JP2005213438A

JP2005213438A - 高コレステロール血症の予防又は治療剤

Info

Publication number: JP2005213438A
Application number: JP2004023813A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murata; 充男村田; Hikarishiyu Yoshinaga; 光周吉永; Yukio Nagasaki; 幸夫長崎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2005-08-11

Abstract

【課題】服用し易く、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｌは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示し、ｐは１〜５００の整数を示す。］で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、胆汁酸結合能を有し、高コレステロール血症の予防及び治療剤として有用な水溶性高分子化合物に関する。

従来から陰イオン交換能を有する高分子化合物は腸管内で胆汁酸を吸着し、便中への排泄を促進することにより、胆汁酸の腸管での再吸収を阻害し、肝におけるコレステロールから胆汁酸への異化を促進することによって血中のコレステロールを低下させる作用があることが知られている。実際、コレスチラミンやコレスチミドといった陰イオン交換樹脂は、高コレステロール血症治療剤として広く臨床で用いられている。

しかしながら、これらの薬剤は水に対して不溶かつ膨潤する物理的性質を有するため、服用性及び副作用の点で問題があった。例えばコレスチラミンは一回に４ｇの薬剤を２００ｍＬの水に懸濁させて服用する必要があり、患者にとって服用しづらいことが知られている。また、コレスチミドは服用の際に口中に長く留めておくと薬剤が膨潤して服用できなくなるため速やかに嚥下する必要がある（非特許文献１）。したがって、いずれの薬剤も高齢者のように嚥下力が低下した患者にとっては服用性の悪い薬剤であり、改善が求められていた。さらに、これらの薬剤の副作用として便秘を中心とした消化器症状が多いことが知られている。この原因は、薬剤が有する薬理作用ではなく、水に不要かつ膨潤するという物理的性質に基づくものと考えられている（非特許文献２参照）。

以上の問題点を解決する目的で水溶性の陰イオン交換樹脂を用いた高コレステロール血症治療剤の研究例が知られている（非特許文献３参照）が、臨床で使用されている薬剤はない。

板倉弘重編著「抗高脂血症薬の選び方と使い方」南江堂、ｐ．３３−３８五島雄一郎他「医学のあゆみ」125(12):1058-1094, 1983 中村ら、高分子論文集2003, vol.60, No.5, pp238-240

本発明は、服用し易く、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。

本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、水溶性を有しかつ胆汁酸結合能を有する新規高分子化合物を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明の一つの態様は、下記式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｌは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示し、ｐは１〜５００の整数を示す。］で部分的に表わされるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明により、水溶性であるため服用しやすく、かつ、副作用の少ない高コレステロール血症の予防又は治療剤を提供することが可能となった。

本発明の他の態様は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が同一又は異なってＣ_1-3のアルキル基であり、ｋ及びｌが同一又は異なって０又は１であり、ｍ及びｎが同一又は異なって１以上の整数であり、ｐが１０〜３００の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の他の態様は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基であり、ｋ及びｌが同一又は異なって０又は１であり、ｍ／ｎが１〜３００であり、ｐが１０〜３００の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の他の態様は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基であり、ｋ及びｌが共に１であり、ｍ／ｎが１〜６０であり、ｐが４０〜１５０の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物の置換基の定義を説明する。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³における「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基が挙げられる。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はＣ_1-5のアルキル基であり、好ましくはＣ_1-3のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

ｋ及びｌは同一又は異なって０〜３の整数であり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは１である。

ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数である。ｍとｎの比（ｍ／ｎ）は、好ましくは１〜３００であり、より好ましくは１〜６０である。

ｐは１〜５００の整数であり、好ましくは１０〜３００の整数であり、より好ましくは４０〜１５０の整数である。

式（Ｉ）で部分的に表わされるランダム共重合化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩がある。

式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物は、以下の反応式により製造することができる。

工程１：例えばテトラヒドロフランを溶媒として用い、式（II）化合物（式中、Ｒ³及びｐは前記と同義である。）に適当量（例えば、１０当量）のメタル化剤（例えば、水素化ナトリウム）を反応させることにより式（III）化合物（式中、Ｒ³及びｐは前記と同義であり、Ｍは１価の金属原子を示す。）を得る。

工程２：式（III）化合物に式（IV）化合物（Ｘはハロゲン基、ｌは前記と同義であり、例えばクロロメチルスチレンが該当する。）を加え、適温（例えば、室温）で反応を行い、式（Ｖ）化合物（式中、Ｒ³、ｌ及びｐは前記と同義である。）を得る。

工程３：これに式（VI）で表わされる化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｋは前記と同義であり、例えばジメチルアミノメチルスチレンが該当する。）を加え、アルゴン気流下、重合開始剤（例えば２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を用いて加熱し（好ましくは７０℃）、式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｐは前記と同義である。）を得る。

本発明の高コレステロール血症予防及び治療剤は、式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物が水に溶解する性質を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物を固体のまま用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれの製剤を調製することができる。

本発明の高コレステロール血症予防又は治療剤は、成人に対し０．１〜２０ｇを１日１回乃至数回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増減することができる。

内服液剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のｐＨ調整剤が挙げられる。必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味剤を配合することができる。

固形剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰ等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルク等の滑沢剤が挙げられる。必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤を配合することができる。

本発明の高コレステロール血症予防又は治療剤には、以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合しても良い。

以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
なお、¹Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製４００ＭＨｚＮＭＲにて測定を行った。数平均分子量及び重量平均分子量はＧＰＣでポリエチレングリコールを標準試料として測定した（TOSOH8120, Column ; TSKgel SuperHZguard, HZ3000, HZ2500, Temp. ; 40℃, Flow rate ; 0.35ml/min, Carrier ; THF(0.5wt%TEA)）。

実施例１化合物Ａの合成

ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（数平均分子量5,000、２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。この溶液に４−クロロメチルスチレン（５．０ｇ）とよう化カリウム（２．０ｇ）を加え、さらに３６時間攪拌した。不溶物を濾過した後に反応液を約５０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液の体積比塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製し化合物Ａを得た（収率９０％）。
¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 7.30 (m, phenyl), 6.65(m, CH), 5.72 and 5.24 (d, CH), 4.52 (s, - CH₂O-), 4.0-3.4 (m, -CH₂-), 3.38 (s, -OCH₃), Mn (GPC) =5700, Mw/Mn = 1.03.

実施例２ブロック共重合化合物Ｂの合成

化合物Ａ（２１ｇ）とＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、５０ｍｇ）をアンプルに加え、アルゴンを導入し脱気した。トルエン（３０ｍＬ）にジメチルアミノメチルスチレン（４ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、脱気した溶液を先のアンプルに加えアルゴン下に封管し、７０℃で２日間加熱した。反応液をエーテルにあけて析出物を濾取し化合物Ｂを得た。

実施例３化合物Ｂの重合比の確認
化合物ＢのＧＰＣ測定を行い化合物Ａと化合物Ｂのピーク面積比は、化合物Ａ：化合物Ｂ＝４４．４：５５．６であった。また、¹Ｈ−ＮＭＲ測定を行いポリジメチルアミノメチルスチレンのジメチル基、及びポリエチレングリコールのエチレンの積分比は２６．６９２：４４０であった。化合物Ａの数平均分子量は５７００であることが判っているため、ＮＭＲの積分値及びＧＰＣのピーク面積比からｍ／ｎは９．４であった。また、ｐの値は数平均分子量５，０００のポリエチレングリコールモノメチルエーテルを使用していることから１１３である。

試験例１化合物Ｂの胆汁酸吸着能の確認
実施例２で得られた化合物Ｂの水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）と所定量のタウロコール酸水溶液（和光純薬工業：４ｍＭ，８０ｍＭ）及びＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．６）を混合し、正確に５ｍＬとして１００ｍＬの三角フラスコに入れた。その後、２５℃の水浴で１５０ｒｐｍで３時間振とうした。溶液の混合割合は以下の表１通りに行った。なお、試験の繰り返し数はn=1である。

振とう後、限外ろ過ユニット（Ultrafree-MC 10,000NMWL Filter Unit：Millipore社製）を用い、７０００ｒｐｍで５分遠心し、最初のろ液約１００μＬを捨て、その後さらに７０００ｒｐｍで６０分遠心ろ過した。希釈してから、そのろ液中に残存するタウロコール酸濃度を酵素法（和光純薬工業：胆汁酸測定キット，日立生化学分析装置−７０６０）で定量し、次式より算出した。なお、タウロコール酸の濃度は既知量のタウロコール酸濃度を上記分析装置で測定した値で補正した。

化合物Ｂの単位質量当りのタウロコール酸結合量＝（Ｃ₀−Ｃ₁）／ｍ
Ｃ₀：反応開始前の混合溶液中のタウロコール酸濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｃ₁：反応終了後の混合溶液中のタウロコール酸濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ｍ：添加した化合物Ｂの濃度（ｍｇ／ｍＬ）

吸着平衡状態におけるタウロコール酸濃度（Ceq）と化合物Ｂの１ｇあたりの吸着量（Γ）の関係を図２に示す。
これより、吸着平衡状態にある化合物Ｂの１ｇあたりのタウロコール酸吸着量は０．５ｇであることから、化合物Ｂは、十分な胆汁酸吸着能を有することが明らかとなった。

本発明により、服用し易くて、副作用が少なく、優れた薬理作用を有する高コレステロール血症の予防又は治療剤の提供により、高コレステロール治療に対するコンプライアンスの改善が期待される。

化合物Ｂの¹Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。吸着平衡状態におけるタウロコール酸濃度（Ceq）と化合物Ｂの１ｇあたりの吸着量（Γ）の関係を示すグラフである。

Claims

式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なってＣ_1-5のアルキル基を示し、ｋ及びｌは同一又は異なって０〜３の整数を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１以上の整数を示し、ｐは１〜５００の整数を示す。］で部分的に表わされるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が同一又は異なってＣ_1-3のアルキル基であり、ｋ及びｌが同一又は異なって０又は１であり、ｍ及びｎが同一又は異なって１以上の整数であり、ｐが１０〜３００の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基であり、ｋ及びｌが同一又は異なって０又は１であり、ｍ／ｎが１〜３００であり、ｐが１０〜３００の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基であり、ｋ及びｌが共に１であり、ｍ／ｎは１〜６０げあり、ｐが４０〜１５０の整数である前記式（Ｉ）で部分的に表されるランダム共重合化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１〜４記載のランダム共重合化合物を有効成分として含有する高コレステロール血症の予防又は治療剤。