50 W X4-200, sem um núcleo e vários

materiais de teste contendo o mesmo núcleo, porém com vários envoltórios de

polivinilamina reticulada.

A Figura 20 é um esquemático do projeto de estudo para testar

o efeito de envoltórios de polivinilamina reticulada sobre a excreção de

cátions em suínos.

A Figura 21 (a) é um gráfico mostrando a excreção de íons de

sódio, potássio, magnésio e cálcio em fezes de suíno.

A Figura 21(b) é um gráfico mostrando a excreção de íons de

sódio, potássio, magnésio e cálcio em urina de suíno.

A Figura 22 é um esquemático do projeto de estudo para testar o efeito de envoltórios de polivinilamina reticulada em excreção de cátion em ratos.

A Figura 23 (a) é um gráfico mostrando a excreção de íons de

sódio e potássio em urina de rato.

A Figura 23 (b) é um gráfico mostrando a excreção de íons de

sódio e potássio em fezes de rato.

A Figura 24(a) é um gráfico mostrando o efeito da relação

ECH/Ben(50)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo

envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)- ' PEI reticulado com uma solução de envoltório aquosa de pH 6.5 durante o revestimento.

A Figura 24(b) é um gráfico mostrando o efeito da relação ECH/Ben(5 0)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)- PEI reticulado com uma solução de envoltório aquosa de pH 7 durante o revestimento.

A Figura 24(c) é um gráfico mostrando o efeito da relação ECH/Ben(50)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo φΐ O envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)- PEI reticulado com uma solução de envoltório aquosa de pH 7.4 durante o

revestimento.

A Figura 24(d) é um gráfico mostrando o efeito da relação ECH/Ben(3 5)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(35)- PEI reticulado com uma solução de envoltório aquosa de pH 7.6 durante o

revestimento.

A Figura 25(a) é um gráfico mostrando o efeito da relação ^ ECH/Ben(50)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo ^20 envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)- PEI reticulado em que 20 % em peso do polímero de envoltório foram usados

durante o revestimento.

A Figura 25 (b) é um gráfico mostrando o efeito da relação

ECH/Ben(50)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo

envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)-

PEI reticulado em que 15 % em peso do polímero de envoltório foram usados

durante o revestimento.

A Figura 25(c) é um gráfico mostrando o efeito da relação

ECH/Ben(50)-PEI sobre a ligação de cátion de uma partícula de núcleo envoltório contendo um núcleo de Dowex(Na) com um núcleo de Ben(50)- PEI reticulado em que 10 % em peso do polímero de envoltório foram usados

durante o revestimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece composições de matéria, incluindo composições farmacêuticas e composições para uso como um farmacêutico ou para uso em terapia, em cada caso sita composição compreendendo uma partícula de núcleo-envoltório. A presente invenção também fornece métodos, incluindo métodos para remover cátion monovalente, tal como cátion monovalente inorgânico, de um meio-ambiente compreendendo tal cátion e, em algumas formas de realização, remover tal cátion de um trato gastrintestinal de um mamífero. A invenção também fornece métodos para tratar uma indicação farmacêutica baseada em ou derivada direta ou indiretamente de cátion monovalente anormalmente elevado, tal como íon de potássio de soro (p. ex., hipercalemia) ou íon de sódio de soro anormalmente elevado (p. ex., hipertensão). A invenção também provê o uso de uma composição compreendendo um partícula de núcleo-envoltório, para manufatura de um medicamento. O medicamento é preferivelmente para uso em tratamento profilático ou terapêutico de várias indicações, como aqui descrito (neste parágrafo e em parágrafos anteriores acima e nos últimos parágrafos a seguir). A invenção também fornece kits para o tratamento de indivíduos animais e, preferivelmente, mamíferos.

As composições e métodos da invenção oferecem melhoras em relação às abordagens da técnica anterior, em particular com respeito à capacidade de ligação e seletividade para e retenção de íons monovalentes. As composições e métodos da invenção também fornecem substanciais benefícios para tratamento de distúrbios de equilíbrio de íon em humanos e

outros mamíferos.

Partícula de Núcleo-Envoltório Em geral, os vários aspectos da invenção compreendem uma partícula de núcleo-envoltório. A partícula de núcleo-envoltório compreende uma componente de núcleo e um componente de envoltório.

Em razão de o componente de núcleo ter uma carga reativa

líquida sob condições fisiológicas (para prover a capacidade para ligar cátion monovalente) e o polímero de envoltório ter uma carga positiva líquida sob condições fisiológicas, os componentes de núcleo-envoltório são significativamente atraídos entre si e, como resultado, há um potencial para o polímero de envoltório e componente de núcleo formarem uma rede polimérica interpenetrante. A interpenetração dos dois componentes, entretanto, tenderá a reduzir a capacidade do componente de núcleo para potássio. A interpenetração dos dois componentes pode também reduzir a integridade da camada de envoltório e, desse modo, reduzir a perm- seletividade das partículas de núcleo-envoltório para cátions monovalentes através dos cátions divalentes. Assim, é geralmente preferido que a interpenetração do material usado para os componentes de núcleo-envoltório

seja minimizada.

Um fator afetando os componentes quer de núcleo como de

envoltório, especialmente a interpenetração dos polímeros de polieletrólito, é o tamanho do polieletrólito do envoltório, em relação ao tamanho do poro do núcleo. Em geral, o potencial para interpenetração aumenta quando o peso molecular do polímero de envoltório diminui ou o tamanho do poro do núcleo aumenta. Em algumas formas de realização, portanto, o peso molecular do polímero do envoltório é maior do que (cerca de) 1500 daltons, preferivelmente maior do que (cerca de) 5000 daltons, e ainda mais preferivelmente, maior do que (cerca de) 10.000 daltons. Similarmente, em algumas formas de realização, o tamanho médio de poro do polímero trocador de cátion é menor do que (cerca de) 1 μηι; preferivelmente, menor do que (cerca de) 500 nm, ainda mais preferivelmente menor do que (cerca de) 250 nm; e mesmo mais preferivelmente, menor do que (cerca de) 50 nm. Em algumas formas de realização, a partícula de núcleo-envoltório compreende um componente de envoltório compreendendo ou consistindo essencialmente de um polímero de envoltório tendo um peso molecular maior do que (cerca de) 1500 dal tons, preferivelmente, maior do que (cerca de) 5000 daltons, e ainda mais preferivelmente, maior do que (cerca de) 10.000 daltons, em cada caso reticulado com um reticulador adequado, e um componente de núcleo consistindo essencialmente de uma resina de troca de cátion que é um polímero reticulado, tendo um tamanho médio de poro menor do que (cerca de) 1 μπι; preferivelmente, menor do que (cerca de) 500 nm, ainda mais preferivelmente, menor do que (cerca de) 250 nm; e mesmo mais preferivelmente, menor do que (cerca de) 50 nm, incluindo cada permutação de combinações dos pesos moleculares precedentes e tamanhos de poro médios. As formas de realização descritas neste parágrafo são aspectos gerais da invenção e podem ser usadas em combinação com cada outro aspecto da

invenção, como aqui descrito.

O componente de núcleo pode geralmente compreender um

material orgânico (p. ex., um polímero orgânico) ou um material inorgânico. Preferivelmente, o componente de núcleo pode compreender uma capacidade (p. ex., o componente de núcleo pode compreender um polímero tendo uma capacidade) para ligação de cátion monovalente (p. ex., um cátion monovalente inorgânico, tal como um íon de potássio ou íon de sódio). Em formas de realização preferidas, o componente de núcleo será uma resina de troca de cátion (às vezes referida como um polímero de troca de cátion), preferivelmente compreendendo um polímero reticulado. Materiais de núcleo

orgânicos e inorgânicos adequados são descritos abaixo.

Em geral, o componente de núcleo compreende um polímero

reticulado, tal como um polímero hidrofílico reticulado. Preferivelmente, o componente de núcleo compreende um polímero reticulado tendo uma unidade repetidora vinílica, tal como uma unidade repetidora de vinilamina ou outra unidade repetidora derivada de monômero contendo amina. O polímero de envoltório pode também compreender componentes hidrofóbicos, tais como um copolímero (p. ex„ um copolímero aleatório ou copolímero em bloco) tendo unidades repetidoras tanto hidrofflicas como hidrofóbicas. O componente de envoltório pode compreender um polieletrólito catiônico, o polieletrólito compreendendo um polímero tendo uma unidade repetidora de vinilamina. Em formas de realização particularmente preferidas dos vários aspectos da invenção, o componente de envoltório compreende polivinilamina

reticulada.

Componente de Envoltório

O componente de envoltório compreende um polímero de

envoltório reticulado. Geralmente, a seqüência de polimerização de um polímero de envoltório, reticulando um polímero de envoltório e/ou revestimento de um polímero de envoltório sobre um componente de núcleo não é rigorosamente crítico. Em uma forma de realização, o polímero de envoltório é reticulado durante a reação de polimerização, para formar o polímero reticulado; em uma forma de realização alternativa, o(s) monômero(s) é/são polimerizados e o polímero resultante (não reticulado) é seqüencialmente tratado com um agente de reticulação, para formar o polímero reticulado. Com relação à primeira das formas de realização imediatamente acima mencionadas deste parágrafo, o polímero reticulado pode ser preparado antes de o polímero de envoltório ser revestido sobre o núcleo; ou, alternativamente, o polímero reticulado pode ser revestido sobre o núcleo, in situ, durante a reação de polimerização. Com relação à última das formas de realização acima mencionadas deste parágrafo, o polímero de envoltório pode ser tratado com agente de reticulação, para formar um polímero reticulado antes de o polímero de envoltório ser revestido no núcleo ou, alternativamente, o polímero de envoltório (não reticulado) pode ser r

- revestido sobre o núcleo antes de o polímero de envoltório ser tratado com o agente de reticulação, para formar o polímero reticulado). A descrição a seguir aplica-se com respeito a cada possível seqüência de polimerização, reticulação e/ou revestimento, como descrito neste parágrafo e explicado mais detalhadamente abaixo. O polímero de envoltório pode compreender um polímero hidrofilico. O polímero de envoltório pode ter um grupo funcional amina. O polímero de envoltório pode compreender um polímero polivinílico. O polímero de envoltório pode compreender um polímero de polivinilamina. Alternativamente, o polímero de envoltório pode compreender um polímero JlO de polialquilenoimina (p. ex., polietilenoimina). Embora os polímeros polivinílicos, tais como polímeros de polivinilamina e polímeros de polialquilenoimina, sejam polímeros de envoltório preferidos, outros polímeros de envoltório podem ser usados em algumas formas de realização da invenção. Alguns outros polímeros de envoltório são descritos abaixo, sem

limitar a invenção.

O polímero (p. ex., polímero hidrofilico ou polímero

polivinílico, tais como polímero de polivinilamina ou polímero de polialquilenoimina, tais como polietilenoimina) do componente de envoltório pode geralmente ser um homopolímero ou um copolímero (p. ex., polímero f20 binário, terciário ou de ordem superior). Os copolímeros do componente de envoltório podem ser copolímeros aleatórios, copolímeros em bloco ou copolímeros de arquitetura controlada (p. ex., copolímeros tendo uma arquitetura controlada, preparados por polimerização de radical livre viva).

Em uma forma de realização, o envoltório é um polímero contendo unidades repetidoras derivadas de um monômero vinílico e, preferivelmente, de um monômero contendo um grupo vinilamina. Em outra forma de realização, o núcleo é um polímero contendo unidades repetidoras derivadas de um monômero de alquilenoimina. Em geral, a perm-seletividade da partícula de núcleo-envoltório para cátion monovalente através de cátion bivalente pode ser influenciada, pelo menos em parte, pelo caráter eletrônico do componente de envoltório que, por sua vez, pode ser influenciado pelo número relativo de unidades de repetição do componente de envoltório derivado de vinilamina, alquilenoimina ou outros monômeros contendo amina. Sob condições fisiológicas, os componentes amina de tais unidades repetidoras podem ser protonados, fornecendo uma fonte de uma carga positiva líquida; aumentando-se a densidade numérica das unidades repetidoras derivadas de amina em relação a outras unidades repetidoras derivadas de monômero, portanto, a densidade de carga catiônica do polímero de envoltório pode ser aumentada sob condições fisiológicas. Assim, em uma forma de realização prefere-se que o componente de envoltório compreenda um polímero tendo pelo menos 10% das unidades repetidoras do polímero derivadas dos monômeros contendo amina. Nesta forma de realização, é mesmo mais preferido que o componente de envoltório compreenda um polímero tendo pelo menos 20% das unidades repetidoras do polímero derivado dos monômeros contendo amina. Nesta forma de realização, é mesmo mais preferido que o componente de envoltório compreenda um polímero e que pelo menos 30% das unidades repetidoras do polímero sejam derivados dos monômeros contendo amina. Ainda mais preferivelmente nesta forma de realização, pelo menos 50% das unidades repetidoras do polímero sejam derivadas de monômeros contendo amina. Ainda mais preferivelmente nesta forma de realização, pelo menos 75% das unidades repetidoras do polímero sejam derivadas de monômeros contendo amina. Em algumas abordagens desta forma de realização, é preferível que pelo menos 100% das unidades repetidoras do polímero sejam derivadas de monômeros contendo amina. Em cada um dos monômeros supracitados, os monômeros contendo amina preferidos são monômero de vinilamina e/ou monômeros de alilenoimina. Em sistemas copoliméricos, as unidades repetidoras derivadas de monômero de vinilamina, as unidades repetidoras derivadas de monômero de alquilenoimina ou outras unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina podem, cada um independentemente ou em várias combinações, ser incluídas dentro de um copolímero compreendendo outras unidades repetidoras derivadas de monômero não-contendo amina, tais como outras unidades repetidoras derivadas de monômero vinílico não contendo amina. Tal monômero vinílico não-contendo amina, de que tal copolímero pode ser derivado, inclui, por exemplo, monômeros de vinilamida. Em conseqüência, em uma forma de realização da invenção, o polímero de envoltório pode compreender um copolímero compreendendo uma unidade repetidora derivada de um monômero contendo amina e uma unidade repetidora derivada de um monômero contendo amida; particularmente, por exemplo, um copolímero compreendendo unidades repetidoras derivadas de vinilamina e monômeros de vinilamida. Ainda mais preferivelmente nesta forma de realização, o polímero é um homopolímero derivado de um monômero contendo vinilamina, um homopolímero derivado de um monômero de alquilenoimina (p. ex., etilenoimina) ou um copolímero derivado de um monômero contendo vinilamina e um monômero de alquilenoimina (p. ex., etilenoimina). Em cada forma de realização descrita neste parágrafo, prefere-se que o polímero seja reticulado.

O componente amina de unidades derivadas de monômero de vinil amina de um polímero contido pelo componente de envoltório pode ser na forma de uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária.

Similarmente, o componente amina de unidades derivadas de monômero de alquilenoimina de um polímero contido pelo componente de envoltório pode ser na forma de uma amina secundária ou terciária ou amônio quaternário. Em algumas formas de realização, pelo menos uma parte dos componentes amina são componentes de amônio quaternário, como descrito a seguir. A extensão de substituição do componente amina, bem como o caráter hidrofílico/hidrofóbico de quaisquer de tais substituintes podem também influenciar a perm-seletividade do componente de envoltório sob condições fisiológicas. Por exemplo, em uma forma de realização, prefere-se que o componente de envoltório contenha um polímero tendo unidades repetidoras derivadas de monômero de vinilamina, unidades repetidoras derivadas de monômero de alquilenoimina ou outras unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina e que mais do que 10% dos componentes amina de tais unidades repetidoras contenham uma hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituinte heterocíclico, preferivelmente em cada caso tal substituinte sendo um componente hidrofóbico. Em algumas destas formas de realização, as unidades repetidoras derivadas de monômero de vinilamina, unidades repetidoras derivadas de monômero de alquilenoimina ou outras unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina podem, cada um independentemente ou em várias combinações, ser incluídas dentro de um copolímero compreendendo outras unidades repetidoras derivadas de monômero não contendo amina, tais como outras unidades repetidoras derivadas de monômero de vinilamina não contendo amina. Tal monômero vinílico não contendo amina, de que tal copolímero pode ser derivado, inclui, por exemplo, monômeros de vinilamida. Em conseqüência, em uma forma de realização da invenção, o polímero de envoltório pode compreender um copolímero compreendendo uma unidade repetidora derivada de um monômero contendo amina e uma unidade repetidora derivada de um monômero contendo amida; particularmente, por exemplo, um copolímero compreendendo unidades repetidoras derivadas de monômeros de vinilamina e vinilamida. Em geral, a percentagem relativa de componentes amina contendo uma hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituinte heterocíclico (p. ex„ em cada caso, como um componente hidrofóbico) pode ser inversamente relacionada com a quantidade de unidade repetidora contendo amina do componente de envoltório; assim, por exemplo, quando a percentagem de unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina é relativamente baixa, a percentagem de unidades derivadas de monômero contendo amina contendo hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituintes heterocíclicos (em comparação com o número total de unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina) tende a ser maior. Assim, por exemplo, em certas formas de realização, prefere-se que mais do que 25% das unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina contenha um substituinte hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituinte heterocíclico. Em certas formas de realização, prefere-se que mais do que 50% das unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina contenham uma hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituinte heterocíclico. Em certas formas de realização, prefere-se que mais do que 98% ou mais do que 99% ou (cerca de) 100 % das unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina contenham uma hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituinte heterocíclico. A percentagem de unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina contendo hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou substituintes heterocíclicos, portanto, tipicamente será entre 10 e (cerca de) 100%, alternativamente variando de 25- 75% e, para algumas abordagens variando de 30 - 60% de unidades repetidoras derivadas de monômero contendo amina do componente de envoltório. Em cada tal forma de realização descrita neste parágrafo, prefere-

se que o polímero seja reticulado.

Preferivelmente, o polímero de envoltório pode ser um

polímero de polivinilamina modificado ou derivado para compreender um ou mais componentes de alquila e/ou um ou mais componentes de N-alquil-arila.

Um polímero de envoltório de polivinilamina pode, em uma forma de realização, ser caracterizado como um polímero ou preferivelmente um polímero reticulado, em cada caso em que o polímero é representado pela

Formulai: Fórmula I

1 2

ou um seu copolímero, em que η é pelo menos 4, R e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, fenila, arila, ou heteroeíclico e A é um ligador em que A não é nada (i.e., representa uma ligação covalente entre o átomo N e o átomo C da cadeia principal polimérica) ou é selecionado de alquila, arila, heteroeíclico, carboxialquila (- CO2 - alquila), carboxamidoalquila ( - CON - alquila), ou aminoalquila. Em uma forma de realização, R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, componentes heterocíclicos, e o resíduo dos agentes de reticulação (descritos em outra parte aqui reticularem o polímero) ou juntos, em combinação com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados, formam um heteroeíclico (isto é, um vinileterocíclico). Por exemplo, nesta forma de realização, R, e R2 podem ser independentemente selecionados de hidrogênio, opcionalmente substituídos alquila, alquenila, alquinila, (alc)heterocíclico ou (alc)arila em que (alc)heterocíclico tem a fórmula -(CH2)nl-HET-(Rx)t, (alc)arila tem a fórmula - (CH2)m-Ar-(Rx)t, m é O - 10, t é O - 5, HET é um componente heteroeíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Quando R1 ou R2 for -(CH2)m-HET-(Rx)t e o componente heteroeíclico, HET, for heteroaromático ou, quando R1 ou R2 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t, prefere-se as vezes que m seja pelo menos 1. Além disso, Quando R1 ou R2 for -(CH2)m-Ar- (Rx)t e m for 1, prefere-se às vezes que t seja pelo menos 1. Outrossim, quando um de R1 e R2 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t ou -(CH2)m-HET-(Rx)t, prefere-se às vezes que o outro seja hidrogênio, alquila inferior (p. ex„ metila, etila ou M0

r

• propila) ou o resíduo de um agente de reticulação. Em uma forma de realização, Ri é alquila opcionalmente substituída e R2 é -(CH2)m-HET-(Rx)t ou -(CH2)m-Ar-(Rx)t, em que m é O-IOi t é 0-5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidroarbila substituída. Em outra forma de realização, R1 e R2 podem ser hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, -(CH2)m-HET-(Rx)t ou -(CH2)m-Ar-(Rx)t, e A é hidrocarbileno (p. ex., metileno ou etileno), hidrocarbileno substituído (p. ex., metileno substituído ou etileno substituído), heterocíclico, carboxialquila ( - CO2 -alquila), carboxamidoalquila (-CON-alquila), ou aminoalquila. Em IlO cada uma destas formas de realização, em que um componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico for substituído, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halogênio; assim, por exemplo, o componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico pode ser substituído por halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, ou arilóxi. Em cada uma destas formas de realização do polímero de Fórmula I, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou pelo menos 10.000. No polímero de Fórmula I, η pode preferivelmente variar de 4 a

r20 100.000, e preferivelmente de 10 to 10.000.

Em várias formas de realização, Ri ou R2 têm a fórmula -(CH2)m- HET-(Rx)t ou a fórmula -(CH2)m-Ar-(Rx)t e t é 1-5; adicionalmente, Rx pode ser CrCi8 alquila. Outrossim, Ri ou R2 podem corresponder à Fórmula VI

Fórmula VI

(Rx)t

ΙΛ 1/» em que m é O a 10; Rx é CrC18 alquila linear ou ramificada, C1-C18 alquenila, Ci-C18 alquinila, ou C1-C20 arila; e t é 0 a 5. Em algumas formas de realização, o grupo (alc)arila correspondendo à Fórmula VI é outro que não benzila. Preferivelmente, quando R1 ou R2 correspondem à Fórmula VI, Rx é Ci-C18 alquila linear ou ramificada ou C1-Ci8 alquenila; mais preferivelmente CrC3 alquila ou CrC3 alquenila. Em várias formas de realização preferidas, quando Ri ou R2 correspondem à Fórmula VI, m é 1 a 3

e quando méla3,tél.

Polímeros preferidos de Fórmula I incluem:

ü a 18

Outros exemplos de polímeros preferidos de Fórmula I incluem cada uma das estruturas mostradas no parágrafo anterior com grupo alquila alternativo (p. ex., etila, propila, butila, pentila, hexila, etc.) substituindo metila. Outros polímeros preferidos de Fórmula I incluem:

πι

%

HET

CHa

CHa

m

\

πι —L^ H \ Ν.

\

mi vW.

rii Vx a 18

Wt

em que HET é heterocíclico, Ar é arila, Rx é alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila ou arila, mé0al0;etéla5. Em algumas formas de realização, m é 1 a 10.

Polímeros mesmo mais preferidos de Fórmula I incluem: <r

Em uma segunda forma de realização, o polímero pode ser

caracterizado como um polímero ou preferivelmente um polímero reticulado, em cada caso em que o polímero é representado pela Fórmula II:

ou um seu copolímero, em que η é pelo menos 4; Ri, R2, e R3 φ 5 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, fenila, arila, ou heterocíclico ou um componente -C(^NH)-NH2; X é independentemente selecionado de hidróxido, haleto, sulfonato, sulfato, carboxilato e fosfato; A é um ligador em que A não é nada ou é selecionado de alquila, arila, heterocíclico, carboxialquila (-C02-alquila), carboxamidoalquila (-CON- alquila), ou aminoalquila. Em uma forma de realização, Ri, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, componentes heterocíclicos e o resíduo de um agente de reticulação ou, Ri e R2 juntos, em combinação com o átomo de nitrogênio a a que eles são ligados, formam um heterocíclico (i.e., a vinileterocíclico). Por exemplo, nesta forma de realização Ri, R2 e R3 podem ser independentemente selecionados de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, (aic)heterocíclico ou (alc)arila em que (alc)heterocíclico tem a fórmula -(CH2)m-HET-(Rx)t, (alc)arila tem a fórmula -(CH2)m-Ar-(Rx)ts m é 0 - 10, t é 0 - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Quando Rb R2j ou R3 forem - (CH2)m-HET-(Rx)t e o componente heterocíclico, HET, for heteroaromático ou quando R1, R2 ou R3 forem -(CH2)m-Ar-(Rx)t, prefere-se às vezes que m seja pelo menos 1. Além disso, quando Ri, R2 ou R3 forem -(CH2)m-Ar- (Rx)t e m for 1, prefere-se às vezes que t seja pelo menos 1. Outrossim, quando um ' de R1, R2 e R3 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t ou -(CH2)m-HET-(Rx)t, prefere-se às vezes que o outros sejam hidrogênio, alquila inferior (p. ex., metila, etila ou propila) ou o resíduo de um agente de reticulação. Em uma forma de realização, Ri e R3 são alquila opcionalmente substituída e R2 é -(CH2)m-HET-(Rx)t ou - (CH2)m-Ar-(Rx)b em que m é O - IOi t é O - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Em outra forma de realização, Rb R2 e R3 podem ser hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, -(CH2)m- HET-(Rx)t ou -(CH2)m-Ar-(Rx)t, e A é hidrocarbileno (p. ex., metileno ou etileno), hidrocarbileno substituído (p. ex., metileno substituído ou etileno substituído), heterocíclico, carboxialquila (-C02-alquila), carboxamidoalquila (-CON-alquiia), ou aminoalquila. Em cada uma destas formas de realização, em que um componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico é substituído, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halogênio; assim, por exemplo, o componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico pode ser substituído por halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, ou arilóxi. Em cada uma destas formas de realização de Fórmula II, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou pelo menos 10.000. No polímero de Fórmula II, η pode preferivelmente variar de 4 a 100.000, e

preferivelmente de 10 a 10.000.

Polímeros preferidos de Fórmula II incluem: Polímeros mesmo mais preferidos de Fórmula II incluem:

Os polímeros de polivinilamina acima mencionados são exemplificativos e não limitativos. Outros polímeros de polivinilamina serão evidentes para uma pessoa hábil na técnica.

Em uma forma de realização, o envoltório é um polímero contento unidades repetidoras derivadas de um monômero de alquilenoimina, tal como monômeros de etilenoimina ou propilenoimina.

Um polímero de envoltório polialquilenoiminoamina pode, em uma forma de realização, ser caracterizado como um polímero ou, preferivelmente, um polímero reticulado, em cada caso em que o polímero é representado pela Fórmula IV:

Fórmula IV

ou um seu copolímero, em que η é pelo menos 2, Rt é selecionado de hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterocíclico e o resíduo dos agentes de reticulação, e Rn e R12 são independentemente hidrogênio, alquila ou arila. Em uma forma de realização, ζ é 2 a 10; por exemplo, quando ζ for 2, a unidade de repetição é uma unidade de repetição etilenoimina e quando ζ for 3, a unidade de repetição é uma unidade de repetição propilenoimina. Em uma forma de realização preferida, Rn e R12 são hidrogênio ou alquila (p. ex, CrC3 alquila); em uma forma de realização preferida particular, Ru e Ri2 são hidrogênio ou metila e ζ é 2 ou 3. Em cada uma destas formas de realização, R1 pode ser, por exemplo, selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, (alc)heterocíclico ou (alc)arila em que (alc)heterocíclico tem a fórmula -(CH2)m-HET-(Rx)t, (alc)arila tem a fórmula -(CH2)ra-Ar-(Rx)t, m é 0 - 10, t é 0 - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidroarbila substituída. Quando R1 -(CH2)m-HET- (Rx)t e o componente heterocíclico, HET3, é heteroaromático ou, quando Ri for -(CH2)m-Ar-(Rx)t, prefere-se às vezes que m seja pelo menos 1. Além disso, quando R1 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t e m for 1, prefere-se às vezes que t seja pelo menos 1. Em uma forma de realização, R1 é -(CH2)ra-HET-(Rx)t ou - (CH2)m-Ar-(Rx)t, em que m é 0 - 10, t é 0 - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Em cada uma destas formas de realização, em que um componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico é substituído, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halogênio; assim, por exemplo, o componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico pode ser substituído por halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, ou arilóxi. Em cada uma destas formas de realização do polímero de Fórmula IV, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou pelo menos 10.000. No polímero de Fórmula IV, η pode preferivelmente

variar de 4 a 100.000, e preferivelmente de 10 a 10.000.

Um polímero de envoltório de polialquilenoiminoamina pode também, em uma forma de realização, ser caracterizado como um polímero ou, preferivelmente, um polímero reticulado, contendo unidade repetidora de amônio quaternário, em cada caso em que o polímero é representado pela

Fórmula V:

Fórmula V

ou um seu copolímero, em que η é pelo menos 2, Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterocíclico e o resíduo dos agentes de reticulação, Rh e Ri2 são independentemente hidrogênio, alquila ou arila, e X- é ânion (preferivelmente independentemente selecionado de hidróxido, haleto, sulfonato, sulfato, carboxilato, e fosfato). Em uma forma de realização, ζ é 2 a 10; por exemplo, quando ζ for 2, a unidade de repetição é uma unidade de repetição etilenoimina e quando ζ for 3, a unidade de repetição é uma unidade de repetição propilenoimina. Em forma de realização preferida, Rn e Ri2 são hidrogênio ou alquila (ρ. ex„ C1-C3 alquila); em uma forma de realização preferida particular, R11 e R12 são hidrogênio ou metila e ζ é 2 ou 3. Em cada uma destas formas de realização, R1 e R2 podem ser independentemente selecionados de alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, (alc)heterocíclico ou (alc)arila em que (alc)heterocíclico tem a fórmula - (CH2)m-HET-(Rx)t, (alc)arila tem a fórmula -(CH2)m-Ar-(Rx)t, m é O - 10, t é O - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Quando R1 ou R2 for -(CH2)m- HET- (Rx)t e o componente heterocíclico, HET, for heteroaromático ou quando R1 ou R2 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t, prefere-se às vezes que m seja pelo menos 1. Além disso, quando R1 ou R2 for -(CH2)m-Ar- (Rx)t e m for 1, prefere-se às vezes que t seja pelo menos 1 (p. ex„ que o componente (alc)arila seja outro

que não benzila). Outrossim, quando um de R1 e R2 for -(CH2)m-Ar-(Rx)t ou - (CH2)m-HET-(Rx)t, prefere-se às vezes que o outro seja hidrogênio, alquila inferior (p. ex„ metila, etila ou propila) ou o resíduo de um agente de reticulação. Em uma forma de realização, R1 é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída, e R2 é -(CH2)m-HET-(Rx)t ou -(CH2)ra-Ar-(Rx)t, em que m é 0 - 10, t é 0 - 5, HET é um componente heterocíclico, Ar é um componente arila, e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída. Em cada uma destas formas de realização em que um componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico é substituído, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halogênio; assim, por exemplo, o componente hidrocarbil(eno) ou heterocíclico pode ser substituído por halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, ou arilóxi. Em cada uma destas formas de realização do polímero de Fórmula V, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou pelo menos 10.000. No polímero de Fórmula V, η pode preferivelmente variar de 4 a 100.000, e preferivelmente de 10 a ■ 10.000.

O polímero de envoltório pode, em algumas formas de realização preferidas, compreender um copolímero consistindo de dois ou mais polímeros, tendo diferentes unidades repetidoras monoméricas, em que (i) pelo menos um do polímeros é um polímero reticulado ou não-reticulado representado pela Fórmula I, ou (ii) pelo menos um dos polímeros é um polímero reticulado ou não-reticulado representado pela Fórmula II, ou (iii) pelo menos um dos polímeros é um polímero reticulado ou não-reticulado representado pela Fórmula I e pelo menos um dos polímeros é um polímero

φΐ 0 reticulado ou não-reticulado representado pela Fórmula II.

Em algumas formas de realização, o polímero de

polivinilamina pode ser um polímero de amina vinileterocíclica, tal como polímeros tendo unidades repetidoras selecionadas de um grupo consistindo de vinilpiridinas, vinilimidazóis, vinil pirrazóis, vinilindóis, viniltriazóis, viniltetrazóis, bem como seus derivativos de alquila e suas combinações. Por exemplo, o polímero de envoltório de polivinilamina pode ser um polímero tendo unidades repetidoras selecionadas de vinilpiridinas, vinilimidazol, vinilindóis, incluindo, por exemplo, polímeros representados por um ou mais de Fórmula IIIA a IIIE: em que em cada caso η é pelo menos 4. Os compostos de fórmula IIIA a IIIE podem opcionalmente ser substituídos ou derivados para incluir um ou mais componentes adicionais (não mostrados nas fórmulas), por exemplo, com um grupo-R no heterociclo, em que tais componentes são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, fenila, arila, ou heterocíclico, hidróxido, haleto, sulfonato, sulfato, carboxilato, e fosfato. No polímero de Fórmulas IIIA a IIIE, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou pelo menos 10.000. No polímero de Fórmula I, η pode preferivelmente variar de 4 a 100.000, e preferivelmente de

a 10.000.

Em algumas formas de realização, o polímero de poliamina

pode compreender um polímero de polibenzilamina.

Em algumas formas de realização, o polímero de poliamina

pode compreender ciclopolímeros, por exemplo, como formados de

monômeros de dialil amina. Polímeros preferidos incluem âM 39

em que η é pelo menos 4; R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, fenila, arila, ou heterocíclico; X é independentemente selecionado de hidróxido, haleto, sulfonato, sulfato, carboxilato, e fosfato, η é preferivelmente pelo menos 10, ou pelo menos 20, ou pelo menos 40, ou pelo ; menos 100, ou pelo menos 400, ou pelo menos 1000, ou pelo menos 4000, ou

pelo menos 10.000.

Em algumas formas de realização, os polímeros de amina podem compreender um composto guanililado. Em algumas formas de realização, por exemplo, os componentes de polivinilamina (p. ex., como aqui descrito) podem ter uma contraparte guanilada, produzida por tratamento do componente amina precursor com, por exemplo, pirazol guanidina. Por exemplo, tal tratamento poderia processar-se por um mecanismo representado esquematicamente como segue:

-NH

O polímero polivinílico (p. ex., polivinilamina) pode ter um peso molecular médio ponderai ou um peso molecular médio numérico de pelo menos (cerca de) 10.000. Em qualquer tais formas de realização, o polímero polivinílico pode ter um peso molecular médio ponderai ou um peso molecular médio numérico variando de (cerca de) 1.000 a (cerca de) 2.000.000, preferivelmente de (cerca de) 1.000 a (cerca de) 1.000.000, ou de (cerca de) 10.000 a (cerca de) 1.000.000, e preferivelmente de (cerca de)

10.000 a (cerca de) 500.000. Preferivelmente, o polímero polivinílico (p. ex., polivinilamina) pode ter um índice de polidispersidade (PDI) variando de (em torno de) 1 a 10, e preferivelmente variando de 1 a 5, ou de 1 a 2.

O componente de envoltório pode compreender, em algumas formas de realização, o polímero polivinílico (p. ex., tal como polímero de polivinilamina) como um polímero polivinílico densamente reticulado. Em algumas formas de realização, por exemplo, o polímero polivinílico (p. ex., polivinilamina) pode ser um produto de uma reação de reticulação compreendendo um agente de reticulação e polímero polivinílico em uma relação de agente de reticulação para grupos funcionais reticuláveis do polímero não menor do que (cerca de) 2:1, e preferivelmente em uma relação variando de (cerca de) 2:1 a (cerca de) 10:1, variando de (cerca de) 2,5:1 a (cerca de) 6:1, ou variando de (cerca de) 3:1 a (cerca de) 5:1 e em algumas formas de realização em uma relação de (cerca de) 4:1, em mol. Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório reticulado pode ser um polímero de polivinilamina reticulado compreendendo componentes de reticulação e componentes amina em uma relação de menos do que (cerca de) 0,05:1, preferivelmente não menos do que (cerca de) 0.1:1, e preferivelmente em uma relação variando de (cerca de) 0,1:1 a (cerca de) 1,5:1, mais preferivelmente variando de (cerca de) 0,5:1 a (cerca de) 1,25:1, ou de (cerca de) 0,75:1 a (cerca de) 1:1, em cada caso com base no mol equivalente do componente de reticulação para componente de amina do polímero de polivinilamina reticulado.

O polímero de envoltório pode ser reticulado com um agente de reticulação. Geralmente, o agente de reticulação pode ser um composto tendo dois ou mais componentes reativos com um grupo funcional do polímero de envoltório.

Para polímeros de envoltório compreendendo unidades repetidoras tendo grupos funcionais amina, o agente de reticulação pode geralmente ser um composto tendo dois ou mais componentes reativos de amina. Composto adequado, tendo um componente reativo de amina, pode incluir, por exemplo e sem limitação, compostos ou componentes selecionados de epóxidos, haleto de alquila, haleto de benzila, acilaleto, olefina ativada, isocianato, isotiocianato, éster ativado, anidridos ácidos e

lactona etc.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório (p. ex., polímero polivinílico, tal como um polímero de polivinilamina) pode ser reticulado com um agente de reticulação de molécula pequena, tendo um peso molecular de não mais do que (cerca de) 500, preferivelmente não mais do que (cerca de) 300, ou não mais do que (cerca de) 200, ou não mais do que (cerca de) 100. Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório (p. ex., polímero polivinílico, tal como um polímero de polivinilamina) pode ser reticulado com oligômero ou polímero contendo componentes reativos de

amina.

Em formas de realização preferidas, o agente de reticulação pode ser selecionado de do grupo consistindo de epóxidos, haletos, ésteres ativados, isocianato, anidridos e suas combinações. Agentes de reticulação adequados incluem epicloroidrina, diisocianatos de alquila, dialetos de alquila ou diésteres. Preferivelmente, o agente de reticulação pode ser um epóxido, haleto, isocianato, anidrido, éster di-fiinctional ou multifuncional e suas combinações. Em algumas formas de realização, o agente de reticulação para o componente de envoltório pode ser um agente de reticulação hidrofóbico. Por exemplo, o agente de reticulação pode ser N,N diglicidilanilina (N5N-

DGA), ou 2,2'-[(l-metiletilideno)bis(4,l-fenilenoximetileno)]bis-oxirano, ou

2,4 diisocianato (TID), entre outros.

Em algumas formas de realização, o agente de reticulação para

o componente de envoltório pode ser selecionado do grupo consistindo de

epicloroidrina (ECH), l,2-bis-(2-iodoetóxi)etano (BIEE) e N,N diglicidilanilina (Ν,Ν-DGA) e suas combinações.

Em algumas formas de realização, o agente de reticulaçao pode ser selecionado de um ou mais dos seguintes agentes de reticulaçao (sozinhos ou em várias permutações e combinações):

CT

S..

cr

vCl

C5*

γ»

Cl

ei-

MOO

■mo

H

CK

Os agentes de reticulaçao são comercialmente disponíveis, por exemplo, de fontes comerciais, tais como Aldrich, Acros, TCI, ou Lancaster.

O componente de envoltório pode ser (p. ex., situado ou formado) sobre uma superfície do componente de núcleo. O componente de SSi5

núcleo pode ser física ou quimicamente ligado (p. ex, física ou quimicamente aderido ou ligado) ao componente de núcleo. Em algumas formas de realização, por exemplo, o componente de envoltório pode ser aderido ao componente de núcleo por ligação iônica. Em outras formas de realização, por exemplo, o componente de envoltório pode ser covalente ligado ao componente de núcleo. Como um exemplo não limitativo, o componente de envoltório pode ser covalentemente ligado ao componente de núcleo através de ligações éster, amida ou uretano. Em alguns casos, o polímero de envoltório é ligado ao núcleo através de ligações físicas, ligações químicas ou >10 uma combinação de ambas. No primeiro caso, a interação eletrostática entre o núcleo negativamente carregado e o envoltório positivamente carregado pode manter a composição de núcleo-envoltório durante o uso (p. ex., durante o trânsito no trato gastrintestinal). No último caso, uma reação química pode ser realizada na interface de núcleo-envoltório, para formar ligações covalentes entre o polímero de envoltório reticulado e o componente de núcleo.

Os polímeros de envoltório (geralmente), tais como polímeros hidrofflicos, polímeros polivinílicos (p. ex., polivinilamina) e outros polímeros descritos aqui são geralmente comercialmente disponíveis. Por exemplo, os polímeros de polivinilamina são comercialmente disponíveis na BASF (p. ex., sob o nome comercial Lupramin). Polímeros polivinílicos preferidos são descritos acima. Componente de Núcleo

O componente de núcleo geralmente compreende um material orgânico (p. ex, um polímero orgânico) ou um material inorgânico. Preferivelmente, o componente de núcleo pode compreender uma capacidade para ligar cátion monovalente (p. ex, um cátion monovalente inorgânico, tal como um íon de potássio ou íon de sódio).

Os materiais de núcleo orgânicos preferivelmente incluem polímeros orgânicos e especialmente um polímero tendo uma capacidade para ligar cátion monovalente (p. ex., um cátion monovalente inorgânico), tal como um íon de potássio ou íon de sódio. Os polímeros de ácido poliacrílico, polímeros de ácido poli-haloacrílico, polímeros poiiestirênicos, polímeros polissulfônicos e polímeros de poliestirenossulfonato são polímeros de núcleo preferidos.

Os materiais de núcleo inorgânicos podem incluir cerâmicas, materiais microporosos e mesoporosos (p. ex., zeólitos).

Em formas de realização particularmente preferidas, o componente de núcleo pode compreender um polímero selecionado de um polímero de ácido poli-fluoroacrílico, um polímero de ácido poli- difluoromaleico, ácido polissulfônico e suas combinações, em cada caso opcionalmente (e geralmente preferível) reticulado. Em algumas formas de realização, o polímero de componente de núcleo compreende ácido 2- fluoroacrílico, reticulado com um agente de reticulação. O agente de reticulação para um componente de núcleo polimérico pode ser selecionado do grupo consistindo de divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,6- heptadieno, 1,8- nonadieno, 1,9-decadieno, 1,4-diviniloxibutano, 1,6-

hexametilenobisacrilamida, etileno bisacrilamida, N,N'-bis(vinilsulfonilacetil) etileno diamina, l,3-bis(vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfona, NsN1- metilenobisacrilamida polivinil éter, polialiléter, e suas combinações. Em algumas formas de realização preferidas, o agente de reticulação é selecionado de divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,4-diviniloxibutano, e suas combinações. Em algumas formas de realização, o núcleo pode estar em sua forma protônica, forma de sódio, forma de potássio, forma de cálcio, forma de

amônio ou suas combinações.

Unidades repetidoras monoméricas preferidas dos polímeros de núcleo, tais como α-fluoroacrilato e ácido difluoromaleico, podem ser preparadas por uma variedade de rotas. Vide, por exemplo, Gassen et al, J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149 - 162, KF Pittman, C. U., M. Ueda, et al. sM

r

(1980). Macromolecules 13(5): 1031 - 1036. O ácido difluoromaleico é preferido por oxidação de compostos fluoroaromáticos (Bogachev et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578 - 83), ou derivados de furano fluorado (Vide U.S. patent 5.112.993). Um modo preferido de síntese de α-fluoroacrilato é dado na EP 415214. Outros métodos compreendem a polimerização de crescimento escalonado dos compostos funcionais fosfonato, carboxílico, fosfato, sulfmato, sulfato e sulfonato. Os polifosfonatos de alta densidade, tais como Briquest, comercializado pela

Rhodia, são particularmente úteis.

IlO Outro processo para produzir contas de alfa-fluoroacrilato é

polimerização por suspensão direta. Tipicamente, os estabilizantes de suspensão, tais como polvinil álcool ou ácido policrílico, são usados para evitar a coalescência de partículas durante o processo. Foi observado que a adição de NaCl e/ou inibidor de polimerização de fase aquosa, tal como nitrito de sódio (NaNO2) na fase aquosa diminui a coalescência e a agregação de partículas. Outros sais adequados para esta finalidade incluem sais que solubilizam na fase aquosa. Outros inibidores adequados para a finalidade incluem inibidores que são solúveis na fase aquosa ou são tensoativos. Nesta forma de realização, sais solúveis em água são adicionados em uma % em peso compreendida entre (cerca de) 0,1 a (cerca de) 10, preferivelmente compreendida entre (cerca de) 1 a (cerca de) 7.5 e mesmo mais preferivelmente entre (cerca de) 2,5 a (cerca de) 5. Nesta forma de realização, os inibidores de polimerização são adicionados em uma ppm em peso compreendida entre (cerca de) 0 ppm a (cerca de) 500 ppm, preferivelmente compreendida entre (cerca de) 10 ppm a (cerca de) 200 ppm e mesmo mais preferivelmente entre (cerca de) 50 a (cerca de) 200 ppm. Nesta formas de realização, o reagente tampão, tal como tampão de fosfato, pode também ser usado para manter o pH da reação. Os reagentes tampão são adicionados em uma % em peso compreendida entre 0 a 2%. Foi observado que, no caso polimerização de suspensão de ésteres de α-fluoroacrilato (p. ex., MeFA), a natureza do iniciador de radical livre representa um papel na qualidade da suspensão, em termos de estabilidade de partícula, produção de contas e conservação de um formato esférico. O uso de iniciadores de radical livre insolúveis, tais como peróxido de laurila, resultou na quase ausência de gel e produziu contas em uma alta Rendimento. Foi constatado que os iniciadores de radical livre, com solubilidade em água menor do que 0,1 g/l, preferivelmente menor do que 0,01 g/l, conduzem a ótimos resultados. Em formas de realização preferidas, as contas de poliMeFA são produzidas com uma combinação de um iniciador de radical livre de baixa solubilidade em água, a presença de sal na fase aquosa, tal como NaCl, e/ou a presença de inibidor de polimerização aquosa, tal como nitrito de sódio e uma solução

tampão.

Geralmente, o componente de núcleo pode compreender um polímero de núcleo reticulado. Os polímeros de núcleo podem ser reticulados empregando-se um agente de reticulação multifuncional. Como exemplos não limitantes, o agente de reticulação para um componente de núcleo polimérico pode ser selecionado do grupo consistindo de divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,6-heptadieno, 1,8-nonadieno, 1,9-decadieno, 1,4-diviniloxibutano, 1,6- hexametilenobisacrilamida, etileno bisacrilamida, NsN- bis (vinilsulfonilacetil) etileno diamina, l,3-bis(vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfona, Ν,Ν'-metilenobisacrilamida polivinil éter, polialiléter, e suas combinações. Em algumas formas de realização preferidas, o agente de reticulação é selecionado de divinilbenzeno, 1,7-octadieno, 1,4- diviniloxibutano, e suas combinações. Em algumas formas de realização, o núcleo pode estar em sua forma protônica, forma de sódio, forma de potássio, forma de cálcio, forma de amônio ou suas combinações.

Outros polímeros de núcleo preferidos são descritos abaixo. Capacidade de Ligação

As partículas de núcleo-envoltório da invenção têm uma alta

capacidade de ligação (e, como descrito abaixo, preferivelmente também uma elevada (e persistente) seletividade e uma alta retenção) para cátion

monovalente, tal como íon de potássio e íon de sódio.

A partícula de núcleo-envoltório da invenção pode ter uma quantidade eficaz de um núcleo de ligação de potássio, tal como polímero de ligação de potássio (p. ex., um polímero tendo uma capacidade para ligar potássio), de modo que ao ser administrada a um indivíduo mamífero, tal como um humano, a partícula de núcleo-envoltório efetivamente liga-se e remove uma média de pelo menos (cerca de) 1,5 mmol (ou 1,5 mEq) ou superior de potássio por g de partícula de núcleo-envoltório. Preferivelmente, a capacidade de ligação ou quantidade de potássio ligado in vivo em um humano (em outro mamífero de interesse) e removida do humano (ou outro mamífero) é de (cerca de) 2 mmol ou mais por g, mais preferido é de (cerca de) 3 mmol ou mais por g, mesmo mais preferido é de (cerca de) 4 mmol ou mais por g, ou (cerca de) 5 mmol per g, ou (cerca de) 6 mmol ou mais por g, em cada caso por g de partícula de núcleo envoltório. Em forma de realização preferida, a capacidade de ligação média ou quantidade média de ligação de potássio in vivo em um humano (em outro mamífero de interesse) pode variar de (cerca de) 1,5 mmol por g a (cerca de) 8 mmol por g, preferivelmente de (cerca de) 2 mmol por g a (cerca de) 6 mmol por g, em cada caso por g de

partícula de núcleo envoltório.

Em algumas formas de realização, a partícula de núcleo-

envoltório tem uma capacidade de ligação in vitro média para potássio ou quantidade média de potássio ligada maior do que (cerca de) 1,5 mmol/g de compósito de núcleo-envoltório (p. ex., partícula de núcleo envoltório) em um pH maior do que (cerca de) 5,5. Em outras formas de realização preferidas, a partícula de núcleo-envoltório pode ter uma capacidade de ligação in vitro 48

' média ou quantidade de potássio ligada de pelo menos (cerca de) 2.0 mmol / g, preferivelmente maior do que (cerca de) 2.0 mmol/g, tal como preferivelmente pelo menos (cerca de) 2.5 mmol/g, ou pelo menos (cerca de) 3.0 mmol/g, ou pelo menos (cerca de) 3.5 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 4.0 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 4.5 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 5.0 mmol/g, em cada caso em que mmol/g refere-se a por grama de compósito de núcleo-envoltório (p. ex., partícula de núcleo envoltório), e em cada caso como determinado em um ensaio in vitro imitando as condições fisiológicas do trato gastrintestinal. Preferivelmente, a capacidade de ligação in vitro / 0 quantidade de ligação de potássio pode ser determinada por um ensaio selecionado do GI Assay (Ensaio GI) No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como definido e descrito em detalhes

abaixo.

A partícula de núcleo-envoltório da invenção pode adicional ou alternativamente ter uma quantidade eficaz de um núcleo de ligação de sódio, tal como polímero de ligação de sódio (p. ex., um polímero tendo uma capacidade para ligação de sódio), de modo que, ao ser administrada a um indivíduo mamífero, tal como um humano, a partícula de núcleo-envoltório eficazmente liga-se e remove uma média de pelo menos (cerca de) 1,5 mmol (ou 1,5 mEq) ou mais de sódio por g de partícula de núcleo envoltório. Preferivelmente a capacidade de ligação de sódio in vivo ou quantidade de sódio ligado em um humano (ou outro mamífero de interesse) é de (cerca de) 2 mmol ou mais por g, mais preferido é de (cerca de) 3 mmol ou mais por g, mesmo mais preferido é de (cerca de) 4 mmol ou mais por g, ou (cerca de) 5 mmol por g, ou (cerca de) 6 mmol ou mais por g, em cada caso por grama de partícula de núcleo envoltório. Em forma de realização preferida, a capacidade de ligação de sódio in vivo média ou quantidade de sódio ligado em um humano (ou outro mamífero de interesse) varia de (de cerca de) 2 mmol a (cerca de) 6 mmol por g, preferivelmente de (cerca de) 3 mmol a Ψ

(cerca de) 6 mmol por grama, em cada caso por grama de partícula de núcleo envoltório.

Em algumas formas de realização, a partícula de núcleo- envoltório tem uma capacidade de ligação in vitro média para sódio ou quantidade de sódio ligada maior do que (cerca de) 1,0 mmol/g, ou preferivelmente maior do que (cerca de) 1,5 mmol/g de partícula de núcleo envoltório em um pH maior do que (cerca de) 2 ou, em algumas formas de realização, em um pH maior do que (cerca de) 5,5. Em outras formas de realização preferidas, a partícula de núcleo-envoltório pode ter uma .0 capacidade de ligação in vitro média ou quantidade de sódio ligada de pelo menos (cerca de) 2,0 mmol / g, preferivelmente maior do que (cerca de) 2,0 mmol/g, tal como preferivelmente pelo menos (cerca de) 2,5 mmol/g, ou pelo menos (cerca de) 3,0 mmol/g, ou pelo menos (cerca de) 3,5 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 4,0 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 4,5 mmol/g ou pelo menos (cerca de) 5,0 mmol/g, em cada caso em que mmol/g refere-se a por grama de compósito de núcleo-envoltório (p. ex., partícula de núcleo envoltório) e em cada caso como determinado em um ensaio in vitro imitando as condições fisiológicas do trato gastrintestinal. Preferivelmente, a capacidade de ligação in vitro ou quantidade de sódio ligado pode ser determinada por um ensaio selecionado de GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como definido e descrito

em detalhe abaixo.

Tipicamente, a capacidade de ligação in vivo ou quantidade de

íon ligado (p. ex., uma ligação específica para um íon particular) é determinada em um mamífero tal como um humano. Técnicas para determinar a capacidade de ligação de potássio ou sódio in vivo em um humano são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, em seguida à administração de um polímero de ligação de potássio ou de ligação de sódio em um paciente, a quantidade de potássio ou sódio das fezes pode ser comparada com a quantidade do íon encontrado nas fezes de indivíduos a quem o polímero não foi administrado. O aumento do íon excretado na presença do polímero versus em sua ausência pode ser usado para calcular a ligação de potássio ou sódio in vivo por grama de partícula de núcleo- envoltório. A ligação in vivo média é preferivelmente calculada em um conjunto de indivíduos humanos normais, este conjunto sendo de (cerca de) 5 ou mais indivíduos humanos, preferivelmente (cerca de) 10 ou mais indivíduos humanos, mesmo mais preferivelmente (cerca de) 25 ou mais indivíduos humanos, e muitíssimo preferivelmente (cerca de) 50 ou mais indivíduos humanos, e em alguns exemplos mesmo 100 ou mais indivíduos humanos.

A ligação de potássio ou sódio às partículas de núcleo- envoltório, na presença de íons divalentes interferentes e outras espécies, pode também ser determinada in vitro. Prefere-se que a ligação de potássio ou sódio in vitro seja determinada em condições que imitem as condições fisiológicas do trato gastrintestinal, em particular do cólon. Geralmente, a capacidade de ligação in vitro / ligação específica pra um íon monovalente particular de interesse pode ser determinada por um ensaio selecionado do GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como definido e descrito em detalhe abaixo.

A ligação mais elevada de íon monovalente das partículas ou composição de núcleo-envoltório polimérica possibilita a administração de uma menor dose da composição, para remover uma quantidade terapeuticamente eficaz de sódio ou potássio, como descrito abaixo. Seletividade / Perm-seletividade

Vantajosamente, as partículas de núcleo envoltório da invenção são seletivas para cátions monovalentes através de cátions divalentes. Tal seletividade é preferivelmente persistente durante um período significativo, incluindo durante um período permitindo aplicação eficaz das composições e métodos da invenção, para tratamento de várias condições e/ou

distúrbios, como descrito abaixo.

Sem ficarmos ligados a teoria não especificamente citada nas

reivindicações, o polivinílico reticulado (p. ex„ polivinilamina) e polímero de envoltório modula a entrada de solutos competitivos, tais como magnésio e/ou cálcio através do componente de envoltório para núcleo. O polímero de envoltório reticulado é perm-seletivo para cátions monovalentes inorgânicos através de cátions divalentes inorgânicos. Os cátions competitivos têm uma mais baixa permeabilidade do meio-ambiente externo através do envoltório, em comparação com aquela dos íons monovalentes, tais como íon de potássio ou íon de sódio. Exemplos de tais cátions competitivos incluem mas não são limitados a Mg++, Caht e aminas protonadas. Em algumas formas de realização, o envoltório é permeável a cátions tanto mono como di-valentes; entretanto, a partícula de núcleo-envoltório permanece seletiva para ligação de cátions monovalentes, devido à diferença das taxas de permeação - isto é, devido à cinética afetando a taxa de permeação - em vez de como resultado de uma preferência de equilíbrio para ligação do cátion monovalente.

A permeabilidade relativa do polímero de envoltório para íon monovalente versus íon divalente pode ser caracterizada por uma relação de permeabilidade para íons monovalentes (p. ex„ íons de potássio) para permeabilidade para cátions divalentes (p. ex„ Mg++ e Ca++), como medido em ensaios in vitro representativos do meio-ambiente adequados. Por exemplo, como medido em ensaios representativos gastrintestinais, a relação de permeabilidade pode variar de (cerca de) 1 : 0,5 a (cerca de) 1 : 0,0001 (i.e., de (cerca de) 2 : 1 a (cerca de) 10.000 : 1), e pode preferivelmente variar de (cerca de) 1 : 0,2 e (cerca de) 1 : 0,01 (i.e., de (cerca de) 5 : 1 a (cerca de) 100 : 1). Outros detalhes de métodos para determinar a permeabilidade são

descritos abaixo.

A perm-seletividade dos polímeros polivinílicos reticulados,

Φ2Ο

tais como polivinilamina reticulada, para íon monovalente inorgânico através de íon divalente inorgânico, pode geralmente ser construída e otimizada (isto é, sintonizada) para um meio-ambiente de interesse. Em particular, o componente de envoltório pode ser adaptada para ter uma permeabilidade reduzida pra cátions de valência mais elevada (cátions divalentes, tais como íon de magnésio e íon de cálcio), em comparação com a permeabilidade para cátions monovalentes, para um meio-ambiente em que as partículas de núcleo- envoltório serão aplicadas. Geralmente, a permeabilidade do polímero de envoltório para cátions alcalino-terrosos pode ser alterada mudando-se o 0 tamanho médio de poro, a densidade de carga e a hidrofobicidade da membrana. Outros detalhes referentes às abordagens para sintonizar a perm-seletividade (bem como a persistência), como examinado aqui antes, são dados abaixo.

Retenção / Persistência

Preferivelmente, as partículas e composições de núcleo

envoltório e composições compreendendo tais partículas de núcleo-envoltório (p. ex., tais como composições poliméricas de ligação de potássio e composições poliméricas de ligação de sódio descritas aqui) ligam-se ao íon monovalente inorgânico alvo e retêm o íon alvo por um significativo período dentro do meio-ambiente de interesse. Por exemplo, em aplicações envolvendo a ligação de íon de potássio ou íon de sódio no trato gastrintestinal tendo uma concentração relativamente elevada de íon de potássio ou íon de sódio, respectivamente. Tal íon de potássio ou íon de sódio ligado preferivelmente permanece ligado às partículas de núcleo-envoltório e é excretado para fora do corpo, em quantidade suficiente para ter um benefício terapêutico. De uma perspectiva alternativa, as partículas de núcleo- envoltório não liberam significativamente o cátion monovalente ligado no meio-ambiente de interesse, tal como no trato gastrintestinal, antes de obter-se um efeito benéfico desejado. As partículas e composições de núcleo- envoltório aqui descritas podem reter uma quantidade significativa do íon monovalente ligado, tal como íon de potássio ou íon de sódio. A expressão "quantidade significativa" como aqui usada não é destinada a significar que a inteira quantidade do potássio ligado é retida. Prefere-se que pelo menos parte do íon monovalente ligado seja retido, de modo que um benefício terapêutico e/ou profilático é obtido. Quantidades preferidas de íon monovalente ligado, que podem ser retidas, variam de (cerca de) 5% a (cerca de) 100%, em relação à quantidade inicialmente ligada. Prefere-se que as composições poliméricas retenham (cerca de) 25% do íon monovalente ligado, mais preferido são (cerca de) 50%, mesmo mais preferido são (cerca de) 75% e muitíssimo preferido é retenção de (cerca de) 100% do íon monovalente ligado.

O período de retenção é geralmente preferido que seja durante o tempo que a partícula ou composição de núcleo-envoltório está sendo usada no meio-ambiente de interesse. Por exemplo, para aplicações envolvendo ligação de íon no trato gastrintestinal o tempo é um período suficiente para um efeito terapêutica e/ou profilaticamente benéfico. Na forma de realização em que a composição é usada para ligar-se a e remover íon monovalente do trato gastrintestinal, o período de retenção pode ser geralmente o tempo de permanência da composição no trato gastrintestinal e, mais particularmente, o

tempo de permanência médio no cólon.

Vantajosamente, a seletividade (p. ex., perm-seletividade) das

partículas e composições de núcleo envoltório da invenção é suficientemente persistente para ter-se um efeito benéfico, tal como um efeito profilático benéfico ou terapêutico benéfico. A seletividade persistente (p. ex., perm- seletividade persistente) das partículas de núcleo-envoltório é particularmente vantajosa para ligar íons monovalentes e especialmente para ligar íon de potássio no trato gastrintestinal. A seletividade persistente (p. ex., perm- seletividade persistente) das partículas de núcleo-envoltório é também vantajosa para ligar íon de sódio no trato gastrintestinal.

Notavelmente, o trato gastrintestinal compreende um conjunto .0

15

20

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substancialmente diverso de meio-ambientes - particularmente com respeito à concentração de cátion. A concentração de cátions varia substancialmente no estômago e no intestino delgado, de acordo com a dieta. Entretanto, podem ser feitas estimativas baseadas em dietas médias. Vide, por exemplo, Hunt5 C. D. et al., "Aluminum, boro, calcium, copper, iron, magnesium, manganese, molibdenum, phosphorus, potassium, sodium, and zinc: concentrations in common western foods e estimated daily intakes by infants; toddlers; and male e female adolescents, adults, and seniors in the United States." J Am Diet Assoc 101(9): 1058 - 60 (2001). Vide também USDA National Nutrient Database for Standard References, Release 16-1. Geralmente, no intestino delgado (p. ex., como medido na extremidade do íleo), a concentração de íon de sódio e íon de potássio aproxima-se da concentração destes íons no soro (como fisiologicamente regulado), enquanto que o íon de cálcio e íon de magnésio dependem da dieta e secreção e, portanto, variam em uma faixa mais ampla. As concentrações de íon no cólon inferior (p. ex., cólon sigmóide) são geralmente conhecidas. Vide, por exemplo, Wrong, O., A. Metcalfe-Gibson, et al. (1965). "In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects". Clin Sci 28: 357-75. Vide também, Wrong, O. M. (1971). "Role de the human colon in Homeostasis." Scientific Basis de Medicine: 192-215. Vide também, Salas-Coll, C. A., J. C. Kermode, et al. (1976). "Potassium transport across the distai colon in man." Clin Sci Mol Med 51(3) : 287 - 96. Vide também Agarwal, R., R. Afzalpurkar, et al. (1994). "Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548 - 71. A Tabela 1 mostra concentrações típicas de vários cátions monovalentes e

Tabela 1 [Na+] IK+1 [Mg:++] [Ca++] PH Estômago -30 mM -15 mM -5 mM -IOmM 2-6 íleo -120 mM -5 mM -10-50 mM -10-50 mM 7-7,5 Cólon Sigmóide -30 mM -75 mM -20-40 mM -10-40 mM 6-7,5

* os valores são dependentes da dieta; faixas informadas baseadas em dieta média US

Com respeito à ligação de cátion monovalente, por exemplo: o íon de hidrogênio é especialmente prevalecente no estômago (p. ex., ácidos gástricos); o íon de sódio é particularmente prevalecente no íleo e regiões anteriores do cólon (p. ex., cólon ascendente), porém é menos prevalecente nas regiões posteriores do cólon (p. ex., cólon descendente e cólon Sigmóide) (Vide, p. ex., Ross, E. J. et al "Observations on cation exchange resins in the small and large intestines." Clin Sci (Lond) 13(4): 555 - 66 (1954); vide também Spencer, A. G. et al, "Cation exchange in the gastrointestinal tract." Br Med J 4862: 603 - 6 (1954)); e o íon potássio é particularmente 1O prevalecente nas regiões posteriores do cólon (p. ex., cólon descendente e cólon Sigmóide) (Vide, p. ex., Wrong, O., A. et al, "In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis. I. Technique and Results in Normal Subjects." Clin Sci 28: 357 - 75 (1965); vide também Wrong, O. M., "Role of the human colon in Homeostasis." Scientific Basis de Medicine: 192 - 215 (1971); vide também Salas-Coll, C. A. et al, "Potassium transport across the distai colon in man." Clin Sci Mol Med 51(3): 287 - 96 (1976); vide também Agarwal, R., R. et al, "Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine." Gastroenterology 107(2): 548 - 71 (1994).

Os cátions divalentes, tais como Mg++ e Ca++, são geralmente prevalecentes por todo o intestino delgado e o cólon (Vide Shiga, Α., T. et al, "Correlations among pH and Mg, Ca, P, Na, K, Cl- and HC03- contents of digesta in the gastro-intestinal tract of rats." Nippon Juigaku Zasshi 49(6): 973 - 9 (1987); vide também McCarty, J. et al, "Divalent Cation Metabolism: Calcium", in Atlas of Diseases of the Kidney. Vol. 1, R. W. Schrier, editor. Blackwell Sciences, Philadelphia (1999); vide também McCarty, J. et al, "Divalent Cation Metabolism: Magnesium" in Atlas of Diseases of the Kidney. Vol. 1, R. W. Schrier, editor. Blackwell Sciences, Philadelphia (1999)). Seletividade Persistente - Potássio Significativamente, as composições (p. ex., composições farmacêuticas) e as partículas de núcleo-envoltório da presente invenção ligam-se seletivamente ao íon de potássio através dos íons divalentes inorgânicos, tais como magnésio e cálcio, e a seletividade é persistente. A seletividade persistente das composições (e das partículas de núcleo- envoltório) da invenção para íon de potássio através de um ou mais íons divalentes (p. ex., íon de magnésio, íon de cálcio) é realizada reduzindo-se eficazmente (p. ex., substancialmente minimizando, retardando ou impedindo) a extensão da ligação dos íons divalentes inorgânicos (especialmente íon de magnésio e/ou íon de cálcio) e mantendo-se tal extensão reduzida de ligação durante um período de tempo significativo para a aplicação de interesse. Por exemplo, em aplicações envolvendo a ligação de íon de potássio no trato gastrintestinal, a parte da capacidade de ligação (p. ex., em uma resina de troca catiônica) ocupada por tais íons divalentes é preferivelmente minimizada (ou impedida) durante um período de tempo necessário para a composição transitar no intestino delgado e no cólon, onde os íons divalentes, tais como íon de magnésio e íon de cálcio, são prevalecentes. Notavelmente, os cátions divalentes são preferencialmente ligados por resinas de troca de cátion (p. ex., por um componente de núcleo compreendendo uma resina de troca de cátion como um polímero de núcleo) em comparação com cátions monovalentes; como tal, a significância dos íons divalentes como interferentes para ligação de íon monovalente é substancial e não é diretamente correlacionada com a concentração relativa do íon divalente versus íon monovalente. Nas formas de realização preferidas, tal seletividade persistente através dos íons divalentes é realizada, por exemplo, empregando- se um envoltório perm-seletivo através de um núcleo de ligação de potássio, em que o envoltório tem uma perm-seletividade persistente para potássio através do íon divalente inorgânico, incluindo íon de magnésio e/ou íon de cálcio.

Também significativamente, em aplicações para partículas e composições de nucleo-envoltório no trato gastrintestinal, as partículas e composições de núcleo-envoltório no trato gastrintestinal da invenção podem ser eficazes para remover potássio preferencialmente (mesmo através de íon de sódio potencialmente competitivo) do trato gastrintestinal, com base em uma capacidade para trocar íons monovalentes relativamente rápido da partícula de núcleo-envoltório. Especificamente, as partículas e composições de núcleo-envoltório podem ser eficazes para ligarem-se ao íon de potássio, com base nas concentrações relativas de potássio e sódio nas várias regiões do •o meio-ambiente gastrintestinal, unidas com uma capacidade de ligarem-se ao íon de potássio em uma taxa que permite que uma resina de troca de cátion torne-se preferencialmente carregada com íon de potássio em relação ao íon de sódio, em regiões do meio-ambiente gastrintestinal em que a concentração do íon de potássio exceder a concentração de íon de sódio. Em particular, as partículas e composições de núcleo-envoltório da invenção podem ser eficazes para ligar íon potássio, preferencialmente através do íon de sódio competindo do cólon inferior (p. ex., cólon distai), preferencialmente dentro do período de tempo em que a composição permanece no cólon inferior. No trato gastrintestinal, o íon de sódio está presente em concentrações relativamente elevadas, em comparação com o íon de potássio no intestino delgado (p. ex., íleo); entretanto, a relação inverte-se quando a composição transita mais para baixo do trato gastrintestinal - com o íon de potássio presente em concentrações relativamente elevadas, em comparação com o íon de sódio do cólon inferior (p. ex., cólon distai). Em conseqüência, uma resina de troca catiônica monovalente pode preferencialmente ligar-se ao potássio através do sódio no trato gastrintestinal, se a cinética de troca para potássio for suficientemente rápida para permitir ligação de potássio significativa dentro do período de passagem através do cólon inferior (p. ex., cólon distai).

Por conseguinte, as composições (e partículas de núcleo- envoltório) da presente invenção são preferivelmente aplicadas como aglutinantes de potássio e especialmente no trato gastrintestinal de um

mamífero.

Em uma forma de realização preferida, as composições (e partículas de núcleo-envoltório) da invenção ligam-se a uma maior quantidade de íon de potássio do que íon de sódio (dentro de um período de ligação de potássio representativo do tempo de trânsito para o cólon inferior) e também têm uma seletividade persistente para íon de potássio através de um ou mais íons divalentes, p. ex., íon de magnésio, íon de cálcio (durante um !θ período de ligação de íon divalente representativo do tempo de trânsito através do trato gastrintestinal ou uma parte pertinente dele (p. ex., através do intestino delgado e do cólon)). Por exemplo, em uma forma de realização, a composição pode compreender uma partícula de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo e um componente de envoltório. O componente de núcleo pode ser um polímero tendo uma capacidade para ligar-se a íon de potássio. 0 componente de envoltório pode ser um polímero perm-seletivo persistente para íon de potássio através de íon de magnésio e/ou íon de cálcio. A composição (e partícula de núcleo-envoltório) pode ser ainda I caracterizada por (i) ligação a uma quantidade eficaz de íon de potássio dentro de um período de ligação de potássio relativamente curto (p. ex., geralmente menor do que (cerca de) dez horas), em combinação com (ii) ligação retardadora de cátion divalente (p. ex., íon de magnésio e/ou íon de cálcio) com tal ligação retardadora mantida através de um período de ligação de magnésio e/ou período de ligação de cálcio relativamente curto (p. ex.,

geralmente mais do que (cerca de) doze horas).

Geralmente, para formas de realização da invenção em que o componente de núcleo compreende um polímero de núcleo que é uma resina de troca de cátion, o período de ligação do íon para um íon particular de interesse (p. ex., um período de ligação de potássio para íon de potássio) pode ser entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica como refletindo uma proporção de tempo para troca de cátion (p. ex., um período de troca de cátion) - especificamente, por exemplo, uma proporção de tempo para troca de cátion monovalente (com respeito a períodos de ligação de íon monovalente) ou, por exemplo, uma proporção de tempo para troca de cátion divalente (com respeito aos períodos de ligação de íon divalente). A referência a "ligação" de íons monovalente ou divalente, no contexto de tais formas de realização, pode também ser entendida por uma pessoa de habilidade comum na técnica como significando e incluindo numerosas interações entre o cátion e o meio de troca de cátion, durante um período de tempo no qual cátions particulares podem trocar-se arbitrariamente, em resposta a mudanças na concentração do cátion no meio-ambiente e dentro de forças de acionamento genericamente estabelecidas e entendidas para obter-se (ou reobter-se) equilíbrio. Sem ficarmos presos a teoria, um número total de cátions, dentro de um meio de troca de cátion de uma partícula de núcleo- envoltório, é substancialmente constante; os cátions podem entrar e deixar o meio de troca de cátion dinamicamente durante o tempo. Dentro do meio de troca de cátion, os cátions podem difundir-se livremente dentro da partícula e/ou podem ser associados com um grupo de carga fixo por um período de tempo.

Geralmente, com respeito à seletividade persistente das composições da invenção, uma quantidade eficaz de íon de potássio é preferivelmente ligada às composições da invenção dentro de um período de ligação de potássio menor do que (cerca de) seis horas, preferivelmente menor do que (cerca de) cinco horas, ou menor do que (cerca de) quatro horas, ou menor do que (cerca de) três horas, ou menor do que (cerca de) duas horas, ou menor do que (cerca de) uma hora. Geralmente, a seletividade persistente das composições para íon de potássio através de íons divalentes inorgânicos (especialmente íon de magnésio e/ou íon de cálcio) é mantida através de um período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio de mais do que (cerca de) 18 horas, preferivelmente mais do que (cerca de) 24 horas, mais preferivelmente mais do que (cerca de) 30 horas e, em algumas formas de realização, mais do que (cerca de) 36 horas, mais do que (cerca de) 40 horas, mais do que (cerca de) 42 horas, mais do que (cerca de) 48 horas, ou mais do que (cerca de) 72 horas. Várias combinações de períodos de combinação de potássio (preferivelmente baixas) com períodos de ligação de íon de magnésio e/ou períodos de ligação de íon de cálcio são contempladas. Por exemplo, é geralmente preferível que o período de ligação de potássio seja menor do que (cerca de) 6 horas e o período de ligação de magnésio e/ou o período de ligação de cálcio seja mais do que (cerca de) 18 horas. Em algumas formas de realização, o período de ligação de potássio é menor do que (cerca de) 4 horas e o período de ligação de magnésio e/ou período de ligação de cálcio é maior do que (cerca de) 24 horas. Em algumas formas de realização, o período de ligação de potássio é menor do que (cerca de) 2 horas e o período de ligação de magnésio e/ou o período de ligação de cálcio é menor do que (cerca de) 30 horas, ou 42 horas ou 48 horas ou 72 horas. Em algumas formas de realização, o período de ligação de potássio é menor do que (cerca de) 1 hora, e o período de ligação de magnésio e/ou o período de ligação de cálcio é maior do que (cerca de) 30 horas, ou 36 horas, ou 42 horas, ou 48 horas, ou 72 horas. Outras combinações são mais totalmente

descritas a seguir.

A combinação de uma seletividade persistente para íon de

potássio através de íon divalente, tal como íon de magnésio e/ou íon de cálcio, bem como a ligação preferencial eficaz para íon de potássio em relação ao íon de sódio pode ser mais especificamente caracterizada como segue.

Em uma primeira abordagem, por exemplo, a seletividade persistente e a ligação preferencial podem ser caracterizadas com base em um perfil de ligação específica - definido pela extensão da ligação de íon de potássio durante o tempo e pela extensão de (reduzida, retardada ou impedida) da ligação do íon de magnésio e/ou íon de cálcio durante o tempo. Preferivelmentej por exemplo, a composição (ou partícula de núcleo- envoltório) pode ter uma ligação específica de íon de potássio de pelo menos (cerca de) 1,5 mmol/g, preferivelmente pelo menos (cerca de) 2,0 mmol/g ou 2,5 mmol/g ou 3,0 mmol/g, ou 3,5 mmol/g ou 4,0 mmol/g ou 4,5 mmol/g ou 5,0 mmol/g, em cada caso obtida dentro de um período de ligação de potássio menor do que (cerca de) seis horas e, em várias combinações, a composição pode ter uma ligação específica de íon de magnésio e/ou de íon de cálcio não maior do que 5,0 mmol/g, ou não maior do que 4,0 mmol/g ou não maior do que 3,0 mmol/g, preferivelmente não maior do que 2,0 mmol/g, mais preferivelmente não maior do que (cerca de) 1,5 mmol/g, e muitíssimo preferivelmente não maior do que (cerca de) 1,0 mmol/g ou não maior do que (cerca de) 0,75 mmol/g ou não maior do que (cerca de) 0,5 mmol/g, em cada caso mantida durante um período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio maior do que (cerca de) dezoito horas. A ligação específica pode ser determinada in vivo ou pode ser determinada in vitro usando-se um ou mais protocolos de ensaio, preferivelmente em que tais protocolos imitam ou são representativos de concentrações de íon inorgânico típicas do trato gastrintestinal e especialmente do intestino inferior e/ou do cólon. Preferivelmente, a ligação específica pode ser determinada usando-se um ensaio in vitro selecionado de GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como descrito e definido abaixo. O período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 4 horas, ou menor do que (cerca de) 2 horas, ou menor do que (cerca de) 1 hora, e considerado em várias combinações, o período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio é preferivelmente maior do que (cerca de) 24 horas, ou maior do que (cerca de) 30 horas, ou maior do que (cerca de) 36 horas, ou maior do que (cerca de) 42 horas, ou maior do que (cerca de) 48 <r

horas, ou maior do que 72 horas. Por exemplo, em algumas formas de realização particularmente preferidas, o período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 2 horas, e o período de ligação de magnésio e/ou o período de ligação de cálcio é preferivelmente maior do que (cerca de) 36 horas. Em formas de realização especialmente preferidas, o período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 1 hora, e o período de ligação de magnésio e/ou de ligação de cálcio é

preferivelmente maior do que (cerca de) 42 horas.

Em outra segunda abordagem, por exemplo, a seletividade mo persistente e a ligação preferencial das composições (ou das partículas de núcleo-envoltório) da invenção podem ser caracterizadas com base em um perfil de relação relativa - definido pela ligação relativa do íon de potássio, quando comparado com o cátion inorgânico total ligado como medido durante o tempo e ainda definido pela ligação relativa (reduzida, retardada ou impedida) do íon de magnésio e/ou íon de cálcio, em comparação com o cátion inorgânico total ligado durante o tempo. Preferivelmente, por exemplo, a composição (ou partícula de núcleo-envoltório) pode ter uma ligação relativa de íon de potássio de pelo menos (cerca de) 20 % em mol do cátion φ ligado total, preferivelmente pelo menos (cerca de) 30 % em mol do cátion ligado total e, mais preferivelmente, de pelo menos (cerca de) 40% em mol do cátion ligado total e mesmo mais preferivelmente pelo menos (cerca de) 45% em mol do cátion ligado total, ou pelo menos (cerca de) 50% em mol do cátion ligado total, ou pelo menos (cerca de) 55% em mol do cátion ligado total, ou pelo menos (cerca de) 60% em mol do cátion ligado total, ou pelo menos (cerca de) 65% em mol do cátion ligado total, ou pelo menos (cerca de) 70% em mol do cátion ligado total, em cada caso obtidos dentro de um período de ligação de potássio menor do que (cerca de) seis horas e, em várias combinações, a composição pode ter uma ligação relativa de íon de magnésio e/ou de íon de cálcio não maior do que (cerca de) 80% em mol do cátion ligado total, preferivelmente não maior do que (cerca de) 70% em mol do cátion ligado total, mais preferivelmente não maior do que (cerca de) 60% em mol do cátion ligado total, e mesmo mais preferivelmente não maior do que (cerca de) 40% em mol do cátion ligado total, mais ainda mais preferivelmente não maior do que (cerca de) 35% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 30% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 25% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 20% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 15% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 10% em mol do cátion ligado total, ou não maior do que (cerca de) 5% em mol do cátion ligado total, em cada caso mantida durante um período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio maior do que (cerca de) dezoito horas. A ligação relativa pode ser determinada in vivo ou pode ser determinada in vitro usando-se um ou mais protocolos de ensaio, preferivelmente em que tais protocolos imitam ou são representativos de concentrações de íon inorgânico, típicas do trato gastrintestinal e especialmente do intestino inferior e/ou do cólon. Preferivelmente, a ligação relativa pode ser determinada usando-se um ensaio in vitro selecionado de GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como descrito e definido abaixo. O período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 4 horas, ou menor do que (cerca de) 2 horas, ou menor do que (cerca de) 1 hora, e considerado em várias combinações, o período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio é preferivelmente maior do que (cerca de) 24 horas, ou maior do que (cerca de) 30 horas, ou maior do que (cerca de) 36 horas, ou maior do que (cerca de) 42 horas, ou maior do que (cerca de) 48 horas, ou maior do que (cerca de) 72 horas. Por exemplo, em algumas formas de realização particularmente preferidas, o período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 2 horas, e o período de ligação de magnésio e/ou um período de ligação de cálcio é preferivelmente maior do que (cerca de) 36 horas. Em formas de realização especialmente preferidas, o período de ligação de potássio é preferivelmente menor do que (cerca de) 1 hora, e o período de ligação de magnésio eo de ligação de cálcio é preferivelmente maior do que (cerca de) 42 horas.

Em uma terceira abordagem, por exemplo, a seletividade persistente e a ligação preferencial das composições (ou das partículas e composições de núcleo envoltório) da invenção podem ser caracterizadas com base em uma perm-seletividade relativa aos valores de equilíbrio da ligação de íon. Isto é, se as partículas e composições de núcleo-envoltório da invenção forem permitidas equilibrarem-se por um período de tempo, a composição (ou as partículas de núcleo-envoltório) pode eventualmente ligar os cátions em uma extensão similar à do núcleo sozinho. Daí, em uma forma de realização, o componente de envoltório tem uma taxa de permeação para íon de potássio suficientemente elevada paia permitir que o íon de potássio obtenha um elevado nível de ligação (porém, talvez, não nível de equilíbrio da ligação) durante o tempo de permanência médio no meio-ambiente (p. ex., no cólon), enquanto o componente de envoltório tem taxa de permeação para competir com os cátions inorgânicos (p. ex. Mg , e/ou Ca ) que é mais baixa, de modo que os cátions divalente competidores não obtêm ou aproximam-se de seus níveis de ligação de equilíbrio em extensão significativa durante o tempo de permanência médio. Para tais formas de realização, pode-se definir uma medida da persistência de tempo da perm- seletividade. Em particular, tal persistência de tempo pode ser o tempo necessário para alcançar entre (cerca de) 20% e (cerca de) 80% (isto é, t2o a t8o) da extensão de ligação em equilíbrio em condições refletindo o perfil eletrolítico do cólon. Preferivelmente, a composição (ou partícula de núcleo- envoltório) pode ter uma persistência de tempo para íon de potássio (e cátions monovalentes em geral) definida como o tempo necessário para alcançar (cerca de) 20% ou 50% ou 80% da ligação de equilíbrio, t2o ou t50 ou t80, de não mais do que (cerca de) seis horas, preferivelmente não mais do que (cerca de) 5 horas, ou não mais do que (cerca de) 4 horas, ou não mais do que (cerca de) 2 horas, ou não mais do que (cerca de) 1 hora e, em várias combinações, a composição pode ter um tempo de persistência para íon de magnésio e/ou para íon de cálcio definida como o tempo necessário para alcançar (cerca de) 20% ou 50% ou 80% da ligação de equilíbrio, t20, ou t50 ou t8o, respectivamente de mais do que (cerca de) 18 horas, preferivelmente mais do que (cerca de) 24 horas, ou mais do que (cerca de) 30 horas, ou mais do que (cerca de) 36 horas, ou mais do que (cerca de) 40 horas, ou mais do que (cerca de) 42 horas, ou mais do que (cerca de) 48 horas, ou mais do que (cerca de) 72 horas. Nesta abordagem, a extensão da ligação e da ligação de equilíbrio podem ser determinadas in vivo ou podem ser determinadas in vitro, usando- se um ou mais protocolos de ensaio, preferivelmente em que tais protocolos imitem ou sejam representativos de concentrações de íon inorgânico típicas do trato gastrintestinal, e especialmente do intestino inferior e/ou do cólon. Preferivelmente, a extensão da ligação e da ligação de equilíbrio podem ser determinadas usando-se um ensaio in vitro selecionado de GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como descrito e definido abaixo. Como aplicado na determinação dos valores de equilíbrio, tais ensaios podem ser estendidos para realizarem-se durante um longo período de tempo, preferivelmente pelo menos até antes do (i) tempo em que mais mudanças nas concentrações de íon sobrenadante não possam ser detectadas durante um período contínuo de vinte-quatro horas ou (ii) de duas semanas.

Seletividade Persistente - Sódio

Adicionalmente, as composições ou as partículas de núcleo envoltório (p. ex., composições farmacêuticas) da presente invenção podem seletivamente ligar-se ao íon de sódio através de íons divalentes inorgânicos competitivos, tais como magnésio e/ou cálcio. Em geral, a seletividade do íon de sódio geralmente e a seletividade persistente para íon de sódio em cada caso através de tais íons divalentes, podem ser baseadas em e caracterizadas da mesma maneira descrita acima em relação com a seletividade e persistência para íon de potássio.

Em algumas aplicações para partículas e composições de núcleo-envoltório para ligar sódio no trato gastrintestinal, as partículas e composições de núcleo-envoltório da invenção podem preferencialmente ligar o íon de sódio através do íon de potássio competitivo, particularmente no intestino delgado, onde o sódio é especialmente prevalecente — e tipicamente em concentrações substancialmente maiores do que do íon de potássio. Em tais aplicações, as partículas e composições de núcleo-envoltório da invenção podem compreender um componente de núcleo e um componente de envoltório. O componente de núcleo pode ser um polímero tendo uma capacidade para ligação de íon sódio. O componente de envoltório pode ser um polímero perm-seletivo persistente através do íon de magnésio e/ou íon de cálcio (tendo uma permeabilidade para íon de sódio que é mais elevada do que uma permeabilidade para íon de magnésio e/ou íon de cálcio). A composição (e partícula de núcleo-envoltório) pode ser ainda caracterizada por um ou mais do seguinte, em várias combinações: (i) ter uma capacidade para ligar uma quantidade eficaz de íon de sódio dentro de um período de ligação de sódio relativamente curto, representativo do tempo de trânsito através do intestino delgado (p. ex., geralmente menos do que (cerca de) doze horas); (ii) ter uma seletividade persistente para retardar (ou impedir) a ligação do cátion divalente (p. ex., íon de magnésio e/ou íon de cálcio) com tal ligação retardada (ou impedida), mantida através um período de ligação de magnésio relativamente longo e/ou período de ligação cálcio representativo do tempo de trânsito através do intestino delgado e cólon (p. ex., geralmente mais do que (cerca de) doze horas); e (iii) o polímero de envoltório ter uma permeabilidade para íons monovalentes inorgânicos competidores (p. ex., potássio) preferivelmente também para íons divalentes competidores (p. ex., íon de magnésio e/ou íon de cálcio), que é efetivamente modulada por um meio-ambiente do trato gastrintestinal (p. ex., tal como pH (próximo a) onde a composição move-se do intestino delgado para o cólon - onde o pH tipicamente cai de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 5,5; ou, p. ex., tal como pH (próximo) em que a composição move-se do estômago para o intestino delgado ou tal como o aumento de pH da entrada do intestino delgado (duodeno) para a extremidade do intestino delgado (íleo terminal)), de modo que mais troca de íon (p. ex., transporte através do componente de envoltório) entre o núcleo de ligação de sódio e o meio-ambiente é substancialmente reduzida ou eliminada na e além de uma região do trato GI, além da qual a concentração de sódio diminui de seu valor elevado no

intestino delgado.

Mais detalhes e descrição referentes à modulação da permeabilidade do componente de envoltório são fornecidos nos seguintes pedidos relacionados: Pedido U.S. no. de Série 11/095.918, depositado em 30 de março de 2004, que é uma continuação parcial do Patente U.S. No. de Série 10/814.749, depositado em 30 de março de 2004. Robustez.

As partículas de núcleo-envoltório da invenção são preferivelmente suficientemente robustas para sobreviver no meio-ambiente de uso pretendido. Em uma aplicação, por exemplo, as partículas de núcleo- envoltório são suficientemente robustas para passar através do sistema gastrintestinal (ou um ensaio in vitro representativo dele) - sem substancialmente desintegrar tal partícula de núcleo-envoltório. Em formas de realização preferidas, o componente de envoltório da compósito de núcleo- envoltório é essencialmente robusto (p. ex., não se desintegra, rasga e/ou deslamina) sob condições fisiológicas do trato gastrintestinal (ou suas representações ou imitações in vitro) durante um período de tempo de permanência e passagem através do trato gastrintestinal. Por exemplo, a partícula de núcleo-envoltório e o componente de envoltório da partícula de núcleo-envoltório são essencialmente não desintegrados sob condições in vitro selecionadas do grupo consistindo de (i) uma solução aquosa tendo um pH de (cerca de) 3 durante um período de (cerca de) 6 horas, (ii) uma solução aquosa tendo um pH de (cerca de) 8 durante um período de (cerca de) 10 horas, (iii) uma solução aquosa tendo um pH de (cerca de) 6 durante um período de (cerca de) 20 horas e suas combinações, em cada caso em uma temperatura de (cerca de) 37 0C com agitação.

Em algumas formas de realização, as partículas de núcleo envoltório podem ser robustas - com respeito a outros aspectos, além de não desintegrarem-se, incluindo, por exemplo, com respeito a características físicas e/ou características de desempenho. As características físicas podem incluir tamanho de partícula, distribuição de tamanho de partícula e/ou propriedades de superfície, por exemplo, como avaliado visualmente utilizando-se microscópios, tais como microscópios eletrônicos e/ou microscópios confocais. As características de desempenho podem incluir capacidade de ligação específica, seletividade (p. ex.? perm-seletividade) e persistência. Alguns ensaios in vitro preferidos que podem ser usados com relação à terminação da robustez, por exemplo, para fins de sintonizar uma partícula de núcleo-envoltório a esse respeito, incluem GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como descritos em detalhe abaixo.

Em algumas formas de realização, o componente de núcleo pode conceder outras propriedades relativas a robustez, tais como sendo suficiente resistente para sustentar forças mecânicas ou restrições com relação ao intumescimento do polímero de núcleo e/ou com relação com a formulação (p. ex., compressão encontrada durante a formulação em tablete). Em outras formas de realização da invenção, o componente de núcleo pode proteger o componente de núcleo do meio-ambiente externo, tal como o trato gastrintestinal. Por exemplo, o componente de núcleo pode proteger grupos funcionais (p. ex., grupos ácidos) dos componentes de núcleo (p. ex., de um polímero de núcleo) e evitar sua exposição ao meio-ambiente grastrintestinal.

Em outras formas de reação, o componente de núcleo envoltório pode compreender o componente de núcleo, o componente de envoltório (por exemplo, compreendendo polímero polivinílico reticulado, como descrito acima) e um ou mais de outros componentes de envoltório sobrejacentes ao polímero polivinílico reticulado. Por exemplo, tais outros componentes de envoltório podem compreender um revestimento entérico, por exemplo, um polímero insolúvel em ácido, que evite contato entre uma substância farmacêutica e os conteúdos ácidos do estômago, porém desintegre-se no pH em elevação do intestino delgado ou cólon e permita que a substância farmacêutica seja liberada. Exemplos adequados de revestimentos entéricos são descritos na técnica. Por exemplo, vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy by A.R. Gennaro (Editor), 20a. Edição, 2000. Nao-Absorvidas

Preferivelmente, as partículas núcleo-envoltório e as composições compreendendo tais partículas de núcleo-envoltório não são absorvidas do trato gastrintestinal. A expressão "não-absorvidas" e seus equivalentes gramaticais não pretendem significar que a inteira quantidade de polímero administrado não é absorvida. Espera-se que certas quantidades do polímero possam ser absorvidas. Prefere-se que (cerca de) 90% ou mais do polímero não sejam absorvidos, preferivelmente (cerca de) 95% ou mais não sejam absorvidos, mesmo mais preferivelmente (cerca de) 97% ou mais não sejam absorvidos, e muitíssimo preferivelmente (cerca de) 98% ou mais do polímero não sejam absorvidos. Contra-íons

As partículas de núcleo-envoltório e, particularmente, polímeros de núcleo e/ou polímeros de envoltório da partícula de núcleo- envoltório podem incluir um ou mais contra-íons. Os polímeros de núcleo, tendo a capacidade para ligar íons monovalentes inorgânicos, podem preferivelmente compreender um ou mais contra-íons catiônicos. Os cátions podem ser metálicos, não-metálicos ou uma combinação deles. Exemplos de íons metálicos incluem mas não são limitados à forma Ca2+, forma-IÍ", forma- NH/, forma-Na+ ou uma combinação delas. Exemplos de íons não metálicos incluem mas não são limitados a alquilamônio, hidroxialquilamônio, colina, taurina, carnitina, guanidina, creatina, adenina e aminoácidos ou seus derivativos.

Quantidade ou Espessura de Núcleo / Tamanho de Partícula de Núcleo- Envoltório

O tamanho das partículas de núcleo-envoltório não é rigorosamente crítico e pode ser adaptado para um meio-ambiente particular de interesse e/ou para uma aplicação particular de interesse. Em particular, a quantidade de um componente de envoltório e/ou uma espessura de um componente de envoltório pode(m) ser controlada(s) e/ou otimizadas com respeito a várias características e aspectos aqui descritos, tais como capacidade de ligação específica, seletividade, persistência, robustez etc., em cada caso com base, por exemplo, na orientação fornecida aqui.

Geralmente, por exemplo, o tamanho das partículas de núcleo- envoltório pode tipicamente variar de (cerca de) 100 nm a (cerca de) 5 mm, e preferivelmente de (cerca) de 200 nm a (cerca de) 2 mm, ou de (cerca de) 500 nm a (cerca de) 1 mm, ou de (cerca de) 1 mícron a (cerca de) 500 mícron. Em algumas formas de realização, o tamanho das partículas e composições de núcleo envoltório é maior do que (cerca de) 1 mícron, mais preferido é maior do que (cerca de) 10 mícrons, mesmo mais preferido é maior do que (cerca de) 20 mícrons, e muitíssimo preferido é maior do que (cerca de) 40 mícrons. Em algumas formas de realização, o tamanho das partículas e composições de núcleo envoltório é menor do que (cerca de) 250 mícrons, mais preferido é menor do que (cerca de) 150 mícrons. Em algumas formas de realização, um tamanho particularmente preferido é de (cerca de) 100 mícrons. Em algumas formas de realização, um tamanho particularmente preferido é menor do que (cerca de) 100 mícrons, e muitíssimo preferido é menor do que (cerca de) 50 mícrons.

A distribuição de tamanho de partícula não é rigorosamente crítica. Uma distribuição de tamanho de partícula relativamente estreita pode resultar em partículas tendo comportamento cinético substancialmente similar, com respeito ao tempo para troca de cátions monovalentes e ao tempo para troca de cátions divalentes. Geralmente, a distribuição de tamanho de partícula pode ser controlada com respeito à cinética de troca de íon, para obter-se um desejado perfil cinético de troca de íons, ou com respeito à compatibilidade ou densidade de massa ou outras propriedades de interesse para formulação ou uso. A distribuição de tamanho de partícula pode ser monomodal ou multimodal (p. ex., compreendendo uma mistura de duas ou mais populações de partículas, cada população tendo uma distribuição de tamanho de partícula bem definida e relativamente estreita).

O formato de partícula é igualmente não rigorosamente crítico, porém pode ser significativo em certas formas de realização. Em uma forma de realização, por exemplo, para suprimento como uma suspensão oral, as partículas podem ser esféricas (p. ex., para uma percepção reduzida de aspereza ou arenosidade na boca e garganta) e as partículas podem ser (cerca de) < 200 μιτι de diâmetro, preferivelmente menos do que <100 μιη, e ainda preferivelmente menos do que 75, 60, 50, ou 40 μιη. Em outra forma de realização, por exemplo, para um tablete (p. ex., um tablete engolível) ou formulação de cápsula, as partículas podem ter um formato não-esférico e podem ser partículas irregularmente conformadas, preferivelmente com uma distribuição de tamanho relativamente larga, permitindo melhorada compatibilidade, mais elevada densidade e melhorada resistência do tablete.

A quantidade de componente de envoltório e/ou uma espessura de um componente de envoltório sobre uma superfície do componente de núcleo não são rigorosamente críticas e podem ser adaptadas para um meio- ambiente particular de interesse e/ou para uma aplicação particular de interesse. Em particular, a quantidade de um componente de envoltório e/ou uma espessura de um componente de envoltório podem ser controladas e/ou otimizadas com respeito a várias características e aspectos aqui descritos, tais como capacidade de ligação específica, seletividade, persistência, robustez etc., em cada caso com base, por exemplo, na orientação aqui fornecida.

A partícula de núcleo-envoltório pode preferivelmente compreender um componente de envoltório e um componente de núcleo em uma quantidade relativa, geralmente variando de (cerca de) 1 : 1000 a (cerca de) 1 : 2 em peso. Em formas de realização preferidas, a quantidade relativa do componente de envoltório para componente de núcleo pode variar de (cerca de) 1 : 500 a (cerca de) 1 : 4 em peso, ou variar de (cerca de) 1 : 100 a (cerca de) 1 : 5 em peso, ou variando de (cerca de) 1 : 50 a (cerca de) 1:10 em peso.

Em algumas formas de realização, o componente de núcleo pode ter uma espessura variando de (cerca de) 0,002 mícron a (cerca de) 50 mícrons, preferivelmente (cerca de) 0,005 mícron a (cerca de) 20 mícrons, ou de (cerca de) 0,01 mícron a (cerca de) 10 mícrons, Em algumas formas de realização, a espessura de envoltório pode ser maior do que (cerca de) 0,5 mícron, preferivelmente maior do que (cerca de) 2 mícrons, ou maior do que (cerca de) 5 mícrons. Em algumas formas de realização, a espessura de envoltório pode ser menor do que (cerca de) 30 mícrons, preferivelmente menor do que (cerca de) 20 mícrons, ou menor do que (cerca de) 10 mícrons, ou menor do que (cerca de) 5 mícrons. Ensaios In Vitro

As partículas de núcleo-envoltório e as composições da invenção são caracterizadas com respeito a vários aspectos, tais como a extensão de ligação para um cátion particular (p. ex., íon de potássio ou íon de sódio), seletividade e/ou persistência. Preferivelmente, tais aspectos característicos das composições (ou partículas de núcleo-envoltório) são determinados sob um conjunto de condições especificado.

Em alguns casos, tais aspectos característicos das composições (ou partículas de núcleo-envoltório) podem ser determinados usando»se protocolos de ensaio in vitro, que imitam ou são representativos de concentrações de íons inorgânicos, típicas do trato gastrintestinal, e especialmente do intestino inferior e/ou do cólon. Adicionalmente, os ensaios podem incluir componentes que modelam outras espécies (que não íons inorgânicos) que são comumente encontradas no trato gastrintestinal. Preferivelmente, tais características são determinadas empregando-se um ensaio in vitro, selecionado de GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações (i.e., combinações de dois ou mais deles) definidos como segue.

Um primeiro ensaio, referido aqui como GI Assay No. I, é um ensaio competitivo relativamente simples, envolvendo íon de potássio e íon de magnésio em concentrações molares iguais, selecionadas para serem geralmente típicas e representativas das concentrações vistas em várias regiões do trato intestinal, com a concentração de íon de magnésio sendo suficientemente elevada para estar presente em excesso durante o ensaio (p. ex., para evitar depleção substancial de íon de magnésio durante o ensaio). Este primeiro ensaio consiste essencialmente da incubação da composição (ou partícula de núcleo-envoltório) em uma concentração de 4 mg/ml em uma primeira solução de ensaio. A solução do primeiro ensaio compreende e preferivelmente consiste essencialmente de 55 mM KClj 55 mM MgCl2 e um tampão, 50 mM monoidrato de ácido 2-morfolinoetanossulfônico, em um pH 6,5 e uma temperatura de 37 0C. A composição é incubada por 48 h com agitação. Os cátions ligados à composição são medidos, direta ou indiretamente, durante o tempo (p. ex., como descrito abaixo).

Um segundo ensaio, referido aqui como GI Assay No. II, é um ensaio competitivo relativamente sofisticado, envolvendo íon de potássio e íon de magnésio e certos ânions (p. ex., incluindo ânions encontrados no meio-ambiente gastrintestinal superior), que poderia modular o desempenho do material de envoltório. Este segundo ensaio consiste essencialmente da incubação da composição (ou partículas de núcleo-envoltório) em uma concentração de 4 mg/ml, em uma segunda solução de ensaio. O segunda solução de ensaio pode compreender e preferivelmente consiste de 50 mM KCl, 50 mM MgCl2, 5mM taurocolato de sódio, 30 mM oleato, l,5mM citrato, e um tampão, 50 mM monoidrato de ácido 2- morfolinoetanossulfônico. A composição é incubada em um pH 6,5 e uma temperatura de 37 0C por 48 h com agitação. Os cátions ligados à composição são medidos, direta ou indiretamente, durante o tempo (p. ex., como descrito abaixo).

Um terceiro ensaio, referido aqui como GI Assay No. III, é um ensaio ex vivo, envolvendo íons presentes em extratos de água fecal humanos, geralmente representativos do teor e concentrações de íons vistos no cólon inferior. Este terceiro (água fecal) ensaio consiste essencialmente da incubação da composição (ou partículas de núcleo-envoltório) em uma concentração de 4 mg/ml em uma solução de água fecal. A solução de água fecal é um sobrenadante centrífugo filtrado, derivado por centrifugação de fezes humanas por 16 horas a 50.000g a 4 0C e então filtrando-se o sobrenadante através de um filtro de 0,2 μπι. A composição é incubada na solução de água fecal, em uma temperatura de 37 0C por 48 horas, com agitação. Os cátions ligados à composição são medidos, direta ou

indiretamente, durante o tempo (p. ex., como descrito abaixo).

Em cada um dos protocolos de ensaio supracitados, GI Assay

No. I, GI Assay No. II e GI Assay No. III, medição direta de cátions ligados pode ser realizada recuperando-se a composição (partículas de núcleo- envoltório) e analisando-se o seu teor de íons, por exemplo, pela liberação dos cátions ligados, tratando-se com ácido ou base, e medindo-se os cátions liberados. Em cada um dos protocolos descritos, medição indireta de cátions ligados pode ser realizada determinando-se a mudança de concentração de íons da solução de ensaio, na presença e ausência de partículas de núcleo-

envoltório ou composição sendo avaliada.

Cada um destes protocolos de ensaio (i.e., GI Assay No. I, GI

Assay No. II, e GI Assay No. III) descreve a incubação da composição (ou partículas de núcleo-envoltório) em uma concentração de 4 mg/ml em soluções de ensaio contendo vários íons. A concentração de tal composição (ou partículas de núcleo-envoltório) não é rigorosamente crítica, entretanto, e estes ensaios podem alternativamente ser realizados usando-se outras concentrações, considerando-se, por exemplo, (1) a capacidade de ligação das partículas de núcleo-envoltório ensaiadas, (2) a dose antecipada a ser administrada, (3) a desejada relação sinal para ruído (que tende a aumentar com a crescente concentração de partícula de núcleo-envoltório) e (4) a concentração do íon alvo dentro do conteúdo em vários locais do trato gastrintestinal, que para íon de potássio tende a aumentar em fimção da distância transitada através do trato gastrintestinal (isto é, do estômago para o jejuno, íleo e então para o cólon). Tais concentrações alternativas podem, por exemplo, variar de (cerca de) 2 mg/ml a (cerca de) 50 mg/ml na solução de ensaio. Em várias formas de reação do ensaio, a concentração de partículas de núcleo-envoltório pode ser de 10 mg/ml, 20 mg/ml, ou 40 mg/ml. Os ensaios tendo protocolos incluindo estas concentrações de partículas de núcleo- envoltório alternativas podem ser usadas com qualquer uma das formas de realização da invenção aqui descrita. Determinação da Permeabilidade

Métodos para determinar os coeficientes de permeabilidade

são conhecidos. Por exemplo, vide W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids e Gases, Acad. Press, New York, 1960). Por exemplo, o coeficiente de permeabilidade iônica de um polímero de envoltório pode ser medida moldando-se o polímero como uma membrana sobre um material poroso sólido, subseqüentemente contatado com uma solução fisiológica (doadora) contendo os íons de interesse e medindo-se as taxa de permeação em estado constante de ditos íons através da membrana da solução aceitadora. As características da membrana podem então ser otimizadas para obter-se a melhor cooperação em termos de cinética da taxa seletividade e permeação. As características estruturais da membrana pode ser variada modificando-se, por exemplo, a fração volumétrica do polímero (na membrana intumescida), a natureza química do(s) polímero(s) e suas propriedades (hidrofobicidade, densidade de reticulação, densidade de carga), a composição de mistura do polímero (se mais do que um polímero for usado), a formulação com aditivos tais como agentes umectantes, plastificantes e/ou o processo de manufatura.

Sintonização da Perm-seletividade / Persistência

Como examinado acima, a perm-seletividade e/ou a persistência dos polímeros de envoltório para íon monovalente inorgânico através do íon divalente inorgânico pode(m) geralmente ser construídas e otimizadas (isto é, sintonizadas) para um ambiente de interesse. Em particular, o componente de envoltório pode ser adaptado para ter uma permeabilidade reduzida para cátions de valência mais elevadas (cátions divalentes, tais como íon de magnésio e íon de cálcio), em comparação com a permeabilidade para cátions monovalentes, para um ambiente em que as ++

partículas de núcleo-envoitório serão aplicadas. Os íons hidratados Mg e Ca++ têm um grande tamanho em comparação com os cátions monovalentes, tais como K+ e Na+ como indicado abaixo na Tabela 2 (Nightingale E.R., J.

Phys. Chem., 63, (1959), 1381 - 89).

TABELA 2

íons metálicos Raios hidratados (angstrons) K+ 3,31 NH4" 3,31 Na+ 3,58 Ms++ 4,28 Ca2+ 4,12

As diferença de tamanho e propriedades eletrônicas dos cátions inorgânicos pode ser a base para diferenças de permeabilidade, que permitem a discriminação entre tais cátions em um ambiente de interesse, e por um período de interesse. Geralmente, a permeabilidade do polímero de envoltório para cátions alcalino-terrosos pode ser alterada mudando-se o tamanho médio dos poros, a densidade de carga e hidrofobicidade da membrana.

Algumas abordagens para realizar permeabilidades reduzidas para cátions divalentes são geralmente conhecidas na técnica, incluindo, por exemplo, pelos estudos anteriores sobre troca de cátions membranas para eletrodiálise (p. ex. Sata et al, J.Membrano Science, 206 (2002), 31-60). Os métodos descritos são usualmente baseados em exclusão por tamanho de poro

e interação eletrostática e suas combinações.

Quando o tamanho de malha do material de envoltório é na mesma faixa de tamanho que das dimensões do soluto, a difusão de um cátion divalente mais volumoso, através do componente de envoltório, pode ser significativamente, tornada mais lenta. Por exemplo, estudos experimentais (Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37-47) informam coeficientes de permeação em membranas de éster de celulose ou gel de quitosana reticulada para solutos tanto iônicos como não-iônicos. Estes estudos mostram uma taxa de permeação mais baixa para solutos mais volumosos, quando o tamanho de malha da membrana aproxima-se das dimensões do soluto. A fração volumétrica do polímero em uma resina intumescida (p. ex., hidratada) é um bom indicador do tamanho de malha dentro da composição; estudos teóricos mostraram, por exemplo, que o tamanho da malha usualmente representa em escala φ"3/4, onde φ é a fração volumétrica do polímero no componente de envoltório intumescido em uma solução. A relação de intumescimento da membrana, por sua vez, depende de fatores que incluem a hidrofobicidade, densidade de reticulação, densidade de carga e resistência iônica do solvente.

Entre as abordagens para sintonizar a permeabilidade, a diferenciação baseada nas propriedades eletrônicas dos íons monovalentes alvo e dos íons divalentes competitivos pode incluir um polímero de envoltório, que compreende ou consiste essencialmente de um polieletrólito catiônico. Por exemplo, uma camada fina de um polieletrólito catiônico pode ser fisicamente absorvida para criar um forte campo elétrico, que repele cátions mais altamente carregados, tais como Mg++ e Ca++ (enquanto tendo menos efeito de repulsão sobre cátions menos carregados, tais como K+ e Na+. Polieletrólitos catiônicos preferidos incluem homopolímeros ou copolímeros tendo uma unidade de repetição de vinilamina. Outros polieletrólitos catiônicos adequados, por exemplo, que podem ser usados em combinação com os polieletrólitos catiônicos preferidos, incluem mas não são limitados a homopolímeros ou copolímeros com uma unidade repetidora selecionada de etilenoimina, propilenoimina, alilamina, vinilpiridinas,

alquiaminoalquil(met)acrilatos, alquiaminoalquil(met)acrilamidas,

aminometilestireno, quitosana, adutos de amina alifática ou amina aromática com eletrófilos (p. ex., tal como epicloridrina, alquilaíetos ou epóxidos) e em que a amina é opcionalmente uma forma quaternizada. Adutos de amina alifática ou amina aromática com alquildialetos são também referidos como ionenes. Em outra abordagem, a perm-seletividade da partícula de núcleo-envoltório pode também ser controlada pelo pH, por exemplo, variando-se o pH (ou aproveitando-se a variação de um pH em um meio- ambiente de interesse) para realizar uma correspondente mudança da densidade de carga do polímero de núcleo ou densidade de carga do polímero de envoltório e/ou para realizar uma correspondente mudança na relação de intumescimento do polímero de núcleo ou do polímero de envoltório com a taxa ou extensão de protonação ou desprotonação. Em particular, os polímeros de núcleo ou polímeros de envoltório podem ter propriedades de troca de íons que variam com o pH local do meio-ambiente. Por exemplo, as partículas de núcleo, compreendendo polímeros de núcleo, podem ter uma baixa capacidade de ligação relativa no pH gástrico (p. ex., tão baixo quanto 2 a 3) e ter uma capacidade de ligação relativamente elevada em pH maior do que (cerca de) 5,5. Em uma forma de realização preferida, os polímeros de núcleo da invenção podem ter uma fração de capacidade disponível em pH mais baixo do que (cerca de) 3 (p. ex., (cerca de) O - 10% da capacidade total até a extensão afetada pelo pH (isto é, medida em pH (cerca de) 12)). A fração da capacidade disponível pode ser maior, por exemplo, maior do que (cerca de) 50% da capacidade total, em pH maior do que (cerca de) 4 e, preferivelmente, maior do que (cerca de) 5 ou maior do que (cerca) de 5,5.

Alguns sistemas para partículas de núcleo-envoltório podem combinar cargas positivas e hidrofobicidade. Por exemplo, polímeros de envoltório preferidos podem incluir polímeros funcionais de amina, tais como aqueles descritos acima, que são opcionalmente alquilados com agentes hidrofóbicos. Em alguns casos, os agentes alquilantes podem compreender dois ou mais componentes reativos-amina e operar como um agente alquilante reticulante. Em alguns casos, os agentes alquilantes podem ser introduzidos através de reação de reticulação com agente de reticulação hidrofóbico, tal como diglicidil anilina. A alquilação envolve reação entre os átomos de nitrogênio do polímero e o agente alquilante (usualmente um grupo alquila, alquilarila

contendo um eletrófilo reativo-amina).

Agentes alquilantes preferidos são eletrófilos tais como compostos contendo grupos funcionais tais como haletos, epóxidos, ésteres, anidridos, isocianato ou carbonilas α,β-insaturadas. Eles têm a fórmula RX, em que R é um grupo CrC2O alquila (preferivelmente C4-C20), CrC2O hidróxi- alquila (preferivelmente C4-C20 hidroxialquila), C6-C20 aralquila, CrC20 alquilamônio (preferivelmente C4-C20 alquilamônio) ou CrC20 alquilamido '0 (preferivelmente C4-C20 alquil amido) e X inclui um ou mais grupos eletrofüicos. Por "grupo eletrofílico" pretendemos significar um grupo que é deslocado ou reagido por um átomo de nitrogênio no polímero durante a reação de alquilação. Exemplos de grupos eletrofilicos preferidos, X, incluem grupo haleto, epóxi, tosilato e mesilato. No caso de, p. ex., grupos epóxi, a reação de alquilação provoca abertura do anel epóxi de três membros.

Exemplos de agentes alquilantes preferidos incluem um haleto de C3-C20 alquila (p. ex., um n-butil haleto, n-hexil haleto, n-octil haleto, n- decil haleto, n-dodecil haleto, n-tetradecil haleto, n-octadecil haleto, e suas combinações); C1-C20 hidroxialquil haleto (p. ex., um 11-halo-l-undecano); um CrC20 aralquil haleto (p. ex., um benzil haleto); um sal de CrC20 alquil haleto amônio (p. ex., um sal de (4-halobutil) trimetilamônio, sal de (6- halohexil)trimetil-amônio, sal de (8- halooctil)trimetilamônio, sal de (10- halodecil)trimetilamônio, sal de (12-halododecil)~trimetilamônio e suas combinações); um sal de C1-C20 alquil epóxi amônio (p. ex., um sal (glicidilpropil)-trimetilamônio; e um C1-C20 epóxi alquilamida (p. ex., uma N- (2,3 -epoxipropano)butiramida, N-(2,3-epoxipropano) hexanamida, e suas combinações). Benzil haleto e dodecil haleto são mais preferidos.

A etapa de alquilação no precursor de envoltório de poliamina pode ser realizada em uma reação separada, antes da aplicação do envoltório $63 81

sobre as contas de núcleo. Alternativamente, a alquilação pode ser realizada uma vez o precursor de envoltório de poliamina seja depositado sobre as contas de núcleo. No último caso, a alquilação é preferivelmente realizada com um agente de alquilação, que inclui pelo menos dois grupos eletrofílicos X, de modo que a alquilação também induz reticulação dentro da camada de envoltório. Agentes de alquilação polifuncionais preferidos incluem di-halo alcano, di-halo polietoleno glicol e epicloroidrina. Outros reticuladores contendo cloretos de acila, isocianato, tiocianato, clorossulfonila, ésteres ativados (N-hidroxissuccinimida) ou intermediários carbodiimida são também !θ adequados.

Tipicamente, o nível de alquilação é ajustado, dependendo da natureza do precursor da poliamina e do tamanho dos grupos alquila usados na alquilação. Um fator que pode afetar o nível desejado de alquilação inclui a insolubilidade do polímero de envoltório sob condições do trato gastrintestinal. Em particular, o baixo pH como prevalecente no estômago tende a solubilizar os polímeros de poliamina alquilados, tendo um pH de ionização de (cerca de) 5 e acima. Para considerações de solubilidade, uma mais elevada extensão de alquilação e/ou uma alquila de mais elevado comprimento de cadeia são preferidas. Como uma alternativa, pode-se usar um revestimento entérico para proteger o material de envoltório contra o pH ácido. O revestimento entérico pode ser liberado quando as partículas de núcleo-envoltório são passadas para dentro do trato gastrintestinal inferior, tal como o intestino. Outro fator que pode afetar a extensão desejada de alquilação inclui os desejados perfil / persistência de perm-seletividade. Por exemplo, quando a extensão de alquilação é baixa, a persistência da perm- seletividade para íons competindo (p. ex., Mg2+, Ca2+) pode ser relativamente mais curta, por exemplo, mais curta do que o tempo de permanência típico no cólon. Ao contrário, quando a extensão da alquilação (ou a fração de peso dos hidrófobos) é elevada, então o polímero de envoltório pode tornar-se menos permeável a cátions inorgânicos e pode ter uma mais longa persistência. Se a extensão da alquilação for demasiado elevada, o material do polímero de envoltório pode tornar-se quase impermeável à maiorias dos cátions inorgânicos (p. ex., e assim a taxa de equilíbrio ou de aproximação do equilíbrio para K+ pode tornar-se indesejavelmente longa). Preferivelmente, o grau de alquilação pode ser sintonizado e selecionado por uma abordagem iterativa, considerado-se tais fatores, entre outros.

Em outra abordagem e forma de realização para controlar permeabilidade (e, por sua vez, perm-seletividade e/ou persistência), a interação do envoltório carregado positivamente com parte dos ânions hidrofóbicos presentes no GI pode obter um mais elevado nível de permeabilidade e/ou persistência (por exemplo, como caracterizado por um

2H·

aumento no valor t2o ou t80 para Mg e Ca ). Tais ânions hidrofóbicos incluem ácidos biliares, ácidos graxos e digestos de proteína aniônica. Alternativamente, os tensoativos aniônicos podem prover o mesmo benefício ou similar. Nesta forma de realização, a partícula de núcleo-envoltório é administrada como é (por exemplo, dentro do ambiente gastrintestinal em que tais ácidos graxos ou ácidos biliares ou seus sais podem interagir com o polímero de envoltório in vivo) ou, alternativamente, a partícula de núcleo- envoltório pode ser formulada com ácidos graxos ou sais de ácido biliar ou mesmo detergentes aniônicos sintéticos, tais como mas não limitado a sulfato de alquila, sulfonato de alquila e sulfonato de alquilarila.

Mais detalhadamente, o polímero de envoltório de uma composição de núcleo-envoltório, pode ter uma perm-seletividade controlada pelo menos em parte por absorção passiva, enquanto passando através do trato GI superior. Muitos componentes presentes no trato GI, incluindo componentes da dieta, metabólitos, secreção etc., são susceptíveis de adsorver sobre e dentro do envoltório em uma maneira quase-irreversível e podem fortemente modificar o padrão de permeabilidade do envoltório. A vasta Μδ 83

maioria destes materiais solúveis são negativamente carregados e apresentam vários níveis de hidrofobicidade. Algumas dessas espécies têm um caráter anfifílico típico, tal como ácidos graxos, fosfolipídeos, sais biliares e podem comportar-se como tensoativos. Os tensoativos podem adsorver não- especificamente em superfícies através de interações hidrofóbicas, interação iônica e suas combinações. Nesta forma de realização, este fenômeno é usado para mudar a permeabilidade da composição polimérica no curso da ligação dos íons potássio. Em uma forma de realização, os ácidos graxos podem ser usados para modificar a permeabilidade do envoltório e em outra forma de Io realização, ácidos biliares podem ser usados. Os ácidos graxos e ácidos biliares formam ambos agregados (micelas ou vesículas) e podem também formar complexos insolúveis quando misturados com polímeros positivamente carregados (vide, p. ex., Kaneko et al, Macromolecular Rapid Communications (2003), 24(13), 789-792). Tanto os ácidos graxos como ácidos biliares exibem similaridades com os tensoativos aniônicos sintéticos e numerosos estudos relatam a formação de complexos insolúveis entre os tensoativos aniônicos e os polímeros cationicamente carregado (p. ex. Chen, L. et al, Macromolecules (1998), 31(3), 787 - 794). Nesta forma de realização, o material de envoltório é selecionado de copolímeros contendo grupos tanto "20 hidrofóbicos como catiônicos, de modo que o envoltório forma um complexo com hidrófobos anionicamente carregados, tipicamente encontrados no trato GI, tal como ácidos biliares, ácidos graxos, bilirrubina e compostos relacionados. Composições adequadas também incluem materiais poliméricos descritos como agentes seqüestrantes de ácido biliar, tais como aqueles informados nas Patentes U.S. Nos. 5.607.669; 6.294.163; e 5.374.422; Figuly et al., Macromolcules, 1997, 30, 6174 - 6184. A formação do complexo induz um colapso de membrana do envoltório, que por sua vez pode diminuir a difusão dos cátions divalentes volumosos, enquanto preferivelmente deixando a permeação do potássio imutada. Em ainda outra forma de realização, a permeabilidade do polímero de envoltório de uma composição de núcleo-envoltório pode ser modulada por atividade enzimática no trato gastrintestinal. Há numerosas enzimas secretadas, produzidas pela microflora colônica comum. Por exemplo, Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas e Fusobacterium produzem uma variedade de enzimas secretadas, incluindo colagenase,neuramidinase, deoxirribonuclease [DNase], heparinase e proteinases. Nesta forma de realização, o envoltório compreende uma cadeia principal hidrofóbica com entidades hidrofílicas pendentes, que são clivadas via uma reação enzimática no intestino. À medida que a reação enzimática prossegue, a membrana polimérica torna-se mais e mais hidrofóbica e transforma-se de um material em estado altamente intumescido e alta taxa de permeabilidade para um membrana de baixa hidratação, totalmente colapsada, com mínima permeabilidade para cátions hidratados volumosos, tais como Mg4+ e Ca44". Entidades hidrofílicas podem ser escolhidas de substratos naturais de enzimas comumente secretadas no trato GI. Tais entidades incluem grupos amino ácidos, peptídeos, carboidratos, ésteres, ésteres de fosfato, monoésteres de oxifosfato, O- e S-fosforotioatos, fosforamidatos, tiofosfato, azo e similares. Exemplos de enzimas entéricas, susceptíveis de quimicamente alterar o polímero de envoltório incluem mas não são limitados a lipases, fosfolipases, carboxilesterase, glicosidases, azorreductases, fosfatases, amidases e proteases. O envoltório pode ser permeável a íons de potássio até penetrar no cólon proximal e então as enzimas presentes no cólon proximal podem reagir quimicamente com o envoltório, para reduzir sua permeabilidade aos cátions dival entes.

Geralmente, independente da(s) abordagem(ns) particulares adotadas para controlar ou sintonizar a perm-seletividade e/ou persistência da partícula de núcleo-envoltório, as membranas poliméricas de envoltório perm- seletivas da invenção podem ser otimizadas estudando-se seu perfil de perm- seletividade em função das composições e características físicas do polímero.

A perm-seletividade é preferivelmente medida em condições próximas daquelas prevalecendo no ambiente de uso (p. ex., cólon). Em um experimento típico, a solução doadora é um fluido sintético com uma composição iônica, osmolalidade e pH imitando o fluido colônico ou, alternativamente, um fluido animal coletado através de ileostomia ou coleostomia, ou por extração de fluido de um tubo que é enfiado dentro do trato GI a partir da boca ou ânus. Em outra forma de realização, a membrana é seqüencialmente contatada com fluidos que modelam as condições encontradas nas diferentes partes do trato GI, isto é, estômago, duodeno, jejuno e íleo. Em ainda outra forma de realização, o envoltório é depositado em uma conta de resina de troca de cátion, sob a forma protônica, pelo método de microencapsulação, e contatada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Monitorando-se o pH ou condutividade, a taxa de permeação do NaOH através da membrana é então computada. Em outra forma de realização, a resina é pré-carregada com cátions de lítio e a liberação de lítio e absorção de sódio, potássio, magnésio, cálcio e amônio é monitorada por cromatografia iônica. Alguns ensaios in vitro preferidos, que podem ser usados com relação à medição de perm-seletividade, por exemplo, para fins de sintonização uma partícula de núcleo-envoltório a esse respeito, incluem GI Assay No. I, GI Assay No. II, GI Assay No. III, e suas combinações, em cada caso como descrito em detalhes acima. Polímeros de Envoltório - Outras Formas de Realização

Embora o polímero de envoltório preferivelmente compreenda um polímero reticulado (isto é, homopoiímero ou copolímero), tal como polímero hidrofílico reticulado, ou um polímero polivinílico reticulado, em algumas formas de realização da invenção o polímero de envoltório pode mais geralmente compreender polímeros (isto é, homopolímeros ou copolímeros) de outras unidades repetidoras monoméricas e pode mais geralmente ser polímeros reticulados ou não-reticulados. O polímero de envoltório pode formar um gel reticulado com uma estrutura de rede tridimensional, em que as cadeias são reticuladas através de ligações covalentes, ligações iônicas ou outras (p. ex., ligações hidrogênio ou interações hidrofóbicas). Preferivelmente, as moléculas poliméricas (cadeias poliméricas) são reticuladas através de ligações covalentes. Geralmente, o polímero de envoltório pode ser um polímero formador de película. Um polímero de envoltório da invenção pode geralmente compreender um

polímero natura ou sintético.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório pode geralmente compreender um polímero funcional amina (um polímero tendo unidades repetidoras compreendendo um ou mais grupos funcionais amina). Geralmente, grupos funcionais amina podem opcionalmente ser em forma quaternizada. Os polímeros funcionais amina podem opcionalmente ser alquilados com um ou mais agentes hidrofóbicos, detalhes dos quais (p. ex., agentes alquilantes preferidos, protocolos de alquilação, extensão de alquilação etc.) são descritos acima com relação ao controle / sintonização da perm-seletividade e persistência e podem ser igualmente aplicados com relação a isto.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório pode ter unidade(s) repetidora(s), selecionadas, por exemplo, de um ou mais de etilenoimina, propilenoimina, alilamina, vinilpiridinas, alquilaminoalquil(met)acrilatos, alquilaminoalquil(met)acrilamidas,

aminometilestireno, quitosana, adutos de amina alifática ou amina aromática com eletrófilos (p. ex., tais como apicloridrina, alquilaletos ou epóxidos) e ionenos.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório

pode compreender a polivicinalamina.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório pode compreender um polímero tendo unidades repetidoras compreendendo um ou mais componentes carregados e, em alguns casos, preferivelmente um ou mais componentes carregados que não um componente amina (protonado). Por exemplo, o polímero de envoltório pode compreender um polímero tendo unidades repetidoras compreendendo um ou mais componentes de sulfônio.

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório pode compreender unidades repetidoras tendo grupos ou componentes hidrofóbicos. Por exemplo, o polímero de envoltório pode compreender unidades repetidoras de monômeros hidrofóbicos (p. ex., (met)acrilatos de álcool de cadeia longa, N-alquil (met)acrilamida).

Em algumas formas de realização, o polímero de envoltório pode ter unidades repetidoras tendo grupos ou componentes que ionizam o indivíduo para mudança de pH. Por exemplo, o polímero de envoltório pode compreender unidades repetidoras de monômeros básicos. Em algumas formas de realização, tais monômeros básicos podem ionizar em baixo pH e permanecer neutros além de seu pKa (p. ex., vinil piridina, dialquilaminoetil

(met)acrilamida).

Em algumas formas de realização, os polímeros de envoltório podem compreender unidades repetidoras incluindo cada uma dos monômeros hidrofóbicos e monômeros ácidos. Em algumas formas de realização, quantidades relativas de monômeros hidrofóbicos e monômeros ácidos podem ser equilibradas. Por exemplo, proporções relativas de monômeros hidrofóbicos para monômeros ácidos podem variar, por exemplo, de (cerca de) 1 : 2 a (cerca de) 2 : 1 e, preferivelmente, de (cerca de) 2 : 3 a (cerca de) 3 : 2. Tais sistemas são extensamente descritos na literatura. Por exemplo, vide Krafl et ai. Langmuir, 2003, 19, 910 - 915; Ito et al, Macromolecule, (1992), 25, 7313 - 7316. A quantidade relativa de monômeros hidrofóbicos e monômeros ácidos pode ser controlada para obterem-se características físicas e características de desempenho como descritas acima (por exemplo, com

relação a robustez e/ou controle / sintonização de perm-seletividade e persistência).

Em outras formas de realização, o material de envoltório pode ser quimicamente idêntico ao polímero de núcleo do componente de núcleo, porém com crescente densidade de reticulação, quando considerado externamente do componente de núcleo para o componente de envoltório.

Em algumas formas de realização, o componente de envoltório pode ser um polímero de envoltório em uma configuração de pincel - em vez de um polímero formador de película. Tais componentes de envoltório em Io pincel poliméricos pode compreender filamentos poliméricos individuais covalentemente ligados ao componente de núcleo dos filamentos dos fios poliméricos. Em tais formas de realização, o tamanho da malha pode ser ditado pela densidade das cadeias ancoradas na superfície do componente de núcleo e pelo peso molecular dos filamentos poliméricos do componente de envoltório. As variáveis de projeto de pincel polimérico controlando a permeabilidade dos componentes de envoltório de pincel polimérico para solutos de vários tamanhos e/ou pesos são conhecidas na técnica. Por exemplo, vide WO 0102452 (e referências ali).

Geralmente, o componente de envoltório pode compreender um polímero reticulado, incluindo polímeros reticulados das várias formas de realização do envoltório, como descrito aqui. Os agentes de reticulação podem geralmente ser os mesmos que aqueles descritos acima com relação a polímeros polivinílicos, tais como polímeros de polivinilamina.

Geralmente, as várias formas de realização dos polímeros de envoltório como aqui descritos são exemplos e não limitações. Geralmente, as várias formas de realização dos polímeros de envoltório como descritas aqui podem ser usadas em várias permutações e combinações entre si. Geralmente, os polímeros de envoltório podem ser selecionados e otimizados dentre as várias formas de realização dos polímeros de envoltório como aqui descritos e de outros polímeros conhecidos na técnica, em cada caso para obterem-se características físicas e características de desempenho como descritas acima (por exemplo, com relação a robustez e/ou controle / sintonização da perm- seletividade e persistência) para um compósito de núcleo-envoltório, tal como uma partícula de núcleo-envoltório. Polímeros de Núcleo - Outras Formas de Realização

O núcleo polimérico pode alternativamente compreender outros polímeros de ligação de íon monovalente. Em algumas formas de realização, os polímeros de ligação de íon monovalente compreendem grupos ácidos em sua forma protonada ou ionizada, tais como sulfônico (-SO3), sulfürico (-OSO3), carboxílico (-CO2), fosfônico (-PO3"), fosfórico (-OPO3") ou sulfamato (-NHSO3"). Preferivelmente, a fração de ionização dos grupos ácido é maior do que (cerca de) 75% no pH fisiológico do cólon e a capacidade de ligação de potássio é maior do que (cerca de) 5 mmol/g. Preferivelmente a ionização dos grupos ácidos é maior do que (cerca de) 80%, mais preferivelmente é maior do que (cerca de) 90%, e muitíssimo preferivelmente é de (cerca de) 100%. Em certas formas de realização, os polímeros contendo ácido são administrados em sua forma anidrido e geram a forma ionizada quando contatados com fluidos fisiológicos.

Em ainda outras formas de realização, um grupo decrescente de pKa, preferivelmente um substituinte de retirada de elétrons, é localizado adjacente ao grupo ácido, preferivelmente é localizado na posição alfa ou beta do grupo ácido. Os substituintes de retirada de elétrons preferidos são um grupo hidroxila um grupo éter, um grupo éster ou um átomo de haleto e, muitíssimo preferivelmente, F. Grupos ácidos preferidos são sulfônico (-SO3" ), sulfurico (-OSO3"), carboxílico (-CO2"), fosfônico (-PO3"), fosfórico (- (OPO3") ou sulfamato (-NHS03"). Outros polímeros preferidos resultam da polimerização de ácido alfa-fluoro acrílico, ácido difluoromaleico ou um seu anidrido. Exemplos de outros monômeros adequados para polímeros de ligação de íon monovalente para polímeros de núcleo são descritos no Pedido U.S. No. de Série 11/096/096.209, depositado em 30 de março de 2005, incorporado aqui por referência a este respeito. Por exemplo, alguns de tais polímeros de núcleo têm unidades repetidoras descritas na Tabela 3.

TAHFTA 3 Massa:

teórica

,ββ áe ^e

tifulável H ^tituIaveI pH6

O polímero de núcleo pode alternativamente ser selecionado de outros polímeros de troca de cátion adequados, incluindo, por exemplo: em que η é igual a ou maior do que um e Z representa SO3H ou PO3H. Preferivelmente, π é (cerca de) 50 ou mais, mais preferivelmente η é (cerca de) 100 ou mais, mesmo mais preferido é η (cerca de) 200 ou more, e muitíssimo preferido é η (cerca de) 500 ou mais.

Os polímeros de núcleo podem compreender unidades repetidoras de monômeros de fosfonato adequados, incluindo fosfonato de vinila, vinil 1,1 bis fosfonato e derivativos etilênicos de ésteres de fosfonocarboxilato, oligo(metilenofosfonatos) e ácido hidroxietano-1,1- difosfônico. Métodos de síntese destes monômeros são bem conhecidos na técnica. Os polímeros de núcleo podem também compreender polímeros sulfamicos (isto é, quando Z = SO3H) ou fosforamídicos (isto é, quando Z = PO3H). Tais polímeros podem ser obtidos de polímeros de amina ou precursores de monômero tratados com um agente de sulfonaçao, tal como adutos de trióxido de enxofre/amina ou um agente fosfonante tal como P2O5, respectivamente. Tipicamente, os prótons acídicos dos grupos fosfônicos são intercambiáveis com cátions, como sódio ou potássio, em pH de (cerca de) 6 a (cerca de) 7.

Os polímeros de núcleo podem compreender polímeros de radical livre, derivados de monômeros tais como sulfonato de vinila, vinilfosfonato ou vinilsulfamato.

Os polímeros de núcleo da invenção podem também incluir resinas de troca catiônica, compreendendo polímeros naturalmente ocorrentes, tais como polímeros de sacarídeo e polímeros semi-sintéticos, opcionalmente funcionalizados para criar locais de troca iônica na cadeia principal ou nos resíduos pendentes. Exemplos de polissacarídeos de interesse incluem materiais de origens vegetal ou animal, tais como materiais celulósicos, hemicelulose, alquil celulose, hidroxialquil celulose, carboximetilcelulose, sulfoetilcelulose, amido, xilano, amilopectina, condroitina, hiarulonato, heparina, guar, xantana, manana, galactomanana, quitina e quitosana. Muitíssimo preferidos são polímeros que não se degradam sob as condições fisiológicas do trato gastrintestinal e permanecem não absorvidos, tais como carboximetilcelulose, quitosana e sulfoetilcelulose.

Geralmente, o componente de núcleo compreendendo polímeros de núcleo podem ser formados por processos de polimerização empregando modo homogêneo ou heterogêneo: no primeiro caso, um gel reticulado é obtido reagindo-se as cadeias poliméricas solúveis com um reticulador, formando-se um gel em massa que é extrusado e micronizado, ou cominuído a partículas menores. No primeiro caso, as partículas são obtidas por emulsificação ou dispersão de um precursor de polímero solúvel e, subseqüentemente, reticuladas. Em outro método, as partículas são preparadas por polimerização de um monômero em um processo de emulsão, suspensão, miniemulsão ou dispersão. A fase contínua é um veículo aquoso ou um solvente orgânico. Quando um processo de suspensão é usado, qualquer tipo adequado de variantes é possível, incluindo métodos tais como "polimerização padronizada", "suspensão semeada de multiestágios", todos produzindo principalmente partículas monodispersas. Em uma forma de realização particular, as contas são formadas utilizando-se um processo de "jateamento" (vide Patente U.S. No. 4.427.794), por meio do qual um tubo de líquido contendo um monômero mais mistura iniciadora é forçado através de um bico vibrante para dentro de uma fase contínua. Os bicos podem ser dispostos em torre de fiação, a fim de forçar o líquido sob força centrífuga. Síntese de partículas de núcleo-envoltório

O componente de envoltório pode ser formado sobre uma superfície do componente de núcleo. Preferivelmente, o componente de envoltório pode ser formado sobre uma inteira superfície exposta de um componente de núcleo, especialmente em formas de realização em que o componente de núcleo compreende uma partícula. Preferivelmente, o componente de envoltório pode ser substancialmente formado uniformemente (p. ex., revestido) sobre uma superfície do componente de núcleo. Em algumas formas de realização, o componente de envoltório pode ter uma ausência essencial de furos de alfinete ou macroporosidade substancial.

Geralmente, o envoltório (ou um precursor de envoltório para um envoltório reticulado) pode ser formado por processos químicos ou não- químicos. Os processos não-químicos incluem revestimento por pulverização, revestimento de leito fluido, coacervação de solvente em solvente orgânico ou CO2 supercrítico, evaporação de solvente, secagem por pulverização, revestimento por disco de fiação, extrusão (jato anular) ou camada por formação de camada. Exemplos de processos químicos incluem polimerização interfacial, enxertadura de, enxertadura até e polimerização de núcleo-envoltório.

Os envoltórios reticulados podem geralmente ser formados reticulando-se um polímero de envoltório usando-se um agente de reticulação sob condições de reticulação. Por exemplo, um precursor de envoltório (não reticulado) pode ser formado, como descrito acima, por um processo químico ou um não químico, e reticulado. A reticulação pode ser uma etapa independente separada (tipicamente em uma zona de reação separada, independente) ou pode ser integrada com um processo químico ou não- químico, por exemplo, como descrito acima. Um processo típico para formar um polímero de envoltório reticulado através de um núcleo polimérico pode incluir, por exemplo, um processo de camada-por-camada, em que um material de núcleo carregado, tal como um polímero de ligação de cátion (p. ex., uma resina de troca de cátion) é contatado com um polímero de envoltório, tal como um polieletrólito de carga oposta, para formar um complexo polimérico. A etapa de contatar pode ser repetida, opcionalmente com etapas de secagem intermitentes, até um polímero de envoltório de multicamadas ser depositado em uma superfície de núcleo. O material compósito, compreendendo o polímero de envoltório de multicamadas formado sobre o núcleo, é então fisicamente isolado, opcionalmente lavado ou de outro modo trabalhado e, subseqüentemente, reticulado em uma etapa independente separada e tipicamente em uma zona de reação independente. Métodos Preferidos para Preparação de Envoltório - Reticulação In-Situ de Multifases

Em um processo preferido, um compósito de núcleo- envoltório (tal como uma partícula de núcleo-envoltório), compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório reticulado, formado sobre uma superfície do componente de núcleo, é preparado utilizando-se um processo de multifases com reticulação in situ.

O processo preferido pode compreender, em uma primeira forma de realização geral, formar um intermediário de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório associado com uma superfície do componente de núcleo, o intermediário de núcleo-envoltório sendo formado, por exemplo, em uma primeira fase líquida. O intermediário de núcleo-envoltório é isolado em fase de uma parte de massa da primeira fase líquida. Preferivelmente, o intermediário de núcleo- envoltório é isolado em fase usando-se uma segunda fase líquida, a segunda fase líquida sendo substancialmente imiscível com a primeira fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida pode ser um não-solvente para o polímero de envoltório, de modo que o polímero de envoltório permanece substancialmente dentro da primeira fase líquida compreendendo o intermediário de núcleo-envoltório. O intermediário de núcleo-envoltório isolado em fase é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação (reticular o polímero de envoltório associado com a superfície do componente de núcleo). O produto resultante é o compósito de núcleo- envoltório compreendendo um polímero de envoltório reticulado através de uma superfície do componente de núcleo.

Em uma segunda forma de realização preferida, o componente de núcleo pode ser um componente de núcleo polimérico compreendendo um polímero de núcleo e, preferivelmente, um polímero hidrofílico. A primeira fase líquida pode ser uma primeira fase aquosa compreendendo uma solução aquosa. O componente de núcleo pode ser hidratado na primeira fase aquosa. O polímero de envoltório, preferivelmente um polímero de envoltório hidrofílico, pode ser dissolvido ou substancialmente dissolvido na solução aquosa. O polímero de envoltório pode ser permitido interagir com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado na primeira fase aquosa. O intermediário de núcleo-envoltório hidratado pode ser isolado em fase de uma parte de massa da primeira fase aquosa. Preferivelmente5 o intermediário de núcleo- envoltório hidratado é isolado em fase usando-se uma segunda fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida é substancialmente imiscível com a primeira fase aquosa. Preferivelmente, o polímero de envoltório hidrofílico é substancialmente insolúvel na segunda fase líquida. Preferivelmente, a segunda fase líquida pode compreender um agente de reticulação. O intermediário de núcleo-envoltório hidratado, isolado em fase, é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação (para reticular o polímero de envoltório, interagindo com a superfície do componente de núcleo) para formar o compósito de núcleo-envoltório.

Em algumas formas de realização, pode ser vantajoso remover pelo menos uma parte do meio da primeira fase líquida. Por exemplo, em formas de realização em que a primeira fase líquida é uma primeira fase aquosa, o meio da primeira fase líquida pode ser desidratado. Sem ficarmos presos a teoria não especificamente citada nas reivindicações, tal remoção do meio da primeira fase líquida (p. ex., desidratação) pode facilitar a associação do polímero de envoltório com uma superfície do componente de núcleo (p. ex., pode facilitar a interação de um polímero de envoltório, tal como um polímero de envoltório dissolvido, com uma superfície do componente de núcleo hidratado. Sem ficarmos presos a teoria não especificamente citada nas reivindicações, tal remoção do meio da primeira fase líquida (p. ex., desidratação) pode também favoravelmente afetar o isolamento de fase. A remoção (p. ex., desidratação) pode ocorrer antes, durante e/ou após o isolamento de fase. Preferivelmente, a remoção (p. ex., desidratação) é pelo menos concomitante com a associação de polímero-envoltório e/ou interação com o componente de núcleo e/ou com o isolamento de fase e/ou com a reação de reticulação. Muitíssimo preferivelmente, a desidratação ocorre após o isolamento de fase e simultaneamente com a reticulação, de modo que o polímero hidrofílico de componente de núcleo é forçado a ocupar um volume decrescente à medida que a reticulação progride, resultando em uma mais elevada densidade de reticulação e/ou menor tamanho de malha, como resultado da reticulação em um estado menos intumescido.

Preferivelmentei portanto, as várias formas de realização do processo para preparar um compósito de núcleo-envoltório (incluindo mas não limitado à primeira forma de realização geral e à segunda forma de realização preferida (como descrito acima), bem como outras formas de realização (como descrito abaixo)) podem compreender ainda remover pelo menos uma parte da primeira fase líquida (p. ex., uma parte de um primeiro líquido da primeira fase líquida). Em formas de realização em que a primeira fase líquida é uma primeira fase aquosa, o método pode ainda compreender desidratar para remover água.

Em outra terceira forma de realização geral, por exemplo, um compósito de núcleo-envoltório, compreendendo um componente de núcleo polimérico e um componente de envoltório polimérico reticulado, pode ser preparado como segue. Uma primeira fase é preparada compreendendo um componente de núcleo polimérico e um polímero de envoltório em um primeiro líquido, o polímero de envoltório sendo dissolvido ou substancialmente dissolvido no primeiro líquido. Uma segunda fase é preparada compreendendo um agente de reticulação em um segundo líquido. O segundo líquido é substancialmente imiscível com o primeiro líquido. Preferivelmente, o polímero de envoltório é substancialmente insolúvel no segundo líquido. A primeira fase e a segunda fase podem ser combinadas para formar um meio de multifases heterogêneas (preferivelmente, a formação do meio de multifases heterogêneas isola em fase um intermediário de núcleo- envoltório (compreendendo um componente de núcleo e um polímero de envoltório associado com uma superfície do componente de núcleo)). Pelo menos uma parte do primeiro líquido é removida do meio de multifases heterogêneas. O polímero de envoltório é reticulado com o agente de reticulação (em uma superfície do componente de núcleo) para formar o compósito de núcleo-envoltório no meio de multifases.

Em outra quarta forma de realização preferida, o componente de núcleo pode ser um componente de núcleo polimérico compreendendo um polímero de núcleo e, preferivelmente, um polímero hidrofílico. A primeira fase líquida pode ser uma primeira fase aquosa (compreendendo uma solução aquosa). O componente de núcleo pode ser hidratado na primeira fase aquosa. O polímero de envoltório, preferivelmente um polímero de envoltório hidrofílico, pode ser dissolvido ou substancialmente dissolvido na primeira fase aquosa (na solução aquosa). A primeira fase aquosa pode ser combinada e misturada com uma segunda fase. A segunda fase pode compreender um agente de reticulação. A segunda fase pode preferivelmente ser substancialmente imiscível com a primeira fase aquosa, de modo que a combinação e mistura forma um meio de multifases heterogêneas. O polímero de envoltório pode preferivelmente ser substancialmente insolúvel na segunda fase. O meio de multifases heterogêneas é preferivelmente desidratado. O polímero de envoltório é reticulado com o agente de reticulação (em uma superfície do componente de núcleo) para formar o compósito de núcleo- envoltório.

Em outra quinta forma de realização preferida, o compósito de núcleo-envoltório é formado sem separar fisicamente o intermediário de núcleo-envoltório hidratado de uma parte de massa da solução aquosa, na presença da solução aquosa. Resumidamente, o método pode compreender hidratar um componente de núcleo em uma solução aquosa, o componente de núcleo compreendendo um (hidrofílico) polímero de núcleo, dissolver um polímero de envoltório na solução aquosa (onde preferivelmente o polímero de envoltório é um polímero de envoltório hidrofílico) e permitir que o polímero de envoltório interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado na solução aquosa. Sem fisicamente separar o intermediário de núcleo-envoltório hidratado de uma parte de massa da solução aquosa, o intermediário de núcleo-envoltório hidratado é contatado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, para formar o composição de núcleo-envoltório.

Em outras formas de realização, o compósito de núcleo- envoltório pode ser preparado vantajosamente realizando-se algumas etapas concomitantemente entre si. Por exemplo, em um outro conjunto de formas de realização, o método para preparar um compósito de núcleo-envoltório compreende hidratar um componente de núcleo (preferivelmente compreendendo um polímero de núcleo hidrofílico) em uma solução aquosa e dissolver ou substancialmente dissolver um polímero de núcleo na solução aquosa. O polímero de envoltório pode preferivelmente ser um polímero de envoltório hidrofílico. O método pode ainda compreender quaisquer duas ou todas as três das seguintes etapas (i), (ii) e/ou (iii) sendo realizadas concomitantemente: (i) permitir que o polímero de envoltório interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado, (ii) contatar o intermediário de núcleo-envoltório hidratado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, de modo que um compósito de núcleo-envoltório seja formado e (iii) remover água da solução aquosa. Especificamente, por exemplo, outra sexta forma de realização compreende concomitantemente (i) permitir que o polímero de envoltório (preferivelmente um polímero hidrofílico e preferivelmente dissolvido ou substancialmente dissolvido em uma solução aquosa) interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado e (ii) contatar o intermediário de núcleo-envoltório hidratado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, de modo que um compósito de núcleo- envoltório seja formado. Uma outra sétima forma de realização pode compreender concomitantemente (i) contatar o intermediário de núcleo- envoltório hidratado (formado permitindo-se que um polímero de envoltório (preferivelmente um polímero hidrofílico e preferivelmente dissolvido ou substancialmente dissolvido em uma solução aquosa) interaja com uma superfície de um componente de núcleo hidratado) com um agente de reticulação sob condições de reticulação, de modo que um compósito de núcleo-envoltório seja formado e (ii) remover água da solução aquosa. Uma outra oitava forma de realização pode compreender concomitantemente realizar cada um de (i) permitir que o polímero de envoltório (preferivelmente um polímero hidrofílico e preferivelmente dissolvido ou substancialmente dissolvido em uma solução aquosa) interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo- envoltório hidratado, (ii) contatar o intermediário de núcleo-envoltório hidratado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, de modo que o compósito de núcleo-envoltório seja formado e (iii) remover água

da solução aquosa.

Preferivelmente, em uma nona forma de realização preferida, o compósito de núcleo-envoltório pode ser preparado vantajosamente formando-se o composição de núcleo-envoltório sem substancialmente formar agregados poliméricos de envoltório reticulados em uma parte de massa da solução aquosa. Tal método pode ainda compreender hidratar um componente de núcleo em uma solução aquosa (p. ex., o componente de núcleo compreendendo um polímero de núcleo hidrofílico), dissolver um polímero de núcleo na solução aquosa (p. ex., o polímero de envoltório sendo um polímero de envoltório hidrofílico), permitir que o polímero de envoltório interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado para formar um intermediário de núcleo-envoltório hidratado e contatar o intermediário de núcleo-envoltório hidratado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, sem formar os agregados de envoltório reticulados em uma parte de massa da solução aquosa.

Mais detalhes, aspectos e características dos métodos são descritos a seguir, que podem ser usados em cada permutação e várias combinações com as formas de realização gerais e preferidas acima mencionadas e aspectos ali descritos.

Os polímeros de envoltório preferidos podem ser como descritos acima (com relação com a descrição para as partículas de núcleo- envoltório).

Componentes de núcleo preferidos podem ser componentes de núcleo inorgânicos ou orgânicos. Componentes de núcleo especialmente preferidos são polímeros de núcleo como descrito acima (com relação à descrição para as partículas de núcleo-envoltório).

Agentes de reticulação preferidos podem ser como descritos acima (com relação à descrição para as partículas de núcleo-envoltório). Preferivelmente, a relação molar da alimentação (ou quantidade) do agente de reticulação para polímero de envoltório (p. ex., para unidades repetidoras do polímero de envoltório ou para grupos funcionais reticuláveis do polímero de envoltório) não é menor do que 1 : 1 e, preferivelmente, não é menor do que (cerca de) 2 : 1, e preferivelmente não é menor do que (cerca de) 2 : 1, ou não menor do que (cerca de) 3 : 1, ou não menor do que (cerca de) 3,5 : 1 ou não menor do que (cerca de) 4:1. Em algumas formas de realização, a relação molar da alimentação (ou quantidade) do agente de reticulação para polímero de envoltório (p. ex., para unidades repetidoras do polímero de envoltório ou para grupos funcionais reticuláveis do polímero de envoltório) é mesmo mais elevada, incluindo não menos do que (cerca de) 4,5 : 1, ou não menos do que (cerca de) 5 : 1 ou não menos do que (cerca de) 6 : 1. Se ficarmos ligados a teoria não citada nas reivindicações, um excesso substancial de agente de reticulação pode facilitar o contato co intermediário de núcleo-envoltório (hidratado) com o agente de reticulação. A relação / quantidade particular para um sistema particular pode ser determinada, por exemplo, como descrito acima, para obterem-se características físicas preferidas e/ou características de desempenho, em cada caso como descrito acima (com relação à descrição para as partículas de núcleo-envoltório).

As condições de reticulação não são rigorosamente críticas e podem geralmente ser determinadas com base no agente de reticulação particular empregado, polímero de envoltório e outros fatores bem conhecidos na técnica. Geralmente, a reticulação pode ser realizada em uma temperatura suficiente para termicamente iniciar e/ou sustentar a reticulação do polímero de envoltório do método. Por exemplo, a temperatura pode ser aumentada para iniciar a reticulação, por exemplo, a uma temperatura variando de (cerca de) 70 0C a (cerca de) 100 0C. Alternativamente, a temperatura durante a adição do reagente de reticulação pode ser de (cerca de) 50 0C a (cerca de) 90 0C. A temperatura de reação pode então possivelmente ser ajustada a uma temperatura variando de (cerca de) 70 0C a (cerca de) 120 0C; preferivelmente de (cerca de) 85 0C a (cerca de) 110 0C. A mistura de reação é aquecida por (cerca de) 1 a cerca de 12 horas na temperatura descrita acima. A elevada temperatura pode ser forçada por considerações envolvendo a volatilidade das fases líquidas e/ou a pressão do sistema.

Preferivelmente, a remoção de líquido, tal como desidratação, pode ser realizada usando-se uma ou mais operações unitárias conhecidas na técnica. Em uma abordagem preferida, por exemplo, um líquido pode ser removido por processo de destilação, incluindo, por exemplo, destilação azeotrópica, para seletivamente remover um líquido da primeira fase (contendo polímero de envoltório) sem substancialmente remover um líquido da segunda fase (contendo reticulador).

Preferivelmente, o meio de multifases pode ser agitado com relação a qualquer forma de realização aqui descrita, empregando-se equipamento e protocolos conhecidos na técnica. Sem ficarmos presos a teoria não citada nas reivindicações e sem limitação, tal agitação pode facilitar o isolamento de fase e contatar o agente de reticulação com o intermediário de

núcleo-envoltório.

Em qualquer caso, o método de reticulação in situ de multifases pode ainda compreender uma ou mais etapas de elaboração, tais como separação do composição de núcleo-envoltório formado da mistura de multifases heterogêneas, e purificação, por exemplo, por lavagem de um ou mais solventes.

Em uma abordagem particularmente preferida, um compósito de núcleo-envoltório, compreendendo um componente de núcleo polimérico e um componente de núcleo polimérico reticulado, pode ser preparado como segue. Uma primeira fase aquosa é preparada, compreendendo um núcleo polimérico, tal como um núcleo de poliestirenossulfonato (p. ex., comercialmente disponível como Dowex) e um polímero de núcleo polivinílico (p. ex., polivinilamina), dissolvido em uma primeira fase aquosa. Separadamente, uma segunda fase é preparada compreendendo um agente de reticulação, preferivelmente um agente de reticulação hidrofóbico (p. ex., Ν,Ν-diglicidilanilina) em uma segunda fase orgânica ou, preferivelmente, um agente de reticulação com partição preferencial (p. ex., epicloroidrina, Ν,Ν- diglicidilanilina) em uma segunda fase orgânica, em cada caso tal como uma segunda fase orgânica compreendendo tolueno, xileno etc. A primeira fase e a segunda fase são combinadas para formar um meio de multifases heterogêneo. Preferivelmente, a mistura heterogênea é misturada, por exemplo, agitação, e as condições de reticulação são iniciadas elevando-se a temperatura do sistema para (cerca de) 85 0C por (cerca de) 2 horas. Em seguida, o meio de multifases é desidratado para remover água, preferivelmente, por exemplo, usando-se uma destilação Dean-Starke em uma temperatura de cerca de 110 0C. O polímero de envoltório é reticulado com o agente de reticulação (em uma superfície do componente de núcleo) para formar o compósito de núcleo-envoltório no meio de multifases. O compósito de núcleo-envoltório é isolado, por exemplo, decantando-se a parte líquida do meio de multifases. O compósito de núcleo-envoltório é então lavado, por exemplo, em etapas separadas com metanol, e subseqüentemente com água.

Tal método de reticulação in situ de multifases oferece substanciais vantagens em relação aos processos convencionais. Geralmente, por exemplo, o método fornece controle aperfeiçoado da quantidade e/ou espessura e/ou uniformidade do polímero de envoltório reticulado formado sobre uma superfície do componente de núcleo. Notavelmente, por exemplo, em comparação com o processo de camada-por-camada envolvendo etapas separadas de adsorção e subseqüente reticulação, uma quantidade / espessura maior de um polímero de envoltório pode ser formada em um componente de núcleo utilizando-se o método de reticulação in situ de multifases, como descrito aqui. Em algumas formas de realização, a espessura do envoltório empregando-se o método da invenção pode ser 10 vezes maior ou 50 vezes maior ou mesmo 100 vezes maior ou mesmo 500 vezes maior do que a espessura obtenível com tal processo de camada-por-camada. Igualmente, em comparação com as abordagens de revestimento de leito fluidizado recirculado (Wurster), uma quantidade / espessura menor de um polímero de envoltório pode ser formada (p. ex., como uma camada e, preferivelmente, como uma camada uniforme) em um componente de núcleo utilizando-se o método de reticulação in situ de multifases, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, a quantidade de material de envoltório do compósito de núcleo-envoltório preparado utilizando-se o método da invenção pode ser de (cerca de) 5% menor, ou (cerca de) 10% menor ou (cerca de) 15% menor do que aquela obtenível utilizando-se processos de leito fluidizado recirculado típicos (baseados, em cada caso, em peso do componente de envoltório relativo ao peso do componente de núcleo do compósito de núcleo- envoltório). Portanto, o método fornece uma abordagem única para preparar compositos de ηύοΐεο-εηνοΐΐόπο tendo uma diferente e comercialmente significativa quantidade / espessura de polimero de envoltorio reticulado. Em particular, ο metodo pode ser usado para preparar materials compositos de nucleo-envoltorio tendo uma espessura de envoltorio nas faixas como ϊ genericamente citadas acima e, em formas de realiza^ao preferidas, por exemplo, ο metodo pode preparar componentes de envoltorio tendo uma espessura variando de (cerca de) 0,002 micron a (cerca de) 50 microns, preferivelmente (cerca de) 0,005 micron a (cerca de) 20 microns, ou de (cerca de) 0,01 microns a (cerca de) 10 microns. Adicionalmente, ο metodo de rIO reticulagao in situ de multifases oferece uma abordagem comercialmente razoavel, escalavel, para preparar tais compositos de ^cleo-envoltorio. Outros Metodos para Prepara^ao de Niicleo

No revestimento de leito fluido，tipicamente as contas de nucleo sao mantidas em um leito fluidizado recirculante (tipo Wurster) e pulverizadas com uma solu^ao ou suspensao de revestimento. O polimero de revestimento pode ser usado como uma solu?ao em alcoois, etilacetato, cetonas ou outros solventes adequados ou como latex. Condigoes e formula9oes/composi95es sao tipicamente otimizadas a fim de formar uma camada de membrana hermetica e homogenea e assegurar que nao sejam formadas fissuras no intumescimento, quando as particulas sao contatadas com ο veiculo aquoso. Prefere-se que ο polimero de membrana possa ceder a expansao volumetrica e se alongue a fim de acomodar a mudan9a de dimensao. Isto pode ser auxiliado selecionando-se uma composigao de polimero envoltorio que dilate em alguma extensao no contato com a agua e torne-se pesadamente plastificada pela agua. As membranas polimericas tem um alongamento na ruptura maior do que 10%, preferivelmente maior do que 30%. Exemplos desta abordagem sao informados em Ichekawa H. et al, International Journal of Pharmaceuticals，216(2001), 67 - 76.

A coacerva9ao de solvente e descrita na tecnica. Por exemplo, vide Leach, K. et al.，J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153 - 167. Neste processo, tipicamente dois polimeros, ο polimero de niicleo e ο polimero de envoltorio sao dissolvidos em um solvente que e ainda emulsiflcado como goticulas em uma fase aquosa. O interior da goticula e tipicamente uma solu9ao polimerica binaria homogenea. O solvente e entao lentamente impelido para fora por destilapSo cuidadosa. A solu^ao polimerica de cada goticula sofre uma separapSo de fase quando a fra9ao volumetrica do polimero aumenta. Um polimero migra para a interface de agua/goticula e forma uma particula de niacleo-envoltorio mais ou menos perfeita (ou microesfera de dupla parede).

A coacerva^ao de solvente e outro metodo que pode ser empregado para depositar uma pelicula controlada de polimero de envoltorio sobre ο niicleo. Em uma forma de realizagSo，a tecnica de coacerva9ao consiste em dispersar as contas de niicleo em uma fase liquida continua contendo ο material de envoltorio em uma forma soliivel. O processo de coacerva9ao entao consiste de gradualmente mudar a solvencia da fase continua, de modo que ο material de ηύοΐεο torne-se crescentemente insoluvel. No inicio da precipita^ao parte do material de envoltorio termina como um precipitado ou pelicula fino na superficie da conta. A mudansa de solvencia pode ser disparada por uma variedade de meios fisico-quimicos, tais como mas nao limitados a mudan^as de pH，intensidade ionica (isto e, osmolalidade), composipSo do solvente (atraves da adigao de solvente ou destila^ao), temperatura (p. ex., quando um polimero de envoltorio com uma LCST (temperatura de solu^ao critica inferior) e usado), pressao (particularmente quando fluidos supercriticos sao usados). Mais preferidos sao os processos de coacerva^ao de solvente, quando ο acionador e ο pH ou a composi9ao do solvente. Tipicamente, quando um evento de iniciador de pH e usado e quando ο polimero e selecionado de um material tipo amina, ο polimero de envoltorio e primeiro solubilizado em baixo pH. Em uma segunda etapa, ο pH e gradualmente aumentado para alcan9ar ο limite de insolubilidade e induzir a deposi^ao de envoltorio; a mudan9a de pH e com frequencia produzida pela adi^o de uma base sob forte agitato. Outra alternativa e gerar uma base por hidrolise termica de um precursor (p. ex., tratamento termico de ureia, para gerar amonia). O process。de coacervagao mais preferido e quando um sistema ternario e usado, compreendendo ο material de envoltorio e uma mistura de solvente/nao solvente do material de envoltorio. As contas de niacleo sao dispersas naquela S0I119S0 homogenea e ο solvente e gradualmente impelido para fora por destilayao. A extensao do revestimento de nilcleo pode ser controlada por monitoramento on-line ou off- line da concentra9ao de polimero de envoltorio na fase continua. No caso mais comum, em que algum material de envoltorio precipita-se fora da superficie de nilcleo em uma forma coloidal ou como particulas distintas, as particulas de niicleo-envoltorio sao convenientemente isoladas por simples flltragem e peneiramento. A espessura do envoltorio e tipicamente controlada pela rela9ao de peso de niicleo para envoltorio inicial, bem como pela extensao da coacerva^o de polimero de envoltorio descrita anteriormente. As contas de niacleo-envoltorio podem entao ser recozidas para melhorar a integridade da membrana externa, conforme medido pela liga9ao competitiva.

O revestimento de CO2 competitivo e descrito na tecnica. Por exemplo, vide Benoit J.P. et al, J. Microencapsulation, 2003，20(1)87-128. Esta abordagem e um tanto uma variante da coacerva^ao do solvente. Primeiro ο material de revestimento do envoltorio e dissolvido no CO2 supercritico e entao ο ativo e dispersado naquele fluido em condipdes super- criticas. O reator e esfriado a condipdes de CO2 liquido, em que ο material de envoltorio nao e mais solwel e precipita-se nas contas de niicleo. O process。 e exemplificado com materials de envoltorio selecionados das moleculas pequenas, tais como ceras e parafmas. O material de nucleo-envoltorio e recuperado como um ρό. A tecnica de revestimento por disco de fiaySo e baseada na forma9ao de uma suspensao das particulas de niicleo dentro do revestimento, entao utilizando-se um disco rotativo para remover ο liquido de revestimento em excess。na forma de pequenas goticulas，enquanto um revestimento residual permanece em torno das particulas de niicleo. Vide Patente U.S. No. 4.675.140.

No processo de camada por camada, um material do niacleo carregado e contatado com um polieletrolito de carga oposta e um complexo de polimero e formado. Esta etapa e repetida ate uma multicamada ser depositada na superficie do niicleo. Outras reticulaydes nas camadas sao opcionais.

A polimeriza9ao interfacial consiste de dispersar ο material do niicleo contendo um monomero de rea^ao em uma fase continua contendo um monomero co-reagente. Uma reapao de polimerizagSo ocorre na interface do niicleo criando um polimero envoltorio. O niicleo pode ser hidrofilico ou hidrofobico. O monomero tipico usado para aquele proposito pode incluir diacilcloretos/diaminas, diisocianatos/diamina’ diisocianatos/diois, diacilcloretos/diois e biscloroformiato e diaminas ou diois. Monomeros trifuncionais podem tambem ser usados para controlar ο grau de porosidade e dureza das membranas.

Em ainda outra forma de realizapao, ο envoltorio e formado contatando-se ο material de troca de ion com uma dispersao polimerica de carga oposta (isto e, ο material do niicleo e tipicamente carregado negativamente e ο envoltorio positivamente), e filtrando-se as particulas de contas e recozendo-as em uma leito fluidizado a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de transiyao (ou ponto de amolecimento) do polimero de envoltorio. Nesta forma de realiza^ao，a dispersao polimerica e um latex ou uma dispersao polimerica coloidal de tamanho de particulas na faixa micronica ou sub-micronica. Em uma outra forma de realiza?So, ο material envoltorio compreende tratar ο material do nucleo contend。acido ou sens derivados，tal como ester de metila ou cloreto de acila，com monomero ou polimero reativos. Preferivelmente ο material reativo acido e um polimero e mais preferivelmente uma poliamina: por exemplo, um polimero de niicleo carboxilado e tratado com polietilenoimina em elevada temperatura em um solvente organico, para criar liga9oes amidas entre os grupos COOH e os grupos NH e NH2. Pode tambem ser util ativar as furies acidas, facilitar a formagao de ligagao amida, por exemplo, tratando-se os grupos COOH ou SO3H com tionilcloreto ou acido clorossulfonico, para converter ditos grupos em suas formas de cloreto acido. Vide Sata et al., Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989) 101-117 (Nr2794).

O processo de "enxertar de" envolve um sitio ativo capaz de iniciar a polimeriza^ao na superficie do niacleo e cadeias polimericas sao desenvolvidas da superficie em monocamadas. Metodos de polimerizapao viva, tais como polimerizapdes vivas mediadas por nitroxido, ATRP, RAFT, ROMP sao mais adequados, porem polimeriza9oes nao vivas tambem tem sido aplicadas.

Nos processos de "enxertar em" uma molecula pequena (tipicamente um eletrofilo, tais como epoxi, isocianato, anidrido, etc.) e trazida em contato com ο material de nucleo polimerico, dito rncleo carregando especies reativas (grupos tipicamente nucleofilos, tais como amina, alcool, etc.). A espessura do envoltorio assim formado e controlada pela taxa de difusao do precursor da molecula pequena do envoltorio e a taxa de reapao com ο niicleo. Especies de lenta difusao/ altamente reativas tendem a confinar a rea9ao dentro de uma curta distancia da superficie do niicleo, produzindo assim, um envoltorio flno. Enquanto, especies de rapida difusao/lentamente reativas tendem a invadir ο nijcleo inteiro com envoltorio nao deflnido e formar um gradiente ao inves de um limite de envoltorio para micleo abrupt。· As polimeriza9oes de niicleo-envoltorio podem ser polimeriza9ao de emulsao, polimeriza^ao por suspensao/mini-emulsao, ou polimeriza9ao por dispersao. Todos estes processos empregam polimeriza96es de radical livre. Em polimerizapao de emulsao, a polimerizagao ocorre em meio aquoso com um tensoativo, monomero com uma baixa solubilidade em agua, e um iniciador de radical livre sohivel em agua. As particulas de polimero sao formadas por nuclea9ao micelar ou homogenea ou ambas. Particulas de niicleo-envoltorio podem ser teoricamente formadas alimentando-se ο primeiro monomero do niicleo e ο segundo monomero do envoltorio, contanto que ο monomero seja espontaneamente consumido quando e alimentado ("regime de fome"). As contas do niicleo de ligapao do potassio sao preferivelmente feitas de um monomero insoliivel em agua (por exemplo, alquilester de um acido fluoro-acrilico).

Em polimeriza9ao de suspensao/mini-emulsao, ο iniciador de radical livre e soliavel no monomero. Monomero e iniciador sao pre- dissolvidos e em seguida emulsificados em goticulas estabilizadas com tensoativo ou polimeros anfifilicos. Este metodo permite um polimero pre- formado (por exemplo, ο polimero de envoltorio) ser dissolvido tambem. Quando a reagao prossegue, as fases de polimero de envoltorio e de polimero de niicleo separam-se’ para formar as particulas de niicleo-envoltorio desejadas.

Na polimerizagao de dispersao, ο monomero e ο iniciador sao soluveis na fase continua (geralmente um solvente organico). Um copolimero de bloco e usado como um estabilizador esterico. As particulas de polimero sao formadas por nuclea9ao homogenea e subsequente crescimento. O tamanho das particulas sao na faixa de 1 a 10 microns e mono-dispersas.

Em um processo preferido de dispersao, a polimeriza9ao emprega um refmamento relatado em Stover H. et al, Macromolecules, 1999, 32, 2838-2844, descrito a seguir: O monomero do envoltorio contem uma grande fra^ao de monomero divinila, tal como divinilbenzeno, embora as particulas de ηύοίβο apresentem alguma liga9ao dupla polimerizavel em sua superficie; ο mecanismo de polimeriza^o do envoltorio e baseado na formayao de oligorradicais curtos na fase continua, que sao capturados pela IigapSo dupla presente na superficie da particula. Os oligomeros por si proprios contem insatura^ao nao-reagida, que reabastece a superficie de liga9oes duplas reativas. O resultado liquido e uma formapao de um envoltorio reticulado com um limite agudo com ο material de envoltorio e do mlcleo.

Em uma forma de realiza^ao, uma composipao de niicleo- envoltorio da inven9ao e sintetizada formando-se ο niicleo de permuta de cation em um processo convencional de suspensao inversa, usando-se os monomeros adequados; decorando-se a superficie da particula com IigapSes duplas reativas por pos reagSo com ο grupo acido presente no nucleo da particula; e dispersando-se em solvente de polimeriza9§o de dispersao tipico, tal como a acetonitrila (por exemplo, nao solvente para ο polimero de niicleo de troca de cation) e adicionando-se uma mistura de polimerizapao de DVB ou EGDMA com monomeros funcionais.

Uso de Composi^oes de Nucleo-Envoltorio / Metodos de Tratamento

Os metodos e composi$6es descritos aqui sao adequados para ο tratamento de hipercalemia, causada por doer^a e/ou uso de certos medicamentos.

Em algumas formas de realiza^o da invengao, as composi^oes e metodos descritos aqui sao usados no tratamento de hipercalemia, causada por excregao diminuida de potassio, especialmente quando a ingestao nao e reduzida. Uma causa comum de diminui^ao da excrepSo de potassio renal e a falencia renal (especialmente com diminui9ao da taxa de filtraySo glomerular), frequentemente unida com a ingestao de medicamentos que interferem com a excreyao de potassio, por exemplo, diureticos com potassio- moderado, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACEIs), medicamentos anti-inflamatorios nao-esteroides, heparina, ou trimetoprim. Responsividade prejudicada do tiibulo distal para aldosterona, por exemplo, em acidose tubular renal tipo IV, observada com diabete melito，assim como uma doenga de celula falciforme e/ou a obstrugao parcial cronica do trato urinario, e outra causa da redugao de secreqao de potassio. A secre9ao tambem e inibida na insuficiencia adrenocortical ou doenya de Addison e hipoaldosteronismo seletivo. Hipercalemia e comum quando diabeticos desenvolvem insuficiencia renal ou hipoaldosteronismo hipoteninemico (Mandal, A.K. 1977. Hypokalemia and Hyperkalemia. Med Clin North Am. 81:611-39).

Em certas formas de realizagao preferidas, os polimeros de ligagao de potassio descritos aqui, sao administrados cronicamente. Tipicamentej tais tratamentos cronicos permitirao aos pacientes continuarem usando medicamentos que causam hipercalemia, tais como diureticos com potassio-moderado, ACEI，s, medicamentos anti-inflamatorios nao-esteroides, heparina ou trimetoprim. Tambem ο uso das composigSes polimericas descritas aqui, permitirao certas popula90es de pacientes, que foram incapacitadas pelo uso de medicamentos causando hipercalemia, usarem tais medicamentos.

Em certas situagdes de uso cronico, os polimeros preferidos de ligayao de potassio empregados sao aqueles que sao capazes de remover menos do que (cerca de) 5 mmol de potassio por dia ou na faixa de (cerca de) - (cerca de) 10 mmol de potassio por dia. Em condi9oes agudas, prefere-se que os polimeros de IigaqSo de potassio usados sejam capazes de remover (cerca de) 15 - (cerca de) 60 mmol de potassio por dia.

Em outras certas formas de realizayao，as composi9oes e metodos descritos aqui sao usados no tratamento de hipercalemia causada por uma mudanpa de espapo intracelular para extracelular. Infecgao ou trauma resultante do rompimento de celulas, especialmente rabidomiolise ou Iise de celulas musculares (um estoque de potassio maior)，e Iise de tumor, podem resultar em hipercalemia aguda. Mais freqiientemente, deteriorayao moderada a Ieve de mudanya intracelular de potassio ocorre com cetoacidose diabetica, acidose aguda, iniusao de argentina ou cloreto de lisina para ο tratamento de alcalose metabolica, ou iniusao de solu9oes hipertonicas, tais como 50 % de dextrose ou manitol. Medicamentos de bloqueio de receptor-β podem causar hipercalemia, inibindo ο efeito da epinefrina.

Em certas outras formas de realiza9ao, os metodos e composiyoes descritos aqui sao usados no tratamento de hipercalemia, causada por excessiva entrada de potassio. Excessiva ingestao de potassio apenas e uma causa incomum de hipercalemia. Mais freqiientemente, a hipercalemia e causada por consumo indiscriminado de potassio em um paciente com mecanismos deteriorados para a mudar^a intracelular de excregao de potassio ou excregao de potassio renal. Por exemplo, morte siabita entre pacientes dializados que sao nao-complacentes com a dieta pode ser atribuida a hipercalemia.

Na presente invenpao，os polimeros de ligapao de potassio e as composites de niicleo-envoltorio podem ser co-administrados com outros agentes farmaceuticos ativos. Esta co-administra9ao pode incluir a administragao simultanea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, a administra9ao simultanea em formas separadas de dosagem, e a administrate) separada. Por exemplo, para ο tratamento de hipercalemia, os polimeros de ligafao de potassio e as composi9des de niicleo-envoltorio podem ser co- administrados com medicamentos que causam a hipercalemia, tais como diureticos com potassio-moderado, inibidores da enzima conversora de angiotensina, medicamentos anti-inflamatorios nao-esteroides, heparina，ou trimetoprim. Os medicamentos sendo co-administrados podem ser formulados juntos, na mesma forma de dosagem, e administrados simultaneamente. Alternativamente, eles podem ser simultaneamente administrados, e por isso ambos os agentes estao presentes em formulates separadas. Em outra alternativa，os medicamentos sao administrados separadamente. No protocol。 de administra9ao separada, os medicamentos podem ser administrados em alguns minutos separados，ou algumas horas separadas, ou alguns dias separados.

O termo "tratar" como usado aqui, inclui obter um beneficio terapeutico e/ou um beneficio profilatico. Por beneficio terapeutico queremos significar erradicagao, melhoria ou preven9§o do disturbio subjacente sendo tratado. Por exemplo, em um paciente com hipercalemia, ο beneficio terapeutico inclui erradica9ao ou melhoria da hipercalemia subjacente. Tambem, um beneficio terapeutico e obtido com a erradicaySo, melhoria ou preven9ao de um ou mais dos sintomas fisiologicos associados com ο distiirbio subjacente, de modo que uma deterioragao e observada no paciente, apesar ο paciente poder ainda ser afligido com ο distobio subjacente. Por exemplo, a administra9ao de um polimero de liga9ao de potassio a um paciente sofrendo de hipercalemia prove beneficio terapeutico, nao apenas quando ο nivel de potassio no soro do paciente e diminuido, porem tambem quando uma melhoria e observado no paciente, com rela9ao a outros distiirbios que acompanham a hipercalemia, como falencia renal. Para beneficio profilatico, os polimeros de IigapSo de potassio podem ser administrados a um paciente em risco de desenvolver hipercalemia ou a um paciente apresentando um ou mais dos sintomas fisiologicos de hipercalemia, mesmo embora um diagnostico de hipercalemia nao possa ter sido feito.

As composi^oes farmaceuticas da presente inver^So incluem composi9oes em que os polimeros de IigaySo de potassio estao presentes em uma quantidade eficaz, isto e, em uma quantidade eficaz para obter beneficio terapeutico ou profilatico. A quantidade atual eficaz para uma aplicapao particular dependera do paciente (por exemplo, idade, peso, etc.), a condi9ao sendo tratada, e a rota de administra^ao. A determina9ao de uma quantidade eficaz esta bem dentro das capacidades daqueles habeis na tecnica, especialmente a Iuz da descri9ao aqui.

A quantidade eficaz para uso em humanos pode ser determinada por modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para obter concentra^oes gastrintestinais que tem sido constatadas serem eficazes em animais.

Geralmente, as dosagens dos polimeros de ligayao de potassio (ou para polimeros de ligapSo de sodio) em animais dependera do distiirbio sendo tratado，a rota de administra^o, e as caracteristicas fisicas do paciente sendo tratadas. Os niveis de dosagem dos polimeros de liga^ao de potassio para usos terapeuticos e/ou profilatico podem ser de (cerca de) 0,5 g/dia a (cerca de) 30 g/dia ou (cerca de) 0,5 g/dia a (cerca de) 25 g/dia. Prefere-se que estes polimeros sejam administrados junto com as refeigdes. As composites podem ser administradas uma vez por dia, duas vezes por dia, ou tres vezes por dia. A dose mais preferida e (cerca de) 15 g/dia ou menos. Uma dose preferida e na faixa de (cerca de) 5 g/dia a (cerca de) 20 g/dia, mais preferida e (cerca de) 5 g/dia a (cerca de) 15 g/dia, mesmo mais preferida e (cerca de) mg/dia a (cerca de) 20 g/dia, e mais preferida e (cerca de) 10 g/dia a (cerca de) 15 g/dia. A dose pode ser administrada com as refei9oes.

Em algumas formas de realizapao, a quantidade potassio ligado pelas composites de niacleo-envoltorio e maior do que a quantidade se ο componente do niacleo, isto e, ο polimero de liga9ao de potassio, fosse usado na ausencia do envoltorio. Portantos a dosagem do componente do niicleo em algumas formas de realiza^o e inferior quando e usada em combina9ao com um envoltorio, em compara9ao quando ο nucleo e usado sem ο envoltorio. Em conseqiiencia, em algumas formas de realizapSo das composi9oes farmaceuticas do niicleo-envoltorio, a quantidade de componente de niicleo presente na composi9ao farmaceutica do Mcleo- envoltorio, e menor do que a quantidade que e administrada a um animal na ausencia do componente de envoltorio.

Em formas de realizagao preferidas, os polimeros de IigayIo de ion monovalente descritos aqui tem uma tendencia diminuida para causar efeitos colaterais, tais como hipernatremia e acidose, devido a IiberagSo de ions prejudiciais. O termo "ions prejudiciais" e usado aqui referindo-se a ions que nao sao desejados serem liberados dentro do corpo pelas composites descritas aqui, durante seu period。de uso. Tipicamente, os ions prejudiciais para uma composi9ao dependem da condipao sendo tratada, das propriedades quimicas, e/ou propriedades de IigaQSo da composi9ao. Por exemplo, ο ion prejudicial pode ser Hf, que pode causar acidose ou Na+, que pode causar hipernatremia. Preferivelmente a rela9ao de ions monovalentes alvo (por exemplo, ion de potassio ou ion de sodio) ligados a cations prejudiciais introduzidos e de 1: (cerca de) 2,5 a (cerca de) 4.

Nas formas de realizagao preferidas, os polimeros de liga9ao de ion monovalente descritos aqui tem uma tendencia diminuida para causar outros efeitos colaterais prejudiciais，tais como desconforto gastrintestinal, constipa9ao, dispepsia，etc.

Vantajosamente, ο potencial de efeitos fora do alvo, tal como remover inadvertidaraente quantidades clinicamente relevantes de Ca e Mg, pode ser reduzido pelas particulas de niicleo-envoltorio e composi9oes da inven9ao (relativas ao uso de aglutinantes de permuta de cations na ausencia de um envoltorio). Notavelmente，numerosos estudos tem sido relatados na literatura, que demonstra a remo9ao do ion de calcio e ion de magnesio por resinas de IigaySo de cations. Vide, por exemplo, Spencer, A. G. et al. Cation exchange in the gastrointestinal tract. Br Med J. 4862:603-6 (1954); vide tambem Evans5 B.M., et al. Ion-exchange resins in the treatment of anuria. Lancet. 265:791-5 (1953). Vide tambem Berlyne, G.M., et al. Cation exchange resins in hyperkalaemic renal failure. Isr J Med Sci. 3:45-52 (1967); vide tambem McChesney, E.W.，Effects of long-term feeding of sulfonic ion exchange resin on the growth and mineral metabolism of rats. Am J Physiol. 177:395-400 (1954). Particularmente, estudos avaliando a hipocalcaemia, (‘tetania’) induzida por tratamento com resina de sulfonato de poliestireno, tern sido relatados. Vide Angelo-Nielsen K, et al., Resonium A-induced hypocalcaemic tetany. Dan Med Bull. Sep;30(5):348-9 (1983); vide tambem Ng YY, et al., Reduction of serum calcium by sodium sulfonated polystyrene resin, J Formos Med Assoc. May;89(5):399-402 (1990). Em razao de as composi9oes e as particulas de micleo-envoltorio da inven9ao serem seletivas sobre tais ions de magnesio e ions de calcio, a presente invenfao pode reduzir ο risco de hipocalcemia e hipomagnesemia.

As composipdes descritas aqui’ podem ser usadas como produtos alimenticios e/ou aditivos alimenticios. Elas podem ser adicionadas a alimentos antes do consumo ou enquanto embalando, para diminuir os niveis de potassio e/ou sodio, e ser removidas antes do consumo, para que as composi^des e ο potassio emulsao de oleo-em-agua sodio ligados nao sejam ingeridos. Vantajosamentej em tal aplicayao，uma composi^ao seletiva de niacleo/envoltorio liberara menos contraions dentro do aliment。ou bebida, e removera menos Mg e Ca, do que uma composi^ao nao-seletiva. Assim, a remogao de potassio e/ou sodio pode ser realizada com ο uso de menos material, e com reduzida altera^。fora do alvo indesejavel da composigao ionica do alimento ou bebida. As composi9des podem tambem ser empregadas em forragem para animais a baixos niveis de K+ (ou niveis de Na+), cuja diminuigao de niveis de K+ e, por exemplo, desejavel em forragens para porcos e aves domesticas, para diminuir a secrefao de agua. os niveis de K+ diminuam，por exemplo, para alimentar porcos e aves domesticas, para diminuir a secre9ao de agua.

Formulates e Rotas de Administragao As composigoes polimericas e composigoes de niicleo- envoltorio descritas aqui ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, podem ser fomecidas aos pacientes empregando-se uma larga variedade de rotas ou modos de administrapao. As rotas mais preferidas para administragSo sao oral, intestinal ou retal.

Geralmente, em algumas formas de realizayao, as particulas de niicleo-envoltorio podem ser encaixotadas ou incluidas em um saco ou sache (por exemplo，em um saco de dialise, ou em um saco de papel). Em algumas formas de realizagao, as particulas de niacleo-envoltorio podem ser formuladas em um meio de suporte, tal como uma matriz microporosa ou um gel polimerico. Em algumas formas de realizapao, as particulas de niicleo- envoltorio podem ser formuladas como uma suspensao ou dispersao em um meio liquido. Tal suspensao ou dispersao pode ser uniforme ou nao-uniforme. Em algumas formas de realizagao, as particulas de niicleo-envoltorio podem ser formuladas como fibras ocas, como vesiculas, como capsulas, como tablete ou como uma pelicula.

Se necessario, os polimeros e as composifoes de niicleo- envoltorio podem ser administrados em combinaqao com outros agentes terapeuticos. A escolha dos agentes terapeuticos que podem ser co- administrados com os compostos da inven9ao dependera, em parte, da condi^ao sendo tratada.

Os polimeros (ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis) podem ser administrados por si ou na forma de uma composigao em que o(s) composto(s) ativo(s) e/sao uma mistura com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitaveis, excipientes ou diluentes. As composiydes farmaceuticas para uso de acordo com a presente inven9ao, podem ser formuladas de maneira convencional, usando-se um ou mais portadores fisiologicamente aceitaveis, transigindo excipientes e auxiliares que facilitam ο processamento dos compostos ativos em prepara^des que podem ser farmaceuticamente usadas. A propria formula^ao e dependente da rota de administra9ao escolhida.

Para administra9ao oral, os compostos podem ser formulados prontamente combinando-se o(s) composto(s) ativo(s) com veiculos farmaceuticamente aceitaveis bem conhecidos na tecnica. Tais veiculos permitem aos compostos da invengao serem formulados como tabletes, pilulas，drageas, capsulas, liquidos, geis, xaropes, lamas, suspensoes, pastilhas, e similares, para ingestao oral do paciente a ser tratado. Em uma forma de realiza转o, a formula^ao oral nao tem um revestimento enterico. As preparagdes farmaceuticas para uso oral podem ser obtidas como um excipiente solido, opcionalmente moendo-se uma mistura resultante e processando-se a mistura de granulos, apos adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obterem-se tabletes ou drageas de niicleos. Excipientes adequados sao, particularmente, cargas, tais como apikares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparaydes de celulose, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina，goma de tragacanto, celulose de media, celulose de hidroxipropilmetila, carboximetilcelulose de sodio, e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona reticulada, agar, ou acido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sodio.

NOcleos de drageas podem ser fornecidos com revestimentos adequados. Para este proposito, solupoes concentradas de ayiicar podem ser usadas, que pode opcionalmente conter goma aribica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dioxido de titanio, solu9oes de laca, e solventes organicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes ou drageas para identifica9ao ou para caracterizar diferentes combinagdes de doses de composto ativo. Para administrar oralmente, os compostos podem ser formulados como uma prepara^ao de IiberaySo sustentada. Numerosas tecnicas para formular prepara^oes de IiberaySo sustentada sao conhecidas na tecnica.

As prepara^oes farmaceuticas que podem ser usadas oralmente, incluem capsulas de empurrar e ajustar feitas de gelatina，assim como, capsulas seladas, moles, feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As capsulas de empurrar e ajustar podem conter ingredientes ativos na mistura com carga, tal como a lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnesio, e opcionalmente, estabilizantes. Nas capsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em liquidos adequados, tais como oleos graxos, parafma liquida ou polietilenos glicois liquidos. Alem disso， estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formula9oes para administra9ao oral devem ser em dosagens adequadas para administragao.

Em algumas formas de realizafao, os polimeros da invenpSo sao fornecidos como composiySes farmaceuticas na forma de tabletes mastigaveis. Alem do ingrediente ativo，os seguintes tipos de excipientes sao comumente usados: um agente ado?ante para fornecer a palatabilidade necessaria, mais um aglutinante, em que ο primeiro e inadequado para fornecer suficiente dureza de tablete; um lubrificante para minimizar os efeitos de fric9ao na parede da matriz e facilitar a eje^So do tablete; e, em algumas formulagdes，uma quantidade pequena de um desintegrante e adicionada para facilitar a mastiga^ao. Em geral, os niveis de excipiente em tabletes mastigaveis atualmente disponiveis sao da ordem de 3-5 vezes de ingrediente(s) ativo(s), enquanto os agentes adofantes compoem a carga dos ingredientes inativos.

A presente inver^o fomece tabletes mastigaveis que contem um polimero ou polimeros da inven^o e um ou mais excipientes farmaceuticos adequados para formulapao de um tablete mastigavel. O polimero usado em tabletes mastigaveis da invenpao preferivelmente tem uma rela9ao de intumescimento, enquanto transitando na cavidade oral e no esofago de menos do que (cerca de) 5, preferivelmente menos do que (cerca de) 4, mais preferivelmente menos do que (cerca de) 3，mais preferivelmente menos do que 2，5, e mais preferivelmente menos do que (cerca de) 2. O tablete compreendendo ο polimero, combinado com excipientes adequados, fornece propriedades organolepticas aceitaveis, tais como textura de boca, gosto e compressao de dente, e ao mesmo tempo nao apresenta ο risco de obstru9ao do esofago apos mastiga^ao e contato com a saliva.

Em alguns aspectos da inven9ao, o(s) polimero(s) fornece(m) propriedades mecanicas e termicas que sao geralmente realizadas por excipientes, diminuindo assim a quantidade de tais excipientes requeridos para a formulagao. Em algumas formas de realizagao, ο ingrediente ativo (por exemplo, polimero) constitui acima de (cerca de) 30 %, mais preferivelmente acima de (cerca de) 40 %, mesmo mais preferivelmente acima de (cerca de) 50 %, e muitissimo preferivelmente mais do que (cerca de) 60 % em peso do tablete mastigavel, ο residuo compreende excipiente(s) adequado(s). Em algumas formas de realizapao, ο polimero compreende (cerca de) 0,6 g a (cerca de) 2,0 g do peso total do tablete，preferivelmente (cerca de) 0,8 g a (cerca de) 1,6 g. Em algumas formas de realizapao, ο polimero compreende mais do que (cerca de) 0,8 g do tablete, preferivelmente mais do que (cerca de) 1,2 g do tablete, e muitissimo preferivelmente mais do que (cerca de) 1,6 g do tablete. O polimero e produzido para ter resistencia/friabilidade e tamanho de particula apropriados，para fornecer as mesmas qualidades para cujos excipientes sao freqiientemente usados，por exemplo, dureza propria, boa textura de boca, compressibilidade e similares. O tamanho de particula nao intumescida para polimeros usados em tabletes mastigaveis da inven^ao e menor do que (cerca de) 80，70，60, 50, 40, 30 ou 20 microns de diametro médio. Na forma preferida de realização, o tamanho de partícula não intumescida é menor do que (cerca de) 80, mais preferivelmente menor do que (cerca de) 60, e muitíssimo preferivelmente menor do que (cerca de) 40 mícrons.

Os excipientes farmacêuticos úteis nos tabletes mastigáveis da invenção incluem um aglutinante, tais como celulose microcristalina, sílica coloidal e suas combinações (Prosolv 90), carbopol, providona e goma xantana; um agente aromatizante, tais como sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, frutose ou sorbitol; um lubrificante, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumurato de sódio e ácidos graxos baseados em vegetais; e, opcionalmente, um desintegrante, tais como croscarmelose sódio, goma gelana, hidroxipropil éter de celulose de baixa substituição, glicolato de amido sódico. Outros aditivos podem incluir plastificantes, pigmentos, talco e similares. Tais aditivos e outros ingredientes adequados são bem conhecidos na técnica; vide, p. ex., Gennaro AR (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a. Edição.

Em algumas formas de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito e um excipiente adequado. Em algumas formas de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito, uma carga e um lubrificante. Em algumas formas de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica formulada como um tablete mastigável, compreendendo um polímero aqui descrito, uma carga e um lubrificante, em que a carga é escolhida do grupo consistindo de sacarose, manitol, xilitol, maltodextrina, frutose e sorbitol e em que o lubrificante é um sal de ácido graxo de magnésio, tal como estearato de magnésio.

O tablete pode ser de qualquer tamanho e formato, compatível com a mastigabilidade e desintegração bucal, preferivelmente de um formato cilíndrico, com um diâmetro de (cerca) de 10 mm a (cerca de) 40 mm e uma altura de (cerca de) 2 mm a (cerca de) 10 mm, muitíssimo preferivelmente um diâmetro de (cerca de) 22 mm e uma altura de (cerca de) 6 mm.

Em uma forma de realização, o polímero é pré-formulado com um excipiente de baixo peso molecular, alta Tg / elevado ponto de fusão, tal como manitol, sorbose, sacarose, a fim de formar uma solução sólida, em que o polímero e o excipiente são intimamente misturados. Método de mistura, tal como extrusão, secagem por pulverização, secagem por esfriamento, liofilização ou granulação úmida são utilizáveis. Indicação do nível de mistura é dada por métodos físicos conhecidos, tais como calorimetria de varredura diferencial ou análise mecânica dinâmica.

Métodos de produzir tabletes mastigáveis, contendo ingredientes farmacêuticos, incluindo polímeros, são conhecidos na técnica. Vide, p. ex., Pedido de Patente Europeu No. EP373852A2 e Patente U.S. No. 6.475.510, e Remington's Pharmaceutical Sciences, que são por este meio incorporados por referência em sua totalidade.

Em algumas formas de realização, os polímeros são fornecidos como pós secos na forma de um sachê ou pacote, que podem ser misturados com água ou outra bebida de escolha do paciente. Opcionalmente, o pó pode ser formulado com agentes para prover atributos sensoriais aperfeiçoados, tais como viscosidade, aroma, odor, cor e textura de boca, quando o pó é misturado com água.

Em algumas formas de realização, os polímeros da invenção são fornecidos como composições farmacêuticas na forma de formulações líquidas. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica contém um polímero de ligação de íon disperso em um excipiente líquido adequado. Excipientes líquidos adequados são conhecidos na técnica; vide, p.ex., Remington's Pharmaceutical Sciences. Neste relatório, os termos "cerca de" e "em torno de" são para significar que em uma forma de realização o respectivo valor exato é designado, enquanto em outra forma de realização o valor aproximado é designado. Assim, por exemplo, "pelo menos cerca de 1000", em uma forma de realização, será interpretado como significando "pelo menos 1000" e, em outra forma de realização, será interpretado como significando "pelo menos aproximadamente 1000". Definições

O termo "acila" como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, indica o componente formado pela remoção do grupo hidroxila do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, p. ex., RC(O)-, em que R é R15 R1O-, R R N- ou R S-, R é hidrocarbila, hidrocarbila heterossubstituída ou heterociclo e R2 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

A menos que de outro modo indicado, os grupos alquila descritos aqui são preferivelmente alquila inferior contendo de um a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser substituídos ou não substituídos e de cadeia reta ou ramificada ou cíclica e incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e similares.

A menos que de outro modo indicado, os grupos alquenila descritos aqui são preferivelmente alquenila inferior, contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser substituídos ou não substituídos e de cadeia reta ou ramificada ou cíclica e incluem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e similares.

A menos que de outro modo indicado, os grupos alquinila descritos aqui são preferivelmente alquinila inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser substituídos ou não substituídos e de cadeia reta ou ramificada e incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.

Os termos "arila" ou "ar" como aqui usados sozinhos ou como parte de outro grupo indicam grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferivelmente grupos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a 12 carbonos na parte de anel, tais como fenila, fenila, naftila, fenila substituída, bifenila substituída ou naftila substituída. Fenila e fenila substituída são componentes arila preferidos.

O termo "alcarila" como aqui usado indica grupos alquila opcionalmente substituídos, substituídos por um grupo arila. Grupos aralquila exemplificativos são substituídas ou não substituídas benzila, etilfenila, propilfenila e similares.

A expressão "ácido carboxílico" refere-se a um composto RC(O)OH, em que R pode ser hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquimia, arila, arila substituída.

O termo "heteroátomo" significará outros átomos que não carbono e hidrogênio.

Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" como aqui usados sozinhos ou como parte de outro grupo indicam grupos opcionalmente substituídos, totalmente saturados ou não insaturados, monocíclicos ou bicíclicos, aromáticos ou não aromáticos, tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel. Preferivelmente, o heterociclo ou componentes heterocíclicos têm 5 ou 6 átomos em cada anel, pelo menos um dos quais sendo um heteroátomo. O grupo heterociclo preferivelmente tem 1 ou 2 átomo de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e é ligado ao resto da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Grupos heterociclos exemplificativos incluem heteroaromáticos como descrito abaixo. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, ciano, cetais, ésteres e éteres.

O termo "hetero arila" como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo indica grupos aromáticos opcionalmente substituídos, tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel. Preferivelmente, os componentes heteroarila têm 5 ou 6 átomos em cada anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo. O grupo heteroarila preferivelmente tem 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre no anel e é ligado ao resto da molécula através de um carbono. Heteroarilas exemplificativas incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, pirazinila, pirimidila, piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, bifenila, naftila, indolila, isoindolila, indazolila, qunolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotienila, benzofurila e similares. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

Os termos "hidrocarboneto" e "hidrocarbila" como aqui usados descrevem compostos ou radicais orgânicos consistindo exclusivamente dos elementos carbono e hidrogênio. Estes componentes incluem componentes alquila, alquenila, alquinila e arila. Estes componentes também incluem componentes alquila, alquenila, alquinila e arila substituídos por outros grupos hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos, tais como alcarila, alquenarila e alquinarila. A menos que de outro modo indicado, estes componentes preferivelmente compreendem 1 a 20 átomos de carbono.

A expressão "amônio quaternário" como aqui usada descreve um componente nitrogênio orgânico em que um átomo de nitrogênio central é covalentemente ligado a quatro grupos orgânicos.

Os componentes "hidrocarbila substituída" descritos aqui são componentes hidrocarbila que são substituídos por pelo menos um átomo que não carbono, incluindo componentes em que um átomo de cadeia de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre ou átomo de halogênio. Estes substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido,acila, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar certas formas de realização dentro do escopo da invenção. Estes exemplos não são destinados a ser limitantes em qualquer aspecto do assunto definido pelas reivindicações. Exemplo 1

Preparação de Partículas de Núcleo-envoltório Tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulada (proporção de 2 g/ IQQ ml) (Referência ID #253)

Este exemplo ilustra a preparação de uma partícula de núcleo- envoltório compreendendo um componente de núcleo, compreendendo poliestirenossulfonato e um componente do envoltório, compreendendo uma polivinilamina reticulada, empregando-se um processo de reticulação in situ de multifases com 2 g de polímero de núcleo e reticulador de epicloroidrina em um reator de escala de 100 ml.

Polímero de Envoltório. Polivinilamina (Mw5 340.000; >90 % hidrolisada) foi fornecida pela BASF sob nome comercial lupamin5095 (20-22 % em peso de solução aquosa). Como descrito ali, mais do que 90 % da polivinilformamida foram hidrolisados (ou desprotegidos), para produzir polivinilamina, porém o equilíbrio do polímero continha grupos formamida, assim, um copolímero de polivinilamina e polivinilamida foi usado. Em cada exemplo onde o polímero foi descrito como 90 % hidrolisado, este copolímero foi geralmente o material de partida. A solução foi diluída com água nanopura a 2,5 % em peso. O pH da solução foi ajustado a pH 8,5, usando-se 33,3 % em peso de NaOH antes do revestimento.

- Polivinilamina, PVAm: um polímero solúvel em água e de elevado peso molecular linear.

Polímero de núcleo. Um material de poliestirenossulfonato, Dowex 50WX4-200, foi fornecido pela Aldrich. Foi lavado extensivamente em HCl IM para convertê-lo à forma-H. Foi em seguida lavado extensivamente em NaOH 1 Μ. O excesso de NaOH foi removido por lavagem em H2O. As resinas foram liofílizadas e estocadas em um dessecador.

Agente de Reticulação. Epicloroidrina (ECH) foi comprada da Aldrich e usada como recebida.

FW92,53, densidade: 1,183

Reator. Frasco de fundo redondo de 100 ml.

Reticulação in situ de Multifases. Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram carregados 2 g de contas Dowex(Na) (polímero de núcleo) e 6 ml de 2,5 % em peso de solução aquosa de lupamim9095 (pH 8,5) (polímero do envoltório), formando-se uma primeira mistura. A primeira mistura foi suavemente agitada por 10 minutos. Em seguida, uma segunda mistura compreendendo 6 ml de tolueno e 0,584 ml de ECH foi adicionada à primeira mistura. A mistura de reação heterogênea de multifases foi agitada vigorosamente a 85 0C em banho de óleo por 24 horas, e esfriada à temperatura ambiente.

Elaboração. 0 solvente foi decantado para recuperar as contas revestidas. As contas foram lavadas com 10 ml de metanol por -10 minutos, em seguida lavadas com 10 ml de água por 3 vezes. As contas foram isoladas por filtração, e em seguida, secadas em freezer durante 3 dias.

Rendimento. Cerca de 1,8 g de partículas de núcleo-envoltório

foram obtidas. Exemplo 2

Preparação de Partículas de Núcleo-envoltório Tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulada (proporção de 100 g / 1 litro) (Referência ID #293)

Este exemplo ilustra a preparação de partícula de núcleo- envoltório compreendendo um componente de núcleo, compreendendo poliestirenossulfonato e um componente de envoltório, compreendendo uma polivinilamina reticulada, empregando-se um processo de reticulação in situ de multifases com 100 g de polímero de núcleo e reticulador de epicloroidrina em um reator de escala de 1 litro.

Polímero de Envoltório. Uma solução de polivinilamina (Mw, 45.000;>90% hidrolisada) foi fornecida pela BASF sob nome comercial, lupamin5095 (20-22 % em peso de solução aquosa). A solução foi diluída com água nanopura a 2,5 % em peso. O pH da solução foi ajustado a pH 8,5, usando-se 33,3 % em peso de NaOH antes do revestimento.

Polímero de núcleo. O polímero de núcleo foi um material poliestirenossulfonato, Dowex 50WX4-200, como descrito em relação com o Exemplo 1.

Agente de Reticulação. O agente de reticulação foi epicloroidrina (ECH). A ECH foi fornecida em uma solução de tolueno (8,9 % em v/v), misturando-se 29,2 ml de ECH com 300 ml de tolueno.

Reator. Um reator ChemGlass encamisado de IL foi equipado com um agitador e um vaso de reação. A este reator foi conectado uma sonda de temperatura interna, uma entrada de nitrogênio, uma bomba de seringa e um coletor de destilação Dean-Stark com condensador e um borbulhador anexado. A temperatura foi controlada por um circulador FP40-ME Julabo com Solvay Solexis H-Galden ZTl 80 Heat Transfer Fluid (um hidrofluoropoliéter). Uma diferença máxima de 20 0C foi permitida entre as temperaturas interna e da camisa.

Reticulação in situ de Multifases. No reator de IL descrito acima foram carregados 100 g de contas Dowex(Na) secas (polímero de núcleo) e 300 ml de 2,5 % em peso de solução aquosa de lupamin5095 (polímero do envoltório) como uma primeira mistura. A primeira mistura foi agitada pelo agitador mecânico a 200 rpm e aquecida da temperatura ambiente até 50 0C em 0,5 hora. A temperatura da primeira mistura foi mantida a 50 0C, e em seguida, 330 ml de uma segunda mistura compreendendo a solução de tolueno em 8,9 % de ECH, foi adicionada em gotas à primeira mistura em uma hora, enquanto agitando em uma velocidade de agitação de 400 rpm, formando-se uma mistura heterogênea de multifases. A temperatura de reação foi aumentada para 85 0C e mantida a esta temperatura por 3 horas. Subseqüentemente, água foi removida da mistura de reação heterogênea de multifases por destilação azeotrópica, sob temperatura interna de 110 0C, por um período de 2 horas, para permitir desidratação concorrente da mistura de multifases e outra reticulação. Cerca de 110 ml de água foram removidos do reator sob este procedimento. Seguindo a reação de reticulação, a mistura de reação foi esfriada a 25 0C durante 2 horas.

Elaboração. As contas resultantes foram purificadas e isoladas como a seguir. Tolueno foi decantado da mistura esfriada, para recuperar a partícula de núcleo-envoltório resultante (alguma partícula de núcleo- envoltório foi perdida enquanto o solvente decantava). Em seguida, 500 ml de metanol foram adicionados à mistura sob agitação por 30 min. A agitação foi parada para permitir as contas precipitarem para baixo no fundo. Novamente a fase líquida, metanol, foi decantada. Em seguida, 800 ml de água foram adicionados às contas e misturados sob agitação por 30 minutos. Posteriormente, água foi decantada. A seqüência de lavagem de água foi realizada 3 vezes. A lama compreendendo as contas foi vertida dentro de um funil fritado de 600 ml, e água em excesso foi removida sob pressão reduzida. As contas úmidas foram congeladas a 80 0C e secadas em freezer.

Rendimento. Cerca de 98 g de partículas de núcleo-envoltório

foram obtidos. Exemplo 3

Preparação de Partículas de Núcleo Envoltório Tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulada (proporção de 4 g /100 ml) (Referência ID #291)

Este exemplo ilustra a preparação de uma partícula de núcleo- envoltório compreendendo um componente de núcleo compreendendo poliestirenossulfonato e um componente envoltório, compreendendo uma polivinilamina reticulada, empregando-se um processo de reticulação in situ de multifases com 4 g de polímero de núcleo e reticulador NjN- diglicidilanilina em um reator de escala de 100 ml.

Polímero de envoltório. Uma solução de polivinilamina (Mw, 45.000;>90 % hidrolisada) foi fornecida pela BASF sob nome comercial lupamin5095 (20-22 % em peso de solução aquosa). A solução foi diluída com água nanopura a 2,5 % em peso. O pH da solução foi ajustado a pH 8,5, usando-se 33,3 % em peso de NaOH antes do revestimento.

Polímero de núcleo. O polímero de núcleo foi um material de poliestirenossulfonato, Dowex 50WX4-200, como descrito em relação como o Exemplo 1.

Agente de reticulação. Ν,Ν-diglicidilanilina (NjN-DGA) foi usado como recebido de Aldrich.

O

FW: 205,26; densidade, 1,153 Reator. Frasco de fundo redondo de 100 ml, equipado com um coletor de destilação.

Reticulação in situ de Multifases. Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram carregadas 4 g de contas Dowex(Na) (polímero de núcleo) e 12 ml de solução 2,5 % em peso de Lupamin5095 (pH 8,5) (polímero do envoltório), para formar uma primeira mistura. A primeira mistura foi suavemente agitada por 10 minutos. Em seguida, uma segunda mistura, compreendendo 12 ml de tolueno e 1,32 ml de Ν,Ν'-DGA, foi adicionada à primeira mistura, formando uma mistura de reação heterogênea de multifases. A mistura de reação de multifases foi agitada vigorosamente em banho de óleo a 85 0C por 3 horas, seguida de remoção de água por destilação azeotrópica a 120 0C por 40 minutos. Depois, um quarto da água foi removido do frasco de reação, a reação foi parada. A mistura de reação de multifases foi permitida esfriar abaixo da temperatura ambiente.

Elaboração. As contas resultantes foram purificadas e isoladas como a seguir. O solvente foi decantado. As contas foram lavadas com 20 ml de metanol por -10 minutos, em seguida lavado com 20 ml de água. Esta seqüência de lavagem de água foi realizada 3 vezes. As contas foram isoladas por filtração, e em seguida, secadas em freezer por 3 dias.

Rendimento. A produção não foi determinada.

Exemplo 4

Desempenho da Ligação de Partículas de Núcleo-Envoltório Tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulada

Este exemplo ilustra a capacidade de ligação das partículas de núcleo-envoltório preparadas no Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 para ligação de íon de potássio na presença de íon de magnésio, como determinado pelos ensaios in vitro representativos do trato gastrointestinal. Amostras de controle foram comercialmente disponíveis em contas 100 um (Dowex 50WX-4-200(Na) de resina de cátion de poliestirenossulfonato - sem um componente envoltório).

133

Os ensaios e resultados são descritos abaixo. A seguinte Tabela 4 identifica, na forma de resumo, as amostras avaliadas neste Exemplo 4, suas origens, seus números de referência de amostra interna, e as várias figuras relatando os resultados para as várias amostras.

Tabela 4 Origem No. de Ref. Ensaio No. Ensaio No. Ensaio No. da Amostra I(NI) 2 (KSPIF) 3 (FW) Controle comercial controle FIG. 1 FIG. 5 FIG.9 (Dowex(Na)) [xPVAm/ Dowex(Na)] Exemplo 1 #253 (FL253) FIG.2 FIG.6 FIG.10 [xPVAm/ Exemplo 2 #293 FIG.3 FIG.7 FIG.ll Dowex(Na)] (FL293) [xPVAm/ Dowex(Na)] Exemplo 3 #291 (FL291) FIG.4 FIG.8 FIG.12

*5 Exemplo 4A: Desempenho da ligação como Determinado Empregando-se o Ensaio No.I

Neste exemplo, as características de ligação das partículas de núcleo-envoltório dos Exemplos 1 a 3 foram determinadas empregando-se o ensaio in vitro, substancialmente o mesmo como aquele designado como Ensaio GI No. I como descrito acima. Este ensaio foi um ensaio competitivo, envolvendo íon de potássio e íon de magnésio em iguais concentrações, selecionados para serem geralmente típicos e representativos da concentração vista em várias regiões do trato intestinal. Uma conta Dowex(Na) sem o polímero do envoltório foi usada como um controle. Resumidamente, neste ensaio, partículas de núcleo-envoltório

foram incubadas em uma concentração de 4 mg/ml em uma solução de ensaio (5 OmM KCl, 5 OmM MgCl2 e um tampão, 50mM ácido 2- morfolinoetanossulfônico monoidratado) em um pH de 6,5 e uma temperatura de 37 0C por 48 horas com agitação. Os cátions ligados á composição foram determinados sobre tempo, em intervalos de 2 horas, 6 horas, 24 horas e 48 horas.

Os resultados são mostrados nas Figuras 1 a 4. Como referenciado nas figuras, este Ensaio GI No. I está alternativamente referindo- se a como um ensaio NI (ensaio não-interferente) e/ou como sendo realizado sob condições NL

Os dados de ligação deste ensaio para o controle de núcleo Dowex(Na) sozinho, sem um polímero de envoltório, são apresentados na Figura 1. Como demonstrado ali, o núcleo Dowex(Na), sem polímero de envoltório, ligação K+ em uma quantidade de cerca de 0,5 meq/g, e ligação Mg++ em uma quantidade de mais do que 3,5 meq/g aproximadamente, sob as condições deste ensaio. Estes valores foram substancialmente inalterados durante a duração de tempo de 2 a 48 horas. Nesta Figura 1 (e geralmente em cada uma das Figuras 2 a 12), uma capacidade de ligação negativa para sódio (apresentada como um número negativo para ligação de íons em mEq/g) representa a troca de sódio fora do polímero. Esta fornece um controle interno para capacidade de ligação total e taxa de permuta.

A Figura 2 apresenta o perfil de ligação deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório, compreendendo o polímero de envoltório de polivinilamina reticulada em um polímero de núcleo Dowex(Na) (por exemplo, referido aqui usando-se a notação taquigráfica [xPVAm/Dowex(Na)], como preparado no Exemplo 1 (Ref. #253). Em uma duração de 2 horas, uma ligação K+ de 3,3 meq/g e uma ligação Mg2+, cerca de 0,5 meq/g foram observados para estas partículas de núcleo-envoltório. Mudanças relativamente menores foram observadas durante 6 horas. Durante um período de tempo de mais do que cerca de seis horas ao final do estudo, a ligação de Mg2+ aumentou gradualmente, e a ligação de K+ diminuiu. Notavelmente, entretanto, a ligação de K+ foi >2 meq/g a uma duração de 6 horas e a uma duração de 24 horas. Durante 24 horas a ligação de Mg2+ de cerca de 1,5 meq/g foi observada. Em 48 horas, um valor de ligação de K+ de 1,6 meq/g foi observado. Em comparação com o valor de ligação para o controle de contas [Dowex(Na) ] (0,5 meq/g), estes dados representam um valor de ligação K+ cerca de 3vezes melhorado do que na duração de 48 horas. A Figura 3 apresenta o perfil de ligação deste ensaio para a partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex (Na)] preparada no Exemplo 2 (Ref. #293). O perfil evidencia aproximadamente a mesma seletividade e desempenho de persistência (se não ligeiramente melhoradas), como apresentado na Figura 2, para o núcleo-envoltório, como preparado no Exemplo 1. Os dados demonstram a reprodutibilidade e a escalabilidade do método de reticulação in situ de multifases, uma vez que os resultados substancialmente similares foram obtidos, empregando-se a partícula de núcleo-envoltório preparada no Exemplo 1 (2 g de polímero de núcleo/reator de 100 ml) e no Exemplo 2 (100 g de polímero de núcleo / reator de 1 L).

A Figura 4 apresenta o perfil de ligação resultante deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no Exemplo 3 (Ref. #291), empregando-se reticulador Ν,Ν-DGA. Esta partícula de núcleo-envoltório demonstrou uma extensão substancial de ligação K+ sob estas condições de ensaio durante todo o período de 48 horas de medição. Significativamente, estas partículas de núcleo-envoltório com polímero de envoltório xPVAm, têm uma perm-seletividade notavelmente persistente para ligação de íon de potássio através de ligação de íon de magnésio, sob as condições deste ensaio.

Exemplo 4B: Desempenho de Ligação como Determinado Empregando-se o Ensaio No. II

Neste exemplo, as características de ligação das partículas de núcleo-envoltório dos Exemplos 1 a 3 foram determinadas empregando-se o ensaio in vitro determinado como Ensaio GI No. II. Este ensaio foi um ensaio competitivo envolvendo íon de potássio e íon de magnésio e certos ânions adicionais, típicos do meio-ambiente gastrintestinal superior. Um núcleo Dowex(Na) sem o polímero de envoltório foi usado como um controle.

Neste ensaio, partículas de núcleo-envoltório foram incubadas em concentração de 4 mg/ml em uma solução de ensaio (50mM KCl, 50mM MgCl2, 5mM taurocolato de sódio, 30mM oleato, l,5mM citrato e um tampão, 50mM ácido 2-morfolinoetanossulfônico monoidratado) em um pH de 6,5 e uma temperatura de 37 0C por 48 horas, com agitação. Os cátions ligados à composição foram determinados durante o tempo, em intervalos de 2 horas, 6 horas, 24 horas e 48 horas.

Os resultados são mostrados nas Figuras 5 a 8. Como referenciado nas figuras, este Ensaio GI No. II é alternativamente referindo como um ensaio K-SPIF (ensaio interferente específico de potássio) e/ou como sendo realizado sob condições K-SPIF.

Os dados de ligação para este ensaio do núcleo de Dowex(Na) de controle - sem um polímero de envoltório, são apresentados na Figura 5. Como demonstrado ali, o íon de potássio ligou-se ao núcleo Dowex(Na) em uma quantidade de cerca de 0,8 meq/g, porém ligou-se a quase 4 meq/g de íon de magnésio sob as condições do ensaio. A capacidade de ligação destas contas de controle foi substancialmente inalterada durante a duração do estudo de 48 hs.

A Figura 6 mostra o perfil de ligação deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no exemplo 1 (Ref. #253). Estas partículas de núcleo-envoltório ligaram-se a K+ em uma quantidade de -3,0 meq/g durante as primeiras 6 horas. Em 24 e 48 horas, as partículas de núcleo-envoltório ligaram-se a K+ em uma quantidade de cerca de -2,5 meq/g (ponto do tempo de 24 horas) e em uma quantidade ligeiramente >2,0 meq/g (ponto do tempo de 48 horas). As partículas de núcleo-envoltório ligaram-se em uma quantidade menor de Mg2+, particularmente durante as 2 horas, 6 horas e 24 horas de duração, cada uma das quais era < 2 meq/g sob as condições deste ensaio. Nas 48 horas de duração, a quantidade de Mg2+ ligado foi ligeiramente < 2,0 meq/g, sob as condições do ensaio. Estes dados são geralmente consistentes com os, se não ligeiramente melhorados em relação aos, correspondentes dados do Ensaio GI No. I (vide Fig. 2), demonstrando características de desempenho desejáveis, em um ensaio relativamente mais complexo.

A Figura 7 apresenta o perfil de ligação deste ensaio da partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparada no Exemplo 2 (Ref. #293). Estes dados mostram a ligação de K+ de -3,0 meq/g para esta partícula de núcleo-envoltório para cada uma das 2 horas, 6 horas e 24 horas de pontos do tempo. Estes dados também demonstram perm-selitividade persistente para íon de potássio através do íon de magnésio, para bem além de 24 horas. Por exemplo, mesmo a 48 horas, o íon de magnésio é ligado em uma quantidade ligeiramente <2,0. Estes dados também demonstram a reprodutibilidade e a escalabilidade do método de reticulação in situ de multifases (compara resultados da Fig. 6, com base em composições de núcleo-envoltório do Exemplo 1 (2 g de polímero de núcleo / reator de 100 ml) com os resultados da Fig. 7 baseados em composições de núcleo- envoltório do Exemplo 2 (100 g de polímero de núcleo / reator de 1 L).

A Figura 8 mostra o perfil de ligação resultante deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório [xPVAmZDowex(Na)], preparadas no Exemplo 3 (Ref. #291), empregando-se o reticulador de Ν,Ν-DGA. A partícula de núcleo-envoltório demonstrou uma extensão substancial de ligação de K+ sob estas condições de ensaio, durante todo o período de 48 horas de medição. Significativamente, estas partículas de núcleo-envoltório reticuladas com polímero do envoltório xPVAm têm uma perm-seletividade notavelmente persistente para ligação de íon de potássio através de ligação de íon de magnésio, sob as condições deste ensaio.

Exemplo 4C: Desempenho da Ligação como Determinado Empregando-se o Ensaio No. III

Neste exemplo, as características da ligação das partículas de núcleo envoltório dos Exemplos 1 a 3 foram determinadas usando-se o ensaio in vitro, designado como Ensaio GI No. III. Este ensaio foi um ensaio ex vivo envolvendo íons presentes em extratos de água fecal humana, geralmente típico das concentrações e teores de íons vistos no cólon inferior. Um núcleo Dowex(Na), sem o polímero do envoltório, foi usado como um controle.

Neste ensaio de água fecal, partículas de núcleo-envoltório em uma concentração de 4 mg/ml, foram incubadas em uma solução de água fecal a uma temperatura de 37 0C por 48 horas, com agitação. A solução de água fecal foi obtida centrifugando-se fezes humanas por 16 horas a 50.000g a 4 0C, e em seguida, filtrando-se o sobrenadante resultante através de um filtro de 0,2um. Os cátions ligados à composição foram determinados durante

0 tempo.

Os resultados são mostrados nas Figuras 9 a 12. Como referenciado nas figuras, este Ensaio GI No. III é alternativamente referindo- se como um ensaio FW (ensaio de água fecal) e/ou como sendo realizado sob condições FW.

Os dados de ligação deste ensaio para o controle de núcleo Dowex(Na), sem um polímero de envoltório, são apresentados na Figura 9. Como demonstrado ali, o íon de potássio ligou-se ao núcleo Dowex(Na) em uma quantidade entre cerca de 0,5 a cerca de 0,8 meq/g, porém ligou-se tanto ao íon de cálcio como ao íon de magnésio, considerados coletivamente, em uma quantidade de cerca de -3,5 meq/g, sob as condições do ensaio de água fecal. As capacidades de ligação destas contas de controle foram substancialmente inalteradas durante a duração do estudo.

A Figura 10 mostra o perfil de ligação deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no Exemplo

1 (Ref. #253). Estas partículas de núcleo [xPVAm/Dowex(Na)] ligaram-se ao íon de potássio em uma quantidade de mais do que cerca de 2,0 através das 48 horas de estudo, representando uma melhoria de 2,5 vezes em capacidade de ligação de potássio, sob estas condições, em comparação com apenas o núcleo (Fig. 9). Estas partículas de núcleo-envoltório também minimizaram eficazmente a ligação tanto do íon de cálcio como do íon de magnésio, cada um sendo ligado em uma quantidade de menos do que 0,5 meq/g, em cada caso sob as condições deste ensaio de água fecal. As capacidades de ligação destas partículas de núcleo-envoltório variaram apenas moderadamente durante a duração do estudo, exemplificando a perm-seletividade persistente das partículas de núcleo-envoltório.

A Figura 11 mostra o perfil de ligação deste ensaio para a partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)j preparada no Exemplo 2 (Ref. #293). Estas partículas de núcleo [xPVAm/Dowex(Na)] ligadas por íon de potássio em uma quantidade de mais do que cerca de 2,0 através de cerca de 40 horas, e em uma quantidade ligeiramente menor em 48 horas, representando uma melhoria de 2 a 2,5 vezes em capacidade de ligação do potássio sob estas condições, em comparação com o núcleo apenas (fig. 9). Estas partículas de núcleo-envoltório também minimizaram eficazmente a ligação tanto do íon de cálcio, como do íon de magnésio, cada um sendo ligado em uma quantidade de menos do que 0,5 meq/g em cada caso, sob as condições deste ensaio de água fecal. As capacidades de ligação destas partículas de núcleo-envoltório variaram apenas moderadamente durante a duração do estudo, exemplificando a perm-seletividade persistente das partículas de núcleo-envoltório.

A Figura 12 mostra o perfil de ligação resultante deste ensaio para partículas de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no Exemplo 3 (Ref. #291). As partículas de núcleo [xPVAm/Dowex(Na)] ligaram-se ao íon de potássio em uma quantidade de cerca de 2,0, representando uma melhoria maior do que 2 vezes em capacidade de ligação de potássio sob estas condições, em comparação com o núcleo apenas (Fig. 9), e eficazmente impediu a ligação tanto do íon de cálcio quanto do íon de magnésio, cada um sendo ligado em um modo desprezível, em cada caso sob as condições deste ensaio de água fecal. As capacidades de ligação destas âSJb

Sy

partículas foram virtualmente inalteradas durante a duração do estudo, demonstrando perm-seletividade persistente das partículas de núcleo- envoltório através das 48 horas de estudo. Exemplo 5

Imagens de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) de Partículas de Núcleo-Envoltório, tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulado

As imagens de microscopia eletrônica de varredura (SEM) foram feitas das partículas de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas nos Exemplos 1 a 3. Estas imagens ilustram superfícies •θ envoltórias relativamente uniformes.

As figuras 13 A e 13B apresentam imagens SEM da partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no Exemplo 1 (Ref.#253), em relativamente baixa ampliação (Fig. 13A) e em relativamente alta ampliação (Fig. 13 B). As figuras 14A e 14B apresentam imagens SEM da partícula

de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparadas no Exemplo 2 (RefJ293), em relativamente baixa ampliação (Fig. 14A) e em relativamente alta ampliação (Fig. 14 B). ^ As figuras 15A e 15B apresentam imagens SEM da partícula

zO de núcleo-envoltório [xPVAmZDowex(Na)] preparadas no Exemplo 3 (Ref.#291), em relativamente baixa ampliação (Fig. 15A) e em relativamente alta ampliação (Fig. 15 B).

As figuras 16A e 16B apresentam imagens SEM de uma partícula [Dowex (Na)] - sem um componente envoltório (usada como um controle nos experimentos do Exemplo 4), em relativamente baixa ampliação (Fig. 16A) e em relativamente alta ampliação (Fig. 16 B). Exemplo 6

Imagens Confocais de Partículas de Núcleo-envoltório, tendo Envoltório de Polivinilamina Reticulada As imagens confocais foram feitas de partículas de núcleo envoltório [xPVAmZDowex(Na)] preparadas no Exemplo 1 e Exemplo 2. IJma imagem confocal foi também feita de uma conta de resina de cátion de poliestirenossulfonato Dowex(Na) - sem polímero envoltório.

Resumidamente, as partículas poliméricas de núcleo- envoltório foram tingidas com AlexaFluor 488 (Molecular Probes, OR Cat# A10436), 1 mg em 200 ml de tampão. Elas foram em seguida brevemente lavadas, para remover fluoróforo não ligado. As partículas preparadas foram convertidas em imagem usando-se um Microscópio Confocal Meta 510 UV/Vis Zeiss.

Figuras 17A a 17B mostram imagens confocais da partícula de núcleo apenas - sem envoltório [Dowex(Na)] (Fig. 17A), e da partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)]5 preparada no Exemplo 2 (Ref. #293) (Fig. 17B), e da partícula de núcleo-envoltório [xPVAm/Dowex(Na)] preparada no Exemplo 1 (Ref. #253) (Fig. 17C). Barras dimensionais de 50 um e 2 um são indicadas nas Figuras 17A a 17C.

Estas imagens demonstram um componente envoltório uniforme compreendendo um polímero de envoltório formado como uma película relativamente fina (tendo um filme de cerca de 2 um de espessura) sobre um componente de núcleo polimérico (Fig. 17B e Fig. 17C), tendo um tamanho de (cerca de) 120 um.

Exemplo 7: Exemplo para preparação de partículas de núcleo-envoltório, revestindo-se poliestireno sulfonado (PS S ou Dowex(Na)) com polivinilamina reticulada (PVAm) em escala de 500 mg em reator de 5L (revestimento ID: #340)

Este exemplo ilustra a preparação de partículas de núcleo- envoltório (ou contas), compreendendo um componente de núcleo, compreendendo poliestirenossulfonato e um componente de envoltório, compreendendo uma polivinilamina reticulada, empregando-se um processo de reticulação in situ de multifases com 500 gramas de polímero de núcleo e reticulador de epicloroidrina em um reator de escala de 5 litros.

45.000; >90 % hidrolisada) foi fornecida pela BASF sob nome comercial lupamin5095 (20-22 % em peso de solução aquosa). A solução foi diluída com água nanopura a 2,5 % em peso. O pH da solução foi ajustado a pH 8,5, usando-se 33,3 % em peso de hidróxido de sódio (NaOH) antes do revestimento.

& ----A *- ι

Polivinilamina, PVAm: um polímero solúvel em água de elevado peso molecular

Materiais de núcleo. Dowex 50WX4-200 foi fornecido pela Aldrich. Foi lavado extensamente em HCl 1M, para convertê-lo à forma H+. Foi em seguida lavado extensamente em NaOH 1M, para convertê-lo à forma Na+. O excesso de NaOH foi removido lavando-se em H2O. As resinas foram liofilizadas e estocadas em um dessecador.

Reticulador. Epicloroidrina (ECH) e outros produtos químicos foram comprados da Aldrich e usados como recebidos.

FW92,53, densidade: 1,183 Solução de ECH em tolueno (22,6 % em v/v) foi preparada misturando-se 146 ml de ECH com 500 ml de tolueno.

Reator: O revestimento e reticulação de Dowex(Na) com polivinilamina foram realizados em um reator Buchi modificado e encamisado de 5 L. O reator foi equipado com uma sonda de temperatura interna, uma entrada de nitrogênio, uma bomba de seringa, um coletor Dean Stark de 1000 mL com condensador e um borbulhador anexado, um agitador

Materiais de envoltório: Solução de polivinilamina (Mw, Ψ

mecânico, e uma saída de válvula de esfera de aço. A temperatura foi controlada por um circulador FP40-ME Julabo com Solvay Solexis H-Galden ZTl 80 Heat Transfer Fluid (um hidrofluoropoliéter). Uma diferença máxima de 20 0C foi permitida entre as temperaturas internas e da camisa.

Procedimento de revestimento/reticulação. Contas Dowex(Na)

(500 gramas) secas e 1500 ml de 2,5 % em peso de solução aquosa de lupamin5095 foram carregadas em um reator de 5L. A mistura foi agitada por um agitador mecânico a 200 rpm por 30 minutos e 500 ml de tolueno foram adicionados. A temperatura de reação foi aumentada para 85 0C e 646 ml de 22,6 % de ECH em tolueno foram adicionados em gotas à mistura de contas, durante uma hora, com agitação de 600 rpm. A temperatura interna do óleo foi aumentada para 110 0Cj para remover água por destilação azeotrópica durante 6 horas. A mistura de reação foi em seguida esfriada a 25 0C durante 2 horas e cerca de 700 ml de água foram removidos sob este procedimento Purificação e Isolamento. Tolueno foi decantado da mistura

esfriada e 3L de metanol foram adicionados à mistura sob agitação por 30 minutos. A agitação foi parada, para permitir as contas precipitarem-se e novamente a fase líquida de metanol ser decantada. Este procedimento foi repetido duas vezes. Água (3L) foi adicionada às contas e misturada sob agitação por 30 minutos, em seguida, a água foi decantada, seguida por lavagem de água (3 χ 3L). As contas de lama foram vertidas dentro de funil fritado de 3000 mL e água em excesso foi removida sob pressão reduzida. As contas úmidas foram congeladas e secadas.

Rendimento. Cerca de 480 gramas de contas revestidas secas

foram obtidas.

Caracterização de contas revestidas. As partículas de núcleo- envoltório preparadas sob as condições descritas neste exemplo foram testadas pelo Ensaio No. I (como descrito acima no Exemplo 4A e referidas como condições não-interferentes (NI)) e pelo Ensaio No. II (como descrito acima no Exemplo 4B e referidas como condições de ensaio interferente específico de potássio (K-SPIF). Os gráficos apresentando os perfis de ligação para contas preparadas pelo método descrito neste exemplo e testados sob condições NI e K-SPIF são apresentados nas Figuras 18(a) e 18(b), respectivamente. Sob cada conjunto de condições, as contas de polivinilamina reticulada/Dowex(Na) mostraram ligação do íon de potássio persistente e seletiva acima de e incluindo 72 horas.

As contas revestidas preparadas de acordo com este método foram também caracterizadas por espectroscopia fotoeletrônica de raio-X ( XPS). Os dados da XPS geralmente indicam a composição das partículas de núcleo-envoltório testadas e diferenciam os átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quaternário do envoltório de polivinilamina. As amostras FL337 foram preparadas de acordo com o processo acima, em que a relação do agente de reticulação (ECH) para o número de nitrogênios da polivinilamina foi de 1:1. A amostra EC64028 foram preparadas de acordo com o processo acima, exceto que o ECH:N (em PVAm) foi de 4:1. Os dados da XPS estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5. Resultados de XPS para o núcleo de PSS com envoltório de PVAm.

Amostra C-N#l C-N#2 NR4hCV total (R=H ou alquila) EC64028 (ECH/PVAm:4/l) % N atômico 44 46 10 100 (tratada com NaOH 0,2 N) % 5 5 1 11 FL3 3 7(ECH/PVAm: 1:1) (tratada % N atômico 47 44 10 -100a com NaOH 0,2 N) % 6 6 1 13 EC64028(ECH/PVAm:l/l) % N atômico 32 55 13 100 (sem tratar com base) % 4 6 1 11 FL337 (ECH/PVAm:l/l) % N atômico 33 61 6 100 (sem tratar com base) % 5 B 1 14

a aproximadamente devido a erros de arredondamento

Exemplo 8: Perfis de ligação de partículas de núcleo-envoltório compreendendo um núcleo de PSS e um envoltório de PVAm reticulada em um ensaio de extrato fecal.

Coleta e preparação de extratos fecais. As amostras fecais foram fornecidas de um voluntário macho saudável de descendência Caucasiana. As amostras fecais foram coletadas em sacos Ziploc de 1 galão e imediatamente misturadas e transferidas para tubos de centrífuga PPCO Oak Ridge (Nalgene/Nunc 3319-0050). As amostras fecais (representando a coleta de vários dias) foram centrifugadas a 21.000 rpm por 20 horas a 4 0C (rotor Beckman JS-25,50 em centrífuga Beckman-Coulter Avanti J-E). O sobrenadante resultante foi vertido e filtrado, usando-se uma unidade de filtro Nalgene de 0,2 um disponível. Os extratos fecais foram congelados a -20°C até necessários.

Método para determinar ligação catiônica de contas de núcleo- envoltório em extratos fecais e colônicos.

O extrato fecal foi descongelado em um banho de água à temperatura ambiente e agitado em uma placa agitadora magnética. Penicilina G / Estreptomicina (Gibco, 15140-122) foram adicionadas em uma concentração final de 100 Unidades/ml de Penicilina G e 100 ug/ml de estreptomicina. Azida de sódio foi adicionada em uma concentração final de 100 ug/ml. A adição de antibióticos e azida de sódio impediu o crescimento bacterial e/ou füngico durante o ensaio.

Amostras de polímero particulares de núcleo-envoltório foram adicionadas a tubos de vidro de 16 χ 100 mm em duplicata, com cada tubo recebendo cerca de 50 mg de amostra precisamente pesada e secada. Enquanto agitando, o extrato fecal foi distribuído em tubos, para produzir uma concentração final de 10 mg de amostra de teste por mL de extrato. O extrato foi adicionalmente distribuído dentro de tubos duplicados não contendo amostra de teste. Todos os tubos foram incubados por 72 horas a 37 0C, girando-se em um misturador de rôtisserie. Em 6 horas, 24 horas, 48 horas e 72 horas, 25 uL de cada amostra foram diluídos em 475uL de água purificada Milli-Q (diluição 1:20). As amostras diluídas foram em seguida filtradas por centrifugação a 13.200 rpm através de unidades de filtro Microcon YM-3 (3000 MWCO) por 1 hora. Os filtrados foram transferidos 15

25

146

para uma placa de 96-poços delmLe submetidos a análise de concentrações de cátion por cromatografia iônica. As contas de Dowex foram revestidas por vários polímeros de envoltório de polivinilamina reticulada (PVAm). O envoltório de PVAm FL293 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 2, em que a relação ECHrN era de 4:1; o envoltório de PVAm FL294 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 2, em que uma relação ECHrN em PVAm de 5:1 foi usada, e o envoltório de PVAm FL298 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 2, em que uma relação ECH:N em PVAm de 3:1 foi empregada.

Método de cromatografia iônica para medição de concentrações de cátion em extratos fecais e colônicos.

As concentrações de cátion nas amostras de extrato fecal e

colônico foram analisadas empregando-se um conjunto de coluna de forte

troca de cátions (Dionex CG16 50X5mm ID e CS16 250X5mm ID), em um

sistema Dionex ICS2000 equipado com um auto-amostrador Dionex

WPS3000, uma célula de fluxo de condutividade DS3 e um Supressor Ultra-

CSRS II de 4 mm. 0 método de detecção de cromatografia iônica incluiu uma

eluição isocrática, usando-se 30 mM de ácido metanossulfônico em uma taxa

de fluxo de 1 mL/minuto, e o tempo total decorrido foi de 30 minutos por amostra.

Análise de dados. A ligação de cátion foi calculada como (Cmiciai-Ceq)/(Ccontas*valência do íon), onde Cinicjal é a concentração de partida de cátion no extrato fecal ou colônico (em milimolar), Ceq é a concentração de cátion restante na amostra em equilíbrio após exposição ao agente de teste (em milimolar), e Ccontas corresponde à concentração do agente de teste no extrato (em mg/mL). As valências de potássio e amônio foram consideradas serem 1 (isto é, 1 equivalente por mole) e as valências de cálcio e magnésio foram consideradas serem 2 (isto é, 2 equivalentes por mole). Todas as amostras foram testadas em duplicata com valores relatados como uma média

3=2e

r (Avg) ± a raiz quadrada da variação reunida em Cinicial e Ceq (Tabela 6, Figura 19). A variação reunida é calculada usando-se a seguinte equação

(H1-I)Sj2+ (H2^)S22

Sp m --------- 1 " '

Oj -i- m -2

em que sp2 é a variação reunida, s1 e s2 representam as variações da primeira e segunda amostras, respectivamente, e m e n2 representam o número de dados da primeira e segunda amostras.

Resultados. A presença de envoltórios de polivinilamina reticulada em um núcleo Dowex 50WX4-200 aumentou a quantidade de ligações de potássio e amônio pelo material, medida em mEq de ligação de cátion por grama de material de ligação, em pontos do tempo medidos de 6 horas a 72 horas (Tabela 6, Figura 19). A quantidade de ligações de cátions divalentes (magnésio e cálcio) foi correspondentemente reduzida pela presença destes envoltórios. Erro = SORT da variação reunida Cálcio Erro 0,093 ZZO 0 0,067 Ο,044 XZVO 0,021 0,044 ro ι—I d" 0,092 LO 'ί- Ο d 0,059 rs. ΓΝ O d 0,087 0,039 0,071 0,033 Magnesium Erro VO τΗ CN o" 0,252 LO vo τΗ ο 0,220 o ■t iH d" 0,255 ΓΟ rH d" 0,258 0,045 0,238 0,106 0,115 0,012 0,322 I 0,220 0,071 Amônio Erro 0,049 0,038 0,018 0,033 0,010 0,040 0,019 0,055 0,007 0,037 0,016 0,020 0,022 0,047 0,032 0,015 Potássio Erro 0,132 0,090 0,058 0,140 i l—l VD O d" 0,087 0,054 0,267 0,042 0,070 0,034 0,074 0,072 0,127 0,086 LO fN o_ o" ΙΛ PJ T3 3 C/5 £ co S C O ^ Cj ■4-1 O o toO o -a CJ .S3 cr ω a O -O 3 cr 2 -3 ••a) Cálcio 0,97 1,03 1,04 -d- o I-T CO 1-1 o" I 0,47 0,52 LO VD d Cft I-H d" 0,39 rv LO^ d" 0,62 CO T-H o" IO o* 0,54 Ch VD o" Magnesium 1—1 ON OO o CN 1,96 0,01 I 1,05 OO .—< Tj- 0,35 0,96 1,35 vn «-H 0,40 O «—< 1,40 VO r—< Amônio •<t 1-1 O oo τΗ d" 0,21 <3- ΓΜ d" 1-1 cT CNl o" ι—I ro o" 0,31 0,44 0,33 ι- ro o" 0,33 fN Tt O 0,32 LO fN o" iH CO o Potássio co o" rsl 0I o ζτ'τ CTi iH 1-1 CO Ί—I rvT 2,10 rH 't rH LO I-H ΟΖ'Ζ r-* VD I-H o LO I-T τΗ fNj τΗ (N o VO I-H VD (N τΗ* rs ro rH O ca b£» 'hJ a> -o o "O Tempo (h) Tt CN OO 'ί- ZL ■t CN OO "t CN l> VO CN OO ZL ^O CN 00 CN Tabela 6. Capac lOmg/ml): Amostra Na- Dowex 5 Ow X4- 200 Núcleo FL293 FL294 FL298 Exemplo 9: Perfis de ligação de partículas de núcleo-envoltório (contas)

compreendendo um núcleo de PSS e um envoltório de PVAm reticulada em um ensaio de extrato fecal

Numerosos experimentos de ligação fecal foram realizados essencialmente como descrito no Exemplo 8, com duas diferenças como a seguir. Primeira, a ligação foi medida em uma concentração polimérica de 4 mg por ml de extrato fecal, em vez de 10 mg por ml de extrato fecal. Segunda, os pontos do tempo foram realizados a 2, 6, 24 e 48 horas. Os resultados são apresentados na Tabela 7. As contas Dowex foram revestidas por vários polímeros de envoltório de polivinilamina reticulada (PVAm). O envoltório de PVAm FL253 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 1; o envoltório de PVAm FL275 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 1, a não ser que uma escala de 5 g fosse usada, e o envoltório de PVAm FL291 foi preparado pelo processo descrito no exemplo 3. Erro = SQRT da variação reunida Cálcio Erro 0,03 CO o o rv o O 0,06 0,11 0,07 CO o o 0,18 •H O ο 0,04 0,07 0,05 0,01 0,02 0,11 Γ-* CD d Magnésio Erro 0,27 0,35 o o 0,13 CO O 0,41 r*. rH d Tl" Tf o" O (Ν Ο* CN O Ο* Tl- τΗ Ο 0,19 cn I-H O 0,03 νο ro ο 0,31 Amônio Erro 0,06 0,05 ro o O 0,03 80Ό co o S CO o O 0,09 0,06 I ; 0,02 ί 0,04 0,03 νο ο ο 0,02 Tj- ο ο 0,05 Potássio Erro ir> η o" 0,12 0,08 0,23 CN vo o 0,24 0,09 0,51 0,35 I 0,13 σ> ο ο CO (Ν ο" co ro ο νο τ-Ι O CO Tf Ο νο ro ο" Tabela 7. Capacidade de Ligação Média quando mEq ligado / g de contas (contas testadas a 4 mg/ml): Cálcio 0,16 rv O o" 0,30 0,30 0,03 o o o" in CN O 0,20 1-1 τΗ ο" 0,02 0,10 0,14 -0,09 O O O 0,24 0,27 Magnésio 0,02 -0,30 0,05 0,52 so'o- -0,45 CO CN ο VO Γ- Ο I 0,19 ! 89 0- -0,47 0,13 -0,49 O ι ro τ—I O ι 0,50 Amônio 0,28 0,06 0,08 i 0,07 í 0,19 I "0,18 -0,06 -0,01 I 0,30 I 01 Ο- -0,07 0,00 0,22 I -0,03 S 20 Ο- -0,07 ! Potássio 2,70 2.06 LYZ 1,94 ro o CN CO Ί-» σ> Γν τΗ r-. (Ν τ-1 2,86 I ι,96 1,97 co fx 2,86 ! 2,22 Ι 2,77 Tf- νΟ τ-ί Tempo (h) ΓΜ VO rsi CO Tt- f\l VO Tj" (N CO (Ν νο -=J- (Ν 00 Tf CN νο τί- CN CO TJ- Amostra FL253 FL275 FL291 I FL293 Exemplo 10: Perfis de ligação de contas, compreendendo um núcleo de PSS e um envoltório de PVAm reticulada em um ensaio de extrato colônico

Um experimento de ligação foi realizado essencialmente como descrito no Exemplo 8, com uma diferença. Em lugar de uma amostra fecal, a amostra usada foi fluido colônico fornecido por um voluntário mulher, que tinha sofrido recentemente uma colostomia, que removeu parte de seu cólon terminal, através do uso de um saco de colostomia. Os resultados deste estudo são apresentados na Tabela 8. Os envoltórios de PVAm FL293, FL294 e FL298 são descritos acima no exemplo 8. Cálcio Erro 0,147 0,247 0,210 CO VD T-I o" ■Φ cn O O 0,240 VO T-I CN o" cn Ό ιΗ O 0,095 0,241 O ιΗ (Ν O 0,169 0,134 rs m (Ν ο 0,227 Ps Ps ι—I ο" Erro = SQRT of the pooled variance Magnésio Erro I 0,092 Ps UD T-I o 0,179 cn PN o o Ln ιη Ofc o" 0,180 cn CO T-I o O (Jl o_ o LD CN Ofc o" 0,174 0,180 I 0,125 ! CO τ—Ι ιΗ ο" 0,168 Ps CO T-I ο" Tf ιη τΗ O Amônio Erro 0,026 ΓΟ Ln o o I 0,034 0,005 0,014 m Ln Ofc o Ps Tf O^ o" 0,040 0,007 0,049 ι-Ι ^f O ο" cn ΓΜ ο ο" Ln Tf Ofc O 0,046 τ-Η Γ0 Ofc ο 0,053 Potássio Erro 0,120 í 0,156 0,072 0,058 Ps O1 O rs (N τΗ O o ro τΗ O 0,120 rsi Ofc o ΓΜ Ό τ-Ι O νο Oi ο O ΓΟ ΓΟ τ-Ι ο CN Ps CN O 0,119 ! 0,078 ί 0,379 Tabela 8. Capacidade de Ligação Média quando mEq ligado / g de conta (contas testadas a 10 me/ml): Cálcio 1,07 1,11 •3· T-J i-H vo i-i T-Í m CN o" 0,60 Ln rs O 0,84 <N ro o co Ln cT Tf w O ο cn ο Ln ΓΟ ο 0,67 I 0,80 cn CO ο"" Magnésio I 0,89 0,92 0,95 0,97 0,15 0,40 0,52 0,64 0,25 ΓΟ o 0,69 * Ps^ O 0,30 Ps m ο 0,66 τΗ COfc ο Amônio 0,42 0,33 0,34 OO Cni o" 0,58 0,50 0,41 0,39 0,55 —Η Tf <=Γ 0,48 I 0,47 ! 0,59 0,45 0,40 CN V) © Potássio τΐ- Ln τ-Ι 1,39 1,41 Ln VO T-I rsl ro fN 2,00 1,62 τ—I in τ—I 2,24 Ln Ln -rH 1,89 Ps Psfc τ-Γ VD -r-l ΓΝ 1,99 ο Ln τ-ί 2,06 Tempo (h) ττ CN OO TÍ- ZL Tf CN 00 Tf ZL Ό Tf CN 00 Tf i ZL VO Tf CM OO τ)- ZL Amostra Na- Dowex 50w X4- 200 núcleo FL293 FL294 FL298 Exemplo 11: Efeito das partículas de núcleo-envoltório (compreendendo envoltório de polivinilamina reticulada em um núcleo de poliestireno sulfonato) na excreção de cátion em suíno

Artigos de teste. Sulfonato de poliestireno em forma de sódio (Caiexalato; Newton Pharmacy, Canadá) e Y5017N6 (uma mistura de contas de sulfonato de poliestireno em forma de sódio, revestidas de polivinil amina reticulada) (Dowex 50WX4-200); bateladas de contas FL332, FL336 e FL327). Bateladas FL332 e FL335 foram preparadas pelo processo descrito no exemplo 7 e FL327 foi preparada por um processo similar (como no exemplo 7), a não ser que o agente de reticulação (ECH) fosse adicionado em uma temperatura de 50 0C.

Projeto de Estudo. O projeto total de estudo é mostrado na Figura 20. Dezoito porcos foram colocados em gaiolas metabólicas, que permitem separação e coleta de produção total fecal e de urina. Eles foram aclimatados por um período de sete dias com comida de crescimento de suíno normal, com sódio adicional acrescentado como responsável pelo sódio presente como o contra-íon de Y5017N6. Sete animais foram em seguida continuados com comida de crescimento ajustada em sódio, enquanto quatro animais foram trocados para comida de crescimento normal suplementada com Y5017N6, para fornecer uma dose diária de lg/kg/d, e outros sete animais foram mudados para comida de crescimento normal suplementada com Caiexalato (sulfonato de poliestireno em forma de sódio), para fornecer uma dose diária de lg/kg/d. Um bolo de oxido férrico foi fornecido junto com a primeira refeição do dia D(I) e do dia D(9) como um indicador de tempo de trânsito. Urina e fezes foram coletadas e reunidas por dia, iniciando-se no dia D(I) e sucessivamente até o final do estudo. O teor de cátion na urina e fezes foi medido nos dias D(3) a D(8) e o efeito do tratamento Y5017N6 contra o grupo de controle de excreção de cátion fecal e urinário foi determinado.

Indicações de animais. Dezoito suínos castrados de crescimento intacto com a idade de aproximadamente 9 semanas (15 ou 22 fêmeas Camborough χ Varrões Antepassados terminais, PIC Canadá Inc.), pesando aproximadamente 25 kg, foram usados neste estudo. Animais que tinham problemas óbvios de saúde (por exemplo, fraco, coxo, hérnia, diarréia) ou testículos não descendentes foram excluídos do estudo. Sete porcos foram aleatoriamente distribuídos para tratamentos de controle e de Caiexalato. Quatro porcos foram aleatoriamente designados para o tratamento Y5017N6. Os porcos foram alojados em gaiolas metabólicas durante a duração do estudo, o que permitiu a separação e coleta de toda a urina e fezes excretadas pelos animais. Três tratamentos dietéticos (uma dieta de controle, e duas dietas de teste) foram oferecidos durante um período de tratamento neste estudo. Durante o período de tratamento, os grupos de tratamento foram alimentados com uma dieta de crescimento suplementada com 1 grama de Caiexalato ou de Y5017N6 por quilograma de peso corporal. O grupo de controle foi alimentado com uma dieta de crescimento padrão suplementada com a quantidade apropriada de bicarbonato de sódio, para suprir a mesma quantidade de sódio por kg de dieta, como aquela fornecida pelo Caiexalato e Y5017N6.

Período de aclimatização. Antes do período de aclimatização, os porcos foram alimentados com uma dieta de produção padrão. No princípio do período de aclimatização, os 18 porcos foram pesados, selecionados e enfileirados por peso. Durante o período de aclimatização, os porcos foram treinados para consumir toda a comida oferecida. Três dias antes do Período de Dieta de Teste, as quantidades de fato alimentadas a cada porco foram ajustadas de acordo com seus pesos corporais no princípio do período de aclimatização, de modo que dada a taxa de inclusão fixa, cada porco de cada dieta de tratamento recebeu 1 g de Caiexalato ou Y5017N6/kg de peso corporal/dia. A quantidade de alimento para os porcos na dieta de controle foi ajustada da mesma maneira. Esta quantidade de alimento, em seguida, manteve-se constante para cada porco durante o resto do estudo. Por todo o estudo completo, a porção de alimento diário para porcos individuais foi dividida em duas medidas iguais e oferecidas aproximadamente às 8:30 e 15:30.

Período de Dieta de Teste. Após aclimatização, os onze porcos de teste foram trocados para uma dieta contendo um grama de Caiexalato ou Y5017N6 por quilograma de peso corporal. Os sete porcos de controle permaneceram na dieta de controle (aclimatização). Estas dietas foram por dez dias.

Período de Coleta. As fezes e a urina foram coletadas e reunidas por animal e por dia. Um saco de plástico preso no lugar em volta do ânus do porco por anéis ligados a pele, coletou as fezes. Cada saco de amostra fecal foi individualmente pesado antes de ser congelado a aproximadamente - 0C. As fezes foram coletadas continuamente até o final do período de tratamento. Para cada porco individual, o aparecimento das primeiras fezes vermelhas, devido ao segundo bolo de óxido férrico, concluiu a coleta fecal. A urina foi coletada via uma bandeja de coleta localizada debaixo da gaiola metabólica de cada porco. Um funil preso sob cada bandeja drenou para dentro de frascos de plástico contendo aproximadamente 20 mL de HCl. A urina foi coletada continuamente até o oferecimento do segundo bolo de óxido férrico. O peso da urina coletada foi registrado duas vezes a cada dia do período de coleta. Cada amostra fecal e urinária diária (24 h) de cada porco foi mantida separada do resto das amostras daquele porco.

Uma vez o Período de Coleta estava completo, os espécimes fecais congelados individuais foram descongelados, completamente misturado (por exemplo, cada amostra de 24-horas foi misturada, porém mantida separada de outras amostras de 24-horas) e secadas por congelamento. As amostras fecais secadas por congelamento foram moídas através de uma peneira de 1 mm, para atingir a homogeneidade para análise. Análise de teor de cátion na urina e fezes. As amostras fecais liofilizadas foram extraídas por 48 horas em HCl 1M. As amostras foram purificadas por centrifugações e o sobrenadante foi analisado por espectroscopia de chama para teor de cátion. As amostras de urina foram descongeladas, completamente misturadas e diluídas 1/30 dentro de 50mM HCL As amostras misturadas e diluídas foram filtradas e analisadas quanto teor de cátion por cromatografia iônica. O efeito de Artigos de Teste na excreção de cátion foi calculado comparando-se a média de cátions excretados do grupo de controle com cátions excretados dos grupos de teste durante os dias D(3) a D(8) para fezes e D(I) a D(8) para urina. O período de análise fecal abrangeu os dias após o último aparecimento do primeiro bolo de óxido férrico nas fezes e antes de cessado o tratamento, no final do período de tratamento.

Resultados. A dosagem de cerca de 1 g/kg/d de Caiexalato resultou em uma excreção fecal aumentada de sódio, potássio, magnésio e cálcio dentro das fezes do suíno, e uma redução na excreção destes cátions dentro da urina do suíno (Figura 21 (a) e Figura 21(b)). Y5017N6 também resultou em uma aumentada secreção média de sódio e potássio dentro das fezes, e uma diminuída excreção média de sódio, potássio e magnésio na urina, comparada à fezes e urina de controle

Quando comparado ao grupo tratado por Caiexalato, o grupo Y5017N6 mostrou aumentada secreção de sódio nas fezes e diminuída excreção de cátion divalente. Esta alteração na excreção fecal foi compensada pelo efeito inverso esperado na excreção urinária (isto é, diminuída excreção de sódio e aumentada excreção de cátion divalente). O grupo tratado Y5 017N6 apresentou diminuída excreção de potássio na urina, em comparação com Caiexalato, porém isto não foi refletido aumentando-se a excreção de potássio nas fezes.

Exemplo 12: Efeito de partículas de núcleo-envoltório (compreendendo envoltório de polivinilamina reticulada) na excreção de cátion em ratos.

Artigos de Teste. Contas de sulfonato de poliestireno em forma de sódio (Dowex 50WX4-200; Sigma Aldrichs Inc, St. Louis, MO) e contas de sulfonato de poliestireno revestidas de polivinil amina reticulada em forma de sódio da batelada FL293 (preparadas pelo processo descrito no exemplo 2, em que a relação ECH:N foi 4:1).

Projeto de estudo. O projeto total de estudo é apresentado na Figura 22. Quarenta e dois ratos foram colocados na comida de roedor normal (HD2018; Harlan Teklad Inc., Madisoni WI). Após três dias, eles foram mudados para uma baixa dieta de cálcio, projetada para resultar em uma produção de cálcio fecal em rato, similar àquela em humanos (TD04498, Harlan Teklad Inc., Madison, WI). Após três dias de aclimatização nesta dieta, os ratos foram pesados, aleatoriamente designados para sete grupos de seis animais cada, e movidos para gaiolas metabólicas, que permitem separação e coleta total fecal e urinária. Eles foram aclimatados por mais 24 horas. Em seguida, no dia D(I) do estudo, seis grupos foram mudados para TD04498 que tinha sido suplementado com Artigos de Teste como descrito na Figura 22 e Tabela 9. Um grupo (grupo 1) permaneceu em TD04498. Urina e fezes foram coletadas e reunidas por dia no dia D(-l) e nos dias D(3), D(4), D(5) e D(6). O teor de cátion da urina e fezes foi medido nos dias D(3) a D(6) e o efeito do tratamento do Artigo de Teste versus o grupo de controle na excreção de cátion fecal e urinário foi determinado.

Dietas. A dieta de base usada no dia D(-4) ao dia D(7) deste estudo foi TD04498. Os artigos foram misturados diretamente na forma de pó de TD04498 em 0,5 gramas por 100 g de dieta (0,5 %), 1 grama por 100 g de dieta (1%), ou em 2 gramas por 100 g de dieta (2%). A dieta suplementada pelo Artigo de Teste foi alimentada aos ratos, utilizando-se os procedimentos padrão de gaiola metabólica. A dose real do Artigo de Teste consumida no dia D(3) por cada grupo está resumida na tabela 9. Tabela 9: Resumo do Grupo de Estudo

Número do Grupo Número de animais Grupos de Tratamento Dose atual consumida (dia 3) g/kg/d 1 6 sem controle de tratamento 2 6 Dowex 0,5% 0,38 3 6 Dowex 1,0% 0,82 4 6 Dowex 2,0% 1,51 6 FL293 0,5% 0,34 6 6 FL293 1,0% 0,79 7 6 FL293 2,0% 1,62

Animais. Os animais empregados no estudo foram ratos CD®[Cri: CD® (SD)IGS BR] (Charles River5 Wilmingtonj MA), 8 semanas de idade e aproximadamente 250 g por dia D(-l) do estudo. Comida e água foram fornecidos ad libitum.

Métodos e Medições. Eletrólitos de urina: As amostras de urina foram diluídas 30 vezes em 50mM de ácido clorídrico e, em seguida, filtradas (placa de filtro PP de 0,45 micron Whatman, IOOOxg por 10 minutos). As concentrações de cátion destas amostras de urina foram analizadas empregando-se um conjunto de coluna de forte troca de cátion (Dionex CG16 50X5mm ID e CS16 250X5mm ID), em um sistema Dionex ICS2000 equipado com um auto-amostrador AS50, uma célula de fluxo de condutividade DS3 e um Supressor Ultra-CSRS II de 4mm. O método de detecção por cromatografia iônica incluiu uma eluição isocrática, usando-se ácido metanossulfônico de 3 ImM em uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto, e o tempo decorrido total foi de 33 minutos por amostra.

Eletrólitos Fecais: Após coleta das gaiolas metabólicas, as fezes foram congeladas a menos de 20 0C. As fezes congeladas foram liofilizadas e o peso seco foi medido. A amostra fecal inteira, secada vinte e quatro horas, foi homogeneizada com um almofariz e pilão e estocada à temperatura ambiente.

Em um tubo cônico de 15 mL, 200 mg de fezes homogeneizadas e 10 mL de HCl IN foram adicionados. A mistura fecal foi incubada por aproximadamente 40 horas em um misturador rotisserie à temperatura ambiente. Uma amostra de sobrenadante fecal foi isolada após centrifugação (2000xg, 15 minutos) e em seguida filtrada (placa de filtro PP de 0,45 micron Whatman, IOOOxg por 10 minutos). O filtrado foi diluído 2 vezes com Milli-Q H2O.

O teor de cátion filtrado foi medido por espectrometria de emissão óptica de plasma indutivamente acoplada (ICP-OES), empregando-se uma Thermo Intrepid II XSP Radial View. As amostras foram introduzidas dentro de câmaras de pulverização usando-se uma bomba peristáltica e auto- amostrador CETAC ASX-510. Um padrão interno, ítrio (ácido clorídrico IM em 10 ppm), foi empregado para corrigir a variação de fluxo de amostra, assim como as condições do plasma. As linhas de emissão que foram usadas para quantificar diferentes cátions são listadas na Tabela 10.

Tabela 10: Linhas de emissão para quantificar cátions por ICP-OES

Comprimento de Onda, Elemento (Padrão Interno) Cálcio 184,Onm (224,3nm) Magnésio 285,2nm (224,3nm) Sódio 589,5nm (437,4nm) Potássio 766,4nm (437,4nm)

Análise de Dados. Os eletrólitos fecais foram calculados em

miliequivalentes por dia (mEq/dia) usando-se a seguinte equação. MEq/dia—IYmEq/eletrólito L χ volume de ensaioíLY>lxrfezes totais em g] (fezes no ensaio em g) dia

Na equação acima, mEq/L eletrólito, foi a concentração relatada de um eletrólito pelo ICP, após ajustar quanto ao fator de diluição e valência, e fezes totais em g por dia foi a quantidade de fezes coletada em um período de 24 horas após liofilização.

Os eletrólitos urinários foram calculados em mEq de eletrólitos excretados por dia (mEq/dia), usando-se a seguinte equação: (mEq eletrólito por L) * (volume de urina em 24 horas). O efeito do tratamento foi calculado subtraindo-se os valores médios do grupo de controle dos valores dos grupos de tratamento.

Os dados são apresentados usando-se desvio padrão ± médio e/ou gráficos de barras dos valores médios com desvios padrão representados pelas barras de erros. O resultado médio de cada grupo foi determinado calculando-se a média dos valores de mEq/dia de eletrólito combinados do dia de tratamento D(3) ao dia D(6) para cada animal e, em seguida, calculando-se a média deste resultado médio para cada grupo de tratamento.

Análise estatística foi realizada empregando-se GraphPad Prism v4,03 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Os valores de probabilidade (p) foram calculados empregando-se ANOVA de um só sentido com pós teste de Tukey para comparar os grupos.

Os resultados para cátions de sódio e potássio em urina de rato são apresentados na Tabela 1IA e na Figura 23(a).

Tabela 11A.

Sódio Potássio Média Desv. Pad. Média Desv. Pad. Dowex 0,5% 0,37 0,21 -0,04 0,16 Dowex 1,0% 1,11 0,30 0,31 0,29 Dowex 2,0% 1,33 0,33 -0,08 0,24 FL293 0,5% 0,21 0,48 -0,27 0,45 FL293 1,0% 0,17 0,42 -0,47 0,31 FL293 2,0% 1,28 0,63 0,02 0,50

Os resultados para cátions de sódio e potássio nas fezes são

apresentados na Tabela 1IB e na Figura 23(b).

Tabela 11 B

Sódio Potássio Média Desv. Pad. Média Desv. Pad. Dowex 0,5% 0,22 0,11 0,07 0,11 Dowex 1,0% 0,23 0,08 0,07 0,08 Dowex 2,0% 0,69 0,14 0,17 0,06 FL293 0,5% 0,31 0,12 0,08 0,12 FL293 1,0% 0,48 0,17 0,15 0,14 FL293 2,0% 0,79 0,18 0,16 0,04

Conclusões. FL293 dosado a 1% resultou na maior redução de

excreção de potássio urinário de todos os grupos. O tratamento com Dowex ou FL293 resultou em um aumento de sódio na excreção urinária, devido ao aumentado sódio dosado como um contra-íon nos Artigos de Teste.

Na média, FL293 dosado a 1% resultou em 112% mais excreção de potássio e 111 % mais excreção de sódio nas fezes por grama de polímero dosado, quando comparado a Dowex dosado no mesmo nível. Isto representa uma diferença significante estatisticamente com respeito ao sódio (P<0,05).

Exemplo 13: Partículas de núcleo-envoltório tendo um núcleo de PSS e um envoltório de polietilenoimina-benzilada reticulada (Ben-PEI), preparado pelo processo de multifases com reticulação in situ.

Polímero de núcleo. O polímero de núcleo foi PSS na forma de Dowex(Na). Dowex (H) 500Wx4-200 foi suprido por Aldrich e foi convertido a Dowex(Na) antes de ser revestido com polímero do envoltório.

Polímero de envoltório. O polímero do envoltório foi Ben-PEI com graus de benzilação de 35 a 80 % por mole. Estes polímeros de envoltório foram sintetizados e nomeados como Ben(35)-PEI, Ben(50)-PEI, Ben(65)-PEI, e Ben(84)-PEI, para representar correspondentemente o polímero de polietilenoimina benzilada em cerca de 35 % em mol (Ben(35)- PEI), a cerca de 50 % em mol, (Ben(50)-PEI), a cerca de 65 % em mol (Ben(65)-PEI), e a cerca de 84 % em mol de Ben(84)-PEI, respectivamente. A solubilidade de um polímero vinil benzilado PEI (R-vinil na estrutura acima) foi também testada e é rotulada v-Ben(40)-PEI.

Geralmente, estes polímeros de envoltório são preparados pesando-se PEI-IOK (27,83 g, Polysciences) dentro de um frasco de 3 gargalos de 250 mL, seguido pela adição de 23,77 g de NaHCO3, 71,31 g de etanol e 0,02 g de catecol t-butila ao frasco. O frasco foi colocado na coifa e equipado com um condensador de refluxo, um borbulhador e um agitador aéreo. O frasco foi aquecido a 70 0C e cloreto de benzila ou cloreto de vinil- benzila foi adicionado na quantidade apropriada durante um período de 2 horas. A reação foi permitida aquecer a esta temperatura por 24 horas e, em seguida, a mistura de reação foi permitida esfriar por 6 horas. Cloreto de metileno foi adicionado à mistura de reação com agitação e, em seguida, a mistura foi permitida precipitar-se por 12 horas. Os sais de sódio sólidos foram removidos por filtração através de papel de filtro grosseiro, de rápida taxa de fluxo, acanelado. A solução resultante foi centrifugada a 1000 rpm por 1 hora. A solução transparente foi decantada e adicionada a hexanos, para precipitar o polímero funcionalizado. O polímero foi lavado diversas vezes com hexanos, secado sobre sob pressão reduzida a 26 0C por 24 horas, e usado como é. 51,0 g de polímero foram isolados.

Agente de reticulação. Epicloroidrina (ECH) foi usada; ela e outros produtos químicos foram comprados de Aldrich e usados como recebidos.

Propriedades de solubilidade do envoltório. Uma investigação da solubilidade do envoltório foi conduzida para avaliar os materiais de envoltório para uso em um processo de revestimento de multifases com reticulação in situ. Preferivelmente para tais processos, o envoltório pode ser substancialmente solúvel na fase aquosa e substancialmente insolúvel na fase orgânica. O pH da solução do envoltório afeta a solubilidade da água nos polímeros de envoltório. Os dados da solubilidade para Ben-PEI com diferentes graus de benzilação são listados na Tabela 9.

Como apresentado na Tabela 12, Ben-PEI tendo baixos graus de benzilação era solúvel em água e insolúvel em solventes orgânicos, tais como tolueno, hexanos e dodecano. Com aumentado grau de benzilação, a solubilidade em água para Ben-PEI diminuiu. Entretanto, a solubilidade em água para Ben-PEI pôde ser alterada abaixando-se o pH da solução. Por exemplo, Ben(65)-PEI é solúvel em água quando o pH da solução do envoltório é inferior a 6,5. Por meio de outro exemplo, Ben(80)-PEI é moderadamente solúvel em água, independente do pH. Como descrito abaixo, Ben(35)-PEI e Ben(50)-PEI foram selecionados para explorar o processo de revestimento de multifases com reticulação in situ.

Tabela 12: Perfil da solubilidade de PEI benzilado

Ben-PEI (grau de benzilação) Solubilidade H20 Tolueno Hexano Dodecano sim até pH 9 não não não 45 até pH 8,5 não não não 50 até pH 8,0 Intumescido não não 65 até pH 6,5 Intumescido não nao 80 Intumescido sim Intumescido Intumeseido V-Ben(40)- PEI Intumescido Intumescido não não

Variações para o processo de revestimento de multifases com

reticulação in situ. Os experimentos investigando o revestimento com reticulação foram conduzidos em um formato de biblioteca em 4 χ 6 reatores, onde a relação do agente de reticulação/polímero de envoltório e o pH da solução do envoltório variaram de poço para poço. A relação do agente de reticulação/polímero de envoltório é baseada no número de equivalentes de agente de reticulação por átomo de nitrogênio no polímero de envoltório. Cada poço continha cerca de 300 mg de contas de Dowex(Na), que foram pré- misturadas com 2,5 % em peso de Ben(35)-PEI ou Ben(50)~PEI. A quantidade de envoltório foi 7,5 % em peso comparado ao peso das contas de Dowex(Na). Uma solução de ECH em um solvente orgânico, tal como hexanos, foi adicionada. Cada poço foi aquecido a 85 0C e reagido a esta temperatura por 10 horas. As contas revestidas foram lavadas com metanol três vezes e lavadas com água duas vezes. As contas foram secadas por congelamento para seleção em solução tampão MES não-interferente de 50 mM KCl e 50 mM MgCl2. A qualidade do revestimento foi avaliada determinando-se o seu grau de ligação persistente seletiva do íon de potássio sobre o íon de magnésio. Estes resultados são apresentados nas Figuras 24(a) a 24(d).

Outros experimentos de revestimento foram realizados para avaliar o efeito da espessura do revestimento no desempenho da ligação do envoltório. Estes experimentos foram também realizados em um formato de biblioteca de 4 χ 6 reatores. A solução do envoltório contendo 10 % em peso de Ben(50)-PEI e as contas Dowex(Na) foram pré-misturadas com uma quantidade pré-determinada de solução de envoltório. A estas misturas, uma solução de hexanos de ECH foi adicionada. Este procedimento de revestimento foi similar ao procedimento anterior descrito neste exemplo. Os resultados da ligação são apresentados nas Figuras 25(a) a 25(c).

A Figura 24(a) representa o efeito da relação ECHZBen(50)- PEI no desempenho da ligação das contas de núcleo-envoltório reticulado. Em uma baixa relação ECH/Ben(50)-PEI, as contas revestidas não apresentam ligação seletiva do íon de potássio; Elas têm um melhor desempenho como contas de núcleo não tendo polímero de envoltório. Com a relação ECH/Ben(50)-PEI aumentando, as contas revestidas apresentam ligação seletiva do íon de potássio sobre o íon de magnésio de 2 e 24 horas de duração. As curvas de ligação também mostram que as contas revestidas ligam o íon de potássio persistentemente, o que reflete num revestimento de boa qualidade e numa boa composição de envoltório. Com a relação ECH/Ben(5 0)-PEI mais aumentada, a seletividade de ligação do envoltório para o íon de potássio sobre o íon de magnésio diminui com o tempo. Uma relação ECH/Ben(50)-PEI adequada, variando cerca de 3,6 a cerca de 8,4, geralmente fornece um envoltório que tem a desejada seletividade para os íons monovalentes.

A Figura 24(b) e a Figura 24(c) apresentam mais dados de ligação para núcleos de Dowex(Na) tendo envoltório de Ben(50)-PEI reticulado, que foram preparados das soluções de envoltório de pH 7 e 7,4, respectivamente. Estas figuras mostram que a qualidade do revestimento é sensível ao pH da solução do envoltório. Sob estas condições, a qualidade do revestimento de Ben(50)-PEI desejável é obtida em uma solução do envoltório de pH entre 6,5 e 7,0. Se o pH da solução do envoltório for muito alto, a interação da interface entre o envoltório e o núcleo será enfraquecida, devido à desprotonação do envoltório. Entretanto, se o pH da solução do envoltório for muito baixo, a reticulação não será tão eficaz, devido à forte interação da interface entre o núcleo e o envoltório. Portanto, neste sistema, as variações particulares de pH fornecem a desejada propriedade da cobertura de revestimento e aceitável grau de reticulação.

A Figura 24(d) apresenta o efeito da relação ECH/Ben(35)-PEI no desempenho da ligação das contas de núcleo-envoltório reticulado. Uma faixa similar das relações ECH/Ben(35)-PEI foi observada quando comparada com as faixas de relação ECH/Ben(50)-PEI descritas acima. Entretanto, Ben(35)-PEI pode ser aceitavelmente revestido e reticulado em um pH mais elevado do que Ben(50)-PEI.

As Figuras 25(a) a 25(c) apresentam o desempenho da ligação das partículas de Ben(50)-PEI/Dowex(Na) reticuladas com a quantidade de revestimento de envoltório de 20 % em peso, 15 % em peso e 10 % em peso, respectivamente. Um envoltório mais espesso com 20 % em peso de polímero de envoltório nas contas Dowex(Na), apresentou desejável seletividade de ligação do íon de potássio e persistência de ligação até 24 horas (Figura 25(a)). Quando há 15 % em peso de polímero de envoltório em um núcleo Dowex(Na)i a seletividade da ligação é mais desejável em 2 horas, com seletividade diminuída por íons monovalentes em relação aos íons divalentes em 24 horas. O uso de um polímero envoltório de 10 % em peso em um núcleo Dowex(Na) não mostrou ligação seletiva de íons monovalentes sobre os íons divalentes até em 2 horas. Estes resultados mostram que a espessura do revestimento do envoltório é um fator para preparar uma composição que fornece seletiva e persistente ligação de íons monovalentes sobre íons divalentes.

Os exemplos demonstram a invenção e alguns de seus vários objetivos e vantagens. Os exemplos são ilustrativos e não-limitativos. Uma pessoa de habilidade comum na técnica observará outras alternativas dentro do escopo da invenção, como definido em suas reivindicações.

Claims (22)

1. Método para preparar um compósito de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo polimérico e um componente de envoltório polimérico reticulado, caracterizado pelo fato de compreender: preparar uma primeira fase compreendendo o componente de núcleo polimérico e um polímero de envoltório em um primeiro líquido, o polímero de envoltório sendo substancialmente dissolvido no primeiro líquido, preparar uma segunda fase compreendendo o agente de QlO reticulação em um segundo líquido, o segundo líquido sendo substancialmente imiscível com o primeiro líquido, combinar a primeira fase e a segunda fase para formar um meio de multifases heterogêneas, remover pelo menos uma parte do primeiro líquido do meio de multifases heterogêneas, e reticular o polímero de envoltório com o agente de reticulação em uma superfície do componente de núcleo, para formar o compósito de núcleo-envoltório no meio de multifases.

2. Método para preparar um compósito de núcleo-envoltório f20 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender: hidratar o componente de núcleo no primeiro líquido, o primeiro líquido sendo uma solução aquosa, o componente de núcleo compreendendo um polímero de núcleo hidrofílico, dissolver um polímero de envoltório na solução aquosa, o polímero de envoltório sendo um polímero de envoltório hidrofílico, e permitir que o polímero de núcleo interaja com uma superfície do componente de núcleo hidratado, para formar um intermediário de núcleo- envoltório hidratado.

3. Método para preparar um compósito de núcleo-envoltório de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender: concomitantemente (i) contactar o intermediário de núcleo- envoltório hidratado com um agente de reticulação sob condições de reticulação, de modo que o compósito de núcleo-envoltório seja formado, e (ii) remover água da solução aquosa.

4. Método de acordo com a reivindicação I5 caracterizado pelo fato de que o primeiro líquido é um líquido aquoso e a etapa de remoção é uma etapa de desidratação.

5. Método para preparar um compósito de núcleo-envoltório compreendendo um componente de núcleo polimérico e um componente de núcleo polimérico reticulado, caracterizado pelo fato de compreender hidratar o componente de núcleo em uma primeira fase aquosa, o componente de núcleo compreendendo um polímero hidrofílico, dissolver um polímero de envoltório na primeira fase aquosa, misturar a primeira fase aquosa com uma segunda fase, a segunda fase compreendendo um agente de reticulação e sendo substancialmente imiscível com a primeira fase aquosa, para formar um meio de multifases heterogêneo, desidratar o meio de multifases heterogêneo e reticular o polímero de envoltório com o agente de reticulação em uma superfície do componente de núcleo, para formar o compósito de núcleo-envoltório.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o meio de multifases heterogêneo é preparado isolando-se por fase o intermediário de núcleo-envoltório hidratado de uma parte de massa da primeira fase aquosa usando uma segunda fase líquida compreendendo um agente de reticulação, a segunda fase líquida sendo substancialmente imiscível com a primeira fase aquosa.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de compreender ainda controlar um pH da primeira fase.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato do componente de núcleo compreender um polímero de troca de cátion e o polímero de envoltório compreender componentes amina compreendendo um polímero de amina reticulado positivamente carregado líquido.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de pelo menos 2% das porções amina do polímero de envoltório serem amônio quaternário.

10. Método de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato das porções amina serem substituídas por alquila, porção (alc)heterocíclica tendo a fórmula -(CH2)m-HET-(Rx)t ou uma porção (alc)arila, tendo a fórmula -(CH2)m-Ar-(Rx)ts em que m é 0 - 10, t é 0 - 5, HET é uma porção heterociclila, Ar é uma porção arila e Rx é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 O 20 a 10, caracterizado pelo fato da partícula de núcleo-envoltório ter um tamanho de 1 μηι a 500 μιη e uma capacidade de ligação para potássio de pelo menos 1,5 mmol/g em um pH maior do que 5,5.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ali, caracterizado pelo fato do polímero de amina reticulado compreender unidades de repetição de alquilenoimina.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato do polímero de amina reticulado compreender unidades de repetição de etilenoimina e as unidades de repetição de alquilenoimina serem substituídas por alquila, porção (alc)heterocíclica ou porção (alc)arila.

14. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do polímero de amina reticulado compreender uma unidade de repetição vinílica representada pela Fórmula I: Fórmula I ou um copolímero do mesmo, em que η é pelo menos 4, Ri e R2 são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heterocíclico substituída ou não substituída e A é uma ligação covalente entre o átomo Neo átomo C da estrutura principal polimérica, alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heterocíclico substituído ou não substituído, carboxialquila em que o grupo alquila é substituído ou não substituído, carboxamidoalquila, em que o grupo alquila é substituído ou não substituído, ou aminoalquila em que o grupo alquila é substituído ou não substituído.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de Ri ou R2 terem a fórmula -(CH2)m-HET-(Rx)t.

16. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de Rx ser CrC18 alquila ou CrCi8 alquileno.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de Ri ou R2 terem a Fórmula <formula>formula see original document page 172</formula> Fórmula IV <formula>formula see original document page 172</formula> em que m é O a 10; Rx ser linear ou ramificada C1-Ci8 alquila, CrCi8 alquenila, CrCi8 alquinila ou CrC20 arila; e t ser 0 a 5.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12 e 14 a 16. caracterizado pelo fato de m ser 1 - 3 e t ser 1.

19. Método para a manufatura de um medicamento, caracterizado pelo fato de compreender preparar partículas de núcleo- envoltório de acordo com os métodos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato do medicamento ser para tratamento terapêutico da hipercalemia.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de I compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e partículas de núcleo-envoltório preparadas de acordo com os métodos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

22. Uso da composição farmacêutica como definida na reivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser para tratamento terapêutico da hipercalemia.