JPH06192129A - 胆汁酸封鎖剤 - Google Patents

胆汁酸封鎖剤

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JPH06192129A
JPH06192129A JP5162544A JP16254493A JPH06192129A JP H06192129 A JPH06192129 A JP H06192129A JP 5162544 A JP5162544 A JP 5162544A JP 16254493 A JP16254493 A JP 16254493A JP H06192129 A JPH06192129 A JP H06192129A
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methacrylamide
monomer
sequestrant
integer
acrylamide
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JP5162544A
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Robert L Albright
リー．アルブライト ロバート
Larry Wayne Steffier
ウエイン ステフィアー ラリー
Eric Clyde Peters
クライド ピーターズ エリック
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Rohm and Haas Co
Original Assignee
Rohm and Haas Co
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    • C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、胆汁酸封鎖剤に関する。 【構成】 架橋したポリマーマトリックスを有し且つこ
のポリマーマトリックス上に指示された分岐鎖を有する
胆汁酸封鎖剤であって、この封鎖剤に胆汁酸抱合体を結
合する部位を有する封鎖剤と、高血清コレステロール濃
度の治療用にこの封鎖剤を含む製薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】血漿中のコレステロール濃度の上
昇は、ヒトにおける冠状動脈性心疾患の主要な危険要因
となり、血漿中コレステロール濃度の減少は、冠状動脈
性心疾患の危険性を減少させることが認められている。
コレステロールは、肝臓において合成される脂溶性ステ
ロイドであり、食事の摂取によっても体内に導入され
る。コレステロールは、一部は遊離ステロイドとして、
また一部はステロイドが脂肪酸によりエステル化されて
いる脂質として血漿中に存在しており、胆汁酸のような
コレステロール誘導体の生合成における原料である。胆
汁酸は、例えばコール酸、脱酸素コール酸などのステロ
イド性化合物であり、肝臓においてコレステロールから
合成され、少量が糞便中に排泄されることを除き、肝臓
と胃腸管の間をアミノ酸であるグリシンおよびタウリン
との抱合体として再循環する。胆汁酸は、腸管における
脂肪の消化を助ける。
【０００２】血漿コレステロール濃度は、血漿コレステ
ロール濃度を増大する傾向のある因子、すなわちコレス
テロールの摂取および生合成と、血漿コレステロール濃
度を減少する傾向のある因子、すなわちコレステロール
の他の化合物への転換およびコレステロール誘導体の体
内からの排出との間の動的バランスを反映する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】血漿
コレステロール濃度をコントロールする方法として成果
を挙げているものには、食事療法、例えばコレステロー
ル負荷食および高脂肪分を含む食物の摂取を最小限にす
ること、コレステロール生合成の抑制、および体内から
除去される胆汁酸量の増加を促進することがある。粒状
樹脂、例えば米国特許第３，３８３，２８１号明細書に
記載されているコレスチラミンおよび米国特許第３，３
８３，２８１号明細書に開示のコレスチポルは、胆汁酸
を封鎖できることが知られている。そのような樹脂を哺
乳類宿主に経口投与すると、腸管で胆汁酸抱合体と錯体
を形成し、腸管からの胆汁酸の再吸収を遮断する上で有
効である。これにより樹脂および封鎖された胆汁酸は、
体内から糞便中に排泄されることにより、胆汁酸が体内
から除去される率が増大する。同様に胆汁酸を体内から
除去する率を増す他の因子は、胆汁酸の一定の供給量を
維持するため、コレステロールから胆汁酸への転換を加
速することにより、血漿コレステロール濃度を下げる傾
向がある。この胆汁酸の合成を増加するためのコレステ
ロールの一部は、血漿からコレステロールを除去するこ
とにより供給される。
【０００４】胆汁酸封鎖剤は、様々な形態で経口投与さ
れる。最も典型的には、封鎖剤は食品との混合物として
摂取される。胆汁酸用の既知の封鎖剤の許容量は、ヒト
の血清コレステロールを低下させるのに有効な投薬量が
典型的には約１０〜１５グラム／日の範囲にあるが、約
５０グラム／日までの投薬量を必要とすることがある。
粒状の胆汁封鎖剤樹脂は、特に多量の投薬を必要とする
場合、摂取が不快な場合がある。膨満、ガス生成、便秘
および下痢は、樹脂を投与した患者間に一般的な副作用
である。
【０００５】治療上有効な胆汁酸封鎖剤による養生法に
伴う不快な副作用を最小限にするため、コレスチラミン
およびコレスチポルのそれと比較して、向上した胆汁酸
封鎖能力を有し、現在コレスチラミンおよびコレスチポ
ルを用いる場合に必要とされる量より少量を投与した場
合に血清コレステロールを効果的に減少させる封鎖剤を
開発するため、この分野で絶え間ない努力が行われてき
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段】胆汁酸封鎖剤を開示す
る。本封鎖剤は、長く伸びたマトリックス要素およびこ
の長く伸びたマトリックス要素と架橋して前記の封鎖剤
を水に不溶解性の状態にする有効量の架橋マトリックス
要素とから成る架橋ポリマ−マトリックスと、長く伸び
たマトリックス要素に結合した分岐要素とを含んでい
る。長く伸びたマトリックス要素と、結合した分岐要素
とは、反復単位のポリマ−鎖により形成されている。こ
れらの鎖は、構造式
【化２５】 （式中、Ｒ1 はＨ，（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、Ａ
は
【化２６】 または
【化２７】 であり、Ｒ2 は
【化２８】 または
【化２９】 であり、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびＲ
9 は、それぞれ独立にＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル
から構成される群から選択され、ａは１から２０までの
整数であり、ｂは１から１０までの整数であり、ｄは１
から１０までの整数であり、ｅは１から５までの整数で
ある）を有する単位を含む。封鎖剤は、水抽出可能なポ
リマー鎖１．０重量％未満を含む。
【０００７】好ましい態様では、本封鎖剤は、構造式
【化３０】 （式中、Ｒ2 は
【化３１】 または
【化３２】 であり、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびＲ9 は、それぞ
れ独立にＨまたは（Ｃ1 〜Ｃ8）アルキルであり、ａは
１から２０までの整数である）を有する第一のモノマー
と、構造式
【化３３】 または
【化３４】 （式中、Ｄは
【化３５】 または
【化３６】 であり、Ｅは―Ｏ―または
【化３７】 Ｆは、フェニレン、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフェニレン
またはベンゼントリイルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14は、
それぞれ独立にＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルから成
る群から選択され、ｆは、Ｆがフェニレンまたは（Ｃ1
〜Ｃ4 ）アルキルフェニレンであるならば２であり、ｆ
は、Ｆがベンゼントリイルならば３であり、ｇは、１か
ら２０までの整数であり、ｈは、１から１０までの整数
であり、ｉは、１から１０までの整数であり、ｋは、１
から５までの整数である）を有する第二のモノマーとの
架橋重合生成物である。
【０００８】製薬組成物を開示する。本組成物は、前記
に記載した封鎖剤の治療上有効量と製薬上許容できる担
体を含む。
【０００９】哺乳動物の血漿コレステロール濃度を低下
させる方法について開示する。本方法は、本発明の封鎖
剤の粒子の治療上有効量を哺乳動物へ経口投与すること
を含む。
【００１０】本発明の胆汁酸封鎖剤は、マトリックス上
に支持された水素結合部位とイオン結合部位とを有する
分岐鎖のある、ポリマー分岐鎖の結合させた架橋ポリマ
ーマトリックスを含んでいる。図は、ポリマーマトリッ
クスおよび結合した分岐鎖の微細構造を模式的に表わし
たものである。架橋ポリマーマトリックス２は、長く伸
びたマトリックス要素４および架橋マトリックス要素６
を含む。長く伸びたマトリックス要素４および架橋マト
リックス要素６は節８で相互接続し、３次元的に伸びて
いるポリマー性網状構造を形成し、ポリマーマトリック
ス２内の間質性空間の相補的な相互浸透網状構造を確定
する。分岐鎖１０は、長く伸びたマトリックス部上に支
持されている。
【００１１】好ましい態様では、長く伸びたマトリック
ス要素４および結合した分岐鎖要素１０は、構造式
（Ｉ）
【化３８】 （式中、Ｒ1 は、Ｈまたは（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであ
り、Ａは
【化３９】 または
【化４０】 であり、Ｒ2 は
【化４１】 または
【化４２】 であり、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびＲ
9 は、それぞれ独立にＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル
から成る群から選択され、ａはｌから２０までの整数で
あり、ｂは１から１０までの整数であり、ｄは１から１
０までの整数であり、ｅは１から５までの整数である）
を有するモノマー単位を含むモノマー単位の鎖によって
形成される。本文中で用いる用語「（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アル
キル」とは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ‐
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネ
オペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ｔ−ヘキシル、
ヘプチル、オクチルである。
【００１２】好ましい態様では、Ｒ1 はＨまたはメチル
であり、Ａは
【化４３】 であり、Ｒ２は、
【化４４】 であり、Ｒ4 はＨであり、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ
メチルであり、ａは２から６までの整数である。
【００１３】好ましい態様では、架橋マトリックス要素
は、構造式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化４５】 または
【化４６】 （式中、Ｄは
【化４７】 または
【化４８】 であり、Ｅは―Ｏ―または
【化４９】 であり、Ｆは、フェニレン、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフ
ェニレンまたはベンゼントリイルであり、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立にＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルキルから成る群から選択され、ｆは、Ｆがフェ
ニレンまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフェニレンである
ならば２であり、且つＦがベンゼントリイルであるなら
ば３であり、ｇは１から２０までの整数であり、ｈは１
から１０までの整数であり、ｉは１から１０までの整数
であり、ｋは１から５までの整数である）を有する。本
文中で用いる用語「フェニレン」は、６個の炭素原子を
有する二価の芳香環を意味する。
【００１４】本文中で用いる用語「（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アル
キルフェニレン」は、１から４個の炭素原子を有するア
ルキル基で置換された６個の炭素原子を有する二価の芳
香環を意味し、例えばメチルフェニレンおよびエチルフ
ェニレンが挙げられる。本文中で用いる用語「ベンゼン
トリイル」は、６個の炭素原子を有する三価の芳香環を
意味する。
【００１５】好ましい態様では、架橋マトリックス要素
は、構造式（ＩＩ）（式中、Ｄは
【化５０】 であり、Ｅは
【化５１】 Ｒ10はＨまたはメチルであり、Ｒ10およびＲ14はそれぞ
れＨであり、ｇは１から１２までの整数である）を有す
る要素から成っている。
【００１６】好ましい態様では、Ｒ1 はＨであるか、ま
たは一層好ましくはメチルであり、Ａは
【化５２】 であり、Ｒ2 は
【化５３】 であり、Ｒ4 はＨであり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれメ
チルであり、ａは２から６までの整数であり、最も好ま
しくは３であり、この架橋元素は構造式（ＩＩＩ）を有
し、但し、Ｄは
【化５４】 であり、
【化５５】 であり、Ｒ11およびＲ14はそれぞれＨであり、ｇは１か
ら１２までの整数、最も好ましくは６である。
【００１７】本発明の封鎖剤中の架橋の量は、胆汁酸封
鎖剤としての効力を維持しながら封鎖剤を水に不可溶性
にさせるのに有効な任意の量であることができる。好ま
しくは架橋の量は、胆汁酸封鎖剤としての高い効率を維
持しつつ封鎖剤を水に不溶性にさせるのに有効な最小量
に近づく。
【００１８】本発明の封鎖剤は、水性媒質に浸すと湿気
で膨張し、十分に水和させた封鎖剤サンプルの水分保持
容量を測定することにより、試料の架橋の程度について
の指標が得られる。本文中で用いる「水分保持容量」
は、十分に水和させた封鎖剤の試料を、約１０５℃で乾
燥させた時に示される重量損失を意味し、水和した封鎖
剤の重量パーセントとして表わされる。本発明の封鎖剤
の水分保持容量を測定する好ましい方法を、下記の例２
７に記載する。
【００１９】本発明の封鎖剤の水分保持容量は、水和し
た封鎖剤の重量の好ましくは約２０パーセントより大き
く、更に好ましくは約５０パーセントより大きく、最も
好ましくは約７０パーセントから約９７パーセントまで
である。
【００２０】非架橋ポリ（ジエチルアミノプロピルメタ
リルアミド）は、血漿コレステロールの低下に高い効力
を示すが、ラット、サルおよびイヌに経口投与した場
合、毒性の徴候を示している。本発明の架橋胆汁酸封鎖
剤は、線状の、すなわち非架橋のポリ（ジエチルアミノ
プロピルメタリルアミド）と比較して、哺乳類の腸粘膜
に対し低い毒性を示す。
【００２１】本胆汁封鎖剤の非架橋類似体により示され
た毒性の見解によれば、本発明の封鎖剤は、水抽出でき
る非架橋ポリマーまたはオリゴマー残基を本質的に持た
ないものでなければならない。好ましくは、本封鎖剤の
水抽出できる非架橋ポリマーまたはオリゴマー残基は、
約１重量％未満であり、更に好ましくは約０．５重量％
未満である。
【００２２】好ましくは、本封鎖剤は、水抽出できる未
反応モノマー残基を本質的に含まない。更に好ましく
は、本封鎖剤は約５０百万分率（ｐｐｍ）未満の水抽出
できる未反応モノマーを含む。最も好ましくは、封鎖剤
中の水抽出できる未反応モノマーの残基量は、約１０ｐ
ｐｍ未満である。好ましくは、本発明の封鎖剤は、約３
ミリ当量／１グラム乾燥ポリマー（ｍｅｑ／ｇ）を上回
り、更に好ましくは約４ｍｅｇ／ｇを上回るアニオン交
換容量を示す。更に好ましい態様では、本発明の封鎖剤
は、約５ｍｅｑ／ｇから約６ｍｅｑ／ｇの陰イオン交換
容量を示す。
【００２３】Ｒ2 がアミノ基であるときには、比較的高
い割合の、例えばアミノ基総数の約５５％から約８０％
までがの場合、ｐＨ７．２で哺乳類の腸管においてその
場でプロトン化し、このようなプロトン化したアミノ基
は、安定した正電荷を維持する。好ましい態様では、封
鎖剤は粒状形態をとる。好ましくは、水和した、即ち水
で膨潤した本封鎖剤の粒子は、平均粒径が約１０ミクロ
ンから約４００ミクロンである。特に好ましい態様で
は、本封鎖剤の水和した粒子は、平均粒径が約１０ミク
ロンから約２００ミクロンまでである。好ましい方法に
おいて、本発明の胆汁酸封鎖剤は、水性相からのエチレ
ン性不飽和モノマーの混合物のフリーラジカルによって
開始される沈殿重合により作られる。好ましくは、沈殿
ポリマーの膨潤を少なくするため、水性相は塩溶液であ
る。好ましい態様では、本発明の封鎖剤は、分子当たり
１個のエチレン性不飽和部位を有する第一のモノマーお
よび分子当たり２個以上の不飽和部位を有する第二のモ
ノマーのフリーラジカル共重合の架橋反応生成物から成
る。この封鎖剤の長く伸びたマトリックス要素および結
合した分岐鎖は、第一のモノマーから誘導した反復単位
の鎖により形成され、本封鎖剤の架橋要素は、第二のモ
ノマーから誘導される。
【００２４】極めて好ましい態様では、第一のモノマー
は構造式（ＩＶ）
【化５６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびａは、前記と同様に定
義される）を有する。
【００２５】本発明の第一のモノマーとしての使用に好
適な化合物には、アミノ（Ｃ1 〜Ｃ 8 ）アルキルアクリ
ルアミドおよびアミノ（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキルメタクリ
ルアミド、例えばアミノメチルアクリルアミドおよびア
ミノエチルメタクリルアミド、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル
アミノ（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキルアクリルアミドおよび
（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルアミノ（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキル
メタクリルアミド、例えばメチルアミノエチルアクリル
アミドおよびメチルアミノエチルメタクリルアミド、ジ
（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルアミノ（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキル
アクリルアミドおよびジ（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルアミノ
（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキルメタクリルアミド、例えばジエ
チルアミノエチルアクリルアミド、ジエチルアミノプロ
ピルメタクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリル
アミド、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、ジメ
チルアミノプロピルアクリルアミド、ジメチルアミノプ
ロピルメタクリルアミド、ジメチルアミノブチルアクリ
ルアミド、ジメチルアミノブチルメタクリルアミド、ジ
メチルアミノペンチルアクリルアミド、ジメチルアミノ
ペンチルメタクリルアミド、ジメチルアミノヘキシルア
クリルアミドおよびジメチルアミノヘキシルメタクリル
アミド、およびトリ（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルアンモニオ
（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキルアクリルアミドおよびトリ（Ｃ
1 〜Ｃ8 ）アルキルアンモニオ（Ｃ1 〜Ｃ20）アルキル
メタクリルアミド、例えばトリメチルアンモニオエチル
アクリルアミドおよびトリメチルアンモニオプロピルメ
タクリルアミド、およびそれらの混合がある。
【００２６】好ましくは、第一のモノマーはジメチルア
ミノ（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルキルアクリルアミドまたはジメ
チルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルキルメタクリルアミドで
あり、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、ジメチル
アミノエチルメタクリルアミド、ジメチルアミノプロピ
ルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリル
アミド、ジメチルアミノブチルアクリルアミド、ジメチ
ルアミノブチルメタクリルアミド、ジメチルアミノペン
チルアクリルアミド、ジメチルアミノペンチルメタクリ
ルアミド、ジメチルアミノヘキシルアクリルアミド、ジ
メチルアミノヘキシルメタクリルアミドおよびそれらの
混合物から成る群から選択される。
【００２７】本発明の第一のモノマーに好適な化合物、
例えばジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、トリ
メチルアンモニオプロピルメタクリルアミドは市販され
ている。第一のモノマーとして好適な化合物で市販され
ていないものは、従来の合成法により作ることができ
る。アミノアルキルアクリルアミドおよびアミノアルキ
ルメタクリルアミドは、例えば塩基触媒したアクリルア
ミドまたはメタクリルアミドのアミノアルキル化により
作ることができる。アルキルアミノアルキルアクリルア
ミドおよびアルキルアミノアルキルメタクリルアミド
は、対応するアミノアルキルアクリルアミドまたはアミ
ノアルキルメタクリルアミドのアルキル化により作るこ
とができる。ジアルキルアミノアルキルアクリルアミド
およびジアルキルアミノアルキルメタクリルアミドは、
例えばジアルキルアミノアルキルアミンを、ＨＣ１封鎖
剤としてピリジンを使用してジメチルホルムアミド中で
塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルで処理する
ことにより作ることができる。トリアルキルアンモニオ
アルキルアクリルアミドおよびトリアルキルアンモニオ
アルキルメタクリルアミドは、例えば対応するジアルキ
ルアミノアルキルアクリルアミドまたはジアルキルアミ
ノアルキルメタクリルアミドをハロゲン化アルキルで処
理することによるアルキル化により作ることができる。
あるいは、ジアルキルアミノアルキルアクリルアミドま
たはジアルキルアミノアルキルメタクリルアミドから誘
導したモノマー単位を含む第一および第二のモノマーの
架橋反応生成物を、ハロゲン化アルキルで処理し、対応
するトリアルキルアンモニオ誘導体を形成することがで
きる。
【００２８】最も好ましくは、第一のモノマ−は、ジメ
チルアミノプロピルメタクリルアミドである。好ましい
態様では、第二のモノマ−は、構造式（Ｖ）または（Ｖ
Ｉ）
【化５７】
【化５８】 （式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、ｆ、
ｇ、ｈおよびｋは、前記と同様に定義される）を有す
る。
【００２９】構造式（Ｖ）を有するモノマー性化合物に
は、例えばアルキレングリコ−ルジビニルエステル、例
えばジエチレングリコ−ルジビニルエ−テル、（Ｃ1 〜
Ｃ2０）アルキレンビス（アクリルアミド）および（Ｃ
1 〜Ｃ20）アルキレンビス（メタクリルアミド）、例え
ばＮ，Ｎ′−メチレンビス（メタクリルアミド）および
Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（アクリルアミド）およびＮ，
Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）があ
る。
【００３０】構造式（ＶＩ）を有するモノマー化合物に
は、例えばジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジ
ビニルトルエンおよびジビニルエチルベンゼンがある。
好ましくは、第二のモノマーは、（Ｃ1 〜Ｃ12）アルキ
レンビス（アクリルアミド）または（Ｃ1 〜Ｃ12）アル
キレンビス（メタクリルアミド）であり、更に好ましく
は、Ｎ，Ｎ′−プロピレンビス（アクリルアミド）、
Ｎ，Ｎ′−ブチレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′
‐ペンタメチレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−
ヘキサメチレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ヘ
プタメチレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−オク
タメチレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−デカメ
チレンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ドデカメチ
レンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−プロピレンビ
ス（メタクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ブチレンビス（メ
タクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ぺンタメチレンビス（メ
タクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メ
タクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ヘプタメチレンビス（メ
タクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−オクタメチレンビス（メ
タクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−デカメチレンビス（メタ
クリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ドデカメチレンビス（メタ
クリルアミド）、およびそれらの混合から成る群から選
択される。最も好ましくは、第二のモノマーは、Ｎ，
Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）であ
る。
【００３１】第二のモノマーとして好適なモノマー、例
えばＮ，Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メタクリルアミ
ド）は、市販されている。第二のモノマーとして好適な
化合物で市販されていないものは、従来の合成技術によ
り作ることができる。アルキレンビス（アクリルアミ
ド）およびアルキレンビス（メタクリルアミド）は、ジ
メチルホルムアミドまたは水中でピリジンなどのＨＣ１
封鎖剤の存在下にて、対応するアルキレンジアミンを塩
化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルで処理するこ
とにより作ることができる。
【００３２】本発明の架橋コポリマーは、所望により第
三のモノマーから誘導されるモノマー単位であって、第
三のモノマーを第一のモノマーの一部の代わりに用いた
ものを含むことができる。好適な第三のモノマーは第一
のモノマーおよび第２モノマーと共重合することができ
るモノマーである。第三のモノマーとして好適な化合物
には、例えばアクリルアミド、メタクリルアミドおよび
エチルビニルベンゼンが挙げられる。好ましくは、本発
明のコポリマーは、架橋性モノマーから誘導されるモノ
マー単位を０．５モルパーセントより多く、約２０．０
モルパーセントまでの量で含む。更に好ましくは、コポ
リマーのモノマー単位の約２．０モルパーセントから約
８．０モルパーセントは、架橋性モノマーから誘導され
る。
【００３３】特に好ましい態様では、本発明の封鎖剤
は、ジメチルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルキルメタクリル
アミドが９４．０モルパーセントを上回り９９．５モル
パーセントまでと（Ｃ3 〜Ｃ12）アルキレンビス（メタ
クリルアミド）が０．５モルパーセントから６．０モル
パーセント未満までとの架橋反応生成物である。極めて
好ましい態様では、本発明の封鎖剤は、ジメチルアミノ
プロピルメタクリルアミド約９５．６モルパーセントと
Ｎ，Ｎ′‐ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）約
４．４モルパーセントとの架橋した重合生成物である。
【００３４】前記の方法で形成される架橋したポリマー
粒子は脱イオン水で洗浄し、反応混合物中の用いられた
塩を除去し、未反応モノマーを粒子から除去し、水抽出
できる非架橋ポリマーを微粒子から除去する。水抽出で
きるポリマーは、例えば下記の例１に更に詳細に説明す
る通り、ゲル浸透クロマトグラフィを用いポリマー粒子
の水性抽出物を分析することにより測定することができ
る。洗浄した粒子は、次いで例えば４０〜６０℃で真空
下（好ましくは水銀柱１．０ミリメートル未満）にて乾
燥する。
【００３５】別の方法では、その上に反応部位を有する
架橋ポリマーマトリックスの粒子を、反応部位を適切な
反応物と反応させ、架橋マトリックス上にポリマー分岐
鎖を形成させることにより官能化することができる。こ
の代替方法の好ましい態様では、ジビニルベンゼンで架
橋したポリ（無水メタクリル酸）粒子を、過剰量のアミ
ン、例えばジエチレントリアミン、トリエチレンテトラ
アミン、ジメチルアミノプロピルアミン、ジメチルアミ
ノブチルアミン、エチレンジアミンのオリゴマーを用
い、アミンの水性溶液に粒子を混合したものを加熱する
ことにより処理する。このようにして形成された封鎖剤
粒子を、例えば水とアルコールの溶液で洗浄し、粒子か
ら残っている実質的に総てのアミンを除去する。所望に
より、前記の方法のいずれかによって作成した粒子は、
例えば高剪断粉砕機により粉砕し、所望の平均粒径、例
えば約１０ミクロンから約４００ミクロンを有する粒子
を製造することができる。
【００３６】本発明の封鎖剤は、遊離塩基の形態または
製薬上許容できる酸塩、即ちアニオンが治療上有効量で
はその塩を投与する生体にとって無毒である塩の形態で
用いても良い。
【００３７】本発明の封鎖剤の製薬上許容できる塩の形
態には、塩酸およびリン酸のような鉱酸、または酢酸、
クエン酸、乳酸およびマロン酸のような有機酸から誘導
されるものがある。本発明の封鎖剤の塩の形態は、酸を
適当な溶剤、例えば水または水とアルコールの溶液に溶
解し、この溶液で遊離塩基を処理して塩を形成した後、
溶液から不溶性塩を分離することにより調製しても良
い。
【００３８】本発明の封鎖剤は、任意の適当な方法で経
口投与することができる。本封鎖剤は、例えば錠剤、カ
プセルまたは粒子、即ち顆粒または粉末、または水性懸
濁液の形態で投与しても良い。経口投与用の錠剤の場合
は、一般に用いられる担体として、例えば乳糖およびコ
ーンスターチ、および潤滑剤、即ちステアリン酸マグネ
シウムなどを加えても良い。カプセルの形態で経口投与
する場合、有用な希釈剤、例えば乳糖および乾燥したコ
ーンスターチが挙げられる。水性懸濁液の経口投与が必
要な場合は、活性成分を乳化および懸濁剤と配合する。
所望ならば、甘味料およびフレーバ剤を加えても良い。
粒子の形態の封鎖剤は、アップルソース、シチュー状に
煮た果実、ジュースおよびシリアルのような食品との混
合物として投与される。
【００３９】最も好適と思われる本発明の封鎖剤の投薬
量は、投与形態、封鎖剤の特定の態様および封鎖剤の投
与を受ける宿主の生理学的特徴により変化する。ビーグ
ル犬を用いた生理学的研究に基き（下記の例１４に説明
する）、ヒトにおける治療用投薬量は、１日当たり体重
１キログラムにつき約２から約１２５ミリグラムまで、
即ち８０キログラムの宿主に対し１日に約０．２グラム
から約１０グラムまでであろう。より広汎に使用される
投薬量は、１日に体重１キログラムにつき約３５から約
５０ミリグラム、または８０キログラムの宿主に対し１
日に約２．５から約４グラムまでであろうと考えられ
る。
【００４０】本発明の封鎖剤は、血液中のコレステロー
ル濃度を低下させるための他の治療と組み合わせて使用
することができる。きわめて好ましい態様では、本発明
の封鎖剤は、コレステロール生合成の抑制に有効な材料
と組み合わせて用いられる。そのような薬剤の例として
はＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＭＧＣｏＡ
シンターゼ阻害物質、およびスクアレンエポキシターゼ
阻害物質およびスクアレンシンターゼ阻害物質がある
が、これに限定されない。そのようなＨＭＧ―ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン、シンバ
スタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチンがあ
る。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質の例としては、
米国特許第４，８０６，５６４号、第４，８１６，４７
７号、第４，８４８，２７１号、第４，７５１，２３７
号明細書に開示されたベータ‐ラクトン誘導体、および
米国特許第４，９８３，５９７号および第５，１２０，
７２９号明細書に開示されたベータラクタム誘導体、お
よび公表欧州特許ＥＰ０４１１７０３号明細書に開示さ
れた置換オキサシクロプロパン類似体がある。スクアレ
ンエポキシターゼ阻害物質の例は、公表欧州特許ＥＰ０
３１８８６０号明細書および日本国特許公告Ｊ０２１６
９５７１Ａ号明細書に開示されている。スクアレンシン
ターゼ阻害物質の例は、公表欧州特許ＥＰ０５／２８６
５号明細書に開示されている。ＬＤＬ‐レセプター遺伝
子誘導物質分子は、１９９２年９月２３日に公表された
公表ＥＰＯ第５０５１３５号明細書に開示されている。
その他投与することができるコレステロール低下剤は、
ナイアシン、プロブコール、フィブリン酸（クロフィブ
レートおよびゲムフィブロジル）およびＬＤＬ‐レセプ
ター遺伝子誘導物質である。
【００４１】例１ ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）、即ちＨＭＢ
ＭＡＭ（高性能液体クロマトグラフィーによる純度８
７．１１％のもの２７．７３６５ｇ、純粋なＨＭＢＭＡ
Ｍ２４．１６１３ｇ、０．０９５７モル）をジメチルア
ミノプロピルメタクリルアミド、即ちＤＭＡＰＭＡＭ
（気−液クロマトグラフィによる純度９９．５０％のも
の３５４．３０ｇ；純粋なＤＭＡＰＭＡＭ３５２．５３
ｇ、２．０７１モル）にビーカー中でマグネティック・
スターラー・バーで攪拌しながら加え、重合性モノマー
のモル％ＨＭＥＭＡＭを４．４２とした。ＨＭＢＭＡＭ
として加えた物質のいくらかは、１時間攪拌した後も未
溶解のままであった。不溶性の物質は、おそらくポリマ
ーで、ＨＭＢＭＡＭモノマー中の不純物であるらしかっ
た。セルロース系分散剤であるナトロゾルプラスＨＥＣ
３３０グレード（アクアロン製、ウィルミントン、Ｄ
Ｅ）５．１２７１ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．
７１０４ｇ）、および無水ナトリウム硫酸塩（３４０．
２０ｇ、２．３９５モル）を乳鉢中で配合して粉砕し
た。得られた乾燥した粉末を、５リットルの４つ口丸底
反応用フラスコの中の脱イオン水（１３３．９０モル）
２４１２．２ｇ中に攪拌しながら３０分を要して漸次的
添加して溶解させた。反応フラスコは、撹拌機ベアリン
グ、底部に三日月型のテフロン製パドル備えた金属製攪
拌軸（３１６ステンレス鋼）、添加漏斗、温度感知プロ
ーブを備えたサーモウェル、および一方の開口部にフリ
ードリックコンデンサを有するクライゼンアダプター
を、もう一方の開口部に窒素導入用ガス入口を装備して
いた。フリードリックコンデンサを、冷却装置により約
−１０℃まで冷却された水性グリコール液により冷却し
た。更に脱イオン水Ｈ2 Ｏ（５．９９５モル）１０８ｇ
を用い、固体粉末からモルタルを濯いだ。温度感知プロ
ーブは、反応の間、温度分布を調整するマイクロプロセ
ッサと連結した。モノマーの液体混合であるＨＭＢＭＡ
ＭおよびＤＭＡＰＭＡＭを攪拌しながら反応フラスコに
移し、脱イオン水（５５０．０ｇ、３０．５３モル）で
ビーカーを濯ぎ、モノマーの移動を完了させた。反応フ
ラスコ中のイオン除去した水の総量は、３０７０．２ｇ
（１７０．４２モル）であった。
【００４２】混合物質を１．０℃／分の割合で７２℃ま
で加熱する間、システムから酸素を除去するために窒素
による液体散布を開始した。曇った液体混合物が７２℃
に到達した後、窒素散布を更に３０分間継続した。窒素
流速をごく遅くすることにより、散布から蒸気空間の清
掃に変え、アセトン７．０５０８ｇの溶液中のアゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）（バゾ５２、デュ
ポン）２．５９２８ｇ（０．０１０４４モル）および
２，２’−アゾビス（２−メチルブタンニトリル）（バ
ゾ６７、デュポン）１．０５２３ｇ（０．００５４７３
モル）を反応フラスコ中に迅速に導入し、酸素の侵入を
防いだ。反応混合物は、開始剤の導入後２．５時間、７
２℃に保持した。７２℃を２．５時間保持した後、温度
を毎分１．０℃の割合で７２℃から９０℃まで上昇さ
せ、９０℃に３時間保持した後、１００℃まで上昇さ
せ、３時間保持した。開始剤を加えると殆ど即座に、小
さな固形粒子の沈殿が生じ始めた。成長する架橋ポリマ
ーの沈殿は、全てのモノマーが水性相から使い果たされ
るまで継続した。この時間‐温度分布は全ての開始剤を
完全に分解したため、最終的なポリマー生成物は、０．
１ｐｐｍを検出限界とする高性能液体クロマトグラフィ
ーでは検出不能であった。放置したところ、スラリーは
ポリマー粒子の上層および透明な液体の底層という２層
に分離した。
【００４３】直径が約５０から４００ミクロンまでの微
細粒子のスラリーを、周囲温度に冷却し、脱イオン水で
７回洗浄した。それぞれの洗浄は、脱イオン水を２５０
０ｇ加え、水性のスラリーを１５分間攪拌し、液体をサ
イホンで吸い出した。各サイホネートを、透明度および
硫酸塩アニオンの存在について塩化バリウム溶液で処理
することにより評価した。サイホネートの１回目から３
回目（母液体のサイホネートを含まない）までは曇って
おり、硫酸塩アニオンの試験で陽性であった。４回目か
ら６回目までのサイホネートは、硫酸塩アニオン試験で
陽性であったが、透明であった。７回目のサイホネート
は透明で、硫酸塩アニオンを含まなかった。第８回目の
洗浄は、脱イオン水を２０００ｇ加えて行なった。スラ
リーを１５分間攪拌し、ブッフナー漏斗で濾過し、固形
粒子のベッドを通る空気の真空吸引により、大量の水を
流し去った。総量１９，５００ｇの脱イオン水を用いて
ポリマーを洗浄した。水和した重量１３８４．２ｇの固
体を、対流オーブン中で６５℃で１６時間乾燥し、空気
乾燥した産物を３４０．９ｇ得、更に真空オーブンで乾
燥して３２８．１８ｇを得た。固体の測定から得た２つ
のサンプルのポリマー重量を計数し、真空乾燥ポリマー
の総収量３２９．８３ｇを得、これは理論収量の８６．
０１％であることを示す。
【００４４】乾燥ポリマーの水性抽出では、ゲル浸透ク
ロマトグラフにおいてピークを示し、少量の線状ポリマ
ーが生成物に存在することを示していた。脱イオン水３
０００ｇ中の乾燥ポリマー４８．１ｇのスラリーを、１
時間攪拌しその後一晩放置した。ポリマーは、液体をサ
イホンで吸引して単離した。つまりこのポリマーの水性
抽出物は、約１パーセントを検出限界とした場合、線状
ポリマーは含まれていなかった。下記の表１の例１に本
明細書に記載の全ての合成手順は、表１に記載されるよ
うにラウリル硫酸ナトリウムの使用を省いたものがいく
つかあることを除いて、ここに説明する通りに行った。
ラウリル硫酸ナトリウムは、成長する沈殿ポリマーの粒
度の調節に何ら影響しないが、泡の生成により洗浄段階
をより困難にするため、次の実験から除去した。このよ
うにして形成された粒子を高剪断粉砕機（コーヒー挽
き）で３０秒間挽かれ、そのため粉砕した粒子を水和し
た時の粒度分布について、粒子の１０％が、４１ミクロ
ン未満の平均粒度を示し、粒子の５０％が１７１ミクロ
ン未満の平均粒度を示し、粒子の９０％は、３７０ミク
ロン未満の平均微粒度を示した。
【００４５】例２ エチレンビス（アクリルアミド）、ＥＢＡＭ（気−液ク
ロマトグラフィーによる８０．９％純度のもの１１．０
１６６ｇ、純粋なＥＢＡＭ８．９１２４ｇ、０．０５２
９９モルまたは重合したモノマー３．００モル％）を、
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、即ちＤＭＡ
ＰＭＡＭ（気−液クロマトグラフィーによる９９．６７
％純度のもの２９２．６７ｇ、純粋なＤＭＡＰＭＡＭ２
９１．３１ｇ、１．７１１０モルまたは重合したモノマ
ー９７．００モル％）とビーカー中で攪拌しながら混合
し、懸濁した固体のない透明な溶液を得た。セルロース
系の散布剤、（ナトロゾルプラスＨＥＣグレード３３０
（アクアロン製、ウィルミントン、ＤＥ、４．０５０８
ｇ）および２７０．０ｇ（１．９０モル）の無水硫酸ナ
トリウムを共に乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、細かく分割
された白色粉末を得た。この白色粉末を５リットル容量
の４つ口丸底の反応フラスコ中の脱イオン水（２３２
８．７ｇ、１２９．２６モル）に、３０分を要して攪拌
しながら加え、僅かに曇っているが均質な液相を得た。
反応用フラスコは、撹拌ベアリング、三日月型のテフロ
ン製パドルを備えた金属製攪拌軸（３１６ステンレス
鋼）、添加漏斗、時間−温度分布をコントロールするマ
イクロプロセッサに連結した温度感知プローブを備えた
サーモウェル、フリードリックコンデンサーを有するク
ライゼンアダプターおよび窒素ガスの入口を装備してい
た。窒素ガスは、反応器の内容を脱酸素化するために用
い、フレデリックコンデンサを冷却装置により約−１０
℃まで冷却した水性グリコールの液体で冷却した。ＥＢ
ＡＭおよびＤＭＡＰＭＡＭモノマーの液体混合物を反応
フラスコへ移し、液体モノマーを含んだビーカーを脱イ
オン水４４４．５ｇ（２４．６７モル）でフラッシュ
し、反応器への移動を完了した。反応器中の総水量は、
２４２４．６（１３４．５８モル）であった。
【００４６】液体混合物は１．０℃／分にプログラムし
た加熱速度で、攪拌し、窒素を散布してシステムから酸
素を除去しながら７２℃まで加熱した。７２℃で窒素散
布をゆっくりと２５分間続け、酸素除去を完了した。窒
素散布から、窒素を反応器の蒸気空間を通すことによる
緩やかな流れに変え、２つの開始剤２．１０２３ｇ、
（０．００８４６４モル、モノマー１モル当たり０．０
０４７９８モル）の２，２−アゾビス（２，４−ジメチ
ル−バレロニトリル）、バゾ５２、デュポン、および
０．８２４４ｇ、（０．００４２８８モル、モノマー１
モル当たり０．００２４３１モル）の２，２−アゾビス
（２−メチルブタンニトリル）、バゾ６７、デュポン、
を７．０グラムのアセトンに溶解したものを反応混合物
に一度に加えた。開始剤導入の５分以内に細かく分割し
たポリマーの固体は、沈殿し始めた。反応混合物は、７
２℃で２．５時間、窒素雰囲気下で攪拌し、その後温度
を毎分１．０℃の割合で（１８分間）９０℃まで上昇し
た。混合物またはスラリーを、９０℃で３．０時間攪拌
し、次いで温度を１．０℃／分の割合で（１０分間）１
００℃まで上昇し、１００℃に３時間保持した。この３
段階の上昇間隔を有する温度‐時間分布は、両開始剤を
完全に分解するのに十分であったため、最終的に洗浄を
行ったポリマー粒子には、高性能液体クロマトグラフィ
で検出限界を１ｐｐｍとした場合、開始剤の測定可能な
痕跡はなかった。周囲温度に冷却したスラリーは、２
層、即ちポリマー粒子のスラリーの上層および透明な水
性の塩溶液の底層に分離した。ポリマー粒子を顕微鏡観
察したところ、粒度範囲は約５０から３００ミクロンの
粒径であった。底層は、サイホンにより吸引し、固体の
粒子を、洗浄１回につき脱イオン水を平均３．１３３ｇ
用いて７回洗浄した。各洗浄は、新鮮な一定量の脱イオ
ン水中の微粒子を約３０分攪拌し、微粒子スラリを攪拌
しながら水性の洗浄液をサイホンにより吸い出した。５
回の洗浄には、１日８時間を必要とした。スラリーの液
相において塩の濃度が減少したためポリマー粒子は膨潤
し、粒子の容積が増した。この容積の増加は、ポリマー
粒子中の架橋モノマーの濃度と直接的に関連していた。
最初の４回のサイホン洗浄による洗浄液は曇っていた
が、第５回の洗浄液は透明であり、第７回目の洗浄で塩
化バリウム溶液による硫酸塩アニオン試験が陰性になっ
た。第７回洗浄に続き、粒子は１５００ｇの脱イオン水
中で３０分間スラリーにされ、ブッフナー漏斗により単
離された。洗浄のための液体の総重量は、２２，８２
２．２ｇであった。ポリマー粒子の水和固体重量は２３
３７．４８ｇであり、乾燥ポリマー重量は対流オーブン
中で６０℃で１６時間乾燥した後で３３０．０ｇであっ
た。乾燥ポリマー粒子上の測定された固体は８７．７０
％であったため、無水ポリマーの収量は２８９．４ｇま
たは理論収量の９４．６３％（３０５．８５ｇ理論値に
基づく）であった。このポリマーの物理的特性および測
定した効力については、表に示す。こうして形成された
粒子は、高剪断粉砕機（コーヒー挽き）により３０秒間
粉砕し、粉砕した粒子を水和すると、粒度分布につい
て、粒子の１０％は平均粒度が３７ミクロン未満であ
り、粒子の５０％は平均粒度が２４０ミクロン未満であ
り、粒子の９０％は平均粒度が４４４ミクロン未満であ
った。
【００４７】例３ ヘキサメチレンビス（メタクリルアミド）、即ちＨＭＥ
ＭＡＭ（高性能液体クロマトグラフィーによる純度８
７．１％のもの２５．５８５４ｇ。純粋なＨＭＥＭＡＭ
２２．２８５ｇ、０．０８８３モル）を、ジメチルアミ
ノプロピルメタクリルアミド、即ちＤＭＡＰＭＡＭ（気
−液クロマトグラフィーによる純度９９．６７％のもの
３２６．０２ｇ。純粋なＤＭＡＰＭＡＭ３２４．９ｇ、
１．９０８モル）に、マグネティック・スターラー・バ
ーで攪拌しながらビーカー中で加えた。ＨＭＢＭＡＭと
して加えた物質のいくらかは、１時間を上回る攪拌の後
にも溶解されなかった。不溶性物質は、おそらくはＨＭ
ＢＭＡＭモノマー中の不純物のポリマーであると思われ
た。セルロース系分散剤（４．７２１２ｇのナトロゾル
プラスＨＭＨＥＣ３３０グレード）および硫酸ナトリウ
ム（３１４．６ｇ、水性相の９．９８重量％）を乳鉢中
で配合して粉砕した。得られた混合物を、５リットルの
４つ口の丸底反応フラスコ中の脱イオン水２１２３．５
ｇに、３０分を要して攪拌しながら加えた。反応フラス
コは、撹拌ベアリング、三日月型のテフロン製パドルを
備えた金属製攪拌軸（３１６ステンレス鋼）、添加漏
斗、温度感知プローブを備えたサーモウェル、フリード
リックコンデンサーを有するクライゼンアダプターを装
備していた。フリードリックコンデンサーを、冷却装置
により約−１０℃まで冷却された水性グリコールの液体
により冷却した。温度感知プローブを、反応中の温度分
布を調整するマイクロプロセッサに連結した。ＨＭＢＭ
ＡＭおよびＤＭＡＰＭＡＭの液体混合物を反応フラスコ
に移し、脱イオン水（７０８．０ｇ）を用いて、不溶解
のＨＭＢＭＡＭの移行を完了した。反応混合物を、攪拌
および窒素散布によりシステムから酸素を除去しながら
１℃／分の割合で７２℃まで加熱した。７２℃で更に３
５分間液体散布して酸素の除去を完了した。窒素散布を
緩やかな流れに変え、アセトン中で溶解した開始剤（５
グラムのアセトン中２，２−アゾビス（２，４−ジメチ
ルバレロニトリル）２．４０２５ｇ、０．００９６７３
モル）を反応フラスコに充填した。反応混合物を、開始
剤の導入後７２℃で２．５時間撹拌し、その後温度を、
７２℃から９０℃まで１℃／分の割合で上昇させ、液体
中の細かく分割した固体の混合物を、９０℃で３時間保
持した。開始剤を導入した直後に、沈殿物が小さな顆粒
状物質として形成し始め、全モノマーの重合が終了する
まで続いた。温度分布が完了すると、小粒子（粒子直径
５０から〜３００ミクロン）のスラリーは、周囲温度ま
で冷却された。放置したところ、スラリーは、２つの
層、即ち上層のスラリおよび透明な水性の食塩水である
下層に分離した。底部の液体層をサイホンで吸引し、残
った固体微粒子を洗浄処理１回につき脱イオン水２５０
０グラムずつで１０回洗浄した。第７回洗浄溶液は、硫
酸バリウム試験による硫酸イオンが陰性で、曇りなく透
明であった。第一のから第５までの洗浄溶液の曇りまた
は曇り度は減少しつつあったが、硫酸イオン試験では陽
性であった。洗浄回数６回目の溶液は、透明であった
が、硫酸イオンの痕跡を残した。洗浄回数７回目の溶液
は、透明で、硫酸イオンを含まなかった。乾燥ポリマー
の収量は３３２．７ｇ、または理論値（開始剤画分の重
量および処理の間に取り除かれた試料の乾燥重量を含
む）の９４．０５％であった。
【００４８】例４ 例４の実験的手順は、１００℃で３時間という時間‐温
度分布の第３段階を有さなかったことを除き、例２と同
様である。合成手順には、わずか２つ温度プラトー、即
ち１つ目の７２℃で２．５時間、および２つ目の９０℃
で３時間しかなかった。
【００４９】例５〜２３ 例５から２１の各封鎖剤は、下記の表１に記載する通
り、前記の例１から４に開示する方法の中の１つにより
作成したが、架橋モノマーの組成および／または相対量
については、表１に記載の通り変更した。下記の架橋モ
ノマーを用いた。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、Ｎ，
Ｎ′−メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＭ）、
Ｎ，Ｎ′−メチレンビス−（メタクリルアミド）（ＭＥ
ＭＡＭ）、Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（アクリルアミド）
（ＥＢＡＭ）、Ｎ，Ｎ′−ヘキサンエチレンビス（メタ
クリルアミド）（ＨＭＢＭＡＭ）、Ｎ，Ｎ′−オクタメ
チレンビス（アクリルアミド）（ＯＭＢＡＭ）および
Ｎ，Ｎ′−ドデカメチレンビス（アクリルアミド）（Ｄ
ＯＭＢＡＭ）。ＤＶＢモノマーは、エチルビニルベンゼ
ン（ＥＶＢ）を不純物として含有し、各ＤＶＢ−架橋封
鎖剤におけるＥＶＢのモル％は、表１のＤＶＢのモル％
に続く括弧内に記載されている。
【表１】 表 １ 例Ｎｏ． 方法 架橋 モル％ （例Ｎｏ．） モノマ− 架橋モノマ− ５ ２＊ ＤＶＢ（ＥＶＢ） ０．９９（０．０７４） ６ ２＊ ＤＶＢ（ＥＶＢ） ２．９９（０．２２３） ７ ２＊ ＤＶＢ（ＥＶＢ） ５．００（０．３８） ８ ３ ＭＢＭＡ ５．０ ９ ３ ＭＢＭＡ １０．１ １０ ２ ＭＢＭＡＭ ０．９４ １１ ２ ＭＢＭＡＭ ２．０３ １２ ３ ＭＢＭＡＭ ２．０３ １３ ２＊ ＥＢＡＭ ０．９９ １４ ２ ＥＢＡＭ １．９９ １６ １ ＨＢＭＡＭ ０．８８ １７ １ ＨＢＭＡＭ １．７７ １８ １ ＨＢＭＡＭ ２．６５ １９ ２＊ ＨＢＭＡＭ ３．４７ ２０ ３ ＨＢＭＡＭ ４．３９ ２１ １＊ ＨＢＭＡＭ ４．４０ ２２ ２ ＯＭＢＡＭ ５．０ ２３ ２ ＤＤＭＢＡＭ ５．０ ＊ 水相はラウリル硫酸ナトリウムを含まない
【００５０】例２４ 水性溶液を調製した。塩化ナトリウム（３００ｇ）を、
５０℃の脱イオン水１３５０ｇに溶解し、５７．５７ｇ
の塩化ナトリウムを５．４ｇのセルロース系分散剤（ナ
トロゾルプラスＨＥＣ３３０型、アクアロン社製）と共
に乳鉢中で粉砕し、均質の混合物を形成した。粉砕した
混合物を次に塩溶液にゆっくりと加え、５０℃で全固体
が溶解するまで攪拌した。水性混合物を、反応用容器に
移し、５２℃で攪拌した。有機混合物を反応用容器に加
え、５２℃での攪拌を２０時間続け、球形粒子の形成を
得た。粒子は、塩およびほとんどのｏ−キシレンを除去
するため、脱イオン水で洗浄した。残ったキシレンを、
１２０℃で水蒸気清掃蒸留を用いて粒子からストリップ
した。
【００５１】例２５ ジビニルベンゼンと無水メタクリル酸とのコポリマーの
粒子を、下記に開示する手順により作った。セルロース
系分散剤（クルミナルＣＭＭＣ−２０００）０．８８９
ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．０５９ｇを、脱イ
オン水５９１．６４４ｇに溶解し水性溶液を調製した。
０．６９１ｇの７５％アルファ−クミルペルオキシネオ
デカノエートを無臭石油ベンジン（ルペルソル１８８Ｍ
７５）に溶解したものと、１．０３７ｇのジ（４‐ｔｅ
ｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボネ−
ト（ペルカドックス１６Ｎ）を３２．９９７ｇの無水メ
タクリル酸、１８．８５５ｇのジビニルベンゼン（純度
５５％）および２２．２２ｇのイソオクタンの混合中に
溶解し、有機混合物を作った。水性溶液を、冷却器、攪
拌機および熱電対を装備した１リットルの丸底フラスコ
に充填した。有機混合物を水性溶液に加えた。有機混合
物と水性溶液を攪拌し、有機混合物を水性溶液中に分散
させた後、毎分０．５℃の割合で２５℃から６０℃まで
加熱した。次に、攪拌を継続しながら６０℃に２０時間
保持し、平均粒度１７５ミクロンを有する球形のコポリ
マー粒子を形成した。次に、ジメチルアミノプロピルア
ミンによりコポリマー粒子を官能化させた。ジメチルア
ミノプロピルアミン（４３．８３３ｇ）は、脱イオン水
約５００ｇに溶解した。湿ったコポリマー粒子（乾燥重
量３９．０３ｇ）を、水性溶液に加えた。温度を２２℃
から５０℃まで毎分１℃の割合で上昇させながら混合物
を撹拌し、５０℃に５時間保持した。混合物を放冷し、
粒子を液体から分離し、メタノール／水（５０／５０）
溶液で洗浄した。
【００５２】例２６ 上記の例２５に開示した方法により作ったジビニルベン
ゼン−架橋ポリ（無水メタクリル酸）粒子を、トリエチ
レンテトラアミン（ＴＥＴＡ）で粒子を処理することに
より官能化した。ＴＥＴＡ（２９２．４８ｇ）を約３０
０ｇの脱イオン水に溶解した。次にジビニルベンゼン‐
架橋ポリ（無水メタクリル酸）の粒子（１２０ｇ）を、
４０℃の水性溶液に加えた。混合物を、温度を４０℃か
ら９５℃まで毎分１℃の割合で上昇させながら攪拌し、
９５℃で５時間保持し、ＴＥＴＡ−官能化粒子を生成さ
せた。混合物を放冷し、粒子を順次水、次いでメタノー
ルで洗浄し、粒子の残留アミンを濯いだ。このようにし
て形成した粒子は、平均粒度１４５ミクロンを示した。
【００５３】例２７ 前記の代表的な封鎖剤のいくつかについての元素分析
を、下記の表２に示す。
【表２】 表 ２ 例Ｎｏ． 炭素％ 水素％ 窒素％ 酸素％ １ ６０．８３５ １０．６１０ １５．５５５ １２．８２０ ７ ６０．１９０ １０．５５０ １４．９００ １３．５１５ ８ ５７．５３０ １０．４２０ １５．０９５ １５．０４０ １２ ５８．７４０ １０．４８０ １５．４４５ １４．８９０ １７ ６１．６３ １０．５９５ １５．８８５ １２．０３５ １８ ６１．０５５ １０．５６５ １４．３８５ １２．８００ １９ ５８．７１０ １０．６００ １４．７９５ １５．６２０ ２１ ６２．８９０ １０．６４５ １５．９８５ １１．６８５ ２５ ６１．６ ８．６１ ５．４５ ２４．３４ 前記の代表的封鎖剤のいくつかにおける水抽出できる線
状ポリマー残基の量は、ゲル浸透クロマトグラフィによ
る架橋ポリマー粒子の水性抽出物を分析することにより
測定した。水性抽出物は、０．１モルのＮａ2 ＳＯ4 、
１％酢酸および５ｐｐｍのバイオサイド（Ｋａｔｈｏｎ
８６６）の水性溶液中の架橋ポリマーの混合物を室温で
１時間振盪し、混合物を０．４５μｍの膜フィルター
（ミリポア）により濾過して調製した。混合物は、約５
０ｍｇ（乾燥重量）の架橋粒子／１ｍｌ水性溶液を含有
した。濾液は、ゲル浸透クロマトグラフィにより、４ｃ
ｍ×６ｍｍのＩＤガードカラム（ＰＷＸＬプロゲル、Ｔ
ＳＫガードカラム、サペルコ社製）により、３０ｃｍ×
７．８ｍｍのＩＤカラム（Ｇ３０００ＰＷＸＬ、プロゲ
ルＴＳＫカラム、サペルコ社製）、変化容積自動サンプ
ラー（スペクトラフィジスＡＳ ３００）を有するポン
プ（ウォーターズ５０１）、および屈折率検知器（パー
キンエルマーＬＣ３０）を用いて分析した。前述の水性
抽出物を移動相として用い、系は５０μｌループ注射を
用いて操作し、カラム温度は３０℃および分析時間は２
３分であった。応答ピークを４．７５分から９．２分ま
で積分し、試料抽出物中の線状ポリマーの量は、既知の
濃度の水性ポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルア
ミド）溶液で得た結果との比較により測定した。架橋粒
子の試料中に含まれる線状ポリマーの比率は、方程式
（１）によって計算した。 線状ポリマーの重量％＝［抽出物中の線状ポリマー（ｍ
ｇ／ｍｌ）］［抽出物中の移動相（ｍｌ）］［１００］
／［抽出された架橋粒子の乾燥重量（ｍｇ）］（１） 線状ポリマーをピーク保持時間についてポリ（ジメチル
アミノプロピルメタクリルアミド）標準品と比較したと
ころでも、含まれる線状ポリマーのＭＷが約５０，００
０未満であることが分かった。前記の代表的な封鎖剤の
いくつかの水分保持容量は、次のようにして決定した。 ａ）一定量の封鎖剤を脱イオン水に少なくとも３０分間
液浸することにより水和し、 ｂ）ブッフナー漏斗に中程度の細孔度の濾紙を用い、７
００ｍｍＨｇの真空下で５分間、水和した量の封鎖剤を
濾過し、脱水し、 ｃ）脱水した封鎖剤の試料３から５グラムをほぼ０．０
０１グラムまで秤量し、 ｄ）試料を１００℃から１１０℃の温度で少なくとも１
６時間乾燥し、 ｅ）乾燥した封鎖剤の試料の重量を、ほぼ０．００１グ
ラムまで秤量し、 ｆ）封鎖剤の水分保持容量を方程式（２）により計算す
る。 方程式（２） 水分保持容量（％）＝（脱水試料重量−乾燥試料重量）
／（脱水試料重量）（２） 前記の代表的な封鎖剤のいくつかについての、方程式１
で計算された脱水した水和封鎖剤の重量の百分率（％）
で表した水分保持容量、封鎖剤１グラム当たりのミリ当
量（ｍｅｑ／ｇ）で表されるアニオン交換容量、および
方程式２で計算される抽出された封鎖剤微粒子の重量百
分率（％）で表される水抽出できるポリマーの量を、下
記の表３に記載する。
【表３】 表 ３ 例Ｎｏ． 水分保持能力 陰イオン交換能力 抽出可能 （％） （％） ポリマ−（重量％） １ ８４．２６ ５．４４ ０．４５２０ ２ ８７．７６ ５．６４ ０．３５５０ ３ ７０．１０ ５．５９ ０．３６７ ４ ９６．１６ ５．９３ ０．９２１２ ５ − − ０．６６２４ ６ ７２．２０ ５．５５ − ７ ７７．３９ ５．３７ ０．３８８６ ８ ７６．４９ ５．５４ ０．１８５７ ９ − − − １０ ９１．５２ ５．６２ ２．０４０８ １１ ７２．６９ ５．７３ １．０８５０ １２ ７６．７４ ５．３８ ０．０９８１ １３ ９４．２９ − ０．９２９６ １４ ９０．７０ − ０．６６７８ １５ ８１．０５ ５．６７ ０．２０５８ １６ ９１．４６ ５．５１ ０．５８２５ １７ ８４．７２ ５．６３ １．３３８９ １８ ８２．９８ ５．３８ ０．６９５８ １９ − ５．８０ １．３５ ２０ ７０．７０ ５．４４ ０．３１９２ ２１ ７２．１２ − − ２５ ２４．０７ − −
【００５４】例２８ 本発明の架橋コポリマーである胆汁酸封鎖剤の効果をビ
ーグル犬において評価した。体重９から１１ｋｇのビー
グル犬に、半合成、低コレステロールの食餌を１日に一
定量（２００から３００グラム／イヌ／日）を与え、そ
れぞれのイヌの体重を安定させた。半合成の食餌は、ビ
タミン不含カゼイン３２．０１％、右旋性ブドウ糖４
３．１４％、ラード１２．４２％、タラ肝油２．３９
％、リン酸カルシウム２．７２％、ｃｅｌｌａ小麦粉
４．９２％、およびｈｅｇｓｔｅｄビタミンミックスＮ
ｏ．１４ ２．３９％を含んでいた。ベースライン血漿
コレステロール濃度は、６ケ月間胆汁酸封鎖剤なしで半
合成の食餌を供給することにより、各イヌについて評価
し、血漿コレステロールの測定は１週間に２回行った。
ベースライン血清コレステロール濃度が確立された後、
コレスチラミン胆汁酸封鎖剤を、食餌に混合し（投与量
３、６および１２グラム／イヌ／日）、血漿コレステロ
ール濃度を１週間に２回ずつ４週間にわたり測定し、各
イヌにおけるコレスチラミン投与量および血清コレステ
ロール濃度の関係を特性決定した。用量／応答における
関係を導き出した後、イヌには本発明のコポリマーがコ
レスチラミンに代わって食餌中に投与量３ｇ／イヌ／日
または６ｇ／イヌ／日で投与されるまで、コレスチラミ
ン１２ｇ／イヌ／日の養生法を保持した。イヌに本発明
のコポリマーを供給し、イヌの血漿コレステロール濃度
を４週間毎日測定した。胆汁酸封鎖剤を供給されたイヌ
の血清コレステロール濃度は、ベースライン濃度より低
濃度に安定している。本発明の架橋コポリマーの胆汁酸
封鎖剤およびコレスチラミン１２ｇ／日投与のコントロ
ール群の相対的効力については、方程式（３）に従い効
力因子（ＥＦ）を計算することにより定量化した。
【数１】 ＥＦ＝（Ｎ−Ｂ／Ｎ−Ａ）（１２／Ｘ） （３） 式中、ＥＦ＝効力因子 Ｎ＝胆汁酸封鎖剤なしの半合成の食餌での、コレステロ
ールのミリグラム数／血清のデシリットル数（ｍｇ／ｄ
ｌ）で表わした血清コレステロール濃度、 Ａ＝血清コレステロール濃度（ｍｇ／ｄ１）または１２
ｇのコレスチラミン／日を含む半合成の食餌、 Ｘ＝（本発明の胆汁酸封鎖剤としての、本発明の胆汁酸
封鎖剤の投与グラム量／日）、血清中、合成食餌、 Ｂ＝本発明の架橋ポリマーの胆汁酸封鎖剤Ｘｇを含む半
合成の食餌における血清コレステロール濃度（ｍｇ／ｄ
ｌ）。 例１から２６の封鎖剤および比較例Ｃ１のポリ−（ジメ
チルアミノプロピルメタクリルアミド）（平均分子量が
２６１，２００であり、重量平均分子量が５８８，４０
０であり、分子量モードが４７７，０００）を、それぞ
れ前記の方法に基き、ビーグル犬で試験した。結果は、
試験を行った封鎖剤のそれぞれについて方程式３にした
がって計算したＥＦ、および投与量に応じて１日当たり
のイヌ１匹についての封鎖剤グラム数（ｇ／イヌ／日）
として表わした投与量、および薬を投与するイヌを同定
する番号（イヌＮｏ．）として下記の表４に示す。
【表４】
【００５５】例２９ 脱イオン水に封鎖剤粒子を懸濁したものを調製した。そ
の懸濁液を連続希釈し、血清不含培養液にした。実験し
た中で最も濃厚な懸濁液は、１ミリリットル懸濁液当た
り１０００マイクログラム封鎖剤（μｇ／ｍｌ）であっ
た。指数的に増大したチャイニーズハムスターの卵巣
（ＣＨ０）細胞培養物を、封鎖剤希釈溶液で３時間処理
した。処理時間全般にわたり、細胞上の懸濁液を均質に
維持するため、処理中の培養物をロッカ−プラットホ−
ム上で静かに揺らした。陰性コントロールとしてＣＨＯ
細胞培養を血清不含培養培地により処理し、また溶剤コ
ントロールとしてＣＨＯ細胞培養を血清不含培養培地に
おいて１％の脱イオン水で処理した。処理は、ダルベッ
コのリン酸塩緩衝食塩水を用いて培養を２度洗浄するこ
とにより終了し、細胞を０、５、または２１時間、即ち
処理の開始から３、８または２４時間、１０％ウシ胎児
血清を含有するマッコイの５Ａ培地において回復させて
おいた。細胞を、トリプシン‐ＥＤＴＡによって処理
し，培養フラスコから細胞単層をこすりとることにより
３時間目または２４時間目に収穫した。収穫した細胞
を、細胞数における相対的減少を測定するため、Ｃｏｕ
ｌｔｅｒ計数管によって計数した。選出した投薬量にお
いて、Ｃｏｕｌｔｅｒ計数管によって死んだ細胞もいく
つか計数されている可能性があるため、血球計を使用す
るトリパンブルー非染色細胞の計数を行い、細胞の生存
能力を検討した。８時間目に細胞数計数は行わなかった
が、毒性に関する徴候について培養単層を倒立顕微鏡で
検査した。例４、１５、２０および比較例Ｃ１（例２８
に記載）の封鎖剤について、それぞれ上記の手順で細胞
毒性の検査をした。細胞毒性検査の結果は、検査された
各封鎖剤についてμｇ／ｍｌで単位のＥＤ 50値で下記の
表５に示す。表５中、ＥＤ50値は検査した細胞培養にお
ける５０％の細胞を抹殺するのに有効な各封鎖剤の投薬
量を示す。
【表５】表 ５ 例Ｎｏ． ＥＤ50（μｇ／ｍｌ） ４ ７００ １５ ＞１０００ ２０ ５００ Ｃ１ １０．０
【００５６】例３０ 本発明の化合物の経口組成物の具体的態様として、例１
からの化合物１ｇを十分に細かく分割したラクトースと
配合し，適度な大きさの堅質ゼラチンカプセルに充填し
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】架橋したポリマーマトリックスおよびマトリッ
クスを支えるポリマー分鎖部の図解表現。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラリー ウエイン ステフィアー アメリカ合衆国ニュージャージー州チェリ ー ヒル，ファウンテン コート ４ (72)発明者 エリック クライド ピーターズ アメリカ合衆国ペンシルバニア州ランズデ ール，リャン パス ７

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胆汁酸封鎖剤であって、 長く伸びたマトリックス要素およびこの長く伸びたマト
    リックス要素と架橋した有効量の架橋マトリックス要素
    とから成り、前記の封鎖剤を水に不溶解性の状態にした
    ものから成る架橋ポリマ−マトリックスと、 長く伸びたマトリックス要素に結合した分岐要素であっ
    て、前記の長く伸びたマトリックス要素と結合した分岐
    要素とが反復単位のポリマ−鎖により形成されており、
    前記の鎖が構造式 【化１】 （式中、Ｒ1 はＨ，（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、Ａ
    は 【化２】 または 【化３】 であり、Ｒ2 は 【化４】 または 【化５】 であり、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびＲ
    9 は、それぞれ独立にＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル
    から構成される群から選択され、 ａは１から２０までの整数であり、 ｂは１から１０までの整数であり、 ｄは１から１０までの整数であり、 ｅは１から５までの整数である）を有する単位を含むも
    のである分岐要素、とから成り前記の架橋マトリックス
    要素が、構造式 【化６】 または 【化７】 （式中、Ｄは 【化８】 または 【化９】 であり、 Ｅは―Ｏ―または 【化１０】 であり、 Ｆは、フェニレン、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフェニレン
    またはベンゼントリイルであり、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ14のそれぞれの基は、Ｈおよ
    び（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルから成る群から独立に選択さ
    れ、また、 ｆは、Ｆがフェニレンまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフ
    ェニレンであるときには２であり、ｆは、Ｆがベンゼン
    トリイルならば３であり、 ｇは、１から２０までの整数であり、 ｈは、１から１０までの整数であり、 ｉは、１から１０までの整数であり、また、 ｊは、１から５までの整数である）を有する架橋マトリ
    ックス要素から成ることを特徴とする胆汁酸封鎖剤、お
    よびそれらの製薬上許容できる塩であり、 水抽出可能なポリマー１．０重量％未満を含む封鎖剤。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 はＨまたはメチルであり、Ａは 【化１１】 であり、Ｒ2 は 【化１２】 であり、 Ｒ4 はＨであり、 Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれメチルであり、 ａは２から６までの整数であり、 架橋要素が、構造式 【化１３】 （式中、Ｄは 【化１４】 であり、Ｅは 【化１５】 であり、 Ｒ10は、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ11およびＲ14はそれぞれＨであり、 ｇは、１から１２までの整数である）を有する、請求項
    １に記載の封鎖剤。
  3. 【請求項３】 ａが３であり、ｇが６である、請求項２
    に記載の封鎖剤。
  4. 【請求項４】 架橋要素が、構造式 【化１６】 （式中、Ｆはフェニレンであり、ｆは、２である）を有
    する、請求項１に記載の封鎖剤。
  5. 【請求項５】 架橋ポリマ−マトリックス粒状形態のも
    のである、請求項１に記載の封鎖剤。
  6. 【請求項６】 封鎖剤の平均粒径が約１０ミクロンから
    約４００ミクロンである、請求項１に記載の封鎖剤。
  7. 【請求項７】 封鎖剤のアニオン交換容量が約５ミリ当
    量／ｇから約６ミリ当量／ｇである、請求項１に記載の
    封鎖剤。
  8. 【請求項８】 封鎖剤の水分保持容量が完全に水和した
    封鎖剤の約７０重量パ−セントから約９７重量パ−セン
    トである、請求項１に記載の封鎖剤。
  9. 【請求項９】 胆汁酸封鎖剤であって、 構造式 【化１７】 （式中、Ｒ2 は、 【化１８】 または 【化１９】 であり、 Ｒ1 、Ｒ3 ，Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は、それぞれ独立に
    Ｈまたは（Ｃ1 〜Ｃ8）アルキルであり、ａは１から２
    ０までの整数である）を有する第一のモノマーと、 構造式 【化２０】 または 【化２１】 （式中、Ｄは 【化２２】 または 【化２３】 であり、 Ｅは―Ｏ―または 【化２４】 であり、 Ｆは、フェニレン、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルフェニレン
    またはベンゼントリイルであり、 Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立にＨおよ
    び（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルから成る群から選択され、ま
    たｆは、Ｆがフェニレンまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル
    フェニレンであるならば２であり、且つｆは、Ｆがベン
    ゼントリイルであるならば３であり、 ｇは、１から２０までの整数であり、 ｈは、１から１０までの整数であり、 ｉは、ｌから１０までの整数であり、また、 ｊは、１から５まで整数である。）を有する第二のモノ
    マーとの混合物の架橋した重合生成物を含んで成る胆汁
    酸封鎖剤、およびそれらの製薬上許容できる塩であり、 水抽出可能なポリマー１．０重量％未満を含む封鎖剤。
  10. 【請求項１０】 第一のモノマ−がジ（Ｃ1 〜Ｃ8 ）ア
    ルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキルアクリルアミド、
    またはジ（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルアミノ（Ｃ1 〜Ｃ20）
    アルキルメタクリルアミドから成る、請求項９に記載の
    封鎖剤。
  11. 【請求項１１】 第一のモノマーが、ジメチルアミノエ
    チルアクリルアミド、ジメチルアミノエチルメタクリル
    アミド、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジメ
    チルアミノプロピルメタクリルアミド、ジメチルアミノ
    ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノブチルメタクリ
    ルアミド、ジメチルアミノペンチルアクリルアミド、ジ
    メチルアミノペンチルメタクリルアミド、ジメチルアミ
    ノヘキシルアクリルアミド、ジメチルアミノヘキシルメ
    タクリルアミド、およびそれらの混合物から成る群から
    選択される、請求項１０に記載の封鎖剤。
  12. 【請求項１２】 第一のモノマーが、ジメチルアミノプ
    ロピルメタクリルアミドである、請求項１１に記載の封
    鎖剤。
  13. 【請求項１３】 第二のモノマーが、（Ｃ1 〜Ｃ20）ア
    ルキレンビス（アクリルアミド）、または（Ｃ1 〜
    Ｃ20）アルキレンビス（メタクリルアミド）から成る、
    請求項９に記載の封鎖剤。
  14. 【請求項１４】 第二のモノマーが（Ｃ1 〜Ｃ12）アル
    キレンビス（アクリルアミド）、または（Ｃ1 〜Ｃ12）
    アルキレンビス（メタクリルアミド）から成る、請求項
    １３に記載の封鎖剤。
  15. 【請求項１５】 第二のモノマ−がＮ，Ｎ′−プロピレ
    ンビス（アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ブチレンビス
    （アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′‐ペンタメチレンビス
    （アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ヘキサメチレンビス
    （アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ヘプタメチレンビス
    （アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′‐オクタメチレンビス
    （アクリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−デカメチレンビス（ア
    クリルアミド）、Ｎ，Ｎ′−ドデカメチレンビス（アク
    リルアミド）、Ｎ，Ｎ′−プロピレンビス（メタクリル
    アミド）、Ｎ，Ｎ′−ブチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−ぺンタメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−ヘプタメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−オクタメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−デカメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、Ｎ，Ｎ′−ドデカメチレンビス（メタクリルアミ
    ド）、およびそれらの混合物から成る群から選択され
    る、請求項１４に記載の封鎖剤。
  16. 【請求項１６】 第二のモノマ−がＮ，Ｎ′−ヘキサメ
    チレンビス（メタクリルアミド）である、請求項１５に
    記載の封鎖剤。
  17. 【請求項１７】 第二のモノマ−がジビニルベンゼンか
    ら成る、請求項９に記載の封鎖剤。
  18. 【請求項１８】 封鎖剤が第一のモノマ−と約０．５モ
    ルパ−セントから約２０モルパ−セントの第二のモノマ
    −との混合物の重合生成物である、請求項９に記載の封
    鎖剤。
  19. 【請求項１９】 封鎖剤が第一のモノマ−と約２モルパ
    −セントから約８モルパ−セントの第二のモノマ−との
    混合物の重合生成物である、請求項９に記載の封鎖剤。
  20. 【請求項２０】 封鎖剤が９４モルパ−セントを上回る
    量のジメチルアミノ（Ｃ2 〜Ｃ6 ）メタクリルアミドと
    ０．５以上で６モルパ−セント未満の（Ｃ3〜Ｃ12）ア
    ルキレンビス（メタクリルアミド）との混合物の重合生
    成物である、請求項９に記載の封鎖剤。
  21. 【請求項２１】 封鎖剤が約９５．６モルパ−セントの
    ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドと約４．４モ
    ルパ−セントのＮ，Ｎ′−ヘキサメチレンビス（メタク
    リルアミド）との混合物の重合生成物である、請求項２
    ０に記載の封鎖剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の封鎖剤の治療上有効
    量と製薬上許容できる担体を含んで成る、製薬組成物。
  23. 【請求項２３】 コレステロ−ル生合成を抑制する物質
    の治療上有効量を更に含む、請求項２２に記載の組成
    物。
  24. 【請求項２４】 コレステロ−ル合成を抑制する物質が
    ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質である、請求項２
    ３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項９に記載の封鎖剤の治療上有効
    量と製薬上許容できる担体を含んで成る、製薬組成物。
  26. 【請求項２６】 コレステロ−ル生合成を抑制する物質
    の治療上有効量を更に含む、請求項２５に記載の組成
    物。
  27. 【請求項２７】 コレステロ−ル合成を抑制する物質が
    ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質である、請求項２
    ６に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の胆汁酸封鎖剤の治療
    上有効量を哺乳動物へ経口投与することを特徴とする、
    哺乳動物の血漿コレステロ−ルを低下させる方法。
  29. 【請求項２９】 投与量が哺乳動物の体重１キログラム
    につき１日当たり約２ミリグラムから約１２５ミリグラ
    ムまでの間である、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 哺乳動物によるコレステロ−ル生合成
    を抑制する物質の治療上有効量を、哺乳動物へ投与する
    ことを更に含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 コレステロ−ル合成を抑制する物質が
    ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質である、請求項３
    ０に記載の方法
  32. 【請求項３２】 請求項９に記載の胆汁酸封鎖剤の治療
    上有効量を哺乳動物へ経口投与することを特徴とする、
    哺乳動物の血漿コレステロ−ルを低下させる方法。
  33. 【請求項３３】 投与量が哺乳動物の体重１キログラム
    につき１日当たり約２ミリグラムから約１２５ミリグラ
    ムまでの間である、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 哺乳動物によるコレステロ−ル生合成
    を抑制する物質の治療上有効量を、哺乳動物へ投与する
    ことを更に含む、請求項３２に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 コレステロ−ル合成を抑制する物質が
    ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質である、請求項３
    ４に記載の組成物。
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