JPH07309766A

JPH07309766A - コレステロール低下剤

Info

Publication number: JPH07309766A
Application number: JP6106688A
Authority: JP
Inventors: Osamu Hirata; 治平田; Kazuo Kobayashi; 和生小林
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1994-05-20
Publication date: 1995-11-28

Abstract

(57)【要約】【目的】服用量が少量ですみ、服用時の異物感が少な
いコレステロール低下剤を提供する。【構成】下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位を
与える単量体１０〜１００モル％、架橋剤０〜１０モル
％及び共重合可能な他の単量体０〜９０モル％からなる
陰イオン交換性ポリマーを有効成分とするコレステロー
ル低下剤。式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル基、Ｒ²、Ｒ³
は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基、Ｚ^-は、対イ
オンを表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレステロール低下剤
に関し、さらに詳しくは、経口投与により腸内の胆汁酸
を吸着させて糞便とともに体外に排泄させて胆汁酸の原
料であるコレステロールを消費することにより、血中コ
レステロール濃度を低下させることができるコレステロ
ール低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血中コレステロール濃度を低下させるた
め、陰イオン交換樹脂を経口投与して胆汁酸を吸着する
療法としては、例えば、コレスチラミンを使用する方法
が既に知られ、実用に供されている。

【０００３】上記陰イオン交換樹脂が血中濃度を低下さ
せる機序は、経口投与された陰イオン交換樹脂が、腸肝
循環している腸内の胆汁酸を吸着固定して胆汁酸の再吸
収を妨げ、肝臓内においてコレステロールの胆汁酸への
変換を促進し、その結果、血中コレステロール濃度を低
下させるものと考えられている。

【０００４】従来、コレステロール低下剤として使用さ
れている代表的な陰イオン交換樹脂としては、スチレン
系樹脂に官能基として脂肪族４級アンモニウム塩を固定
したイオン交換樹脂が知られている（米国特許第３４９
９９６０号明細書、米国特許第３７８０１７１号明細
書、特公昭６１−５４４５７号公報）。また、これらの
他に官能基としてイミダゾール塩基を用いたもの（特開
昭６０−２０９５２３号公報）、ビニルピリジンを用い
たもの（特開平２−２１４７１１号公報）等が開示され
ている。

【０００５】また、官能基以外に注目したものとして
は、例えば、スチレン系樹脂（米国特許第３４９９９６
０号明細書、米国特許第３７８０１７１号明細書、特公
昭６１−５４４５７号公報）、エポキシ系樹脂（特開昭
６０−２０９５２３号公報）及びシクロデキストリン、
ポリサッカライド等の糖類等が知られている。

【０００６】しかし、これら公知の陰イオン交換樹脂の
胆汁酸吸着性能は、なお、充分ではなく、コレステロー
ル低下剤として経口投与する場合には、例えば、コレス
チラミンでは、８〜１６ｇ／日の多量の服用が必要であ
り、また、樹脂のざらざらした感触が口内に残ることか
ら、患者が服用しにくいという欠点があった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、服用量が少量ですみ、服用時の異物感が少ないコレ
ステロール低下剤を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、下記一
般式（Ｉ）で表される繰り返し単位を与える単量体１０
〜１００モル％、架橋剤０〜１０モル％及び共重合可能
な他の単量体０〜９０モル％からなる陰イオン交換性ポ
リマーを有効成分とするコレステロール低下剤を調製す
るところに存する。

【０００９】

【化２】

【００１０】式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル
基、Ｒ²、Ｒ³は、水素又は炭素数１〜３のアルキル
基、Ｚ^-は、対イオンを表す。

【００１１】上記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位
を与える単量体としては、例えば、メチルアリルアンモ
ニウムクロライド等の２級アミン；ジメチルアリルアン
モニウムクロライド等の３級アミン；トリメチルアリル
アンモニウムクロライド等の４級アミン等が挙げられ
る。これらは、例えば、アリルクロライドにメチルアミ
ン、ジメチルアミン又はトリメチルアミンをそれぞれ反
応させて得ることができる。

【００１２】上記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位
を与える単量体が３級アミンである場合には、重合した
後にハロゲン化アルキルにより、後処理にて４級化を行
ってもよい。上記ハロゲン化アルキルとしては、アルキ
ル基の炭素数が1 〜３、ハロゲンがよう素、臭素、塩素
のいずれかであるものが用いられる。

【００１３】また、予めアリルアミンを重合し、これに
ホルムアルデヒド及びぎ酸を反応させて、ポリメチルア
リルアミン（２級アミン）又はポリジメチルアリルアミ
ン（３級アミン）を得ることもできる。ポリジメチルア
リルアミンは、さらに上記ハロゲン化アルキルと反応さ
せて４級化することもできる。

【００１４】上記陰イオン交換性ポリマーに機械的強度
を付与し、また、胆汁酸との疎水的相互作用を増すため
に、上記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位を与える
単量体と、他の単量体を共重合してもよい。このような
他の単量体としては、上記一般式（Ｉ）で表される繰り
返し単位を与える単量体と共重合可能なものであれば特
に限定されず、例えば、アクリルアミド、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタ
クリレート等が挙げられる。上記共重合可能な他の単量
体の配合量は、全単量体中、０〜９０モル％であり、よ
り好ましくは０〜５０モル％である。

【００１５】本発明の陰イオン交換性ポリマーにおいて
は、水不溶性の重合体とするために、上記重合体を架橋
してもよい。このような架橋方法の１つに、一般式
（Ｉ）で表される繰り返し単位を与える単量体単独、又
は、必要に応じて添加される上記の共重合可能な他の単
量体との混合物に、架橋剤を添加して反応させる方法が
ある。上記架橋剤は、一般式（Ｉ）で表される繰り返し
単位を与える単量体と、共重合可能なものであれば、特
に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸エチレング
リコール、ジ（メタ）アクリル酸プロピレングリコー
ル、ジ（メタ）アクリル酸ブチレングリコール、ジ（メ
タ）アクリル酸ネオペンチルグリコール、ジ（メタ）ア
クリル酸ヘキサンジオール、メチレンビスアクリルアミ
ド等が挙げられる。

【００１６】また、本発明の陰イオン交換性ポリマー
が、上記ポリアリルアミンより合成されるポリメチルア
リルアミン等の２級アミン又はポリジメチルアリルアミ
ン等の３級アミンである場合は、ポリマー中の２級アミ
ン又は３級アミン部分同士を架橋することができる。こ
のような架橋に用いられる試薬としては、例えば、エピ
クロルヒドリン、ジハロゲン化アルカン、アセトアルデ
ヒド等が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）で表される繰
り返し単位を与える単量体の単独重合体、又は、上記の
共重合可能な他の単量体との共重合体が、未架橋重合体
であっても、２級若しくは３級アミンを有していれば、
上記のような方法により後処理にて架橋を行うことがで
きる。上記架橋剤の配合量は、全単量体中０〜１０モル
％であり、より好ましくは０〜８モル％である。

【００１７】本発明に係る陰イオン交換性ポリマーの分
子量は、特に限定されないが、未架橋体とする場合に
は、１００００〜１００００００が好ましい。

【００１８】本発明の陰イオン交換性ポリマーは、未架
橋の場合は水溶性であり、経口投与された後、腸内で胆
汁酸を吸着することにより不溶化し、体内には吸収され
ない。

【００１９】上記一般式（Ｉ）中、Ｚ^-で表される対イ
オンとしては、特に限定されず、例えば、ハロゲンイオ
ン、ぎ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、乳
酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、マレイ
ン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン又はクエン
酸イオン等が挙げられる。

【００２０】本発明の陰イオン交換性ポリマーは、一般
的なバルク（塊状）重合法を用いて容易に得ることがで
きる。例えば、ガラス反応器に、一般式（Ｉ）で表され
る繰り返し単位を与える単量体単独、又は、必要に応じ
てさらに、これと共重合可能な上記他の単量体及び架橋
剤を加えた混合物に、重合開始剤を直接投入し、窒素ガ
ス存在下で加熱重合して調製することができる。

【００２１】また、別法として、例えば、アリルアミン
塩酸塩にアゾ系重合開始剤を加えて加熱重合することに
より、まずポリアリルアミン塩酸塩とし、中和後、ぎ酸
及びホルムアルデヒドを加えた後加熱する方法により、
ポリメチルアリルアミン（２級アミン）又はポリジメチ
ルアリルアミン（３級アミン）を得ることができる。こ
れらの重合体は、上述したように、エピクロルヒドリン
等の特定の架橋剤と反応させて、架橋体とすることがで
きる。また、よう化メチル等のハロゲン化アルキルと反
応させて４級化することもできる。

【００２２】上記陰イオン交換性ポリマーを有効成分と
するコレステロール低下剤の製剤化にあたっては、製剤
学の技術分野における周知の技術によって、カプセル、
錠剤、顆粒剤、散剤等に調製することができる。

【００２３】例えば、上記コレステロール低下剤と物理
的又は化学的に適合しうる１種類以上の添加剤を混合し
た製剤として投与してもよい。使用できる添加剤として
は、例えば、ブドウ糖、乳糖、結晶セルロース、マンニ
トール、コーンスターチ、砂糖等の賦形剤；ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビ
アゴム、ポリビニルアルコール等の結合剤；コーンスタ
ーチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、ばれいしょデンプン
等の崩壊剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油
等の潤滑剤等を使用することができる。また、必要に応
じて着色剤、着香剤、矯臭剤、安定化剤等を用いてもよ
い。

【００２４】また、本剤を水又はその他の液体中に溶解
若しくは懸濁した状態で投与してもよい。本発明の陰イ
オン交換性ポリマーは、未架橋重合体とした場合には水
溶性となり、水に溶解して投与する場合には異物感が全
くなく、患者の服用し難さを大幅に軽減することができ
る。また、架橋体とした場合でも、水等に充分膨張する
ため、コレスチラミンのようなざらざらとした異物感は
少なく、服用量も少量であるため服用しやすい。

【００２５】本発明のコレステロール低下剤の投与量
は、成人１日量１〜２０ｇ、好ましくは２〜８ｇであ
り、通常は１日２〜３回に分けて服用する。

【００２６】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではな
い。

【００２７】実施例１ポリアリルアミン２０％水溶液（ＰＡＡ−Ｈ、日東紡績
社製）１００ｇを、１Ｌ容のセパラブルフラスコに入
れ、３０℃以下に保ちながら、９９％ぎ酸（特級、和光
純薬社製）３２．７ｇを滴下し、続いて３７％ホルマリ
ン（特級、和光純薬社製）３１．３ｇを滴下した。滴下
終了後、徐々に温度を上げて８０℃にした。５時間反応
を行った後、反応液を大量のアセトンに投入してポリマ
ーを沈降させた。得られたポリマーを真空乾燥して、ポ
リメチルアリルアミンぎ酸塩（２級アミン）を得た。

【００２８】ヒト胆汁中胆汁酸吸着試験得られたポリマー４ｍｇをヒト胆汁１ｍｌに浸漬し、回
転式混和装置（ＲＯＴＡＴＯＲＲＴ−５０、タイテッ
ク社製）により３７℃にて３時間転倒混和した。その
後、１５０００ｒｐｍにて２０分間遠心分離し、上澄み
液中の胆汁酸濃度を総胆汁酸測定キット（エンザバイル
２、第一化学薬品社製）を用い、測定波長５４０ｎｍに
てオートリーダー（ＭＯＤＥＬＥＲ−８０００、三光
純薬社製）にて吸光度測定より吸着胆汁酸濃度を求め、
結果を表１に示した。表１中、相対吸着能は、比較例１
に示す市販の陰イオン交換樹脂の胆汁酸吸着量に対する
比率で示した。

【００２９】ラット薬効評価ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ系雄性ラット（６週齢）
を実験に供した。約１週間基本食（ＣＥ−２粉末、日本
クレア社製）を投与した後、１群６匹として以下の群に
分け、薬剤を混餌投与した。第１群：基本食（ＣＥ−２粉末、日本クレア社製）のみ第２群：高コレステロール食（ＣＥ−２粉末、１％コレ
ステロール及び０．５％胆汁末を配合）第３群：上記高コレステロール食に実施例１で得られた
陰イオン交換性ポリマーを１％配合１週間投与した後、約６時間絶食した。その後、ラット
頸静脈より採血し、血清中のコレステロール量をコレス
テロールＥ−テストワコー（和光純薬社製）を用いて定
量し、結果を表２に示した。表２中、血清コレステロー
ル量は、各群の平均値±標準誤差で示した。また、抑制
率は、下記の式により算出した。

【００３０】

【数１】

【００３１】実施例２９９％ぎ酸の添加量を３２．７ｇから１３０．４ｇに、
３７％ホルマリンの添加量を３１．３ｇから９４．０ｇ
に変えたこと以外は、実施例１と同様の方法にて、反応
及び後処理を行い、ポリジメチルアリルアミンぎ酸塩
（３級アミン）を得た。実施例１で得られた陰イオン交
換性ポリマーの代わりに、本実施例で得られた陰イオン
交換性ポリマーを用いたこと以外は、実施例１と同様に
して、ヒト胆汁中胆汁酸吸着試験及びラット薬効評価を
行い、結果を表１及び２に示した。

【００３２】実施例３実施例２と同様の方法にて得られたポリジメチルアリル
アミンぎ酸塩２６ｇを精製水９５ｍｌに溶解し、これに
４０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇを徐々に滴下して
中和を行った。中和後の反応液を透析した後凍結乾燥
し、ポリジメチルアリルアミンを得た。全量を２００ｍ
ｌのエタノールに再度溶解し、よう化メチル（特級、ナ
カライテスク社製）１４１．１ｇを加えた後、室温下、
１５時間攪拌して４級化処理を行った。４級化処理によ
りエタノール不溶となって析出したポリマーを濾別した
後、２５℃下で２時間真空乾燥し、ポリトリメチルアリ
ルアミンよう素塩を得た。上記ポリマーに、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加えて５時間反応させた
後透析し、ポリトリメチルアリルアミン水溶液を得た。
これに３６％塩酸（特級、和光純薬社製）５４ｍｌを加
えた後、精製水を加えて６００ｍｌとし、１５時間塩酸
処理を行った。処理後のポリマー溶液を凍結乾燥し、ポ
リトリメチルアリルアンモニウムクロライド（４級アミ
ン）を得た。実施例１で得られた陰イオン交換性ポリマ
ーの代わりに、本実施例で得られた陰イオン交換性ポリ
マーを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、ヒト
胆汁中胆汁酸吸着試験及びラット薬効評価を行い、結果
を表１及び２に示した。

【００３３】実施例４実施例２と同様の方法にて得られたポリジメチルアリル
アミンぎ酸塩２６ｇを精製水９５ｍｌに溶解し、これに
４０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇを徐々に滴下して
中和を行った。中和後の反応液を透析した後凍結乾燥
し、ポリジメチルアリルアミンを得た。上記ポリマー１
０ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、さらにエピクロ
ルヒドリン（特級、和光純薬社製）０．５４ｇ（５モル
％）を加えた。混合液を還流冷却器を備えた５００ｍｌ
容のナス型フラスコに入れ、６０℃下、３時間加熱して
反応を行った。加熱開始後、１時間程度で反応液全体が
ゲル化した。反応後のゲルを乳鉢及び乳棒にて細かく砕
き、５００ｍｌのメタノールにて３回洗浄した後、再度
２００ｍｌのエタノールに投入し、よう化メチル８３．
５ｇを加えた後、室温下、１５時間攪拌して４級化処理
を行った。処理後のポリマーを濾別し、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１２０ｍｌを加えて５時間中和させた後、
充分に水洗を行った。さらに、上記ポリマーに０．５Ｎ
塩酸１２００ｍｌを加え、１５時間塩酸処理を行った。
処理後のポリマーを水洗、濾別した後真空乾燥し、ポリ
トリメチルアリルアンモニウムクロライド（４級アミ
ン、エピクロルヒドリン架橋型）を得た。実施例１で得
られた陰イオン交換性ポリマーの代わりに、本実施例で
得られた陰イオン交換性ポリマーを用いたこと以外は、
実施例１と同様にして、ヒト胆汁中胆汁酸吸着試験及び
ラット薬効評価を行い、結果を表１及び２に示した。

【００３４】実施例５温度計を備えた３００ｍｌ容のセパラブルフラスコに、
アリルアミン（特級、ナカライテスク社製）２０ｇ、Ｐ
ＥＧ＃６００ジメタクリレート（ライトエステル１４
ＥＧ、共栄油脂化学工業社製）２．７３ｇ（１モル％）
及び８％過硫酸アンモニウム水溶液２０ｍｌからなる混
合液を供給した。次に反応器内の空気を窒素置換した後
３０℃に昇温し、８時間反応を行って冷却した。得られ
た重合体を大量の精製水にて充分に洗浄した後、濾別し
た。得られた重合体に１００ｍｌの精製水を加え、実施
例２と同様の方法にてぎ酸及びホルマリン処理した。処
理後の樹脂を濾過した後、２Ｌの精製水を加えて２時間
攪拌し、残留したぎ酸及びホルマリンを除去した。本洗
浄操作をさらに２回行った後樹脂を濾過し、精製水９５
ｍｌに投入した。これに４０％水酸化ナトリウム水溶液
２５ｇを徐々に滴下して中和を行った。中和後の樹脂を
充分に水洗した後、再度２００ｍｌのエタノールに投入
し、よう化メチル８３．５ｇを加えた後、室温下、１５
時間攪拌して４級化処理を行った。処理後のポリマーを
濾別し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え
て５時間中和させた後、充分に水洗を行った。さらに、
上記ポリマーに０．５Ｎ塩酸１５００ｍｌを加え、１５
時間塩酸処理を行った。処理後のポリマーを水洗、濾別
した後真空乾燥し、トリメチルアリルアンモニウムクロ
ライド−ＰＥＧ＃６００ジメタクリレート共重合体（４
級アミン）を得た。実施例１で得られた陰イオン交換性
ポリマーの代わりに、本実施例で得られた陰イオン交換
性ポリマーを用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て、ヒト胆汁中胆汁酸吸着試験及びラット薬効評価を行
い、結果を表１及び２に示した。

【００３５】実施例６２８％トリメチルアミン水溶液（東京化成社製）２７．
６ｇをナス型フラスコに入れて攪拌下氷冷し、温度を３
０℃以下に保ちながらアリルクロライド２０ｇを滴下し
た。還流冷却器を設置した後、攪拌下、４０℃にて１時
間反応させた。反応により４級化したモノマー相と未反
応のアリルクロライド相に二相分離した。アリルクロラ
イド相をデカンテーションにより除去した後、貧溶媒で
あるアセトンにて液状モノマーを洗浄した。モノマーを
単離するため蒸留して、４級モノマーであるトリメチル
アリルアンモニウムクロライドを得た。アリルアミン２
０ｇ、ＰＥＧ＃６００ジメタクリレート２．７３ｇ及び
８％過硫酸アンモニウム水溶液２０ｍｌからなる混合液
を、トリメチルアリルアンモニウムクロライド１５ｇ、
アクリルアミド（１級、和光純薬社製）２．６２ｇ、
Ｎ，Ｎ′−メチレンビス（アクリルアミド）１．２０ｇ
及び８％過硫酸アンモニウム水溶液２０ｍｌからなる混
合液に代えたこと以外は、実施例５と同様の方法にて樹
脂を重合した。重合後の樹脂を水洗、真空乾燥し、実施
例６のトリメチルアリルアンモニウムクロライド−アク
リルアミド−Ｎ，Ｎ′−メチレンビス（アクリルアミ
ド）共重合体を得た。実施例１で得られた陰イオン交換
性ポリマーの代わりに、本実施例で得られた陰イオン交
換性ポリマーを用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て、ヒト胆汁中胆汁酸吸着試験及びラット薬効評価を行
い、結果を表１及び２に示した。

【００３６】比較例１陰イオン交換性ポリマーとして、クエストラン製剤（ブ
リストル・マイヤーズスクイブ社製）の樹脂成分である
ムロマック１×２（Ｍｕｒｏｍａｃ１×２、粒径２０
０−４００メッシュ、室町化学社製）を、水洗した後、
真空乾燥して使用した。実施例１で得られた陰イオン交
換性ポリマーの代わりに、本比較例の陰イオン交換性樹
脂を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、ヒト胆
汁中胆汁酸吸着試験及びラット薬効評価を行い、結果を
表１及び２に示した。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】以上の結果から、本発明の陰イオン交換性
ポリマーは、従来のものに比べて胆汁酸吸着能に優れ、
高い血中コレステロール低下作用を有することが判っ
た。

【００４０】

【発明の効果】本発明のコレステロール低下剤は上述の
通り構成されているので、従来品と比較して胆汁酸吸着
能に優れており、服用量の少量化、また、異物感の低減
化をもたらすことができ、血中コレステロール値を効率
的に低下させることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単
位を与える単量体１０〜１００モル％、架橋剤０〜１０
モル％及び共重合可能な他の単量体０〜９０モル％から
なる陰イオン交換性ポリマーを有効成分とすることを特
徴とするコレステロール低下剤。【化１】式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ²、Ｒ³は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基を表
し、Ｚ^-は、対イオンを表す。