JP2006052236A - コレステロール低下作用を有する新規化合物 - Google Patents
コレステロール低下作用を有する新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006052236A JP2006052236A JP2002221492A JP2002221492A JP2006052236A JP 2006052236 A JP2006052236 A JP 2006052236A JP 2002221492 A JP2002221492 A JP 2002221492A JP 2002221492 A JP2002221492 A JP 2002221492A JP 2006052236 A JP2006052236 A JP 2006052236A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cholesterol
- compound
- formula
- group
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 2
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene chain Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WIYVVIUBKNTNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
- C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロールの低下・抑制作用を有する新規な化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来から、陰イオン交換樹脂等の吸着作用を有する物質に血中のコレステロールを低下させる作用があることが知られている(米国特許3374372号、特開昭60−209523号、特開平2−124819号等)。
【0003】
そして、これらの吸着作用を有する物質は粒子径が大きく、水に不溶であるため、液剤中に配合することが難しく、通常固形剤中に配合されて提供されてきた。例えば、コレスチラミン(米国特許3374372号)では用時懸濁を要し、かつ服用量も1日最高12gとかなり多めである。
【0004】
しかしながら、固形剤は投与量が多くなると一般に服用し難くなるものであり、燕下能力が低下した高齢者にとってはかなりの苦痛を伴うことさえある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、服用性の良い血中コレステロール低下剤の開発が求められていた。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ポリメタアクリル酸を主鎖とした高分子にカチオン性の官能基とポリオキシエチレン鎖を導入した高分子化合物がコレステロール低下作用を示し、かつ水溶性であるとの知見を得、本発明を完成するに到った。
【0007】
すなわち、本発明の一つの態様は、下記式(I)
【0008】
【化2】
[式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はアリル基を示し、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は-COO-(CH2)k-、-CONH-(CH2)k-、又は-C6H4-(CH2)k-を示し(式中、kは1以上の整数を示す。)、R5は任意の有機基を示し、m及びnは同一又は異なって1以上の整数を示す。]で表される化合物である。
【0009】
また、本発明の他の態様は、式(I)で表される化合物を有効成分として含有するコレステロール低下剤である。
【0010】
本発明の式(I)で表される化合物を以下に詳細に説明する。
【0011】
式(I)化合物は、以下の反応式により製造することができる。
【0012】
【化3】
【0013】
(1)不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)を溶媒として用い、不活性ガス(例えば、アルゴン)気流下、式(II)化合物(式中、R5は前記と同義である。)に等モル量のメタル化剤(例えば、ナフタレンカリウム)を反応させることにより、式(III)化合物(式中、R5は前記と同義、Mは1価の金属原子を示す。)を得る。
【0014】
(2)この式(III)化合物を反応開始剤としてエチレンオキサイドを加え、室温(好ましくは25℃)で重合を行い、式(IV)化合物(式中、R5は前記と同義、mは1以上の整数を示す。)を得る。
【0015】
(3)これに式(V)で表される化合物(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である。)、例えば、2−ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え、重合させた後、少量の酸(例えば、酢酸)で重合反応を停止させる。
【0016】
(4)得られた反応溶液を冷却した貧溶媒(例えば、イソプロピルアルコール)に滴下し、目的の化合物を沈殿させ、その沈殿物を適当な良溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)に溶解し、凍結乾燥して回収することにより、目的とする式(I)化合物(R1、R2、R3、R4及びR5、並びにm及びnは前記と同義である。)が得られる。
【0017】
次に、本発明の式(I)化合物の置換基の定義を説明する。
【0018】
R1及びR2の定義における「アルキル基」とは、直鎖状又は分子鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、1−エチルプロピル基などを挙げることができる。
【0019】
R1の好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルキル基であり、さらに好ましい例は、メチル基である。
【0020】
また、R2の好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルキル基であり、さらに好ましい例は、メチル基である。
【0021】
R4は、-COO-(CH2)k-、-CONH-(CH2)k-、又は-C6H4-(CH2)k-であって、kは1以上の整数である。kは好ましくは1〜5であり、さらに好ましくは2又は3である。
【0022】
R5は有機基であれば特に限定はないが、式(I)化合物の水溶性の点で、R5の好ましい例は、炭素原子数1〜5のアルコキシ基であり、さらに好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルコキシ基であり、特に好ましい例は、メトキシ基である。
【0023】
m及びnは1以上の整数であり、好ましくは、m=5〜5000であり、n=3〜1000である。さらに好ましくは、m=10〜1000であり、n=10〜500である。
【0024】
本発明の式(I)で表される化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機酸との塩である。
【0025】
【発明の実施の形態】
本発明のコレステロール低下剤は、式(I)化合物を、その水に溶解する性質を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、式(I)化合物を固体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれの製剤を調製することができる。
【0026】
本発明のコレステロール低下剤の投与量は、成人に対し0.1〜20gを1日1回ないし数回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増減することができる。
【0027】
内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のpH調整剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味剤等を使用することができる。
【0028】
また、固形剤における製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、PVPなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
【0029】
本発明のコレステロール剤には、以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合してもよい。
【0030】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【0031】
(実施例1)
下記式(A)化合物の合成
【0032】
【化4】
【0033】
アルゴン気流下ナスフラスコ中に反応溶媒としてテトラヒドロフラン90mL、反応開始物質として2−メトキシエタノール0.158mL(2mmol)を加えた。反応開始物質と等モル量のナフタレンカリウムを加えてメタル化し、開始剤とした。続いてエチレンオキシド11.2mL(200mmol,仕込み分子量5000)を加え、室温下で2日間攪拌し、ポリエチレングリコール(以下、適宜に「PEG」という。)の重合を行った。
【0034】
重合後、PEGの分子量を測定するためのサンプルを抜き取った後激しく攪拌しながら2−(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート11.45mL(63.6mmol,仕込み分子量5000)を一気に加え、20分間反応させた。その後、少量の酢酸を用いて反応を停止させ、反応溶液を2−プロパノール(−20℃)に滴下して得られた沈殿物をベンゼンに溶解し、凍結乾燥し、目的の化合物を得た。
【0035】
得られた化合物の分子量をGPC(PEG検量線換算)により求めると、数平均分子量は23640、質量平均分子量は38472であった。また、1H−NMRの結果は図1のようになった。
【0036】
以上から、得られた化合物の構造は、上記式(A)で、m=約110、n=120〜214となることを確認した。
【0037】
5質量%式(A)化合物水溶液の調製
回収した前記化合物のうち10gを一旦200mLの蒸留水に分散させ、塩酸を用いて溶液のpHを1付近にし、即座に凍結乾燥を行って塩酸塩として再び回収した。乾燥後、約150mLの蒸留水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液でpHを7.4に調整し、0.2μmフィルターにかけた。一旦サンプルを分取して凍結乾燥し、高分子化合物の濃度を決定し、0.2μmフィルターにかけた蒸留水を加え、5質量%となるように濃度を調整した。
【0038】
(試験例)コレステロール低下作用試験
7週齢の雄性SDラットに7日間、表1に掲記した飼料を自由に摂取させながら、各検体を1日1回ラットが餌を摂取し始める夕方(午後5時30分〜7時)に5質量%式(A)化合物水溶液所定量を強制的に経口投与した。
【0039】
採血の際は採血日の朝から絶食とし、7時間後エーテル麻酔下に腹部を切開し、下大静脈よりEDTA採血を行った。採血した血液を3000rpm/4℃で5分間遠心分離し血漿を得た。得られた血漿中の総コレステロールを臨床検査用キット(コレステロールC-II-テストワコー:和光純薬工業)を用いて測定した。
【0040】
動物:SD系ラット(雄,7週齢:SLC)水洗ケージ(1匹/ケージ)で飼育(1群9匹)
飼育:表1に掲記した飼料(オリエンタル酵母)を自由摂取
検体:投与形態及び投与量を表2に掲記
【0041】
【表1】
【表2】
【0042】
【発明の効果】
本発明の式(I)化合物は、胆汁酸やコレステロールなどを吸着して糞中に排泄を促すことにより優れた血中コレステロール低下作用を示した。また、水に対して5質量%以上の溶解度を有するため液剤やゼリー剤等の服用し易い剤形に配合することができる。さらに固形剤に配合した場合でも口中でのざらつきがない。したがって、従来にはない服用し易いコレステロール低下剤を提供することが可能となった。
【0043】
【図面の簡単な説明】
【図1】式(A)化合物の1H−NMRチャートを示す。
【図2】試験例における血漿中の総コレステロールのグラフを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロールの低下・抑制作用を有する新規な化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来から、陰イオン交換樹脂等の吸着作用を有する物質に血中のコレステロールを低下させる作用があることが知られている(米国特許3374372号、特開昭60−209523号、特開平2−124819号等)。
【0003】
そして、これらの吸着作用を有する物質は粒子径が大きく、水に不溶であるため、液剤中に配合することが難しく、通常固形剤中に配合されて提供されてきた。例えば、コレスチラミン(米国特許3374372号)では用時懸濁を要し、かつ服用量も1日最高12gとかなり多めである。
【0004】
しかしながら、固形剤は投与量が多くなると一般に服用し難くなるものであり、燕下能力が低下した高齢者にとってはかなりの苦痛を伴うことさえある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、服用性の良い血中コレステロール低下剤の開発が求められていた。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ポリメタアクリル酸を主鎖とした高分子にカチオン性の官能基とポリオキシエチレン鎖を導入した高分子化合物がコレステロール低下作用を示し、かつ水溶性であるとの知見を得、本発明を完成するに到った。
【0007】
すなわち、本発明の一つの態様は、下記式(I)
【0008】
【化2】
[式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はアリル基を示し、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は-COO-(CH2)k-、-CONH-(CH2)k-、又は-C6H4-(CH2)k-を示し(式中、kは1以上の整数を示す。)、R5は任意の有機基を示し、m及びnは同一又は異なって1以上の整数を示す。]で表される化合物である。
【0009】
また、本発明の他の態様は、式(I)で表される化合物を有効成分として含有するコレステロール低下剤である。
【0010】
本発明の式(I)で表される化合物を以下に詳細に説明する。
【0011】
式(I)化合物は、以下の反応式により製造することができる。
【0012】
【化3】
【0013】
(1)不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)を溶媒として用い、不活性ガス(例えば、アルゴン)気流下、式(II)化合物(式中、R5は前記と同義である。)に等モル量のメタル化剤(例えば、ナフタレンカリウム)を反応させることにより、式(III)化合物(式中、R5は前記と同義、Mは1価の金属原子を示す。)を得る。
【0014】
(2)この式(III)化合物を反応開始剤としてエチレンオキサイドを加え、室温(好ましくは25℃)で重合を行い、式(IV)化合物(式中、R5は前記と同義、mは1以上の整数を示す。)を得る。
【0015】
(3)これに式(V)で表される化合物(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である。)、例えば、2−ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え、重合させた後、少量の酸(例えば、酢酸)で重合反応を停止させる。
【0016】
(4)得られた反応溶液を冷却した貧溶媒(例えば、イソプロピルアルコール)に滴下し、目的の化合物を沈殿させ、その沈殿物を適当な良溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)に溶解し、凍結乾燥して回収することにより、目的とする式(I)化合物(R1、R2、R3、R4及びR5、並びにm及びnは前記と同義である。)が得られる。
【0017】
次に、本発明の式(I)化合物の置換基の定義を説明する。
【0018】
R1及びR2の定義における「アルキル基」とは、直鎖状又は分子鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、1−エチルプロピル基などを挙げることができる。
【0019】
R1の好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルキル基であり、さらに好ましい例は、メチル基である。
【0020】
また、R2の好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルキル基であり、さらに好ましい例は、メチル基である。
【0021】
R4は、-COO-(CH2)k-、-CONH-(CH2)k-、又は-C6H4-(CH2)k-であって、kは1以上の整数である。kは好ましくは1〜5であり、さらに好ましくは2又は3である。
【0022】
R5は有機基であれば特に限定はないが、式(I)化合物の水溶性の点で、R5の好ましい例は、炭素原子数1〜5のアルコキシ基であり、さらに好ましい例は、炭素原子数1〜3のアルコキシ基であり、特に好ましい例は、メトキシ基である。
【0023】
m及びnは1以上の整数であり、好ましくは、m=5〜5000であり、n=3〜1000である。さらに好ましくは、m=10〜1000であり、n=10〜500である。
【0024】
本発明の式(I)で表される化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機酸との塩である。
【0025】
【発明の実施の形態】
本発明のコレステロール低下剤は、式(I)化合物を、その水に溶解する性質を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、式(I)化合物を固体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれの製剤を調製することができる。
【0026】
本発明のコレステロール低下剤の投与量は、成人に対し0.1〜20gを1日1回ないし数回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増減することができる。
【0027】
内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のpH調整剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味剤等を使用することができる。
【0028】
また、固形剤における製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、PVPなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
【0029】
本発明のコレステロール剤には、以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合してもよい。
【0030】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【0031】
(実施例1)
下記式(A)化合物の合成
【0032】
【化4】
【0033】
アルゴン気流下ナスフラスコ中に反応溶媒としてテトラヒドロフラン90mL、反応開始物質として2−メトキシエタノール0.158mL(2mmol)を加えた。反応開始物質と等モル量のナフタレンカリウムを加えてメタル化し、開始剤とした。続いてエチレンオキシド11.2mL(200mmol,仕込み分子量5000)を加え、室温下で2日間攪拌し、ポリエチレングリコール(以下、適宜に「PEG」という。)の重合を行った。
【0034】
重合後、PEGの分子量を測定するためのサンプルを抜き取った後激しく攪拌しながら2−(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート11.45mL(63.6mmol,仕込み分子量5000)を一気に加え、20分間反応させた。その後、少量の酢酸を用いて反応を停止させ、反応溶液を2−プロパノール(−20℃)に滴下して得られた沈殿物をベンゼンに溶解し、凍結乾燥し、目的の化合物を得た。
【0035】
得られた化合物の分子量をGPC(PEG検量線換算)により求めると、数平均分子量は23640、質量平均分子量は38472であった。また、1H−NMRの結果は図1のようになった。
【0036】
以上から、得られた化合物の構造は、上記式(A)で、m=約110、n=120〜214となることを確認した。
【0037】
5質量%式(A)化合物水溶液の調製
回収した前記化合物のうち10gを一旦200mLの蒸留水に分散させ、塩酸を用いて溶液のpHを1付近にし、即座に凍結乾燥を行って塩酸塩として再び回収した。乾燥後、約150mLの蒸留水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液でpHを7.4に調整し、0.2μmフィルターにかけた。一旦サンプルを分取して凍結乾燥し、高分子化合物の濃度を決定し、0.2μmフィルターにかけた蒸留水を加え、5質量%となるように濃度を調整した。
【0038】
(試験例)コレステロール低下作用試験
7週齢の雄性SDラットに7日間、表1に掲記した飼料を自由に摂取させながら、各検体を1日1回ラットが餌を摂取し始める夕方(午後5時30分〜7時)に5質量%式(A)化合物水溶液所定量を強制的に経口投与した。
【0039】
採血の際は採血日の朝から絶食とし、7時間後エーテル麻酔下に腹部を切開し、下大静脈よりEDTA採血を行った。採血した血液を3000rpm/4℃で5分間遠心分離し血漿を得た。得られた血漿中の総コレステロールを臨床検査用キット(コレステロールC-II-テストワコー:和光純薬工業)を用いて測定した。
【0040】
動物:SD系ラット(雄,7週齢:SLC)水洗ケージ(1匹/ケージ)で飼育(1群9匹)
飼育:表1に掲記した飼料(オリエンタル酵母)を自由摂取
検体:投与形態及び投与量を表2に掲記
【0041】
【表1】
【表2】
【0042】
【発明の効果】
本発明の式(I)化合物は、胆汁酸やコレステロールなどを吸着して糞中に排泄を促すことにより優れた血中コレステロール低下作用を示した。また、水に対して5質量%以上の溶解度を有するため液剤やゼリー剤等の服用し易い剤形に配合することができる。さらに固形剤に配合した場合でも口中でのざらつきがない。したがって、従来にはない服用し易いコレステロール低下剤を提供することが可能となった。
【0043】
【図面の簡単な説明】
【図1】式(A)化合物の1H−NMRチャートを示す。
【図2】試験例における血漿中の総コレステロールのグラフを示す。
Claims (2)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002221492A JP2006052236A (ja) | 2002-07-30 | 2002-07-30 | コレステロール低下作用を有する新規化合物 |
AU2003252724A AU2003252724A1 (en) | 2002-07-30 | 2003-07-30 | Novel compound having cholesterol lowering activity |
PCT/JP2003/009643 WO2004011516A1 (ja) | 2002-07-30 | 2003-07-30 | コレステロール低下作用を有する新規化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002221492A JP2006052236A (ja) | 2002-07-30 | 2002-07-30 | コレステロール低下作用を有する新規化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006052236A true JP2006052236A (ja) | 2006-02-23 |
Family
ID=31184863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002221492A Pending JP2006052236A (ja) | 2002-07-30 | 2002-07-30 | コレステロール低下作用を有する新規化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2006052236A (ja) |
AU (1) | AU2003252724A1 (ja) |
WO (1) | WO2004011516A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9011332D0 (en) * | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Smith Kline French Lab | Compounds |
WO1993013781A1 (en) * | 1992-01-14 | 1993-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Cholesterol level depressant |
JPH06192111A (ja) * | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 経口コレステロール低下剤 |
JP2001288233A (ja) * | 2000-04-06 | 2001-10-16 | Shiseido Co Ltd | 新規高分子およびこれを用いた化粧料 |
-
2002
- 2002-07-30 JP JP2002221492A patent/JP2006052236A/ja active Pending
-
2003
- 2003-07-30 AU AU2003252724A patent/AU2003252724A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-30 WO PCT/JP2003/009643 patent/WO2004011516A1/ja not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003252724A1 (en) | 2004-02-16 |
WO2004011516A1 (ja) | 2004-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8753679B2 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
EP3233809B1 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
JPH0548206B2 (ja) | ||
JP2008505157A5 (ja) | ||
CA2631646A1 (en) | Methods of reducing adverse events associated with pirfenidone therapy | |
JPS62230722A (ja) | 肥満および/または関連状態の治療剤 | |
JP2004517813A5 (ja) | ||
JPH10504572A (ja) | ウイルスの複製を阻害する方法 | |
CA2522738A1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
JPH10265380A (ja) | 抗ガン剤 | |
CN1105361A (zh) | 抑制血管生成和血管原性疾病的方法 | |
JPH08225446A (ja) | 血清コレステロールを低下させるための方法 | |
JPH09510225A (ja) | バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療 | |
JP2003516932A (ja) | モダフィニル及びそのd/l鏡像異性体の新規な使用 | |
US20060063747A1 (en) | Paroxetine cholate or cholic acid derivative salts, and composition comprising paroxetine and cholic acid or derivative thereof | |
EA014101B1 (ru) | Антагонист cd80 | |
KR100979077B1 (ko) | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP2006052236A (ja) | コレステロール低下作用を有する新規化合物 | |
JP2004522780A (ja) | トルセミド・モディフィケーションiiを含む安定な医薬品製剤 | |
JP4235000B2 (ja) | 糸球体疾患治療剤 | |
JP2003512425A (ja) | 6−メトキシ−2−ナフチル酢酸プロドラッグ | |
JP2002541190A (ja) | 気分障害治療用医薬を製造するためのオサネタントの使用 | |
JP2013504592A (ja) | クロストリジウム・ディフィシル感染症のための選択的抗菌薬 | |
CA1294976C (fr) | Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
JPS58502000A (ja) | 置換ピロ−ル |