WO2005072752A1 - 高リン血症の予防又は治療剤 - Google Patents

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WO2005072752A1
WO2005072752A1 PCT/JP2005/001052 JP2005001052W WO2005072752A1 WO 2005072752 A1 WO2005072752 A1 WO 2005072752A1 JP 2005001052 W JP2005001052 W JP 2005001052W WO 2005072752 A1 WO2005072752 A1 WO 2005072752A1
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integer
hyperphosphatemia
formula
compound
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PCT/JP2005/001052
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akinori Kozakai
Risa Kitajima
Yukio Nagasaki
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for hyperphosphatemia, and more particularly to a preventive or therapeutic agent for hyperphosphatemia which contains a high-potency, water-soluble polymer having phosphate binding ability as an active ingredient. Regarding therapeutic agents.
  • Non-Patent Document 1 In maintaining homeostasis of serum phosphorus concentration, excretion of phosphorus in urine is the most important factor, and hyperphosphatemia often appears when renal function is impaired. As a result, secondary hyperparathyroidism is induced (see Non-Patent Document 1), and particularly in dialysis patients, the risk of death due to cardiovascular disease associated with ectopic calcification, particularly coronary calcification, is increased. It has been pointed out that this may be the cause (see Non-Patent Document 2). Therefore, suppression of hyperphosphatemia is extremely important for patients with renal failure.
  • Patent Document 1 W ⁇ 95 / 05184
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-295941
  • Non-patent document 1 Kakagami et al. Clinical Calcium, 11 (10), 1267, 2001
  • Non-Patent Document 2 Shioi et al. Pharmaceutical Journal, 39 (5), 1493, 2003
  • Non-Patent Document 3 Masao Kim Dialysis Care Vol.6 No6: 20-21, 2000
  • Non-patent document 4 Yoshinori Tsuruta, "Polymer synthesis reaction new revision", Nikkan Kogyo Shimbun, 1986
  • Non-patent document 5 M. Vamvakaki et al. Macromolecules 1999, 32, 2088
  • the present invention provides a method for preventing or preventing hyperphosphatemia which is easy to take without causing diseases caused by absorption or accumulation of inorganic salts such as aluminum, calcium and magnesium, or side effects such as constipation, intestinal perforation and intestinal obstruction. It is intended to provide a therapeutic agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a certain type of polymer having anion-exchange ability has S-phosphate binding ability and is water-soluble. Does not cause the absorption or accumulation of inorganic salts, and The present inventors have found that there are no side effects such as constipation, intestinal perforation, and intestinal obstruction, which are problems with the resin replacement preparation, and that they are easy to take even for elderly people, and have completed the present invention.
  • one aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for hyperphosphatemia comprising a block copolymer of a polymer having an anion exchange ability and a water-soluble polymer as an active ingredient.
  • the preventive or therapeutic agent for hyperphosphatemia of the present invention is a water-soluble polymer having a phosphate binding ability.
  • a water-soluble polymer having a phosphate binding ability By binding to phosphate in the gastrointestinal tract by oral administration and excreting it in feces, it is possible to suppress the intake of phosphate from food and reduce the phosphate concentration in serum.
  • it since it is water-soluble, it can be provided as a drug that is less likely to cause constipation, abdominal distension, intestinal perforation, intestinal obstruction, and the like, and that can be easily taken by elderly people with reduced swallowing ability.
  • FIG. 1 shows a 1 H-NMR chart of a test compound (A_l).
  • FIG. 2 shows a 1 H-NMR chart of test compound (B).
  • FIG. 3 shows a 1 H-NMR chart of test compound (C).
  • FIG. 4 is a graph showing the in vitro phosphoric acid adsorption ability of a test compound (A-17).
  • FIG. 5 is a graph showing the in vivo serum phosphate adsorbing ability of the test compound (A-7) (each group: expressed as mean soil standard error).
  • FIG. 6 is a graph showing the area under the serum phosphate curve ( ⁇ AUC (0-180 min), (mg ⁇ min / dL)) and the statistical analysis results of the test compound (A-7) in vivo. (Each group: expressed as mean soil standard error). #: There is a significant difference compared to the disease control group at p ⁇ 0.01 (t-test). *: At p ⁇ 0.05, there is a significant difference compared to the disease control group (Dunnett multiple comparison test).
  • Another embodiment of the present invention provides a compound represented by the following formula (I): [0016] [Formula 1]
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent an alkyl group, an aryl group or an aryl group, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents a C alkoxy group, and k represents 1
  • 1-5 represents an integer of 6
  • m and n are integers of 1 or more
  • m / n represents 0.5-5.
  • n represents an integer of 20 to 200. It is a preventive or therapeutic agent for hyperphosphatemia contained as a component.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each of C 1
  • R 4 represents an alkoxy group of C
  • k represents an integer of 2 or 3
  • m represents 5
  • N is an integer of 0 to 300
  • n is an agent for preventing or treating hyperphosphatemia containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which represents an integer of 20 to 200, as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each of C 1
  • R 1-5 represents an alkyl group
  • R 3 represents a methyl group
  • R 4 represents a C alkoxy group
  • k represents 2 or
  • n represents an integer of 20-200.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each of C 1
  • R 1-5 represents an alkyl group
  • R 3 represents a methyl group
  • R 4 represents a methoxy group
  • k represents 2
  • m represents an integer of 50-300
  • n represents an integer of 20-200. It is a prophylactic or therapeutic agent for hyperphosphatemia containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the polymer having an anion exchange ability of the present invention is a polymer composed of a monomer having an amino group, an ammonium group, a pyridine group, a pyrimidium group, an imidazole group, an imidazolium group, or the like,
  • water-soluble polymer of the present invention examples include polyethylene glycol, monoalkoxypolyethylene glycol, polypropylene glycol, and monoalkoxypolypropylene glycol.
  • the preventive or therapeutic agent for hyperphosphatemia of the present invention is prepared by block copolymerizing a polymer having anion exchange ability and a water-soluble polymer.
  • alkyl group in the definition of R 1 and R 2 refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group, for example, a methynole group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, t Monobutyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group and the like.
  • the “aryl group” in the definition of R 1 and R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group.
  • Such aryl groups include, for example, phenyl, 1_naphthyl, 2_naphthyl Group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 3- (methylsulfonyl) phenyl group, 2-triphenolylmethylphenyl group, 3-cyanophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-ethoxynaphthyl group, 2-dimethylaminophenyl, 3-butylsulfonylaminonaphthyl, 2-carboxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-[(N, N-dimethylaminomethylene) aminosulfonyl ] Phenyl, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1_naphthylmethyl, 2_ (1_nap
  • the heteroaryl group refers to a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • Such heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3,5- 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, pyridinole group, pyrazul group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, 1,2,4-tritodininole group, 1,2,3— Tri-tininole group, 1,3,5-tri-ininole group, benzixoxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzimidazolyl group, thianaphthul group,
  • R 1 and R 2 are an alkyl group having 115 carbon atoms, more preferred examples are an alkyl group having 13 carbon atoms, and particularly preferred examples are a methyl group and an ethyl group. is there. [0027] R represents a hydrogen atom or a methyl group, and is preferably a methyl group.
  • R 4 is an alkoxy group having 11 to 15 carbon atoms, a more preferred example is an alkoxy group having 13 to 13 carbon atoms, and a particularly preferred example is a methoxy group.
  • k is an integer of 1 to 6, preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • m and n are integers of 1 or more, preferably, m is 50-300, and n is 20,200. More preferably, m is 90-150 and n is 25-50.
  • m / n is 0.5-5.
  • the degree of polymerization (m and n) of the compound of formula (I) of the present invention can be controlled by the molar ratio of the initiator, the molar ratio of the monomer, and the reaction temperature (see Non-Patent Document 4).
  • the "pharmaceutically acceptable salts" in the present invention include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, butyric acid, lactic acid, malic acid, Salts with organic acids such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and gnoretamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, butyric acid, lactic acid, malic acid
  • Salts with organic acids such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid
  • salts with acidic amino acids such as aspartic acid and
  • the compound of formula (I) of the present invention can be produced by the following reaction formula.
  • an inert gas eg, By reacting an equimolar amount of a metalating agent (for example, naphthalene potassium) with a compound of formula ( ⁇ ) (wherein R 4 is as defined above, for example, 2-methoxyethanol) under an air stream, III) A compound (in the formula, R 4 is as defined above, and M represents a monovalent metal atom) is obtained.
  • a metalating agent for example, naphthalene potassium
  • Ethylene oxide is added to the compound of formula ( ⁇ ) as a reaction initiator, polymerization is carried out at room temperature (preferably 25 ° C.), and a compound of formula (IV) (where m is 1 or more, Is an integer.).
  • reaction solution is dropped into a cooled poor solvent (eg, isopropyl alcohol) to precipitate a target compound, and the precipitate is dissolved in a suitable good solvent (eg, tetrahydrofuran),
  • a suitable good solvent eg, tetrahydrofuran
  • the desired compound of formula (I) (m and n are integers of 1 or more) can be obtained by lyophilization and recovery.
  • the agent for preventing and treating hyperphosphatemia of the present invention can be formulated into a solution, a jelly or the like by utilizing the property of dissolving the compound of formula (I) in water.
  • the compound of formula (I) can be formulated as a solid by mixing it with a solid preparation which is dissolved at the time of use, or a general solid preparation such as a tablet or powder. No particular method is required for formulation, and each formulation can be prepared by a conventional method.
  • the preventive and therapeutic agent for hyperphosphatemia of the present invention can be orally administered to adults in an amount of 0.120 g once or several times a day.
  • the dose can be adjusted according to age, weight, symptoms, etc., as appropriate.
  • Carriers used for the preparation of preparations in oral liquid preparations include surfactants such as sucrose fatty acid esters, polyoxyl stearate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, polyoxyethylene mono fatty acid esters, and the like.
  • surfactants such as sucrose fatty acid esters, polyoxyl stearate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, polyoxyethylene mono fatty acid esters, and the like.
  • H adjuster There is an H adjuster, and if necessary, a solubilizer, a buffer, a preservative, a flavor, a pigment, a sweetener and the like can be used.
  • Carriers used in the preparation of solid preparations include excipients such as lactose, starch, sugar, mannitol and crystalline cellulose, and binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin and PVP.
  • Disintegrators such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylcellulose, and lubricants such as magnesium stearate, hydrogenated castor oil, and talc.
  • dissolution aids, buffers, and preservatives as necessary Fragrances, pigments, flavoring agents and the like can be used.
  • the agent for preventing or treating hyperphosphatemia of the present invention may optionally contain other active ingredients in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • a small amount of a sample for GPC measurement was drawn from the reaction solution with a syringe, 4.3 mL of dimethylaminoethyl 2-methacrylate (AMA) was added, the reaction was allowed to proceed under water cooling for 20 minutes, and the reaction was stopped using a small amount of methanol. did. After concentrating the reaction solution, distilled water was added to the obtained residue to dissolve it, and hydrochloric acid was added to adjust the pH to 415. The mixture was adjusted to an appropriate level and freeze-dried to obtain 14.lg of a crude product as a white solid.
  • AMA dimethylaminoethyl 2-methacrylate
  • This solid 7.0 g was extracted with THF using a Soxhlet extractor for 30 hours, and the solid remaining on the thimble was dissolved in water and freeze-dried to obtain 6.6 g of the target compound (A-1) as a white solid.
  • the target compound (A-1) was dissolved in water and freeze-dried to obtain 6.6 g of the target compound (A-1) as a white solid.
  • the repeating unit m of ethylene oxide and the repeating unit n of 2-dimethylaminoethyl methacrylate of the compound (A-1) were calculated by the formulas (1), (2) and (3).
  • PEG.Mn Number average molecular weight of PEG chain obtained as a result of GPC analysis before AMA addition PAMA; Poly 2-dimethylaminoethyl methacrylate part of block copolymer PAMA.Mn; Number average of PAMA chain part of block copolymer Molecular weight
  • the reaction was stopped by adding a few drops of acetic acid. Thereafter, the produced block copolymer was precipitated in cooled 2-propanol, centrifuged, the solvent was removed, and benzene was freeze-dried.
  • the recovered substance was dissolved in water and adjusted to pH 4 to 5 with 1N hydrochloric acid to protonate the amino group of 2_N, N-diethylaminoethyl methacrylate.
  • the protonated solution was lyophilized, and the collected product was subjected to Soxhlet extraction for one day using the solvent THF to remove unreacted prepolymer.
  • Soxhlet extraction the polymer remaining on the filter was dissolved in methanol, methanol was evaporated, then dissolved in water, lyophilized, and collected.
  • FIG. 3 shows the 1 H-NMR measurement results of the obtained compound in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • FIG. 4 shows the measurement results of 1 H-NMR of the obtained compound in form of double-mouthed mouth.
  • Test compounds (A-1) and (A-7) were weighed at 10, 40, 80, and 160 mg, respectively,
  • the aqueous solution of (NaH PO ⁇ 2 ⁇ ) was purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and used.
  • Compound (A-1) -one (A-7) was added, and each flask was mixed well. Then, it was shaken at a rotation speed of 150 rpm for 3 hours using a water bath at 25 ° C.
  • test compounds (A-1) and (A-7) had a phosphate adsorption ability.
  • test example 3 When 10 mg of the test compound (A-7) was weighed and stirred with 1 mL of distilled water, it became completely colorless and transparent, indicating that the product showed a solubility of 10 mg / mL or more.
  • a test compound group was forcibly administered orally to 8-week-old male SD rats treated with 16 hours of fasting according to the dosages listed in Table 2, and 1 minute later, 0.5 g Zkg of phosphoric acid aqueous solution was forcibly applied. It was administered orally. Oral administration of aqueous phosphoric acid solution 15, 30, 60, 90, 120, and 180 minutes later, blood was collected from the orbital vein over time under ether anesthesia, and the collected blood was added to a tube containing a blood cell separating agent (Ceraquick-D). The serum was obtained by centrifugation at 3000 rpm Z4 ° C for 10 minutes to obtain serum.
  • the concentration of phosphoric acid in the obtained serum was determined by an enzyme method (Clinical test kit: Autocella iP, Daiichi Chemical Co., Ltd.). The measurement was performed using an automatic analyzer (Hitachi Biochemical Analyzer-1 7060).
  • the test was performed by simultaneously placing Sevelamer hydrochloride, an anion exchange resin (trade name: Renadiel), which is commercially available as a non-absorbable phosphorus adsorbent, as a control compound.
  • an anion exchange resin trade name: Renadiel
  • test compound (A-7) There was no statistically significant difference, and the 1000 mg / kg group of the test compound (A-7) also reduced serum phosphate levels, but no statistically significant difference, and the test compound (A-7) 2000 mg / kg The kg-administered group reduced serum phosphate levels and showed statistically significant differences.

Description

明 細 書
高リン血症の予防又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は高リン血症の予防又は治療薬に関し、更に詳しくはリン酸結合能を有し、 力、つ水溶性である高分子を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤に 関する。
背景技術
[0002] 血清中のリン濃度の恒常性維持においては、尿中へのリン排泄が最も重要な因子 であるため、腎機能の障害が進むとしばしば高リン血症が出現する。その結果、二次 性副甲状腺機能亢進症を誘引することとなり（非特許文献 1参照）、特に透析患者に おいては、異所石灰化特に冠動脈の石灰化に伴う心血管疾患による死亡リスク増大 の原因である可能性が指摘されている（非特許文献 2参照)。このため、腎不全患者 にとつて高リン血症の抑制は極めて重要である。
[0003] 従来、高リン血症の治療には、リンの摂取量を抑える食事療法やリン吸着剤を用い た薬物療法が用レ、られてきた。もっとも、リン含有量の多い食品は同時に蛋白質含有 量の多い食品でもあることから、食事療法においてリンの摂取量を制限すると蛋白質 摂取量も低下し、リン摂取量の制限と蛋白質必要量摂取のバランスが難しぐ食事療 法のみで高リン血症を抑制することは困難であった。
[0004] また、薬物療法に用いられるリン吸着剤としては、水酸化アルミニウム等のアルミ二 ゥム製剤、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム等のカルシウム製剤、炭酸マグネシウム 等のマグネシウム製剤が用レ、られてきたが、これら無機塩類の吸収若しくは蓄積がァ ノレミニゥム脳症、アルミニウム骨症、高カルシウム血症、高マグネシウム血症を惹起す るといった問題点があった。
[0005] そこで、これらの無機塩類を含まない非吸収性のリン吸着剤として、陰イオン交換 樹脂である塩酸セべラマーが開発された (特許文献 1参照)。本剤は高分子化合物 であり、胃腸管から吸収されず、吸着したリン酸塩を糞便中に排出させるため、前記 のような問題点は解決された。 [0006] し力しながら、本剤は非水溶性で、水分を吸収して膨潤する性質を有することから、 便秘、腹部膨満感といった副作用を伴うことが知られており、重篤な場合腸管穿孔、 腸閉塞に至る危険も有している。特に、透析患者の場合には水分摂取量が制限され る等の理由により、便秘になることが多く（非特許文献 3参照）、本剤の副作用は臨床 現場では極めて重要な問題である。
[0007] 更に本剤は、比較的多量に服用する必要があること（通常 1回 1一 2gを 1日 3回、 最高用量は 1日 9gまで）、 口中に長く留めていると膨潤するため咀嚼せず速やかに 嚥下する必要があることから、嚥下能力の低下した高齢者にとっては服用し難い薬 剤となっている。
[0008] なお、塩酸セべラマーと同様にリン吸着能を有する陰イオン交換樹脂として、 2—メ チルイミダゾーノレーエピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミンレジン、コレスチラポー ノレ (特許文献 2参照）が知られているが、これらの問題点を解決したとの報告はなレ、。
[0009] 特許文献 1 : W〇95/05184
特許文献 2：特開平 9 - 295941号公報
非特許文献 1 :各務ら Clinical Calcium, 11(10), 1267, 2001
非特許文献 2 :塩井ら 医薬ジャーナル， 39(5)， 1493, 2003
非特許文献 3 :金 昌雄 透析ケア Vol.6 No6 : 20-21 , 2000
非特許文献 4 :鶴田禎ニ著「高分子合成反応 新訂」日刊工業新聞社、 1986年 非特許文献 5 : M. Vamvakakiら Macromolecules 1999， 32, 2088
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウムといった無機塩類の吸収若しく は蓄積に起因する疾病、あるいは、便秘、腸管穿孔、腸閉塞といった副作用を生じる ことなぐ服用し易い高リン血症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換能を 有するある種の高分子ポリマー力 Sリン酸結合能を有し、かつ水溶性であることから、 無機塩類の吸収若しくは蓄積を生じることがないこと、従来の非水溶性の陰イオン交 換樹脂製剤で問題となっている便秘、腸管穿孔、腸閉塞といった副作用を生じること がないこと、さらには高齢者にも服用し易いことを見出し、本発明を完成させるに至つ た。
[0012] すなわち本発明の態様の一つは、陰イオン交換能を有する高分子と水溶性高分子 とのブロック共重合体を有効成分とする高リン血症の予防又は治療剤である。
発明の効果
[0013] 本発明の高リン血症の予防又は治療剤は、リン酸結合能を有する水溶性高分子で ある。経口投与により胃腸管内のリン酸塩と結合し糞便中へ排泄させることにより、食 物からのリン酸塩の摂取を抑制し、血清中のリン酸塩濃度を低下させることができる。 また、水溶性であることから、便秘、腹部膨満感、腸管穿孔、腸閉塞等の副作用が少 なぐ嚥下能力の低下した高齢者にとっても服用し易い薬剤として提供できる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]被験化合物（A_l)の1 H—NMRチャートを示す。
[図 2]被験化合物（B)の1 H— NMRチャートを示す。
[図 3]被験化合物（C)の1 H— NMRチャートを示す。
[図 4]被験化合物 (A— 1一 7)の in vitroでのリン酸吸着能を示すグラフである。
[図 5]被験化合物 (A— 7)の in vivoでの血清中リン酸吸着能を示すグラフである（各 群：平均値土標準誤差で表記)。
[図 6]被験化合物 (A— 7)の in vivoでの血清中リン酸曲線下面積（ Δ AUC(0— 180分 ), (mg ·分/ dL) )と統計解析結果を示すグラフである (各群：平均値土標準誤差で 表記)。 # : pく 0.01で病態対照群と比べて有意差有り (t一検定)。 * : pく 0.05で病態対 照群と比べて有意差有り (ダネット多重比較検定)。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明の他の態様は、下記式 (I) [0016] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1及び R2は同一又は異なってアルキル基、ァリル基又はァリール基を示し、 R3は水素原子又はメチル基を示し、 R4は C のアルコキシ基を示し、 kは 1
1-5 一 6の整数 を示し、 m及び nは 1以上の整数で m/nは 0. 5— 5を示す。 ]で表される化合物又は その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤 である。
[0017] 本発明の他の態様は、前記式（I)において、 mは 50— 300の整数を示し、 nは 20 一 200の整数を示す前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有する高リン血症の予防又は治療剤である。
[0018] 本発明の他の態様は、前記式 (I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C の
1-5 アルキル基を示し、 R4は C のアルコキシ基を示し、 kは 2又は 3の整数を示し、 mは 5
1-3
0— 300の整数を示し、 nは 20 200の整数を示す前記化合物又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤である。
[0019] 本発明の他の態様は、前記式（I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C の
1-5 アルキル基を示し、 R3はメチル基を示し、 R4は C のアルコキシ基を示し、 kは 2又は
1-3
3の整数を示し、 mは 50— 300の整数を示し、 nは 20— 200の整数を示す前記化合 物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は 治療剤である。
[0020] 本発明の他の態様は、前記式（I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C の
1-5 アルキル基を示し、 R3はメチル基を示し、 R4はメトキシ基を示し、 kは 2を示し、 mは 50 一 300の整数を示し、 nは 20— 200の整数を示す前記化合物又はその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤である。 [0021] 本発明の陰イオン交換能を有する高分子とは、アミノ基、アンモニゥム基、ピリジン 基、ピリミジゥム基、イミダゾール基、またはイミダゾリウム基等を有するモノマーより構 成されたポリマーであって、例えば、ポリ（N, N—ジアルキルアミノエチルメタタリレート )、ポリ（N， N， N—トリアルキルアンモニゥムェチルメタタリレート ハライド）、 N, N— ジアルキルアミノエチルアタリレート）、ポリ（N， N， N—トリアルキルアンモニゥムェチ ルアタリレート ハライド）、ポリ（N, N—ジアルキルァミノプロピルメタタリレート）、ポリ（ N, N， N—トリアルキルアンモニゥムプロピルメタタリレート ハライド）、 N， N—ジアル キルアミノプロピルアタリレート）、ポリ（N， N， N—トリアルキルアンモニゥムプロピルァ タリレート ハライド）、ポリ（ビュルピリジン）、ポリ（ビュル— N—アルキルピリジニゥム ハライド）、ポリ（N， N—ジァルキルアミノスチレン）、ポリ（N, N, N—トリアルキルアン モニゥムスチレン ハライド）、ポリ（N， N—ジアルキルアミノメチルスチレン）、ポリ（N, N, N—トリアルキルアンモニゥムメチルスチレン ハライド）、ポリ（N， N—ジアルキルァ ミノェチルスチレン）、ポリ（N, N, N—トリアルキルアンモニゥムェチルスチレン ハラ イド）、ポリ（1—ビエルイミダゾール）、ポリ（1—ビニルー 2_アルキルイミダゾール）、ポリ (1—ビニルー 3_アルキル一イミダゾリゥムハライド）、ポリビニルァミン、ポリアリルアミン が挙げられる。
[0022] 本発明の水溶性高分子とは、例えば、ポリエチレングリコール、モノアルコキシポリ エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノアルコキシポリプロピレングリコー ルが挙げられる。
[0023] 本発明の高リン血症の予防又は治療剤は、陰イオン交換能を有する高分子と水溶 性高分子とをブロック共重合することにより調製される。
[0024] 本発明の式 (I)化合物の置換基を説明する。
R1及び R2の定義における「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を 示し、例えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ ル基、 t一ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 1_ェチルプロピル基などが挙げら れる。
[0025] R1及び R2の定義における「ァリール基」とは、置換若しくは無置換のァリール基を示 す。このようなァリール基としては、例えば、フエ二ル基、 1_ナフチル基、 2_ナフチル 基、 3, 4—メチレンジォキシフエニル基、 3—（メチルスルホニル）フエニル基、 2—トリフ ノレオロメチルフエニル基、 3—シァノフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—エトキシ ナフチル基、 2—ジメチルァミノフエニル基、 3—ブチルスルホニルァミノナフチル基、 2 —カルボキシフエニル基、 3， 4—ジメトキシフエ二ル基、 4一 [ (N, N—ジメチルアミノメチ レン）アミノスルホニノレ]フエニル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル 基、 1_ナフチルメチル基、 2_ (1_ナフチル）ェチル基、 2_ (2_ナフチル）ェチル基、 3_ (2—ナフチル）プロピル基、 4_シァノベンジル基、 2_ (3—ジメチルァミノフエニル） _1—ヒドロキシェチル基が挙げられ、さらにへテロアリール基も含まれる。ヘテロァリー ノレ基とは、置換若しくは無置換のへテロアリール基を示す。このようなヘテロァリール 基としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソォキサ ゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル 基、テトラゾリル基、 1， 3， 5—ォキサジァゾリル基、 1 , 2, 4一ォキサジァゾリル基、 1 , 2, 4—チアジアゾリル基、ピリジノレ基、ピラジュル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、 1 , 2, 4—トリ了ジニノレ基、 1 , 2, 3—トリ了ジニノレ基、 1 , 3, 5—トリ了ジニノレ基、ベンズ才 キサゾリル基、ベンズイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル 基、ベンゾイミダゾリル基、チアナフテュル基、イソチアナフテュル基、ベンゾフラ二ノレ 基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、クロメニル基、イソインドリル基、インド リル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジュル基、キノキサリニル基 、キナゾリニル基、シンノリニル基、 2, 1, 3—べンズォキサジァゾリル基、ベンゾキサジ ニル基、 4ーメチルー 1, 2, 3—チアジアゾーノレ _5—ィル基、 3— (2—クロ口フエ二ル）一 5 —メチルーイソキサゾ一ルー 4—ィル基、 5—メチノレー 2—フエ二ルー 1 , 2, 3—トリアゾール —4—ィル基、 2—フエニル一3—プロピル一ピラゾーノレ一4—ィル基、 5—メチノレ一2—トリフ ルォロメチルフラン一 3—ィル基、 5_シァノピリジン一 2—ィル基、 6—(ァミノカルボニル） キノキサリン一 2—ィル基、 2_フリルメチル基、 3—イソォキサゾリルメチル基が挙げられ る。
R1及び R2の好ましい例は、炭素原子数 1一 5のアルキル基であり、さらに好ましい例 は、炭素原子数 1一 3のアルキル基であり、特に好ましい例は、メチル基又はェチル 基である。 [0027] Rは水素原子又はメチル基を示し、好ましいのはメチル基である。
[0028] R4は炭素原子数 1一 5のアルコキシ基であり、さらに好ましい例は、炭素原子数 1一 3のアルコキシ基であり、特に好ましい例は、メトキシ基である。
[0029] kは 1一 6の整数であり、好ましくは 2又は 3であり、より好ましくは 2である。
[0030] m及び nは 1以上の整数であり、好ましくは、 mは 50— 300であり、 nは 20 200で ある。さらに好ましくは、 mは 90— 150であり、 nは 25— 50である。
m/nは 0. 5— 5である。
[0031] なお、開始剤のモル比、モノマーのモル比及び反応温度によって、本発明の式 (I) 化合物の重合度 (m及び n)は制御可能である（非特許文献 4参照）。
[0032] 本発明における「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、フ マール酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、 ァスパラギン酸、グノレタミン酸などの酸性アミノ酸との塩である。
[0033] 本発明の式 (I)化合物は、以下の反応式により製造することができる。
[0034] [化 2]
R CH2CH2OH » R4CH2CH2OM
( π ) メタル化 c m )
R4(CH2CH20)m-1 CH2CH2OM
(IV)
Figure imgf000009_0001
[0035] (l)不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン)を溶媒として用レ、、不活性ガス (例えば、 アルゴン)気流下、式 (Π)化合物（式中、 R4は前記と同義、例えば 2-メトキシエタノー ノレ）に等モル量のメタル化剤（例えば、ナフタレンカリウム）を反応させることにより、式 (III)化合物（式中、 R4は前記と同義、 Mは 1価の金属原子を示す。）を得る。
[0036] (2)この式 (ΠΙ)化合物を反応開始剤としてエチレンオキサイドを加え、室温 (好ましく は 25°C)で重合を行レ、、式 (IV)化合物（式中、 mは 1以上の整数を示す。）を得る。
[0037] (3)これに式 (V)ィ匕合物（式中、 R1, R2、 R3及び kは前記と同義、例えば 2—ジメチル アミノエチルメタタリレート）をカ卩え、重合させた後、反応停止剤（例えば、酸又はアル コール)で重合反応を停止させる。
[0038] (4)得られた反応溶液を冷却した貧溶媒 (例えば、イソプロピルアルコール）に滴下し 、 目的の化合物を沈殿させ、その沈殿物を適当な良溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン) に溶解し、凍結乾燥して回収することにより、 目的とする式 (I)化合物 (m及び nは 1以 上の整数を示す。）が得られる。
[0039] また、市販のポリエチレングリコールモノアルキルエーテル（例えば、ポリエチレング リコールモノメチルエーテル）にメタル化剤（例えば、ナフタレンカリウム）を反応させる ことにより、式 (IV)化合物（式中、 Mは 1価の金属原子を示す。）を得、同様に製造す ることも可能である (非特許文献 5参照)。
[0040] 本発明の高リン血症予防及び治療剤は、式 (I)化合物を、その水に溶解する性質 を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、式 (I)化合物を固 体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製 剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれ の製剤を調製することができる。
[0041] 本発明の高リン血症予防及び治療剤は、成人に対し 0. 1 20gを 1日 1回ないし数 回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増 減すること力 Sできる。
[0042] 内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、 ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、 ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケィ酸アルミニウム 、ケィ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム等の増粘剤、クェン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系 ·無機酸系の p
H調整剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘 味剤等を使用することができる。
[0043] また、固形剤における製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖 、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、 PVPなどの結合剤、カルボキシメチルセル ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン 酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて溶解 補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
[0044] 本発明の高リン血症の予防又は治療剤には、以上の成分以外に他の有効成分を 本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合してもよい。
実施例
[0045] 実施例 1
[被験化合物 (A - 1)の合成]
[0046] [化 3]
Figure imgf000011_0001
[0047] アルゴン下の反応容器中に、テトラヒドロフラン (THF)を 30mL、 2_メトキシエタノー ノレを 0. 062mLカロえ、等モル量のカリウムナフタレンの THF溶液を加え室温下攪拌 した。続けてエチレンォキシド（E〇） 4. 3mLを液体窒素で冷却したシリンジを用いて 加え、室温下で 2日間撹拌し重合を行った。反応溶液からシリンジで GPC測定用の サンプルを少量抜き取った後に、 2—メタクリル酸ジメチルアミノエチル (AMA) 4. 3m Lを加え、水冷下で 20分間反応させ、少量のメタノールを用いて反応を停止した。反 応液を濃縮後、得られた残渣に蒸留水を加え溶解した後に塩酸を加えて pHを 4一 5 程度に調整し、凍結乾燥を行い粗生成物を白色固体として 14. lg得た。この固体 7 . Ogをソックスレー抽出器を用いて THFで 30時間抽出し、円筒ろ紙に残った固体を 水に溶解し凍結乾燥を行レヽ目的化合物 (A— 1 )を白色固体として 6. 6g得た。
[0048] [被験化合物 (A - 1)の重合度の確認]
化合物（A— 1)のエチレンォキシドの繰り返し単位 mおよび 2—メタクリル酸ジメチル アミノエチルの繰り返し単位 nは計算式（1)、（2)、 （3)により算出した。
[0049] [数 1]
PEG _ Mn - 31.03)
m 計算式 ( 1 )
44.05
(PAMA Mn - 1.01) =ト算式
157.21
PAMA_ Mn = PAMA _ Int x 1 / 2 x 157.21 計算式 ( 3 )
Figure imgf000012_0001
[0050] ここで、略号は以下のとおりである。
PEG.Mn; AMA添加前の、 GPC分析の結果得られた PEG鎖の数平均分子量 PAMA;ブロックコポリマーのポリ 2—メタクリル酸ジメチルアミノエチル部分 PAMA.Mn;ブロックコポリマーの、 PAMA鎖部分の数平均分子量
PEGJnt; 1H-NMR測定から得られた PEG鎖 CH2部分の積分値 δ 3.71(bs) PAMA Int; 1H-NMR測定から得られた PAMA鎖- COOCH -部分の積分値 δ
2
4.38(bs)
[0051] 実施例 1において抜き取った PEGプレポリマーの GPC測定（TOSOH8120, Column
； TSKgel SuperHZguard, HZ3000, HZ2500, Temp.； 40°C, Flow rate； 0.35ml/min, Carrier； THF(0.5wt%TEA))を行った結果、 PEGプレポリマーの数平均分子量（ PEG_Mn)は 5953、質量平均分子量（Mw)は 6138、 Mw/Mnは 1 · 031であった。 また、実施例 1で得られた目的化合物（A— 2)の NMRスぺクトノレ中の PEGエチレン プロトンと AMA側鎖エチレンプロトンの積分比力 算出した PAMA_Mnは計算式（3) より 11878であり、計算式（1)及び（2)より m= 134、 n= 76、 m/n比は 1. 8と算出 された。
[0052] 実施例 2— 7
[被験化合物 (A— 2、 A— 3、 A— 4、 A— 5、 A— 6、 A— 7)の合成]
実施例 1と同様の方法で、 2-メトキシエタノール、エチレンオキサイド、 2—メタクリノレ 酸ジメチルアミノエチルの仕込量を変化させ、表 1に示すブロックコポリマーを得た。
[0053] [表 1]
Figure imgf000013_0002
[0054] 実施例 8
[被験化合物 (B)の合成]
[0055] [化 4]
Figure imgf000013_0001
[0056] アルゴン気流下、室温で、フラスコ中に溶媒としてテトラヒドロフラン (THF) 20mL、 反応開始剤として 2—メトキシエタノール 0. 040mL、メタル化剤として 0. 309mol/L ナフタレンカリウムの THF溶液 1. 6mLを加え攪拌した後、エチレンォキシド 2. 8m Lをカロえ、室温下 2日間攪拌し、重合を行った。少量をサンプリングし、 GPC測定を行 う一方、系を激しく攪拌しながらメタクリル酸 2_N, N—ジェチルアミノエチル 2. lmL をシリンジでカ卩えた。 30分後、 GPC測定を行った後、酢酸を数滴加えて反応を停止 させた。その後、生成したブロックコポリマーを冷却した 2-プロパノールに沈殿させ遠 心分離を行い、溶媒を除去し、ベンゼン凍結乾燥を行った。
[0057] 回収物を水に溶かして 1N塩酸で pH = 4— 5にすることでメタクリル酸 2_N, N—ジ ェチルアミノエチルのアミノ基をプロトンィ匕した。プロトン化した溶液を凍結乾燥し、回 収物を溶媒 THFを用いて一日ソックスレー抽出を行レ、、未反応プレボリマーを除去 した。ソックスレー抽出後、フィルターに残ったポリマーをメタノールに溶解させ、メタノ ールをエバポレートした後、水に溶解させ、凍結乾燥を行い、回収した。
[0058] 得られた化合物の重ジメチルスルホキシド中の1 H—NMRの測定結果を図 3に示す
[0059] 以上から、得られた化合物の構造は、上記式（B)で、 m= 148、 n=48、 m/n= 3
. 1となることを確認した。
[0060] 実施例 9
[被験化合物 (C)の合成]
[0061] [化 5]
Figure imgf000014_0001
[0062] アルゴン気流下、ナスフラスコ中に、反応溶媒としてテトラヒドロフラン (THF) 10mL 、反応開始物質として 2—メトキシエタノール 0. 016mLをカ卩えた。反応開始物質と等 モル量のナフタレンカリウムをカ卩えてメタルイ匕し、開始剤とした。続いてエチレンォキ シド 1. 2mLを加え、室温下で 2日間攪拌し、エチレンォキシドの重合を行った。
[0063] 重合後、 GPC測定のためのサンプノレをシリンジで抜き取った後、激しく攪拌しなが ら 2_ (N—ェチル， N—メチルァミノ）ェチルメタタリレート 0. 62mLを一気に加え、 20 分間反応させた。その後、少量のメタノールを用いて反応を停止させ、反応溶液を 2 -プロパノール (一 20°C)に滴下して、得られた沈殿物をベンゼンに溶解し、凍結乾燥 して目的の化合物を得た。
[0064] 得られた化合物の重クロ口ホルム中の1 H—NMRの測定結果を図 4に示す。
[0065] 以上から得られた化合物の構造は、上記式（C)で、 m = 130、 n = 35、 m/n= 3.
7となることを確認した。
[0066] 試験例 1
[in vitroリン酸吸着能確認試験]
被験化合物（A— 1 )一（A— 7)は、それぞれ 10、 40、 80、 160mgずつ秤量、リン酸
(NaH PO ·2Η〇）水溶液は、和光純薬工業 (株）より購入し、調製したものを用いた。
2 4 2
予めリン酸水溶液（初期リン酸水溶液濃度として 186mg/dL, pH6. 8)を 10mLず つ 50mLのガラス製三角フラスコに分取しておき、このフラスコのそれぞれに 10、 40、 80、 160mgの被験化合物（A— 1 )一（A— 7)を加え、それぞれのフラスコを良く混和 した。その後、 25°Cの水浴を用いて 150rpmの回転速度で 3時間振とうした。振とう 終了後、限外ろ過（ミリポア社製、 Ultrafree_MC 10,000NMWL Filter Unit使用： 700 0rpm、 30分）して被験化合物 (A— 1 )一 (A— 7)を除去し、ろ液中のリン酸水溶液濃 度 (mg/dL)を酵素法（臨床検査キット：オートセラ iP、第一化学薬品 (株)）で自動分 析装置（日立生化学分析装置 - 7060形)を用いて定量し、初期リン酸水溶液濃度： 1 86mg/dLとの差を、吸着したリン酸の濃度 (mg)として算出した。
[0067] この値と被験化合物 (A— 1 )一 (A-7)のリン酸水溶液への添加量との関係を、横軸 に被験化合物 (A—1 )一 (A-7)の添加量 (mg)、縦軸に吸着したリン酸の濃度 (mg) として置き、両者の関係をグラフとして示した（図 4参照）。
[0068] この結果より、被験化合物 (A—1 )一 (A-7)はそれぞれリン酸吸着能を有すること が明らかとなった。
[0069] 試験例 2
[被験化合物 (A - 7)の水溶性の確認]
被験化合物 (A-7) 10mgを秤量し、蒸留水 lmLをカ卩ぇ撹拌したところ、完全に無 色透明の水溶液となり、本品が 10mg/mL以上の溶解度を示すことが明らかとなつ た。 [0070] 試験例 3
[被験化合物 (A— 7)の in vivo血清中リン酸吸着能確認試験]
16時間の絶食処置を行った 8週齢の雄性 SDラットに、表 2に掲載した投与量に則 つて被験化合物群を強制経口投与し、その 1分後に 0. 5gZkgのリン酸水溶液を強 制経口投与した。リン酸水溶液の経口投与 15、 30、 60、 90、 120、 180分後にエー テル麻酔下で眼窩静脈より経時的に採血を行い、採取した血液を血球分離剤入りチ ユーブ（セラクイック— D)に投入し， 3000rpmZ4°Cで 10分間遠心分離して血清を 得た.得られた血清中のリン酸濃度を酵素法（臨床検查キット:オートセラ iP、第一化 学薬品 (株) )で自動分析装置（日立生化学分析装置一 7060形)を用いて測定した。
[0071] 尚、非吸収性のリン吸着剤として市販されている、陰イオン交換樹脂である塩酸セ ベラマー（商品名：レナジエル）を対照化合物として同時に置いて試験を行った。
[0072] [表 2]
Figure imgf000016_0001
[0073] 結果については、横軸にリン酸経口投与後の経過時間、縦軸に血清中リン酸濃度 をとつたグラフを作成し（図 5参照）、次にこのグラフからベースラインを差し引いたリン 酸経口投与後 180分での血清中リン酸曲線下面積（ Δ AUC(0— 180分)， （mg ·分/ dL) )を棒グラフで示した（図 6参照）。結果の解釈は（図 6)で示された血清中リン酸 曲線下面積の値を用いて投与群間での多重比較検定を行い、対照化合物であるレ ナジエルは血清中リン酸値を低下させるが統計学的有意差は無し、被験化合物 (A— 7)の 1000mg/kg投与群も血清中リン酸値を低下させるが統計学的有意差は無し、 被験化合物 (A— 7)の 2000mg/kg投与群は血清中リン酸値を低下させると共に統 計学的有意差も示した。
[0074] 以上の結果から被験化合物 (A— 7)の有する in vivo血清中リン酸吸着能は明白な ものとなった。
産業上の利用可能性
本発明により、透析患者の高リン血症の予防及び治療に極めて有効な薬剤の開発 が期待される。

Claims

請求の範囲
陰イオン交換能を有する高分子と水溶性高分子とのブロック共重合体を有効成分 として含有する高リン血症の予防又は治療剤。
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000018_0001
[式中、 R1及び R2は同一又は異なってアルキル基、ァリル基又はァリール基を示し、 R3は水素原子又はメチル基を示し、 R4は C のアルコキシ基を示し、 kは 1
1-5 一 6の整数 を示し、 m及び nは 1以上の整数で m/nは 0. 5— 5を示す。 ]で表される化合物又は その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤
[3] 式（I)において、 mは 50— 300の整数を示し、 nは 20— 200の整数を示す請求の 範囲 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リ ン血症の予防又は治療剤。
[4] 式（I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C のアルキル基を示し、 R4は C
1-5 1-3 のアルコキシ基を示し、 kは 2又は 3の整数をし、 mは 50— 300の整数を示し、 nは 20 一 200の整数を示す請求の範囲 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤。
[5] 式（I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C のアルキル基を示し、 R3はメチ
1-5
ル基を示し、 R4は C のアルコキシ基を示し、 kは 2又は 3の整数を示し、 mは 50 30
1-3
0の整数を示し、 nは 20 200の整数を示す請求の範囲 2記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤。
[6] 式（I)において、 R1及び R2は同一又は異なって C のアルキル基を示し、 R3はメチ ル基を示し、 R4はメトキシ基を示し、 kは 2を示し、 mは 50— 300の整数を示し、 nは 2 0— 200の整数を示す請求の範囲 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩 を有効成分として含有する高リン血症の予防又は治療剤。
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