JPH06329543A - 経口コレステロール低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 服用量の少量化を図り得る経口コレステロー
ル低下剤を得る。 【構成】 側鎖にアミノ基を有するビニル単量体もしく
は重合後アミノ化可能な官能基を有するビニル単量体
と、上記ビニル単量体以外の疎水性ビニル単量体とを構
成成分とする共重合体よりなり、疎水性ビニル単量体の
導入率が２０〜８０モル％の範囲とされている陰イオン
交換樹脂よりなることを特徴とする、経口コレステロー
ル低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経口コレステロール低
下剤に関し、特に、経口投与により腸内胆汁酸を吸着さ
せて体外に排泄させ、胆汁酸の原料であるコレステロー
ルを消費することにより、血中コレステロール濃度を低
下させる原理に基づく経口コレステロール低下剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】血中コレステロール濃度を低下させる治
療法として、陰イオン交換樹脂を経口投与する治療法が
既に知られている（米国特許第３，４９９，９６０号、
同３，７８０，１７１号、特開昭５３−１０３８６号な
ど）。

【０００３】陰イオン交換樹脂を経口投与させて血中コ
レステロール濃度を低下させる機序は以下のとおりと考
えられている。すなわち、経口投与された塩基性陰イオ
ン交換樹脂が腸肝循環している腸内の胆汁酸を吸着固定
し、胆汁酸の再吸収を妨げる。その結果、肝臓内におい
てコレステロールの胆汁酸への変換が促進されて血中コ
レステロール濃度が低下する。

【０００４】上記治療法において経口投与される代表的
な塩基性陰イオン交換樹脂としては、スチレン系樹脂に
官能基として脂肪族四級アンモニウム塩を固定した陰イ
オン交換樹脂が知られている（米国特許第３，４９９，
９６０号、同３，７８０，１７１号、特開昭５３−１０
３８６号）。また、これらの他に、官能基としてイミダ
ゾール塩基を用いたもの（特開昭６０−２０９５２３
号）、ビニルピリジンを用いたもの（特開平２−２１４
７１１号）なども知られている。さらに、官能基以外の
構成としては、スチレン系樹脂（米国特許第３，４９
９，９６０号、同３，７８０，１７１号、特開昭５３−
１０３８６号）、ポリアミド系樹脂（ＥＰ−３８９０７
９）、エポキシ系樹脂（特開昭６０−２０９５２３
号）、ならびにシクロデキストリンもしくはポリサッカ
ライドなどの糖類などを用いたものが挙げられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
た原理に基づく従来の経口コレステロール低下剤では、
服用量がかなり多くならざるを得ない（例えば、代表的
なコレスチラミンで８〜１６ｇ／日）ため、患者が服用
し難いという欠点があった。

【０００６】本発明の目的は、従来の経口コレステロー
ル低下剤の欠点を解消し、服用量の少量化を図り得るコ
レステロール低下剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは、上記課
題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のビニル単量体
と、該特定のビニル単量体以外の疎水性ビニル単量体と
を構成成分とする共重合体よりなる陰イオン交換樹脂を
用いれば、服用量の少量化を図り得ることを見出し、本
発明を成すに至った。

【０００８】すなわち、本発明の経口コレステロール低
下剤は、側鎖にアミノ基を有するビニル単量体もしくは
重合後アミノ化可能な官能基を有するビニル単量体（以
下、両者を特定のビニル単量体と称する。）と、前記特
定のビニル単量体以外の疎水性ビニル単量体とを構成成
分とする共重合体よりなる陰イオン交換樹脂を含み、前
記疎水性ビニル単量体の導入率が２０〜８０モル％の範
囲であることを特徴とする、経口コレステロール低下剤
である。

【０００９】陰イオン交換樹脂の一般的性能の指標とし
ては、総イオン交換容量（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）がある。総
イオン交換容量は、塩化物イオンなどの低分子イオンの
交換能力を示しており、イオン交換基の量が多いほど、
つまり疎水性単量体の導入率が低いほど総イオン交換容
量は大きくなる。

【００１０】ところが、比較的高分子量（Ｍｗ４００前
後）である胆汁酸イオンの吸着能に関しては、イオン交
換基の量には正相関せず、適度な疎水性を付与したイオ
ン交換樹脂が望ましい。疎水性単量体の導入率について
は２０〜８０モル％が好ましくは、より好ましくは４０
〜６０％モル％である。適度な疎水性を付与した方が、
胆汁酸吸着能が高い理由については必ずしも明確ではな
いが、無機低分子イオンなどとは異なり、胆汁酸の吸着
にはイオン的な結合と疎水的結合の両方の作用が必要で
あると類推される。

【００１１】本発明におけるイオン交換樹脂の組成とし
ては、ハロゲン化ビニル単量体、疎水性ビニル単量体及
び架橋剤の共重合体を後処理にてアミノ化したものを用
いることができ、例えばクロルメチルスチレン、スチレ
ン及びジビニルベンゼンの共重合体と、アミンとを反応
させてもよい。用い得るアミンの種類としては、トリメ
チルアミン１，２−ジメチルイミダゾール、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジンなどがあるが、特に限定さ
れるものではない。

【００１２】また、別法として、側鎖にアミノ基を有す
る陰イオン交換性ビニル単量体と疎水性ビニル単量体と
の共重合体を用いてもよく、陰イオン交換性ビニル単量
体としては、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリ
レート（３級アミン）及びその４級塩、ジアルキルアミ
ノアルキル（メタ）アクリルアミド（３級アミン）及び
その４級塩、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニ
ルメタクリレート（２級アミン）、１，２，２，６，６
−ペンタメチルピペリジニルメタクリレート（３級アミ
ン）及びその４級塩などがある。

【００１３】上記疎水性ビニル単量体としては、水に溶
解しない単量体であれば、なんら制限されるものではな
く、スチレン、α−メチルスチレン、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、ビニルトルエンなどを用いる
ことができる。

【００１４】また，上記特定のビニル単量体及び上記疎
水性ビニル単量体以外に、樹脂に機械的強度を付与する
ために架橋を行ってもよい。この架橋のための架橋剤の
例としては、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、
ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジ（メタ）アク
リル酸エチレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸プロ
ピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸ブチレングリ
コール、ジ（メタ）アクリル酸ネオペンチルグリコー
ル、ジ（メタ）アクリル酸ヘキサンジオールなどが挙げ
られる。

【００１５】樹脂の形状についてはなんら限定されるも
のではないが、飲み易くするための好ましくい粒径の範
囲は５ｍｍから１μｍであり、より好ましくは１ｍｍか
ら５μｍの範囲である。また、樹脂の比表面積を増大し
吸着速度を向上させるため、高分子母体に多数の細孔を
もつ、多孔性樹脂とすることが望ましい。

【００１６】上記重合体は、一般的な水懸濁重合法を用
いて容易に得ることができる。例えば、ガラス反応器を
用いてポリビニルアルコールなどの懸濁安定剤の存在下
において、上記側鎖にアミノ基を有するビニル単量体も
しくは重合後アミノ化可能な単量体を有するビニル単量
体と、上記疎水性ビニル単量体と、重合開始剤との混合
物を攪拌分散させ、窒素ガス存在下で加熱重合すること
により得ることができる。また、上述の単量体と重合開
始剤の混合物を直接ガラス反応器に入れ、窒素ガス存在
下で加熱重合して後に樹脂を粉砕して破砕状重合体を得
る、いわゆるバルク（塊状）重合法によっても製造する
ことができる。さらに、重合に用いられる単量体は溶解
するが生じる重合体は溶解せず、水に溶解しない有機溶
媒、例えば、トルエンを単量体中に存在させておくと、
生成する重合体は多孔性となる。

【００１７】

【作用】本発明の経口コレステロール低下剤では、上記
のように側鎖にアミノ基を有するビニル単量体もしくは
重合後アミノ可能な官能基を有するビニル単量体と、上
記特定のビニル単量体以外の疎水性ビニル単量体とを構
成成分とする共重合体よりなる陰イオン交換樹脂であ
り、上記疎水性ビニル単量体の導入率が２０〜８０モル
％とされているため、優れた胆汁酸吸着能を示す。この
理由は必ずしも明確ではないが、無機低分子イオンなど
とは異なり、胆汁酸の吸着に際しては、イオン的な結合
と疎水的な結合との両方が作用しているためと考えられ
る。

【００１８】従って、本発明の経口コレステロール低下
剤を用いることにより、胆汁酸を効果的に吸着し得るた
め、服用量を低減することができる。

【００１９】

【実施例】以下、本発明の非限定的な実施例および比較
例を挙げることにより、本発明を明らかにする。

【００２０】なお、以下の実施例および比較例におい
て、胆汁酸の吸着性能の評価は下記の方法により行っ
た。 吸着性能の評価…イオン交換樹脂３０ｍｇを１ｍＭのコ
ール酸ナトリウムを含む０．２５Ｍのリン酸緩衝液（Ｐ
Ｈ＝７．０）３０ｍｌに加え、３７℃の温度で２４時間
振盪し、その上澄みの胆汁酸濃度を後述の酵素的測定法
にて測定した。

【００２１】また、以下の実施例及び比較において総イ
オン交換容量は、下記の要領で評価した。 総イオン交換容量の評価…陰イオン交換樹脂が強塩基性
である場合には、中性塩分解容量（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）と
弱塩基交換容量（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）を測定し、両者を加
えて総イオン交換容量とする。イオン交換樹脂が弱塩基
性である場合には、弱塩基交換容量をもって総イオン交
換容量とすることができる。中性塩分解容量は、イオン
交換樹脂をカラムに詰めて５重量％塩化ナトリウム水溶
液を通液し、排出塩化ナトリウムを０．１Ｎ塩酸にて滴
定することにより求めた。弱塩基交換容量については、
樹脂を０．２Ｎ塩酸に加えて３０℃，６時間振盪し、そ
の上澄みを０．１Ｎ水酸化ナトリウムにて滴定し、その
滴定量より算出した。実施例１及び比較例１ 冷却器、攪拌機及び温度径を設置された２リットルのセ
パラブルフラスコに２重量％のポリビニルアルコール
（日本合成化学社製、ゴーセノールＧＨ２０）水溶液１
０００ｍｌに亜硝酸ナトリウム（ナカライテスク社製）
１ｇを溶解させた後に、２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジニルメタクリレート（日立化成社製、ＦＡ−７
１２ＨＭ）：スチレン（和光純薬社製）＝１：０、４：
１、３：２、２：３、１：４、０：１（モル比、全量１
００ｇ、スチレン導入率；０、２０、４０、６０、８
０、１００モル％）、エチレングリコールジメタクリレ
ート（共栄社油脂化学工業社製、ライトエステルＥＧ）
１重量％（対全単量体）、２，２´−アゾビスー（２，
４−ジメチルバレロニトリル）（和光純薬社製、Ｖ−６
５）１．５重量％、トルエン（ナカライテスク社製）１
００ｇよりなる混合液を供給した。

【００２２】次に反応器内の空気を窒素交換した後、攪
拌羽根の回転速度を１５０ｒｐｍにして攪拌しながら６
０℃に昇温し、８時間反応を行って冷却した。得られた
重合体を母液分離して熱水及びアセトンで洗浄した後、
０．５Ｍの酢酸で８時間処理した。その後メッシュ及び
乾式分級機（日鉄鉱業製、エルポジェットＥＪＬ−３）
にて分級して粒子径約１００μｍの球状ポリマーを得
た。

【００２３】得られた共重合対粒子３０ｍｇを１ｍＭの
コール酸ナトリウムを含む０．２５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）に浸漬した後、３７℃にて３時間水浴中で振
盪し、それぞれの時間の上澄み液中のコール酸濃度を総
胆汁酸キット（エンザバイル２：第一化学薬品社製）を
用い、測定波長５４０ｎｍにて三光純薬製オートリーダ
ー（ＭＯＤＥＬ ＥＲ−８０００）にて吸光度を測定す
ることにより吸着コール酸ナトリウム濃度を求めた。結
果を図１に示す。

【００２４】図１の結果より、スチレン導入率が０モル
％では、コール酸ナトリウム吸着能は低く、導入率１０
０モル％では全く認められなかった。これに対し、スチ
レン導入率が２０〜８０モル％では、いずれも良好な結
果を示し、スチレン導入率０モル％の吸着量に対する相
対値は、２０モル％：２．１、４０モル％：２．４、６
０モル％：２．１、８０モル％：１．５であった。

【００２５】また、上記６種類のｇ各１ｇを０．２Ｎ塩
酸（和光純薬社製）１００ｍｌに浸漬し、３０℃にて６
時間水浴中で振盪した後上澄み液５ｍｌをとり、これを
メチルレッド・メチレンブルー混合指示薬（和光純薬社
製）を用いて、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（和光純薬社
製で）滴定した（滴定量をＡｍｌとした。）。同時に、
はじめの０．２Ｎ塩酸５ｍｌについても０．１Ｎ水酸化
ナトリウムで滴定した（滴定量をＢｍｌとした。）。
Ａ、Ｂの滴定結果により、以下の計算式に従い弱塩基交
換容量（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）を求め、総イオン交換容量と
して図２に示した。

【００２６】

【数１】

【００２７】図２の結果より、総イオン交換容量とスチ
レン導入率との間には、明確な負の相関が認められ、陰
イオン交換基の導入率が高いほど、総イオン交換容量は
高かった。このことから、塩化物イオンのような低分子
イオンの交換能には、イオン交換基の導入率のみが影響
するが、胆汁酸イオンなような疎水性セグメントをも
ち、比較的高分子量（Ｍｗ４００前後）のイオンの交換
能には、樹脂の疎水性セグメントの導入率が影響するこ
とが示唆された。実施例２及び比較例２ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメタクリレ
ートをＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート（興
人製、ＤＭＡＥＡ）に、スチレンをメタクリル酸メチル
（和光純薬社製、ＭＭＡ）に代えた以外は実施例１と同
様の方法にて単量体及び重合開始剤の混合液を調製し、
２Ｌ容のセパラブルフラスコに入れた。次に反応器内の
空気を窒素交換した後６０℃に昇温し、８時間反応を行
って冷却した。

【００２８】得られた重合体を、乳鉢及び乳棒を用いて
破砕した後アセトンで洗浄し、実施例１と同様の方法に
て分級して粒子径約１００μｍの破砕状ポリマーを得
た。胆汁酸吸着試験及び総イオン交換容量の測定を行っ
た結果を、表１に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】表１の結果より、ＭＭＡ導入率が０モル％
ではコール酸ナトリウム吸着能は非常に低く、導入率１
００モル％では全く認められなかった。これに対し、Ｍ
ＭＡ導入率が２０〜８０モル％では、いずれも良好な結
果を示し、ＭＭＡ導入率０モル％の吸着量に対する相対
値は、２０モル％：６．４、４０モル％：７．２、６０
モル％：７．８、８０モル％：６．０であった。また、
総イオン交換容量はＭＭＡ導入率が高いほど低くなっ
た。実施例３及び比較例３ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメタクリレ
ートをクロルメチルスチレン（東京化成社製）に、エチ
レングリコールジメタクリレートをジビニルベンゼン
（三共化成社製）に代えた以外は実施例１と同様の方法
にて水懸濁重合を行い、スチレン導入率の異なる６種類
のスチレン−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン
共重合体を得た。この共重合体各２０ｇを３０重量％ト
リメチルアミン水溶液（ナカライテスク社製）１２．８
ｍｌ、エタノール２００ｍｌとともに、攪拌機及び還流
冷却機を備えたセパラブルフラスコに入れ、８０℃下、
６時間加熱した。

【００３１】反応後、共重合体を実施例１と同様の方法
にて洗浄、分級し、トリメチルアンモニウムクロライド
を有する陰イオン交換樹脂を得た。胆汁酸吸着試験は実
施例１と同様の方法にて行った。総イオン交換容量につ
いては、あらかじめ水に浸漬させた樹脂各１ｇを樹脂塔
に詰め、５重量％塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌを２
ｍｌ／分の流速で流し、１００ｍｌメスフラスコに受け
定容とした。これより５ｍｌをとり、メチルレッド・メ
チレンブルー混合指示薬を用いて０．１Ｎ塩酸にて滴定
し、以下の式により中性塩分解容量（ｍｅｑ／ｇＲ）を
算出した。

【００３２】

【数２】

【００３３】また、別に実施例１と同様の方法にて弱塩
基交換容量（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）についても求め、中性塩
分解容量と弱塩基交換容量を加えて、総イオン交換容量
（ｍｅｑ／ｇ−Ｒ）とした。

【００３４】吸着試験及び総イオン交換容量の測定結果
を表２に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】表２の結果より、スチレン導入率が２０〜
８０モル％では、コール酸ナトリウム吸着量はいずれも
良好な結果であったが、０モル％では吸着能は低く、１
００モル％では吸着は全く認められなかった。また、総
イオン交換容量はスチレン導入率と逆相関した。実施例４及び比較例４ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートをＮ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（興人社製、Ｄ
ＭＡＰＡＡ）、エチレングリコールジメタクリレートを
テトラエチレングリコールジメタクリレート（共栄社油
脂化学工業社製、ライトエステル４ＥＧ）に代えた以外
は、実施例２と同様の方法にて、樹脂を合成し、胆汁酸
吸着試験及び総イオン交換容量の測定を行った。結果を
表３に示す。

【００３７】

【表３】

【００３８】表３の結果よりＭＭＡ導入率が０モル％、
１００モル％では、吸着能は全く認められなかったのに
対し、ＭＭＡ導入率が２０〜８０モル％では、いずれも
良好な結果を示した。また，総イオン交換容量はＭＭＡ
導入率と逆相関した。実施例５ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメタクリレ
ートを１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジニル
メタクリレート（日立化成社製、ＦＡ−７１１ＭＭ）、
スチレンをメタクリル酸エチル（ＥＭＡ）、エチレング
リコールジメタクリレートをジビニルペンゼン（三共化
成社製）に代えた以外は実施例１と同様の方法にて、Ｅ
ＭＡ導入率５０モル％のイオン交換樹脂を合成した。吸
着試験を行った結果、３時間後のコール酸ナトリウム吸
着量は０．６５ｍモル％／ｇ−Ｒとなり、良好な結果を
示した。

【００３９】

【発明の効果】本発明の経口コレステロール低下剤で
は、上記特定のビニル単量体と、該特定のビニル単量体
以外の疎水性ビニル単量体とを構成成分とする共重合体
よりなり、上記疎水性ビニル単量体の導入率が上記特定
の範囲とされているため、胆汁酸が効果的に吸着され
る。従って、コレステロールを低下させるための服用量
を著しく低減することができる。

【００４０】よって、本発明の経口コレステロール低下
剤を用いることにより、患者の服用に際しての抵抗感を
著しく軽減することができ、血中コレステロール濃度を
無理なく低下させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１において、スチレン導入率を変化させ
た場合の胆汁酸吸着量の変化を示す図である。

【図２】実施例１においてスチレン導入率を変化させた
場合の総イオン交換容量の変化を示す図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 側鎖にアミノ基を有するビルニ単量体も
   しくは重合後アミノ化可能な官能基を有するビニル単量
   体と、前記ビニル単量体以外の疎水性ビニル単量体とを
   構成成分とする共重合体よりなる陰イオン交換樹脂を含
   み、前記疎水性ビニル単量体の導入率が２０〜８０モル
   ％の範囲であることを特徴とする、経口コレステロール
   低下剤。