JP2003147025A

JP2003147025A - 胆汁酸特異的認識ポリマー及びコレステロール低下剤

Info

Publication number: JP2003147025A
Application number: JP2002101725A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Oka; 孝之岡; Shinichiro Kitahara; 慎一郎北原
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2003-05-21

Abstract

(57)【要約】【課題】より選択的に胆汁酸のみを吸着することがで
きるポリマー及びコンプライアンスに優れたコレステロ
ール低下剤を提供する。【解決手段】少なくとも一種の胆汁酸、または、少な
くとも一種の胆汁酸及び該胆汁酸とミセル形成可能な化
合物からなる胆汁酸複合ミセルに対する、分子インプリ
ンティング法により形成された特異的認識部位を有する
ことを特徴とする胆汁酸特異的認識ポリマー。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、胆汁酸特異的認識
ポリマー、その製造方法及び胆汁酸特異的認識ポリマー
を主成分とするコレステロール低下剤に関する。さらに
詳しくは、分子インプリンティング法によって胆汁酸特
異的認識部位が形成された胆汁酸特異的認識ポリマー、
その製造方法及びそのポリマーを利用したコレステロー
ル低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、多くの疫学調査から高脂血症、特
にＬＤＬコレステロール血症と冠動脈疾患の発生率に正
の相関が認められることが明らかとなった。また、高脂
血症治療薬による大規模臨床試験から、血清コレステロ
ール値を低下させることが動脈硬化（冠動脈疾患）の発
症予防に効果的であることが示されてきた。

【０００３】一方、ある種の陰イオン交換樹脂を、血清
コレステロールを低下させるためのコレステロール低下
剤として応用できることは、公知である。この陰イオン
交換樹脂によるコレステロール低下の作用機序は次のよ
うに考えられている。経口摂取した陰イオン交換樹脂
は、腸管内で胆汁酸を吸着することにより胆汁酸の再吸
収（腸肝循環）を阻害する。その結果、肝臓でのコレス
テロールから胆汁酸への異化が促進され、肝臓内コレス
テロールの減少が生じる。その際、これを補うために血
中のＬＤＬコレステロールの肝臓への取り込みが増え
て、血清コレステロールが低下する。

【０００４】上記した胆汁酸の陰イオン交換樹脂への吸
着は、陰イオン交換樹脂はカチオン性官能基を有する架
橋ポリマーであり、胆汁酸はアニオン性基を有する化合
物であるため、両者間の静電的相互作用を主要因とする
ものである。

【０００５】従来、コレステロール低下剤として用いら
れている陰イオン交換樹脂は、カチオン性官能基として
第四級アンモニウム塩を含んでおり、ポリ（スチリルメ
チルトリメチルアンモニウムクロリド）を主成分とする
コレスチラミン製剤などが公知となっている（米国特許
第３，４９９，９６０号、同３，７８０，１７１号公報
参照）。しかしながら、このコレスチラミン製剤は、服
用量が多く、さらに、水に懸濁させる必要があるためコ
ンプライアンスに問題がある。また、コレスチラミン製
剤よりも有効性の高いコレスチミド製剤なども知られて
いる（特開昭６０−２０９５２３号公報参照）。

【０００６】しかしながら、腸管内では、目的とする胆
汁酸以外にも食物由来の酸性タンパク質、アミノ酸、脂
肪酸などや胆汁に含まれるビリルビンなどアニオン性基
を有する物質が混在しているため、陰イオン交換樹脂は
それらの物質も吸着していると考えられる。すなわち、
陰イオン交換樹脂は胆汁酸に対する選択吸着性能を有し
ていないため、腸管内における胆汁酸の吸着量は必ずし
も大きくはない。また、腸管内は、高粘度の液状であ
り、かつ、共存物質が多く存在しているため陰イオン交
換樹脂と胆汁酸との接触機会が少なく、胆汁酸の吸着量
は必ずしも大きくはない。

【０００７】このように陰イオン交換樹脂の活性が低く
吸着量が十分でないことは、患者の服用量（１日８〜１
６ｇ）の増大を余儀なくするものであり、患者に大きな
負担を与えることになる。従来、コレステロール低下剤
として用いられている陰イオン交換樹脂では、上述のよ
うにコンプライアンスの問題があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、胆汁酸を効果
的に吸着するためには、共存する他のアニオン性基を有
する物質等の中から胆汁酸のみを選択的に吸着するよう
にポリマーを設計する必要がある。

【０００９】近年、分子インプリンティング（molecula
r imprinting）法という技術が開発され、天然の抗体を
模倣した人工の分子認識物質が調製できるようになった
（例えば、Wulff, G.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
34, 1812-1832 (1995)等参照）。この分子インプリンテ
ィング法で得られる分子認識物質（以後、ＭＩＰと省略
する）は、官能基を有する重合可能なモノマー及び架橋
性モノマーをプリント分子の存在下で重合させ、次い
で、前記プリント分子を取り除くことにより、プリント
分子に相補的な特異的結合部位を有する特徴をもつ。こ
の人工の分子認識物質の製造方法と使用に関しては既に
特表平８−５０６３２０号公報で開示されている。

【００１０】このＭＩＰは、現在まで生物抗体の代替と
して、例えば、医薬物質のクロマトグラフィー分離、イ
ムノアッセイでの人工抗体、構造特異性検出用のバイオ
センサ用デバイスへの適用などが検討されている。

【００１１】本発明者らは、ＭＩＰの分子認識能に着目
し、従来、陰イオン交換樹脂が使用されていたコレステ
ロール低下剤への適用を試み、本発明を完成するに至っ
た。さらに、水性媒体中で特定のモノマーを組み合わせ
た重合体が高度な膨潤性を示すことに着目し、従来、非
膨潤性または低膨潤性の陰イオン交換樹脂が使用されて
いたコレステロール低下剤への適用を試み、本発明のさ
らに好ましい態様を完成するに至った。

【００１２】すなわち、本発明はモノマー重合時に分子
インプリンティング法を利用することにより、より選択
的に胆汁酸のみを吸着することができるポリマーを提供
することを目的とする。また、これにより従来の陰イオ
ン交換樹脂からなるコレステロール低下剤において患者
にとって負担となっていた服用量の問題を解決し、コン
プライアンスの優れたコレステロール低下剤を提供する
ことが可能となる。さらに、本発明の特定の態様では水
中において高度な膨潤性を示すカチオン性樹脂を利用す
ることにより、腸管内での胆汁酸との接触機会が多くな
り、胆汁酸吸着量がさらに優れたポリマーを提供するこ
とを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明１は、少なくとも
一種の胆汁酸、または、少なくとも一種の胆汁酸及び該
胆汁酸とミセル形成可能な化合物からなる胆汁酸複合ミ
セル（以下、単に「胆汁酸複合ミセル」という）に対す
る、分子インプリンティング法により形成された特異的
認識部位を有することを特徴とする胆汁酸特異的認識ポ
リマーである。

【００１４】また、本発明１においては、前記特異的認
識部位が、少なくとも一種の胆汁酸、または、少なくと
も一種の胆汁酸複合ミセルにより部分的に分子インプリ
ンティングされており、かつ該胆汁酸と部分的に結合で
きることを特徴とする胆汁酸特異的認識ポリマーであっ
てもよい。

【００１５】さらに、本発明１においては、少なくとも
一種の第４級アンモニウム塩を含有するビニルモノマー
と、少なくとも一種の架橋性モノマーとを構成成分とす
ることを特徴とする胆汁酸特異的認識ポリマーであるの
が好ましく、後述する特定の第４級アンモニウム塩を含
有するビニルモノマーと、特定の架橋性モノマーとから
なるのがより好ましい。

【００１６】加えて、本発明１においては、水中の膨潤
度が１０倍以上を示すことを特徴とする胆汁酸特異的認
識ポリマーであってもよい。

【００１７】本発明２は、少なくとも一種の架橋性モノ
マーと、胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルと相互作用
可能な少なくとも一種のモノマーとを、少なくとも一種
の胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルの共存下で重合さ
せて重合体を得る工程と、該重合体から胆汁酸、また
は、胆汁酸複合ミセルを遊離除去させ、胆汁酸に対する
特異的認識部位を形成させる工程とからなることを特徴
とする胆汁酸特異的認識ポリマーの製造方法である。

【００１８】本発明３は、本発明１の胆汁酸特異的認識
ポリマー、あるいは本発明２の製造方法により得られた
胆汁酸特異的認識ポリマーを主成分とすることを特徴と
するコレステロール低下剤である。

【００１９】本発明３においては、前記胆汁酸特異的認
識ポリマーと、肝臓におけるコレステロール生合成を抑
制する物質とを含むことを特徴とするコレステロール低
下剤であってもよく、また、前記コレステロール生合成
を抑制する物質が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質で
あることを特徴とするコレステロール低下剤であっても
よい。以下に、本発明１〜３（以下、単に本発明ともい
う。）について詳説する。

【００２０】本発明における胆汁酸としては、コール
酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコ
ール酸などが挙げられる。また、これらの物質がグリシ
ン又はタウリンとアミド結合した、抱合胆汁酸も含ま
れ、例えば、グリココール酸、タウロコール酸、グリコ
ケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、
グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸など
が挙げられる。さらにこれらのナトリウム、カリウム塩
等も含まれる。

【００２１】また、本発明における胆汁酸とミセル形成
可能な化合物としては、オレイン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、リノレイン酸などの脂肪酸；レシチンなど
のリン脂質；モノグリセリド、ジグリセリドなどの両親
媒性物質、及び、ミセル内部に取り込まれるトリグリセ
リド、コレステロール、脂溶性ビタミンなどの水不溶性
物質などが挙げられる。

【００２２】胆汁酸は、図１に示すように嵩高い疎水性
のステロイド環の片側に水酸基やカルボキシル基などの
親水基を有する構造を持っている。その為、胆汁酸は、
胆汁酸とミセル形成可能な化合物が存在する水性媒体中
においては一般の界面活性剤とは異なり、略円柱形状の
特殊なミセル形態をとる。生体内では脂肪酸、レシチ
ン、トリグリセリド、モノグリセリド及びコレステロー
ルなどと図２に示すような複合ミセルを形成している。
本発明では、この様なミセルを胆汁酸複合ミセルと称す
る。図２において、半月状の部分は胆汁酸のステロイド
骨格を表す。このように、胆汁酸は、胆汁酸複合ミセル
の表面に存在していることがわかっている。

【００２３】本発明１の胆汁酸特異的認識ポリマー（以
下、単に本発明１のポリマーともいう。）は、上記胆汁
酸のうち少なくとも一種の胆汁酸に対する特異的認識部
位、及び／又は、少なくとも一種の胆汁酸複合ミセルに
対する特異的認識部位を有する。もちろん認識対象とな
る胆汁酸は一種である必要はなく、２種以上の胆汁酸を
同時に認識対象とすることもできる。

【００２４】上記特異的認識部位とは、認識対象たる胆
汁酸、または、胆汁酸複合ミセルの『鋳型』に相当する
部位であり、認識対象となる胆汁酸、または、胆汁酸複
合ミセルに相補的な孔状部のことをいう。認識対象であ
る胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルは、この特異的認
識部位との相互作用により、本発明１のポリマーに認識
（吸着）される。

【００２５】本発明１のポリマーにおける特異的認識部
位は、分子インプリンティング法により形成されるもの
である。この分子インプリンティング法とは、上述した
通り、官能基を有するモノマー（プリント分子と相互作
用可能なモノマー）及び架橋性モノマーをプリント分子
の存在下で重合させ、次いで、プリント分子を取り除く
ことにより、プリント分子に相補的な特異的結合部位を
有するポリマーを調製する方法である。本発明において
は、このプリント分子が胆汁酸、及び／又は、胆汁酸複
合ミセル（詳細には、胆汁酸複合ミセルを形成し、その
表面に存在している胆汁酸）に相当する。なお特異的認
識部位は、認識対象となる胆汁酸の種類に応じて、それ
ぞれの特定種の胆汁酸に対応した認識部位が形成され
る。

【００２６】本発明１のポリマーにおいては、特異的認
識部位が、少なくとも一種の胆汁酸、または、少なくと
も一種の胆汁酸複合ミセルにより部分的に分子インプリ
ンティングされており、かつ該胆汁酸と部分的に結合で
きるのがより好ましい。

【００２７】本発明１の胆汁酸特異的認識ポリマーで
は、少なくとも一種の第４級アンモニウム塩を含有する
ビニルモノマーと、少なくとも一種の架橋性モノマーと
を構成成分とするのが好ましい。

【００２８】上記第４級アンモニウム塩を含有するビニ
ルモノマーとしては、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリ
ロイロキシエチル)アンモニウムクロライド、N,N,N-エ
チルジメチル-N-(2-メタクリロイロキシエチル)アンモ
ニウムクロライド、N,N,N-ベンジルジメチル-N-(2-メタ
クリロイロキシエチル)アンモニウムクロライド、N,N,N
-ヒドロキシエチルジメチル-N-(2-メタクリロイロキシ
エチル)アンモニウムクロライド、N,N,N-トリメチル-N-
(3-メタクリルアミドプロピル)アンモニウムクロライ
ド、N,N,N-エチルジメチル-N-(3-メタクリルアミドプロ
ピル)アンモニウムクロライド、N,N,N-ベンジルジメチ
ル-N-(3-メタクリルアミドプロピル)アンモニウムクロ
ライド、N,N,N-ヒドロキシエチルジメチル-N-(3-メタク
リルアミドプロピル)アンモニウムクロライド、N,N,N-
トリメチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メタクリルアミドプロ
ピル)アンモニウムクロライド、N,N,N-エチルジメチル-
N-(2-ヒドロキシ-3-メタクリルアミドプロピル)アンモ
ニウムクロライド、N,N,N-ベンジルジメチル-N-(2-ヒド
ロキシ-3-メタクリルアミドプロピル)アンモニウムクロ
ライド、N,N,N-ヒドロキシエチルジメチル-N-(2-ヒドロ
キシ-3-メタクリルアミドプロピル)アンモニウムクロラ
イドなどが挙げられる。

【００２９】特に好適に用いられる第４級アンモニウム
塩を含有するビニルモノマーとしては、水溶性のものが
挙げられ、中でもN,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイ
ロキシエチル)アンモニウムクロライド、N,N,N-トリメ
チル-N-(3-メタクリルアミドプロピル)アンモニウムク
ロライド又はN,N,N-トリメチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メ
タクリルアミドプロピル)アンモニウムクロライドがと
りわけ好適に用いられる。

【００３０】かかる第４級アンモニウム塩を含有するビ
ニルモノマーは、単独で用いても、複数種を組み合わせ
て用いても良い。

【００３１】上記架橋性モノマーとしては、ジビニルモ
ノマー、トリビニルモノマー、テトラビニルモノマーな
どが挙げられる。例えば、ジビニルモノマーとしては、
ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アク
リレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレー
ト、アルカンジオールジ（メタ）アクリレート、２−ヒ
ドロキシ−１，３−ジ（メタ）アクリロイロキシプロパ
ン、Ｎ，Ｎ’−フェニレンビスアクリルアミド、Ｎ，
Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドなどが挙げられる。
また、トリビニルモノマーとしては、トリメチロールプ
ロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールメタ
ントリ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。また、
テトラビニルモノマーとしては、テトラメチロールプロ
パントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロールメタ
ントリ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。かかる
架橋性モノマーは、単独で用いても、複数種を組み合わ
せて用いても良い。

【００３２】上記架橋性モノマーの中でも水不溶性のも
のが好適に用いられる。これは、水性媒体中において本
発明のポリマーを重合した場合、かかる架橋性モノマー
は媒体中に分散状態にあるため、得られるポリマーの架
橋点が広く分散し、この結果、得られたポリマーが高度
な膨潤性を発現するためである。

【００３３】上記水不溶性の架橋性モノマーとしては、
ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アク
リレート、エチレングリコール鎖の繰り返し単位が８以
下のポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、
プロピレングリコール鎖の繰り返し単位が８以下のポリ
プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、アルカ
ンジオールジ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−
１，３−ジ（メタ）アクリロイロキシプロパン、トリメ
チロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチ
ロールメタントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロ
ールプロパントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロ
ールメタントリ（メタ）アクリレートなどが挙げられ
る。

【００３４】特に好適に用いられる架橋性モノマーは、
得られる重合体が高度な膨潤性を発現可能なジビニルモ
ノマーまたはトリビニルモノマーが用いられる。

【００３５】前記ジビニルモノマーとしては、例えば、
一般式（１）

【化４】 (式中、R¹は、HまたはCH₃；R²は、HまたはCH₃；nは、2
〜8の整数を示す)で表されるジ（メタ）アクリレート化
合物が挙げられる。特に、ジエチレングリコールジメタ
クリレート、トリエチレングリコールジメタクリレー
ト、テトラエチレングリコールジメタクリレートが好適
に用いられる。

【００３６】前記トリビニルモノマーとしては、例え
ば、一般式（２）

【化５】 (式中、R³は、OH,CH₂OHまたはCH₂CH₃；R⁴,R⁵,R⁶は、そ
れぞれ独立してHまたはCH₃を示す) または、一般式（３）

【化６】 (式中、R⁷は、OH,CH₂OHまたはCH₂CH₃；R⁸,R⁹,R¹⁰は、そ
れぞれ独立してHまたはCH₃；x,y,zは、x＋y＋z＝6の関
係を満たす正数を示す)で表されるトリ（メタ）アクリ
レート化合物が挙げられる。特に、テトラメチロールメ
タントリアクリレート、トリメチロールプロパントリア
クリレートが好適に用いられる。

【００３７】上記架橋性モノマーは、重合開始時におい
て、架橋性モノマー／第４級アンモニウム塩を含有する
ビニルモノマーのモル比が０．０１〜２０で用いられる
のが好ましく、より好ましくは０．０５〜１０である。
また、上記第４級アンモニウム塩を含有するビニルモノ
マーは、重合開始時において、第４級アンモニウム塩を
含有するビニルモノマー／胆汁酸のモル比が０．１〜５
０で用いられるのが好ましく、より好ましくは１〜３０
である。

【００３８】また、吸着性能を向上させるため、必要に
より他のモノマーを共重合させても良い。例えば、２−
ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、グリセロール
（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリ
ルアミドなどの親水性モノマー、アルキル（メタ）アク
リレート、スチレン、４−ビニルピリジンなどの疎水性
モノマーなどが用いられる。

【００３９】本発明１のポリマーにおいては、水中での
膨潤度が１０倍以上を示すものが特に好ましい。この膨
潤度とは、乾燥した重合体に対する過剰量の水中におい
て膨潤した重合体の容積比で表す。水中での膨潤度が１
０倍以上が好適であるのは、重合体の膨潤度は、吸着量
と比例関係にある比表面積に影響を及ぼすためである。

【００４０】本発明２の製造方法は、本発明１のポリマ
ーの製造方法の一つであり、水性媒体中で少なくとも一
種の架橋性モノマーと、胆汁酸、または、胆汁酸複合ミ
セルと相互作用可能な少なくとも一種のモノマーとを、
少なくとも一種の胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルの
共存下で重合させて重合体を得る工程と、該重合体から
胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルを遊離除去させ、胆
汁酸に対する特異的認識部位を形成させる工程とからな
る。

【００４１】上記架橋性モノマーとしては、上述の本発
明１の説明で列挙したモノマーを用いることができる。
架橋性モノマーは、単一種を用いても、複数種を組み合
わせて用いても良い。

【００４２】上記胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルと
相互作用可能なモノマー（以下、機能性モノマーともい
う。）とは、少なくとも一種の胆汁酸と相互作用するこ
とが可能な化合物であって、かつ重合可能な化合物のこ
とである。相互作用としては、静電的相互作用（イオン
結合）、分子間相互作用（水素結合、ファンデルワール
ス力）などが挙げられる。

【００４３】上記機能性モノマーとしては、ビニルピリ
ジン、ビニルイミダゾール、アリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジニル（メタ）アクリ
レート、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジニ
ル（メタ）アクリレート、及びこれらの四級化物などの
カチオン性基含有モノマーや、（メタ）アクリル酸、イ
タコン酸、ビニル安息香酸、２−アクリルアミド−２−
メチルプロパンスルホン酸などのアニオン性基含有モノ
マーなどが挙げられる。特に、胆汁酸と静電的相互作用
を発現するカチオン性基含有モノマーが好適に用いられ
る。また、本発明１において特に好適に用いられる、第
４級アンモニウム塩を含有するビニルモノマーの全て
は、この本発明２において機能性モノマーとして用いる
ことができる。かかる機能性モノマーは、単独で用いて
も、複数種を組み合わせて用いても良い。

【００４４】上記架橋性モノマーは、重合開始時におい
て、架橋性モノマー／機能性モノマーのモル比が０．０
１〜２０で用いられるのが好ましく、より好ましくは
０．０５〜１０である。また、上記機能性モノマーは、
重合開始時において、機能性モノマー／胆汁酸のモル比
が０．１〜５０で用いられるのが好ましく、より好まし
くは１〜３０である。

【００４５】また、上記本発明１と同様に、吸着性能を
向上させるため、必要により他のモノマーを共重合させ
ても良い。用いられるモノマーとしては本発明１と同様
のモノマーを用いることができる。

【００４６】重合体を得る方法としては、特に限定され
ず当業者の間に周知の方法を用いることができるが、特
にラジカル重合法によるのが好ましく、重合溶媒に架橋
性モノマー、機能性モノマー、胆汁酸及び／又は胆汁酸
複合ミセル、及び重合開始剤を溶解又は分散させた後、
ラジカル重合させ、重合体を得る。

【００４７】重合溶媒としては、機能性モノマーと胆汁
酸との相互作用を損なわず、かつ多孔性にするための溶
剤（ポロジェン）となり得るものがよく、具体的には、
水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；低級
アルコール−水混合液；ジメチルホルムアミドなどの有
機溶媒が挙げられる。また、胆汁酸複合ミセルに対する
特異的認識部位を有する重合体を得る場合には、重合溶
媒として水性媒体を用いるのがより好ましい。この水性
媒体としては、重合反応を損なわず、胆汁酸複合ミセル
を形成することができる水系の媒体を意味する。具体的
には、水、メタノールやエタノールなど低級アルコール
−水混合液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナト
リウム、リン酸水素ナトリウムなど無機塩水溶液などが
挙げられる。

【００４８】重合開始剤としては、特に限定されず、水
溶性又は油溶性の公知のラジカル重合開始剤が用いられ
る。上記重合開始剤の具体的な例としては、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過
硫酸塩；クメンハイドロパーオキサイド、ベンゾイルパ
ーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、オクタノイ
ルパーオキサイド、ｏ−クロロベンゾイルパーオキサイ
ド、アセチルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパー
オキサイド、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブ
チルパーオキシイソブチレート、３，５，５−トリメチ
ルヘキサノイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシ
−２−エチルヘキサノエート、ジ−ｔ−ブチルパーオキ
サイドなどの有機過酸化物；２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル
バレロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノペ
ンタン酸）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニ
トリル）、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリルなど
の油溶性アゾ化合物；２，２’−アゾビス（２−アミジ
ノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（５
−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジ
ヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（２−イ
ミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩、２，２’
−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチ
ルプロピオンアミド］、２，２’−アゾビス｛２−メチ
ル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒ
ドロキシエチル］プロピオンアミドなどの水溶性アゾ化
合物などが挙げられる。

【００４９】また、重合開始剤として過硫酸アンモニウ
ムを用いる場合は、適宜、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンなどの促進剤を使用しても良い。

【００５０】重合体を得る工程の具体例について説明す
ると、ジメチルホルムアミド中にコール酸、ビニルピリ
ジン、エチレングリコールジメタクリレート及び２，
２’−アゾビスイソブチロニトリルを加えて窒素雰囲気
下で溶解させ、所定温度に加熱し、所定時間重合を実施
する例が挙げられる。また、別の具体例について説明す
ると、まず、水中にコール酸ナトリウム及びオレイン酸
ナトリウムを添加し、胆汁酸複合ミセルを形成させる。
次いで、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイロキシエ
チル) アンモニウムクロライド及びノナエチレングリコ
ールジメタクリレートを溶解させる。続いて、過硫酸ア
ンモニウムを加えて窒素雰囲気下で溶解させ、Ｎ，Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加え、所定
時間重合を実施する例が挙げられる。

【００５１】本発明２の製造方法においては、上記工程
により重合体を得た後、この重合体から胆汁酸、また
は、胆汁酸複合ミセルを遊離除去させ、胆汁酸に対する
特異的認識部位を形成させる工程を行うことにより、胆
汁酸特異的認識ポリマーを得ることができる。胆汁酸、
または、胆汁酸複合ミセルを遊離除去するには、例えば
親水性溶媒で洗浄する方法が挙げられ、親水性溶媒とし
ては、希塩酸、酢酸、メタノール、エタノール、アセト
ン等が挙げられる。また酢酸／メタノール等の混合溶媒
を用いることもできる。

【００５２】得られた胆汁酸特異的認識ポリマーは、粉
砕後、特定の大きさのものを回収して用いることもでき
る。粉砕物の粒径は、５〜５００μm が好ましい。粒径
は、小さすぎると生体内へ吸収される可能性があり、ま
た、大きすぎると腸管内での分布が狭くなるためコレス
テロール低下作用が弱くなるため、５〜３００μｍが好
ましい。かかるポリマーを、粉砕分取するには、例え
ば、水分を除去したポリマーを小型ミルで粉砕し、フル
イを用いて分級するなどが挙げられる。

【００５３】また、胆汁酸特異的認識ポリマーの形状
は、特に限定されず、上記粉砕物をそのまま回収しても
よいし、特定の形状、例えば球状に加工しても良い。あ
るいは、公知の粒子製造方法、例えば、懸濁重合法、分
散重合法などを適用することにより、予め、特定の粒子
形状に重合することもできる。

【００５４】本発明３のコレステロール低下剤は、本発
明１の胆汁酸特異的認識ポリマーを主成分とするもので
あり、その製剤化に当たっては、製剤学上の技術分野に
おける周知の技術によって、カプセル、錠剤、顆粒剤、
散剤などに調製できる。また、物理的及び化学的に適合
し得る一種以上の添加剤と混合した製剤とすることも可
能である。

【００５５】上記製剤化にあたって、錠剤の場合には、
ラクトース及びコーンスターチのような通常用いられる
賦型剤、及びステアリン酸マグネシウムのような滑剤を
加えることもできる。カプセル形態の場合には、有用な
希釈剤、例えばラクトース及び乾燥スターチを使用でき
る。また、錠剤やカプセル表面は、胃溶性物質または腸
溶解性物質でコーティングすることも可能である。ま
た、水性懸濁液の形態とする場合には、本発明の胆汁酸
特異的認識ポリマーを乳化剤及び懸濁剤と配合すればよ
い。所望の場合には、甘味料及び香味料を加えることが
できる。特定の形態の胆汁酸特異的認識ポリマーをジュ
ース、ゼリーまたはシリアルのような食料品との混合物
として投与することもできる。

【００５６】本発明のコレステロール低下剤は、血液中
のコレステロール濃度を低下させるような他の処置と組
み合わせて用いることもできる。このましい態様として
は、上記胆汁酸特異的認識ポリマーと、肝臓でのコレス
テロール生合成を抑制する物質とを組み合わせたものが
挙げられる。かかる物質の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害物質が挙げられるが、本発明ではこれのみ
に限定されるものではない。

【００５７】上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質とし
ては、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチ
ン、アトルバスタチン及びイタバスタチンなどが挙げら
れる。また、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ抑制剤である、
β−ラクトン誘導体、β−ラクタム誘導体及び置換オキ
サシクロプロパンアナローグを用いることもできる。本
発明のコレルテロール低下剤と組み合わせて投与するこ
とができる他のコレステロール低下剤としては、ベザフ
ィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラートな
どのフィブラート系薬剤、プロブコール及びニコチン酸
系薬剤などが挙げられる。

【００５８】（作用）本発明の胆汁酸特異的認識ポリマ
ーは、胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルに対する特異
的認識部位が分子インプリンティング法により形成され
ている。この胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルに対す
る特異的認識部位は、アニオン性基を有する物質の中で
も胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルを形成している胆
汁酸に対する親和性が高く、特異的な胆汁酸吸着能を発
現することができる。

【００５９】

【実施例】［実施例１］フラスコにジメチルホルムアミ
ド（4.3g）、コール酸ナトリウム（0.431g、1mmol）、
ビニルピリジン（0.421g、4mmol）、エチレングリコー
ルジメタクリレート（3.92g、20mmol）及び２，２’−
アゾビスイソブチロニトル（50mg）を加えて窒素気流下
で攪拌混合した。得られた混合液を60℃の水浴に浸し、
８時間保持した。得られたポリマーは、メタノールで洗
浄後、小型ミルで粉砕して微粒子にした。次いで、篩を
用いてポリマー粒径212μｍ以下の粒子を回収した。こ
の粒子をメタノール／酢酸（体積比１：１）で３回、メ
タノールで３回、アセトンで２回洗浄した後、真空下４
０℃で一晩乾燥し、本発明の胆汁酸特異的認識ポリマー
を得た。

【００６０】［実施例２］ジメチルホルムアミドの配合
量を8.7gとしたこと以外は、実施例１と同様にして本発
明の胆汁酸特異的認識ポリマーを調製した。

【００６１】［比較例１］コール酸ナトリウムを配合し
ないこと以外は、実施例１と同様にして、ポリマー粒子
を調製した。

【００６２】［コール酸吸着性能評価］濃度3mMになる
ようにコール酸ナトリウムを人工腸液に溶解し、吸着性
能評価の試験液を調製した。なお、人工腸液は、日本薬
局方の崩壊試験法試験液第２液に従い、0.2mol/Lリ
ン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリ
ウム試液118mL及び水を加えて1000mLとして調製した。
４本の50mL試験管にそれぞれ試験液を10ml入れ、これに
実施例１、２及び比較例１の各ポリマー粒子を各々5m
g、及び、参考例としての市販コレステロール低下剤・
コレバイン（東京田辺製薬社製、主成分は、エピクロロ
ヒドリンとイミダゾールの共重合体）7.1mg（樹脂量に
して5mg）を加えた。３７℃で６０分間振とうしながら
インキュベートした後、0.5μmのフィルターで濾過して
被検液を得た。得られた被検液について、総胆汁酸−テ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて、残存コール
酸ナトリウムを定量し、その結果からコール酸吸着量を
算出した。結果を表１に示した。

【００６３】

【表１】

【００６４】表１から明らかなように、本発明の胆汁酸
特異的認識ポリマーは、同じ樹脂組成である比較例１の
ポリマーに比べて胆汁酸の高い吸着性能を示した。ま
た、市販薬とほぼ同等の胆汁酸吸着性能を有することが
明らかとなった。

【００６５】［実施例３］三角フラスコに水30mlを加
え、コール酸ナトリウム3.488g(8.1mmol) 、オレイン酸
ナトリウム4.932g(16.2mmol)を添加し、攪拌して溶解さ
せる。次いで、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイロ
キシエチル) アンモニウムクロライド 11.162g(64.8mmo
l)を添加し、溶解させた後、ノナエチレングリコールジ
メタクリレート 9.223g(16.7mmol) を加え攪拌混合し
た。続いて、窒素雰囲気下、40% 過硫酸アンモニウム水
溶液 1mlを加えて２０分間攪拌混合した後、Ｎ，Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン 0.7mlを加
え、水溶液が固化するまで攪拌を続けた。さらに水溶液
が固化後、室温で１日放置した。

【００６６】得られた重合体は、スパチュラで細かく粉
砕して３倍量のメタノールで洗浄後、濾過回収し、真空
下で乾燥させた。さらに、小型ミルで微粉砕し、フルイ
を用いて粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取した。続い
て、この重合体を希塩酸（ｐＨ３）で３回、アセトンで
２回洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥し、本発明の
胆汁酸特異的認識ポリマーを得た。

【００６７】［実施例４］三角フラスコに水30mlを加
え、コール酸ナトリウム3.488g(8.1mmol) 、オレイン酸
ナトリウム4.932g(16.2mmol)を添加し、攪拌して溶解さ
せる。次いで、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイロ
キシエチル) アンモニウムクロライド 11.162g(64.8mmo
l)を添加し、溶解させた後、2-ヒドロキシ-1,3- ジメタ
クリロイロキシプロパン 4.428g(19.4mmol) を加え攪拌
混合したこと以外は、実施例３と同様にして本発明の胆
汁酸特異的認識ポリマーを調製した。

【００６８】［比較例２］コール酸ナトリウム及びオレ
イン酸ナトリウムを配合しないこと以外は、実施例３と
同様にして、ポリマー粒子を調製した。

【００６９】［比較例３］コール酸ナトリウム及びオレ
イン酸ナトリウムを配合しないこと以外は、実施例４と
同様にして、ポリマー粒子を調製した。

【００７０】［コール酸吸着性能評価］コール酸ナトリ
ウムの濃度が3mM、オレイン酸ナトリウムの濃度が4.2mM
になるように各々を人工腸液に溶解し、吸着性能評価の
試験液を調製した。なお、人工腸液は、日本薬局方の崩
壊試験法試験液第２液に従い、0.2mol/Lリン酸二水
素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液1
18mL及び水を加えて1000mLとして調製した。４本の50mL
試験管にそれぞれ試験液を10ml入れ、これに実施例３、
４及び比較例２、３の各ポリマー粒子を各々5mg を加え
た。３７℃で６０分間振とうしながらインキュベートし
た後、0.5μｍのフィルターで濾過して被検液を得た。
得られた被検液について、総胆汁酸−テストワコー（和
光純薬工業社製）を用いて、残存コール酸ナトリウムを
定量し、その結果からコール酸吸着量を算出した。結果
を表２に示した。

【００７１】

【表２】

【００７２】表２から明らかなように、本発明の胆汁酸
特異的認識ポリマーは、同じ樹脂組成である比較例のポ
リマーに比べて胆汁酸の高い吸着性能を示した。

【００７３】［実施例５］三角フラスコに水 30ml を加
え、コール酸ナトリウム3.49g(8.1mmol)を添加し、攪拌
して溶解させる。次いで、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタ
クリロイロキシエチル) アンモニウムクロライド11.16g
(64.8mmol)を添加し、溶解させた後、テトラエチレング
リコールジメタクリレート2.31g(7.0mmol)を加え攪拌混
合した。続いて、窒素雰囲気下、40% 過硫酸アンモニウ
ム水溶液2mlを加えて２０分間攪拌混合した後、Ｎ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン 1.6mlを
加え、水溶液が固化するまで攪拌を続けた。さらに水溶
液が固化後、室温で１日放置した。

【００７４】得られた重合体を、スパチュラで細かく粉
砕して３倍量のメタノールで洗浄後、濾過回収し、真空
下で乾燥させた。さらに、小型ミルで微粉砕し、フルイ
を用いて粒径５〜２００μｍの粉砕物を分取した。続い
て、この重合体を希塩酸（ｐＨ３）で３回、アセトンで
２回洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥し、本発明の
胆汁酸特異的認識ポリマーを得た。

【００７５】［実施例６］三角フラスコに水 30ml を加
え、コール酸ナトリウム3.49g(8.1mmol)、オレイン酸ナ
トリウム4.93g(16.2mmol) を添加し、攪拌して溶解させ
る。次いで、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイロキ
シエチル)アンモニウムクロライド 11.16g(64.8mmol)を
添加し、溶解させた後、テトラエチレングリコールジメ
タクリレート2.31g(7.0mmol)を加え攪拌混合したこと以
外は、実施例５と同様にして本発明の胆汁酸特異的認識
ポリマーを調製した。

【００７６】［実施例７］三角フラスコに水 30mlを加
え、コール酸ナトリウム3.49g(8.1mmol)、オレイン酸ナ
トリウム4.93g(16.2mmol)を添加し、攪拌して溶解させ
る。次いで、N,N,N-トリメチル-N-(3-メタクリルアミド
プロピル) アンモニウムクロライド14.30g(64.8mmol)を
添加し、溶解させた後、トリエチレングリコールジメタ
クリレート6.18g(21.6mmol)を加え攪拌混合したこと以
外は、実施例５と同様にして本発明の胆汁酸特異的認識
ポリマーを調製した。

【００７７】［実施例８］三角フラスコに水 40mlを加
え、コール酸ナトリウム4.65g(10.8mmol)、レシチン4.1
9gを添加し、攪拌して溶解させる。次いで、N,N,N-トリ
メチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メタクリルアミドプロピル)
アンモニウムクロライド11.89g(50mmol)を添加し、溶解
させた後、テトラメチロールメタントリアクリレート2.
98g(10mmol)を加え攪拌混合したこと以外は、実施例５
と同様にして本発明の胆汁酸特異的認識ポリマーを調製
した。

【００７８】［比較例４］コール酸ナトリウムを配合し
ないこと以外は、実施例５と同様にして、ポリマー粒子
を調製した。

【００７９】［比較例５］コール酸ナトリウム、オレイ
ン酸ナトリウムを配合しないこと以外は、実施例７と同
様にして、ポリマー粒子を調製した。

【００８０】［参考例］市販コレステロール低下剤・コ
レバイン錠（東京田辺製薬社製；主成分は、エピクロロ
ヒドリンとイミダゾールの共重合体）を小型ミルで微粉
砕し、フルイを用いて粒径５〜２００μｍの粉砕物を分
取した。

【００８１】［膨潤度評価］実施例５〜８及び参考例の
（乾燥）重合体400mgを各々２０ｍｌメスシリンダーに
添加し、その容積（Ｘ）を計測した。さらに、水２０ｍ
ｌをメスシリンダーに加え、攪拌後、室温で２４時間放
置し、平衡に達した重合体の膨潤容積（Ｙ）を計測し
た。膨潤度は上記のＸとＹから、Ｙ／Ｘとして算出し、
結果を表３に示した。

【００８２】

【表３】

【００８３】表３から明らかなように実施例の４例はい
ずれも10倍以上の高い膨潤度を有していた。一方、市販
薬の参考例は実施例に比べ低い膨潤度であることが認め
られた。

【００８４】［コール酸吸着性能評価］コール酸ナトリ
ウムの濃度が3mM、オレイン酸ナトリウムの濃度が4.2mM
になるように各々を人工腸液に溶解し、吸着性能評価の
試験液を調製した。なお、人工腸液は、日本薬局方の崩
壊試験法試験液第２液に従い、0.2mol/Lリン酸二水
素カリウム試液250mL に0.2mol/L水酸化ナトリウム試液
118mL 及び水を加えて1000mLとして調製した。４本の50
mL試験管にそれぞれ試験液を10ml入れ、これに実施例５
〜８、比較例４・５及び参考例の各ポリマー粒子を各々
5mg を加えた。３７℃で６０分間振とうしながらインキ
ュベートした後、0.5 μｍのフィルターで濾過して被検
液を得た。得られた被検液について、総胆汁酸−テスト
ワコー（和光純薬工業社製）を用いて、残存コール酸ナ
トリウムを定量し、その結果からコール酸吸着量を算出
した。結果を表４に示した。

【００８５】

【表４】

【００８６】表４から明らかなように、本発明の胆汁酸
特異的認識ポリマーは、同じ樹脂組成である比較例のポ
リマーに比べて胆汁酸の高い吸着性能を示した。また、
実施例６は、市販品の参考例以上の吸着性を示した。

【００８７】［コレステロール低下作用］６週齢のＳＤ
系雄性ラットに、１％コレステロール、0.5 ％胆汁末を
含む飼料を７日間与え、コレステロール食負荷開始日よ
り毎日、実施例６（第１群）、実施例８（第２群）、比
較例４（第３群）及び参考例（第４群）のポリマー粒子
をそれぞれ400mg/kgを強制経口投与した（各n=6）。実
験終了日の薬物投与１時間後に腹部大静脈より採血し、
血清中の総コレステロール値を測定して、コレステロー
ル低下作用を評価した。また、対照群としてコレステロ
ール食のみを負荷した、および、普通食のみを負荷した
群（各n=6）を作成し、同様の処置を行った。血清中の
総コレステロール濃度の測定は、コレステロールＣ２テ
ストワコー（和光純薬製）を用いて行った。

【００８８】コレステロール低下作用は下式にしたがい
算出し、結果を表５に示した。コレステロール低下作用（％）＝（Ａ−Ｂ）÷（Ａ−
Ｃ）×１００Ａ：対照群の総コレステロール濃度Ｂ：各群の総コレステロール濃度Ｃ：普通食群の総コレステロール濃度

【００８９】

【表５】

【００９０】いずれの群も体重の増加が認められたが、
第４群（参考例）は、他の群の１／２程度の体重増加で
あった。また、いずれの群も下痢等の副作用は認められ
なかった。表５より、本発明のコレステロール低下剤
は、いずれも比較例４および市販薬の参考例に比べて、
高いコレステロール低下作用を有することが明らかとな
った。

【００９１】

【発明の効果】本発明の胆汁酸特異的認識ポリマーは、
遊離状態の胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルを形成し
ている胆汁酸に対する特異的親和性が高い特異的認識部
位を有しており、特異性の高い胆汁酸吸着性能を発現す
ることができる。また、上記胆汁酸特異的認識ポリマー
を主成分とする本発明のコレステロール低下剤は、胆汁
酸吸着に際して競合物質の影響を受けにくく、腸管内で
胆汁酸吸着性能が低下しないため、服用量を低減するこ
とが可能である。従って、従来のコレステロール低下剤
に比べてよりコンプライアンスに優れ、高脂血症の治療
薬として極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】胆汁酸の構造式を示す図。

【図２】胆汁酸複合ミセルのモデルの一例を示す図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１１２１１２１Ｃ０８Ｆ 222/38 Ｃ０８Ｆ 222/38 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 MA52 NA05 NA14 ZA45 ZC33 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 FA03 FA07 MA01 MA02 MA04 MA52 NA05 NA14 ZA45 ZC33 ZC75 4J100 AB02R AB16Q AL08P AL08R AL09R AL63Q AL66Q AL67Q AM15R AM21P AQ08R AQ12R BA03P BA03R BA08Q BA32P BC43P CA04 CA05 CA23 DA38 DA71 JA53

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも一種の胆汁酸、または、少な
くとも一種の胆汁酸及び該胆汁酸とミセル形成可能な化
合物からなる胆汁酸複合ミセル（以下、単に「胆汁酸複
合ミセル」という）に対する、分子インプリンティング
法により形成された特異的認識部位を有することを特徴
とする胆汁酸特異的認識ポリマー。
【請求項２】前記特異的認識部位が、少なくとも一種
の胆汁酸、または、少なくとも一種の胆汁酸複合ミセル
により部分的に分子インプリンティングされており、か
つ該胆汁酸と部分的に結合できることを特徴とする請求
項１に記載の胆汁酸特異的認識ポリマー。
【請求項３】少なくとも一種の第４級アンモニウム塩
を含有するビニルモノマーと、少なくとも一種の架橋性
モノマーとを構成成分とすることを特徴とする請求項１
または２に記載の胆汁酸特異的認識ポリマー。
【請求項４】前記第４級アンモニウム塩を含有するビ
ニルモノマーが水溶性であることを特徴とする請求項３
に記載の胆汁酸特異的認識ポリマー。
【請求項５】前記第４級アンモニウム塩を含有するビ
ニルモノマーが、N,N,N-トリメチル-N-(2-メタクリロイ
ロキシエチル) アンモニウムクロライド、N,N,N-トリメ
チル-N-(3-メタクリルアミドプロピル) アンモニウムク
ロライド及びN,N,N-トリメチル-N-(2-ヒドロキシ-3-メ
タクリルアミドプロピル) アンモニウムクロライドから
なる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴と
する請求項３または４に記載の胆汁酸特異的認識ポリマ
ー。
【請求項６】前記架橋性モノマーが、水不溶性である
ことを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項に記載の
胆汁酸特異的認識ポリマー。
【請求項７】前記少なくとも一種の架橋性モノマー
が、一般式（１）【化１】 (式中、R¹は、HまたはCH₃；R²は、HまたはCH₃；nは、2
〜8の整数を示す)で表されることを特徴とする請求項３
〜６のいずれか一項に記載の胆汁酸特異的認識ポリマ
ー。
【請求項８】前記少なくとも一種の架橋性モノマー
が、一般式（２）【化２】 (式中、R³は、OH,CH₂OHまたはCH₂CH₃；R⁴,R⁵,R⁶は、そ
れぞれ独立してHまたはCH₃を示す) または、一般式（３）【化３】 (式中、R⁷は、OH,CH₂OHまたはCH₂CH₃；R⁸,R⁹,R¹⁰は、そ
れぞれ独立してHまたはCH₃；x,y,zは、x＋y＋z＝6の関
係を満たす正数を示す)で表されることを特徴とする請
求項３〜７のいずれか一項に記載の胆汁酸特異的認識ポ
リマー。
【請求項９】水中の膨潤度が１０倍以上を示すことを
特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の胆汁酸
特異的認識ポリマー。
【請求項１０】少なくとも一種の架橋性モノマーと、
胆汁酸、または、胆汁酸複合ミセルと相互作用可能な少
なくとも一種のモノマーとを、少なくとも一種の胆汁
酸、または、胆汁酸複合ミセルの共存下で重合させて重
合体を得る工程と、該重合体から胆汁酸、または、胆汁
酸複合ミセルを遊離除去させ、胆汁酸に対する特異的認
識部位を形成させる工程とからなることを特徴とする胆
汁酸特異的認識ポリマーの製造方法。
【請求項１１】請求項１〜９のいずれか一項に記載の
胆汁酸特異的認識ポリマー、あるいは請求項１０に記載
の製造方法により得られた胆汁酸特異的認識ポリマーを
主成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
【請求項１２】前記胆汁酸特異的認識ポリマーと、肝
臓におけるコレステロール生合成を抑制する物質とを含
むことを特徴とする請求項１１に記載のコレステロール
低下剤。
【請求項１３】前記コレステロール生合成を抑制する
物質が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質であることを
特徴とする請求項１２に記載のコレステロール低下剤。