JPH06192111A - 経口コレステロール低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 不快臭が生じ難く、服用が容易であり、かつ
服用量の少量化をはかり得る経口コレステロール低下剤
を得る。 【構成】 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレ
ートもしくはその四級塩を主な構成成分として含み、架
橋度が０．１〜２％であり、粒径が５μｍ〜１ｍｍであ
る架橋球状重合体からなる経口コレステロール低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経口コレステロール低
下剤に関し、特に、経口投与により腸内胆汁酸を吸着さ
せて体外に排泄させ、胆汁酸の原料であるコレステロー
ルを消費することにより、血中コレステロール濃度を低
下させる原理に基づく経口コレステロール低下剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】血中コレステロール濃度を低下させる治
療法として、陰イオン交換樹脂を経口投与する治療法が
既に知られている（米国特許第３，４９９，９６０号、
同３，７８０，１７１号、特開昭５３−１０３８６号な
ど）。

【０００３】陰イオン交換樹脂を経口投与させて血中コ
レステロール濃度を低下させる機序は以下のとおりと考
えられている。すなわち、経口投与された塩基性陰イオ
ン交換樹脂が腸肝循環している腸内の胆汁酸を吸着固定
し、胆汁酸の再吸収を妨げる。その結果、肝臓内におい
てコレステロールの胆汁酸への変換が促進されて血中コ
レステロール濃度が低下する。

【０００４】上記治療法において経口投与される代表的
な塩基性陰イオン交換樹脂としては、スチレン系樹脂に
官能基として脂肪族四級アンモニウム塩を固定した陰イ
オン交換樹脂が知られている（米国特許第３，４９９，
９６０号、同３，７８０，１７１号、特開昭５３−１０
３８６号）。また、これらの他に、官能基としてイミダ
ゾール塩基を用いたもの（特開昭６０−２０９５２３
号）、ビニルピリジンを用いたもの（特開平２−２１４
７１１号）なども知られている。さらに、官能基以外の
構成としては、スチレン系樹脂（米国特許第３，４９
９，９６０号、同３，７８０，１７１号、特開昭５３−
１０３８６号）、ポリアミド系樹脂（ＥＰ−３８９０７
９）、エポキシ系樹脂（特開昭６０−２０９５２３
号）、ならびにシクロデキストリンもしくはポリサッカ
ライドなどの糖類などを用いたものが挙げられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
た原理に基づく従来の経口コレステロール低下剤では、
服用に際し未反応アミンによる不快臭が発生しがちであ
り、かつ服用量がかなり多くならざるを得ないため、患
者が服用し難いという欠点があった。

【０００６】本発明の目的は、従来の経口コレステロー
ル低下剤の欠点を解消し、不快臭が生じ難く、服用が容
易でありかつ服用量の少量化を図り得るコレステロール
低下剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは、上記課
題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のモノマー成分
を含む架橋球状重合体を用いれば、不快臭の低減、服用
の容易化および服用量の少量化を図り得ることを見出
し、本発明を成すに至った。

【０００８】すなわち、本発明の経口コレステロール低
下剤は、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレー
トもしくはその四級塩を主な構成成分として含み、架橋
度が０．１〜２％である架橋球状重合体であって、粒径
が５μｍ〜１ｍｍであることを特徴とする。

【０００９】上記球状重合体は、ジアルキルアミノアル
キル（メタ）アクリレートもしくはその四級塩を主な構
成成分とするものである。上記ジアルキルアミノアルキ
ル（メタ）アクリレートの例としては、ジメチルアノミ
メチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル
（メタ）アクリレート、ジエチルアミノメチル（メタ）
アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレ
ート等が挙げられる。

【００１０】本発明で用いられる架橋重合体は、かさ密
度を小さくするために球状とされている。従って、上記
ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートを重合
する方法としは、懸濁重合が好ましく、特に、工業的に
安価に重合体を製造し得る水懸濁重合により製造するこ
とが望ましい。また、上記ジアルキルアミノアルキル
（メタ）アクリレートの四級化は、ジアルキルアミノア
ルキル（メタ）アクリレートの架橋重合体をアルコール
中において塩化メチルや塩化エチルと反応させることに
より容易に行い得る。

【００１１】上記ジアルキルアミノアルキル（メタ）ア
クリレートおよびその四級塩を主な構成成分とする球状
架橋重合体は、陰イオン交換樹脂として作用する。球状
重合体の粒径は、直径５μｍ〜１ｍｍの範囲とされる。
本治療薬の用法では、腸内における陰イオン交換樹脂の
滞留時間は３時間程度である。粒径が１ｍｍを超える
と、飽和吸着量に達するまでに６時間以上要するため、
不適当であり、好ましくは粒径は５００μｍ以下とされ
る。また、粒径の下限は特に性能上からは制約されない
が、粒径５μｍ未満では、得られたイオン交換樹脂の洗
浄工程などにおいて容易に沈降しなかったり、ろ過でき
なかったりする。従って、粒径は５μｍ以上とされ、好
ましくは１０μｍ以上とされる。

【００１２】本発明における架橋球状重合体は、胆汁酸
（分子量約４００〜５５０、コール酸ナトリウムでは４
３０）を吸着させるものであることが必要である。一般
的な低分子である塩素イオン、硫酸イオン、硝酸イオ
ン、酢酸イオンなどとは異なり、上記胆汁酸は分子量が
大きい。従って、通常用いられているイオン交換樹脂に
おける架橋度（２モル％〜４モル％）では、胆汁酸を十
分に吸着することは難しい。よって、本発明の架橋球状
重合体では、架橋度の範囲は０．１〜２モル％、好まし
くは０．１〜１モル％とされる。架橋度が２モル％を超
えると、胆汁酸の拡散速度が遅くなり、吸着能が低下す
る。逆に、０．１モル％未満では、架橋不十分となるた
め、後処理の有機溶媒による洗浄時に重合体が溶解し、
重合体を精製することができなくなる。

【００１３】上記架橋度を実現するための架橋剤として
は、非水溶性の多官能性単量体であれば任意のものを用
いることができ、特に限定されるものではない。この架
橋剤の例としては、ジビニルベン、トリビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジ（メタ）
アクリル酸エチレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸
プロピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸ブチレン
グリコール、ジ（メタ）アクリル酸ネオペンチルグリコ
ール、ジ（メタ）アクリル酸ヘキサンジオールなどが挙
げられる。また、多官能性単量体がジビニルベンゼンの
ような場合には一般的にほぼ４０〜５０重量％の単官能
性単量体であるエチルスチレンが含まれるが、このよう
な場合エチルスチレンは単官能性単量体であるため、上
記架橋度には加算されない。

【００１４】上記架橋球状重合体である陰イオン交換樹
脂の機械的強度を高めるために、他の疎水性単量体をジ
アルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに共重合
することが望ましく、このような疎水性単量体として
は、水に溶解しない単量体であれば任意のものを用いる
ことができる。

【００１５】上記架橋球状重合体は、一般的な水懸濁重
合法を用いて容易に得ることができる。例えば、ガラス
反応器を用いてポリビニルアルコールなどの懸濁安定剤
の存在下において、ジアルキルアミノアルキル（メタ）
アクリレート単独あるいはこれと上記疎水性単量体およ
び重合開始剤との混合物を攪拌分散させ、窒素ガス存在
下で加熱重合することにより得ることができる。

【００１６】

【作用】本発明の経口コレステロール低下剤では、ジア
ルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートもしくはそ
の四球塩を主な構成成分として含む架橋球状重合体を用
いているため、不快なアミン臭が発生せず、従って、不
快臭を低減することができる。また、上記架橋重合体は
球状であるため服用し易くされており、かつ粒径が大き
くとも直径１ｍｍ以下であるため胆汁酸を腸内において
十分に吸着し得る。

【００１７】

【実施例】以下、本発明の非限定的な実施例および比較
例を挙げることにより、本発明を明らかにする。なお、
以下の実施例および比較例において、胆汁酸の吸着性能
の評価は下記の方法により行った。

【００１８】吸着性能の評価…イオン交換樹脂３０ｍｇ
を１ｍＭのコール酸ナトリウムを含む０．２５Ｍのリン
酸緩衝液（ＰＨ＝７．０）３０ｍｌに加え、３７℃の温
度で２４時間振とうし、その上澄みの胆汁酸濃度を後述
の酵素的測定法にて測定した。

【００１９】実施例１および比較例１ 冷却器、攪拌機および温度計が設置された２リットルの
セパラブルフラスコ内にて、２重量％ポリビニルアルコ
ール（日本合成化学社製）水溶液１０００ｍｌに炭酸水
素ナトリウム（和光純薬製）１０ｇを溶解させ、さら
に、ジメチルアミノエチルメタクリレート２００ｇ（共
栄油脂化学社製、商品名：ライトエステルＤＭ）、スチ
レン２００ｇ（和光純薬製）、ジビニルベンゼン（三共
化成社製）１モル％（対全単量体）およびベンゾイルパ
ーオキサイド（ナカライテスク社製）８ｇよりなる混合
液を加えた。

【００２０】次にセパラブルフラスコ内の空気を窒素置
換したのち、攪拌羽根の回転速度を、それぞれ、６０、
１００、２００および４００ｐｒｍとして、攪拌しなが
ら８０℃に昇温し、８時間反応を行って冷却した。得ら
れた各重合体を母液分離した後、熱水およびアセトンで
洗浄し、その後メッシュおよび乾式分級機（日鉄鉱業社
製、商品名：エルボジェットＥＪＬ−３）にて分級し、
粒子径が２ｍｍ、５００μｍ、１００μｍ、３０μｍ、
５μｍの各球状共重合体を得た。

【００２１】得られた各共重合体について、それぞれ３
００ｍｇを１ｍＭのコール酸ナトリウムを含む０．２５
Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７．０）に浸漬した後、３７℃に
て１、３、６、２４時間水溶中で振とうし、それぞれの
時間経過時の上澄みについて、総胆汁酸キット（第一化
学薬品社製：エンザパイル２）を用い、測定波長５４０
ｎｍにて三光純薬社製オートリーダーにて吸光度を測定
した。この吸光度から吸着コール酸濃度を求めた。結果
を表１および図１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】表１および図１より、粒径が１ｍｍ以下で
は、３時間経過した際の吸着量は２４時間後の吸着量と
殆ど変わらなく、飽和吸着量に等しい良好な結果が得ら
れたが、粒径が１ｍｍを超えると、６時間以上必要であ
ることがわかる。

【００２４】実施例２および比較例２ 架橋剤のジビニルベンゼンの量を０．２５、０．１、
０．２、０．５、２．０、４．０モル％（対全単量体
比）に変えたこと以外は、実施例１と同様の方法にて重
合し、粒径２００μｍの重合体を得た。得られた重合体
を用い、吸着性能を評価した。その結果、架橋度が０．
０５％以下では架橋度が低いためか、後処理工程の有機
溶媒洗浄（アセトンあるいはメタノール）時に溶解し、
調製できなかった。架橋度が０．１％以上のものについ
て、結果を図２に示す。

【００２５】図２から明らかなように、架橋度が４モル
％では殆どコール酸の吸着が認められず、２モル％以下
では明瞭に吸着性が発現した。

【００２６】実施例３ ジメチルアミノエチルメタクリレートをジエチルアミノ
エチルメタクリレート２００ｇ（共栄油脂化学社製、商
品名：ライトエステルＤＥ）、スチレンをメタクリル酸
２００ｇ（日本触媒化学社製、ＭＭＡ）およびジビニル
ベンゼンをジエチレングリコールジメタクリレート（新
中村化学社製、ＮＫエステル２Ｇ）１モル％（対全単量
体比）に変えたこと以外は実施例１と同様の方法にて重
合し、粒径２００μｍの重合体を得た。得られた重合体
について吸着性能評価を行った結果、１時間後：０．５
６、３時間後：０．６１、６時間後：０．６５、２４時
間後：０．６４ｍモル／ｇ−Ｒと、良好な結果が得られ
た。

【００２７】実施例４ 実施例３で得られた重合体５０ｇを冷却器、攪拌機およ
び温度計を設置された１リットルのセパラブルフラスコ
に入れ、塩化エチル１１ｇ（東京化成社製）を溶解させ
たエタノール５００ｍｌを加えて、５５℃で３時間反応
させて四級アンモニウム塩を得た。得られた四級アンモ
ニウム塩重合体を、水およびアセトン洗浄並びに真空乾
燥した後、吸着性能を評価した。その結果、１時間後：
０．６４、３時間後：０．６５、６時間後：０．６３、
２４時間後：０．６８ｍモル／ｇ−Ｒと、良好な結果が
得られた。

【００２８】

【発明の効果】本発明の経口コレステロール低下剤で
は、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートも
しくはその四級塩を主な構成成分として含み、架橋度が
０．１〜２％である架橋球状重合体であって粒径が５μ
ｍ〜１ｍｍのものが用いられているため、アミン臭など
に起因する不快な臭気を低減することができ、かつ容易
に服用することができる。しかも、上記架橋球状重合体
は、１ｍｍ以下の粒径を有するため、胆汁酸の飽和吸着
量に達するまでに長い時間を必要としない。従って、腸
内において胆汁酸が効率よく吸着されるので、服用量を
著しく低減することができる。

【００２９】よって、本発明の経口コレステロール低下
剤で、患者の服用に際しての抵抗感を著しく軽減するこ
とができ、血中コレステロール濃度を無理なく低下させ
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１において、重合体の粒径を変化させた
場合のコール酸吸着量の変化を示す図である。

【図２】実施例２および比較例２において測定した架橋
度とコール酸の吸着量との関係を示す図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アク
   リレートもしくはその四級塩を主な構成成分とし、架橋
   度が０．１〜２％である架橋球状重合体であって、粒径
   が５μｍ〜１ｍｍであることを特徴とする、経口コレス
   テロール低下剤。