JP2005213437A

JP2005213437A - 高コレステロール血症の予防又は治療剤

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Publication number: JP2005213437A
Application number: JP2004023811A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murata; 充男村田; Hikarishiyu Yoshinaga; 光周吉永; Yukio Nagasaki; 幸夫長崎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2005-08-11

Abstract

【課題】服用し易く、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】

[式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｐは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示す。］で表される部分構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、胆汁酸結合能を有し、高コレステロール血症の予防及び治療剤として有用な水溶性高分子化合物に関する。

従来から陰イオン交換能を有する高分子化合物は腸管内で胆汁酸を吸着し、便中への排泄を促進することにより、胆汁酸の腸管での再吸収を阻害し、肝におけるコレステロールから胆汁酸への異化を促進することによって血中のコレステロールを低下させる作用があることが知られている。実際に、コレスチラミンやコレスチミドといった陰イオン交換樹脂は、高コレステロール血症治療剤として広く臨床で用いられている。

しかしながら、これらの薬剤は水に対して不溶かつ膨潤する物理的性質を有するため、服用性及び副作用の点で問題があった。例えばコレスチラミンは一回に４ｇの薬剤を２００ｍＬの水に懸濁させて服用する必要があり、患者にとって服用しづらいことが知られている。また、コレスチミドは服用の際に口中に長く留めておくと薬剤が膨潤して服用できなくなるため速やかに嚥下する必要がある（非特許文献１参照）。したがって、いずれの薬剤も高齢者のように嚥下力が低下した患者にとっては服用性の悪い薬剤であり、改善が求められていた。さらに、これらの薬剤の副作用として便秘を中心とした消化器症状が多いことが知られている。この原因は、薬剤が有する薬理作用ではなく、水に不要かつ膨潤するという物理的性質に基づくものと考えられている（非特許文献２参照）。

以上の問題点を解決する目的で水溶性の陰イオン交換樹脂を用いた高コレステロール血症治療剤の報告がなされているが（非特許文献３参照）、臨床で使用されている薬剤はない。

板倉弘重他「抗高脂血症薬の選び方と使い方」南江堂、ｐ．３３−３８五島雄一郎他「医学のあゆみ」125(12):1058-1094, 1983 中村ら、高分子論文集2003, vol.60, No.5, pp238-240

本発明は、服用し易く、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。

本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、水溶性を有し、かつ胆汁酸結合能を有する新規高分子化合物を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明の一つの態様は、下記式（Ｉ）

[式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｐは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示す。］で表される部分構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明により、水溶性であるため服用しやすく、かつ、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供することが可能となった。

本発明の他の態様は、下記式（II）

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｐは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）及び式（II）化合物の置換基の定義を説明する。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の定義における「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基を挙げることができる。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はＣ_1-5のアルキル基であり、好ましくはＣ_1-3のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ⁴及びＲ⁵はＣ_1-5のアルキル基であり、好ましくはＣ_1-3のアルキル基であり、さらに好ましくはエチル基である。

ｋは０〜３の整数であり、好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。

ｐは０〜３の整数であり、好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは１である。

ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示し、好ましくは、ｍは１０〜５００、ｎは１０〜１００であり、さらに好ましくは、ｍは５０〜１５０、ｎは１０〜６０である。

式（Ｉ）及び式（II）で表わされる化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩である。

式（II）化合物は、以下の反応式により製造することができる。

工程１：不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）を溶媒として用い、式（III）化合物（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義である。）の末端水酸基を脱離基とし、式（IV）化合物とする（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義、Ｘは脱離基である。）。

工程２：式（IV）化合物（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義である。Ｘは脱離基であり、例えば、メタンスルホニルオキシ基が該当する。）に塩基（例えば、炭酸セシウム）存在下、式（Ｖ）化合物（式中、ｋは０であり、Ｐは水素である。）を加えて反応させ、式（VI）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びｋは前記と同義である。）を得る。

式（Ｖ）化合物において、ｋは１〜３の整数であり、Ｐは水素又は保護基である場合は、式（Ｖ）化合物にメタル化剤（例えば、水素化ナトリウム）を加え、水酸基をメタル化した後に式（IV）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びＸは前記と同義である。）を加えて反応させ、Ｐが保護基の場合は適当な条件で脱保護を行い、式（VI）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びｋは前記と同義である。）を得る。

工程３：式（VI）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びｋは前記と同義である。）の溶液（例えば、塩化メチレン溶液）にハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル）を加えて式（VII）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びｋは前記と同義であり、Ｘはハロゲン基である。）を得る。

工程４：式（VII）化合物（式中、Ｒ³、ｍ及びｋは前記と同義であり、Ｘはハロゲン基である。）に式（VIII）化合物（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義であり、Ｍは金属原子である。）を加え、式（IX）化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｋ及びｍは前記と同義である。）を得る。

工程５：式（Ｘ）化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｐは前記と同義である。）と式（IX）化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｋ及びｍは前記と同義である。）にＵＶ光を照射して重合させ、式（II）化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｋ、ｍ、ｎ及びｐは前記と同義である。）が得られる。

式（II）化合物のｋが１の場合は、次の方法により製造することができる。

工程６：不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を溶媒として用い、式（III）化合物（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義である。）に適当量（例えば、１０当量）のメタル化剤（例えば、水素化ナトリウム）を反応させることにより、式（XI）化合物（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義であり、Ｍは１価の金属原子を示す。）を得る。

工程７：式（XI）化合物に適当量（例えば1当量）の式（XII）化合物（式中、Ｘはハロゲン基である。）を加え、適温（例えば、室温）で反応を行い、式（VII）化合物（式中、Ｒ³及びｍは前記と同義であり、Ｘはハロゲン基、例えば、クロロ基を示す。）を得る。
これに前記工程４及び工程５の反応を施せば目的とする式（II）化合物が得られる。

本発明の高コレステロール血症予防又は治療剤は、式（Ｉ）及び式（II）化合物が水に溶解する性質を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、式（Ｉ）及び式(II)化合物を固体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれの製剤を調製することができる。

本発明の高コレステロール血症予防又は治療剤は、成人に対し０．１〜２０ｇを１日１回乃至数回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増減することができる。

内服液剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のｐＨ調整剤が挙げられる。必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味剤を配合することができる。

固形剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰ等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルク等の滑沢剤が挙げられる。必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤を配合することができる。

本発明の高コレステロール血症予防又は治療剤には、以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合しても良い。

以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
なお、¹Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製４００ＭＨｚＮＭＲにて測定を行った。数平均分子量及び重量平均分子量はポリエチレングリコールを標準試料としてＧＰＣで測定した（TOSOH8120, Column ; TSKgel SuperHZguard, HZ3000, HZ2500, Temp. ; 40℃, Flow rate ; 0.35ml/min, Carrier ; THF(0.5wt%TEA)）。

（１）化合物１の合成

ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（数平均分子量5,000、２０ｇ）とトリオクチルアミン（１４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（４．４ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下しながら加えた。室温下２４時間攪拌した後に約半分の容量の溶媒を減圧下留去し、１Ｌの冷エーテルにあけて析出させた。析出物をろ過し、減圧下乾燥して白色固体の化合物１（２０．２ｇ）を得た（収率９４％）。
¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 4.33 (m, -CH₂O-SO₂-), 3.8-3.4 (m, -CH₂-), 3.38 (s, - OCH₃), 3.09 (s, -SO₂CH₃). Mn (GPC) =5800, Mw/Mn = 1.02.

（２）化合物２の合成

化合物１（２０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（５．２ｇ）と４−ヒドロキシベンジルアルコール（２．０ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。約半分量の溶媒を減圧下留去した後にエーテルにあけて析出物を濾取し化合物２を得た（２０ｇ、収率９２％）。この化合物２はそのまま次の反応に用いた。

（３）化合物３の合成

化合物２（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２．４ｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。約半分量の溶媒を減圧下濃縮した後にエーテルにあけて析出物を濾取し化合物３（９．５ｇ）を得た（収率９５％）。
¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 7.25(d, phenyl), 6.94(d, phenyl), 4.51 (s, -CH₂Cl), 4.0-3.4 (m, -CH₂-), 3.38 (s, - OCH₃). Mn (GPC) =5900, Mw/Mn = 1.03.

（４）化合物４の合成

化合物３とＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート３水和物を原料とし、公知の方法（Y. Nakayama, et. al., Biomaterials 20 (1999) 963-970）と同様の方法にて化合物４を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 7.25(d, phenyl), 6.94(d, phenyl), 4.43 (s, -CH₂S-), 4.0-3.4 (m, -CH₂-), 3.38 (s, - OCH₃), 1.18(m, -CH₂ CH ₃). Mn (GPC) =5000, Mw/Mn = 1.02.

（５）化合物Ａの合成

石英フラスコに合成した化合物４（８ｇ）を加え、反応容器をアルゴン置換した後に、ジメチルアミノメチルスチレン（１３ｍＬ）及びベンゼン（５０ｍＬ）を加え、アルゴンをバブリングした後に、ＵＶを２０時間照射した（５ｍＷ／ｃｍ²）。エーテルに反応物をあけ析出物を濾取し化合物４と化合物Ａとの混合物（１１．２ｇ）を得た。

本混合物（３００ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、限外ろ過装置（AMICON Stirred Ultrafiltration Cells、限外ろ過膜：分画分子量10000(ADVANTEC ウルトラフィルターQ0100)）に流し込み、アルゴンを流すことでセル内を加圧した。セル内の溶液が１０ｍＬまで濃縮されると、メタノールを４０ｍＬ加えるという操作を５回繰り返した。セル内に残された溶液を凍結乾燥し、精製した化合物Ａ（１１８ｍｇ）を得た。精製した化合物Ａの¹Ｈ−ＮＭＲ測定を行い（図１参照）、ジメチルアミノスチレンの芳香環部及びポリエチレングリコールのエチレン部の積分比とポリエチレングリコールの繰り返し単位（ｍ＝１１３）から求めたｎは２８であり化合物Ａの数平均分子量は９７５３であった。

試験例１化合物Ａの胆汁酸吸着能の確認
実施例で得られた化合物Ａの水溶液（２５ｍｇ／ｍＬ）と所定量のタウロコール酸水溶液（和光純薬工業：８０ｍＭ）及びＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．６）を以下の表１のように混合し、全量を５．２５〜５．４０ｍＬとして１００ｍＬの三角フラスコに入れた。その後、２５℃の水浴で１５０ｒｐｍ、３時間振とうした。なお、試験の繰り返し数はｎ＝１である。

振とう後、限外ろ過ユニット（Ultrafree-MC 10,000NMWL Filter Unit：Millipore社製）を用い、７０００ｒｐｍで５分遠心し、最初のろ液約１００μＬを捨て、その後さらに７０００ｒｐｍで６０分遠心ろ過した。希釈してから、そのろ液中に残存するタウロコール酸濃度を酵素法（和光純薬工業：胆汁酸測定キット，日立生化学分析装置−７０６０）で定量し、次式より算出した。なお、タウロコール酸の濃度は既知量のタウロコール酸濃度を上記分析装置で測定した値で補正した。

化合物Ａの単位質量当りのタウロコール酸結合量＝（C₀−C₁）/m
Ｃ₀：反応開始前の混合溶液中のタウロコール酸濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｃ₁：反応終了後の混合溶液中のタウロコール酸濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ｍ：添加した化合物Ａの濃度（ｍｇ／ｍＬ）

吸着平衡状態におけるタウロコール酸濃度と化合物Ａの１ｇあたりの吸着量の関係を図２に示す。
これより、吸着平衡状態にある化合物Ａの１ｇあたりのタウロコール酸吸着量は１．５ｇであった。この結果、化合物Ａは十分な胆汁酸吸着能を有することが明らかとなった。

本発明により、服用し易くて、副作用が少なく、優れた薬理作用を有する高コレステロール血症治療剤の提供により、高コレステロール血症の治療に対するコンプライアンスの改善が期待される。

化合物Ａの¹Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。吸着平衡状態におけるタウロコール酸濃度（Ceq）と化合物Ａの１ｇあたりの吸着量（Г）の関係を示すグラフである。

Claims

式（Ｉ）

[式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｐは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示す。］で表される部分構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なってＣ_1-3のアルキル基であり、ｋ及びｐが同一又は異なって０又は１であり、ｍが１０〜５００の整数であり、ｎが１０〜１００の整数である前記式（Ｉ）で表される部分構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なってメチル基又はエチル基であり、ｋが０であり、ｐが１であり、ｍが５０〜１５０の整数であり、ｎが１０〜６０の整数である前記式（Ｉ）で表される部分構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｐは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（II）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってＣ_1-3のアルキル基であり、ｋ及びｐは同一又は異なって０又は１であり、ｍは１０〜５００の整数であり、ｎは１０〜１００の整数である請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（II）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってメチル基又はエチル基であり、ｋは０であり、ｐは１であり、ｍは５０〜１５０の整数であり、ｎは１０〜６０の整数である請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１〜６項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高コレステロール血症の予防又は治療剤。