KR20040018358A - 혈청 글루코오스를 낮추는 방법 - Google Patents

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KR20040018358A KR10-2003-7013678A KR20037013678A KR20040018358A KR 20040018358 A KR20040018358 A KR 20040018358A KR 20037013678 A KR20037013678 A KR 20037013678A KR 20040018358 A KR20040018358 A KR 20040018358A
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Abstract

치료적 유효량의 아민 중합체를 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 고혈당증을 치료하고/거나 환자의 혈청 글루코오스 수준을 감소시키는 방법이 개시된다. 한 구체예에서, 아민 중합체는 지방족이다. 본 발명의 구체예에 적합한 중합체의 예로는 세벨라머 염화수소 및 콜레세벨람이 포함된다. 본 발명은 n이 양의 정수이고, x가 0이거나 1 내지 약 4의 정수인 화학식의 반복 유닛을 특징으로 하는 가교된 중합체 및 이의 염과 공중합체와 같은 아민 중합체의 용도에 관한 것이다. 또한, 혈청 글루코오스를 낮추는 약제 제조용 중합체의 용도를 개시한다.

Description

혈청 글루코오스를 낮추는 방법 {METHOD FOR LOWERING SERUM GLUCOSE}
비당뇨성 고혈당증(높은 혈중 글루코오스 농도)은 심혈관 위험의 척도이다 (Balkan, B. 등, 21Diabetes Care, 360 (1998)). 약 1600만의 미국인이 유형 2의 당뇨병을 앓고 있다. 유형 2 및 유형 1 당뇨병에 걸린 개체는 모두 인슐린 조절 장애로 인해 상승된 혈당 농도를 갖는다. 혈중 글루코오스를 엄격하게 조절하는 당뇨병 환자만이 당뇨성 망막증(시력을 잃게 하는 질환), 당뇨성 신병증, 당뇨성 신경병증 및 죽상경화증을 포함하는 혈관성 당뇨 합병증의 전개 위험을 실질적으로 감소시킬 수 있다.
현재 혈중 글루코오스 농도를 조절하는 방법에는 인슐린 주사, 술포닐우레아, 글루코파지(비구아니드 약제), 알파-글루코시다제 억제제 및 티아졸리딘디온의 경구 투여가 있다. 이들 치료제 중의 일부는 심각한 부작용을 초래한다.
발명의 개요
본 발명은 지방족 아민 중합체, 예컨대 세벨라머(sevelamer) 염화수소 및 콜레세벨람(colesevelam)을 위장관으로 투여시 혈청 글루코오스 수준을 낮출 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 글루코오스에 결합하는 중합체를 이용하여 높은 수준의 혈중 글루코오스를 치료하거나, 이와 달리, 투여시 간접 결과로서 글루코오스 수준을 저하시키는 효과(즉, 글루코오스 결합과 무관함)를 지닌중합체 등을 이용하여 혈청 글루코오스 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서 당뇨병에 걸린 개체의 혈청 글루코오스 수준을 감소시키는 치료에 대해 기술하고 또다른 구체예에서 비당뇨성 고혈당증 개체의 치료에 대해 기술한다.
본 발명은 글루코오스 및 글루코오스 전구체와 결합하는 중합체를 이용하여, 이것의 흡수(또는 재흡수)를 억제하거나, 그렇지 않으면 혈청 글루코오스의 저하 효과를 야기시킨다. 글루코오스와 결합할 수 있는 작용기는 중합체 백본에 부착될 수 있고, 충분한 분자량의 중합체는 바람직하게도 흡수가 억제된다.
한 바람직한 구체예에서, 중합체는 가교된 폴리아민이다. 가교화는 환자에서 중합체의 흡수를 막거나 최소화시킨다. 이러한 폴리아민은, 예컨대 폴리알릴아민, 폴리디알릴아민, 폴리에틸렌이민(선형 또는 분지형), 폴리비닐아민, 폴리부테닐아민, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 및 폴리(아미노프로필아크릴아미드) 등의 지방족 아민 중합체를 포함할 수 있다. 또한 폴리아민은 콜레스티라민 등의 방향족 아민 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 바람직한 중합체는 본원에서 기술한 대로 수불용성, 비흡수성의 가교된 폴리아민을 포함한다. 본 발명의 폴리아민은 아민이거나 암모늄 함유 지방족 중합체일 수 있다. 지방족 아민 중합체는 지방족 아민 부분을 함유하는 중합체이다. 바람직한 구체예에서, 중합체 및 그 염은 하기 화학식 1의 하나 이상의 단량체 유닛을 특징으로 한다:
상기 식에서, n은 양의 정수이고, x는 0이거나 1 내지 약 4의 정수이고, 바람직하게는 1이다. 바람직한 구체예에서, 중합체는 다작용성 가교제에 의해 가교된다.
본 발명은 높은 혈중 글루코오스 수준을 감소시키는 유효한 치료제를 제공한다. 또한 본 발명은 고혈당증 치료용 약제를 제조하기 위한 본원에 개시된 중합체의 용도를 제공한다.
그밖의 특징 및 이점이 하기 바람직한 구체예의 설명 및 청구항으로부터 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
상기 기술한대로, 본 발명에 사용되는 바람직한 중합체는 불수용성, 비흡수성의 가교된 폴리아민이다. 바람직한 중합체는 지방족이다. 바람직한 중합체의 구체예에는 폴리에틸렌이민, 폴리알릴아민, 폴리비닐아민 및 폴리디알릴아민 중합체가 포함된다. 중합체는, 하기에 논의하는 대로 동종중합체거나 공중합체일 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 이러한 중합체 및 그밖의 중합체가 미국 특허 제 5,487,888호; 5,496,545호; 5,607,669호; 제 5,618,530호; 5,624,963호; 5,667,775호; 5,679,717호; 5,703,188호; 5,702,696호및 5,693,675호에 개시되어 있고, 이들의 내용이 전체로서 본원에서 참고문헌으로 인용된다. 또한 본 발명에 이용하기 적절한 중합체가 동시 계류 중인 미국 출원 제 08/659,264호; 08/823,699호; 08/835,857호; 08/470,940호; 08/826,197호; 08/777,408호; 08/927,247호; 08/964,498호; 08/964,536호 및 09/359,226호에 개시되어 있고, 이들의 내용이 전체로서 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
중합체는 동종중합체이거나 하나 이상의 아민 함유 단량체의 공중합체 또는 하나 이상의 아민 비함유 단량체에 하나 이상의 아민 함유 단량체를 병용시킨 공중합체일 수 있다. 공중합체가 하기 화학식 1의 단량체로 제조될 때, 공단량체는 불활성이고 무독성인 것이 바람직하다. 적절한 아민 비함유 단량체의 구체예는 비닐알코올, 아크릴산, 아크릴아미드 및 비닐 포름아미드를 포함한다. 아민 함유 단량체의 구체예는 상기 화학식 1의 단량체를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 단량체가 지방족이다. 가장 바람직하게는 중합체가 동종폴리알릴아민, 동종폴리비닐아민, 동종폴리디알릴아민 또는 폴리에틸렌아민 등의 동종중합체이다. 본원에서 이용한 용어 "아민"은 1차, 2차 및 3차 아민을 포함할 뿐 아니라, 트리알킬암모늄 및 구아니디노기와 같은 암모늄을 포함하는 것이다.
그밖의 바람직한 중합체는 하기 개시된 하나 이상의 반복 유닛이 특징인 중합체 또는 이것의 공중합체를 포함한다:
상기 식에서, n은 양의 정수이고, y와 z는 모두 일 이상의 정수이며 (예컨대 약 1 내지 약 10), R, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기(예컨대, 1개 내지 25개 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가짐), 알킬아미노(예컨대, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 에틸아미노 또는 폴리(에틸아미노) 등) 또는 아릴기(예컨대,1 페닐)이고, 각 X-는 음으로 하전된 교환가능한 상대이온이다.
한 바람직한 중합체에서, R, R1, R2및 R3기 중의 하나 이상이 수소 원자이다. 보다 바람직한 구체예에서, 이러한 기들 각각이 수소이다.
각 경우에, R기는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 적절한 치환기는 치료적 양이온기, 예컨대 4차 암모늄기, 또는 아민기, 예컨대 1차, 2차 또는 3차 알킬 또는 아릴 아민을 포함한다. 그밖의 적절한 치환기의 구체예는 히드록시, 알콕시, 카르복스아미드, 술폰아미드, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드라진, 구아니딘, 우레아, 폴리(알킬렌이민), 예컨대 폴리(에틸렌이민) 및 카르복실산 에스테르를 포함한다.
중합체는 가교화에 의해 수불용성이 되는 것이 바람직하다. 가교제는 단량체의 아미노기와 반응하는 작용기를 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 가교기는 아민 단량체와 유리 라디칼 중합화를 수행하는 둘 이상의 비닐기를 특징으로 할 수 있다.
적절한 가교제의 구체예는 디아크릴레이트 및 디메틸아크릴레이트(예컨대, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디아크릴레이트, 부틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디메타크릴레이트, 부틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 및 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트), 메틸렌 비스아크릴아미드, 메틸렌 비스메타크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, 에틸렌 비스메타크릴아미드, 에틸리덴 비스아크릴아미드, 디비닐벤젠, 비스페놀 A, 디메타크릴레이트 및 비스페놀 A 디아크릴레이트를 포함한다. 또한 가교제는 아크릴로일 염화물, 에피클로로히드린, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 에탄디올 디글리시딜 에테르, 숙시닐 이염화물, 비스페놀 A의 디글리시달 에테르, 피로멜리틱 이무수물, 톨루엔 디이소시아네이트, 에틸렌 디아민 및 디메틸 숙시네이트를 포함할 수 있다.
중합체는 위장관에 비흡수성이고/거나 실제로 수불용성인 것이 바람직하다. 중합체는 단량체 유닛이 10개 이상인 것을 특징으로 하고/거나 약 570 달톤 이상, 바람직하게는 약 5,000 달톤 이상의 분자량을 갖는다.
본원에서 이용된 용어 "불용성", "실제로 수불용성" 및 이것의 문법적인 변형은 수성 기재 시스템에 용해되지 않거나, 수용성 물질보다 느린 속도로 용해되거나 가용되는 중합체 또는 그밖의 물질을 가리키는 것이다. 위장관에 도입된 수불용성 중합체는 전신적으로 흡수되지 않거나, 수용성 중합체보다 적은 범위로 흡수된다.
본원에서 이용된 용어 "비흡수성" 또는 "흡수가능하지 않은"이란 이렇게 기술된 중합체 또는 그밖의 물질이 위장관에서 용해되지 않거나, 흡수성 또는 흡수가능한 물질보다 적은 범위로 용해되거나, 시험관내에서 손상, 분해 또는 달리 말해 파괴되어 물리 작용 또는 화학 작용에 의해 더 작은 화학종을 형성하는 것을 의미한다. 따라서, 비흡수성 중합체는 전신적으로 흡수되지 않거나 흡수성 중합체보다 적은 범위로 흡수된다.
바람직한 가교제는 에피클로로히드린이고, 그 이유는 이것의 높은 유용성과 싼 가격 때문이다. 또한 에피클로로히드린은 저분자량과 친수성으로 인해, 폴리아민의 수팽창성과 겔 특성을 증가시키므로 바람직하다.
일정 수준의 가교화가 중합체를 불용성으로 만들고 실제로 흡수 및 분해에 내성을 갖게 함으로써, 위장관에 대한 중합체의 활성을 제한하고, 환자에게서 잠재적인 부작용을 감소시킨다. 따라서, 본 조성물은 비전신적인 활성을 초래한다. 통상적으로, 가교제는 단량체와 가교제를 합친 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 35 중량% 또는 약 0.5 내지 25 중량%의 양(예컨대, 약 2.5 내지 20% 또는 약 1 내지 10%)으로 존재한다. 또한 중합체는 추가로 유도될 수 있고; 구체예는 본원에서 전체로서 참고문헌으로 인용된, 예를 들어 미국 특허 제 5,679,717호, 5,607,669호 및 5,618,530호에 교시된대로, 알킬화 아민 중합체를 포함한다. 바람직한 알킬화제는 소수성기(에컨대, 지방족 소수성기) 및/또는 4차 암모늄- 또는 아민-치환된 알킬기를 포함한다.
가교되지 않은 폴리알릴아민 및 폴리비닐아민과 가교된 폴리알릴아민 및 폴리비닐아민이 당해 분야에 널리 공지되어 있고 시판된다. 폴리알릴아민 및 폴리비닐아민, 및 이것의 가교된 유도체의 제조 방법이 상기 미국 특허에 개시되어 있다. 또한 본원에서 전체로서 참고문헌으로 인용되는 하라다(Harada) 등 (미국 특허 제 4,605,701호 및 4,528,347호)은 폴릴알릴아민과 가교된 폴리알릴아민의 제조 방법에 대해 기술한다.
그밖의 구체예에서, 중합체는 동종중합체이거나 폴리부테닐아민, 폴리라이신 또는 폴리아르기닌의 공중합체일 수 있다. 선택적으로, 중합체는 아민 또는 암모늄 치환된 폴리스티렌(예컨대, 콜레스티라민)과 같은 방향족 중합체일 수 있다.
상기 기술한대로, 중합체는 염의 형태로 투여될 수 있다. "염"은, 반복 유닛 중의 질소기가 양자화되어, 음으로 하전된 상대이온과 결합하는 양으로 하전된 질소 원자를 생성하는 것을 의미한다. 바람직한 중합체는 40% 미만의 아민기가 양자화된 폴리알릴아민의 저염 형태, 예컨대 저염화물이다.
양이온성 상대이온은, 하기에 보다 구체적으로 기술하는 대로 환자에 대한 부작용을 최소화하도록 선택될 수 있다. 적절한 상대이온의 구체예는 유기 이온,무기 이온 또는 이들의 조합, 예컨대 할로겐화물(Cl-및 Br-), CH3OSO3 -, HSO4 -, SO4 2-, HCO3 -, CO3 -, 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 부티레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 디히드로겐 시트레이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 콜레이트, 히드로겐 시트레이트, 말레이트, 벤조에이트, 폴레이트, 아미노산 유도체 또는 지질을 포함한다. 상대이온은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 중합체는 상이한 두 유형의 상대이온을 함유할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 중합체를 치료적 유효량으로 환자에게 투여한다. 본원에서 이용한 용어 "치료적 유효량" 및 "치료적으로 유효한 용량"이란 환자에게서 요망되는 결과를 유도하기 위해 투여가 요구되는 활성 제제, 예를 들어 치료적으로 유효한 물질, 예컨대 본원에 기술된 중합체의 양을 언급하는 것이다. 그 결과, 치료가 요구되는 환자의 증후 또는 상태를 (완전히 또는 부분적으로) 완화시키거나 개선시킬 수 있거나, 환자의 증후, 질환 또는 상태에서 그밖의 여하한 요망되는 개선을 초래할 수 있다.
본원에서 이용된 용어 "치료적 유효량"은 또한 활성 제제 또는 치료적으로 유효한 물질, 예컨대 본원에 기술된 아민 중합체의 양을 언급하는 것일 수 있고, 활성 제제의 부재하에 개선이 거의 또는 전혀 일어나지 않는 반면, 이것의 투여 결과, 환자의 증후, 질환 또는 상태가 개선된다.
치료적 효능은 실험 동물에서 표준 약리 절차를 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 중합체를 약 1㎍/kg/일 내지 약 1g/kg/일을 포함하는 용량으로 위장관에 투여할 수 있다. 특정 용량은 개개 환자(예컨대, 환자의 체중 및 요망되는 글루코오스 제거 정도) 및 사용되는 중합체의 특성에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 중합체를 하루에 한번 또는 여러번의 용량으로 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 치료적 처리를 위해, 본 발명의 하나 이상의 중합체를 매일 약 70㎍ 내지 약 91g; 매일 약 0.1g 내지 약 10g; 매일 약 0.5g 내지 약 6g; 또는 매일 약 0.5g 내지 약 3g을 포함하는 양으로 성인에게 투여하는 것이 고려될 수 있다. 중합체는 수화되거나 탈수된 형태로 투여될 수 있고, 요망된다면 환자의 용인성을 향상시키기 위해 향미를 더하거나 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 바람직한 성인 용량은 매일 약 3g 내지 약 6g이다. 중합체는 식품으로 제공되는 것이 바람직하다.
그밖의 관련 징후를 치료하기 위한 성분과 같은 부가 성분 또는 인공 착색제와 같은 불활성 성분을 또한 첨가할 수 있다.
부가 활성 성분은 중합체와 함께 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 성분들을 동시에 첨가하면, 이들이 임의로, 예를 들어 중합성 입자의 외부 또는 내부에 공유결합하거나 성분들을 물리적으로 캡슐화함에 의해 중합체에 결합될 수 있다. 공유 결합은 중합체와 성분(들)을 적절한 가교제와 반응시킴에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어 폴리알릴아민과 페니실아민은 가수분해될 수 있는 결합을 통해 가교될 수 있다.
투여(바람직하게는 경구 투여)에 적절한 구체적인 형태는 알약, 정제 캡슐 및 분말(예컨대, 식품에 뿌리거나 음료로 혼입되기 위한)을 포함한다. 알약, 정제, 캡슐 또는 분말은, 식도에서는 조성물이 붕해되는 것을 방지하나 위장에서 조성물이 붕해되도록 하여 환자의 소장까지 이르도록 하는 식품과 혼합 가능한 물질로 코팅될 수 있다. 중합체는 단독으로 투여되거나 중합체와 함께 미셀을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 물질, 예컨대 아연염 또는 탄산마그네슘과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 중합체는 글루코오스 농도가 높은 환자, 바람직하게는 사람을 치료하기 위한 치료제 또는 예방제로서 이용될 수 있다.
실시예
A. 중합체 제조
실시예 1 - 폴리(비닐아민)
첫번째 단계는 에틸리덴비스아세트아미드의 제조를 수반한다.
아세트아미드(118g), 아세트알데히드(44.06g), 글루코오스 아세테이트(0.2g) 및 물(300ml)을 응축기, 온도계 및 기계식 교반기가 장착된 1ℓ의 삼목 플라스크에 담았다. 농축 HCl(34ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였다. 이후 진공으로 물을 제거하여 농축된 슬러지를 남기고 5℃까지 냉각시켜 결정을 형성하였다. 아세톤(200ml)을 첨가하고 수분 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 폐기시켰다. 아세톤을 0℃까지 냉각하고 고체를 여과하였다. 고체를 500ml의 아세톤으로 씻어내고 18시간 동안 공기 건조시켜 31.5g의 에틸리덴비스아세트아미드를 수득하였다.
다음 단계는 에틸리덴비스아세트아미드로부터 비닐아세트아미드의 제조를 수반한다. 에틸리덴비스아세트아미드(31.05g), 탄산칼슘(2g) 및 여과제, 셀라이트541(2g)(알드리치에서 시판됨, 밀워키, 위스콘신)을 온도계, 기계식 교반기 및 증류용 헤드 애톱 Vigreaux 칼럼이 장착된 500ml의 삼목 플라스크에 담았다. 혼합물을 24 mm Hg에서 180 내지 225℃로 포트를 가열함에 의해 진공 증류시켰다. 생성물 이외에 많은 부분의 아세트아미드를 함유하는 단일 분획(10.8g)만이 수집되었다 (NMR에 의해 측정함). 이 고체 생성물을 이소프로판올(30ml)에 용해시켜 중합화에 이용되는 미정제 비닐아세트아미드 용액을 형성하였다.
미정제 비닐아세트아미드 용액(15ml), 디비닐벤젠(1g, 공업 등급, 55% 순도, 이성질체 혼합), 및 AIBN(0.3g)을 혼합하고 질소 대기하에 90분 동안 환류로 가열하여 고체 침전물을 형성하였다. 용액을 냉각하고, 이소프로판올(50ml)을 첨가하고, 원심분리에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 이소프로판올로 2회, 물로 1회 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.8g의 폴리(비닐아세트아미드)를 수득하였으며, 이것을 하기대로 폴리(비닐아민)을 제조하는데 이용하였다.
폴리(비닐아세트아미드(0.79g)을 물(25ml)과 농축 HCl(25ml)을 함유하는 100ml의 일목 플라스크에 담았다. 혼합물을 5일 동안 환류시킨 다음, 고체를 여과하여 분리하고, 물로 1회, 이소프로판올로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.77g의 생성물을 수득하였다. 적외선 분광 결과, 상당량의 아미드(1656cm-1)가 잔존하며 그리 많지 않은 아민(1606cm-1)이 형성되었음을 나타내었다. 이 반응의 생성물(~0.84g)을 NaOH(46g)와 물(46g)에 현탁하고 비등하기까지 (~140℃) 가열하였다. 포말로 인해 온도가 감소하여 2시간 동안 ~100℃로 유지되었다. 물(100ml)을 첨가하고 여과에 의해 고체를 수집하였다. 물로 1회 씻어낸 후 고체를 물(500ml)에 현탁시키고 아세트산을 이용하여 pH를 5로 조절하였다. 고체를 다시 여과하여 분리하고, 물에 이어 이소프로판올로 씻어낸 다음 진공 오븐에서 건조시켜 0.51g의 생성물을 수득하였다. 적외선 분광으로부터 상당량의 아민이 형성되었음을 인지하였다.
실시예 2 - 폴리(알릴아민)히드로클로라이드
(1) 상단에 질소 기체 유입구가 달린 응축기, (2) 온도계, 및 (3) 기계식 교반기가 장착된 2ℓ의 물-쟈켓 반응솥에 농축 염산(360ml)을 첨가하였다. 반응솥의 쟈켓에 순환되는 물을 이용하여 산을 5℃까지 냉각하였다 (물의 온도=0℃). 반응 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 알릴아민(328.5ml, 250g)을 교반과 함께 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 제거하여 3ℓ의 일목 플라스크에 담고, 206g의 액체를 회전식 진공 증류에 의해 60℃에서 제거하였다. 이후 물(20ml)을 첨가하고 액체를 반응솥으로 돌려보냈다. 아조비스(아미디노프로판)디히드로클로라이드(0.5g)를 11ml의 물에 현탁시켜 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 24시간 동안 교반하면서 50℃까지 가열하였다. 이후 11ml의 물에 현탁된 추가의 아조비스(아미디노프로판)디히드로클로라이드(5ml)를 첨가한 다음, 추가 44시간 동안 가열과 교반을 지속하였다.
이 기간의 종료 시점에, 증류수(100ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 액체 혼합물이 교반과 함께 냉각되게 하였다. 이후 혼합물을 제거하여 2ℓ의 분리 깔때기에 담고, 메탄올(4ℓ)을 교반시킨 용액으로 적가하여, 고체를 형성하였다. 이 고체를 여과에 의해 제거하고, 메탄올(4ℓ)에 재현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하였다. 이후 메탄올 헹굼을 1회 이상 반복하고 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 과립성 백색 고체로서 215.1g의 폴리(알릴아민)히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 3 - 에피클로로히드린으로 가교된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드
5 갤런의 용기에 실시예 2의 기술에 따라 제조된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드(1kg) 및 물(4ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 염산을 용해하고 고체 NaOH(284g)를 첨가하여 pH를 조절하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각한 다음, 에피클로로히드린 가교제(50ml)를 교반과 함께 한번에 첨가하였다. 겔이 될 때까지 (약 35분) 생성된 혼합물을 서서히 교반하였다. 가교 반응이 추가 18시간 동안 실온에서 진행되도록 하고, 중합체 겔을 제거하여 총 10ℓ의 물과 함께 혼합기에 부분으로 담았다. 각 부분을 약 3분 동안 부드럽게 혼합하여 굵은 입자를 형성하고, 이후 이것을 1시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물(10ℓ, 15ℓ, 20ℓ)에 현탁하고, 각 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 매회 여과에 의해 고체를 수집함으로써 3회 씻어내었다. 생성된 고체를 이소프로판올(17ℓ)에 현탁하고, 1시간 동안 혼합물을 교반한 다음 여과에 의해 고체를 수집함으로써 1회 씻어내고, 이후 고체를 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 약 677g의 가교된 중합체를, 과립성의 부서지기 쉬운 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4 - 부탄디올 디글리시딜 에테르로 가교된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드
5 갤런의 플라스틱 버킷에 실시예 2의 기술에 따라 제조된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드(500g) 및 물(2ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 염산을 용해하고 고체 NaOH(134.6g)를 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 생성된 용액을 버킷에서 실온까지 냉각한 다음, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 가교제(65ml)를 교반과 함께 한번에 첨가하였다. 겔이 될 때까지 (약 6분) 생성된 혼합물을 서서히 교반하였다. 가교 반응이 추가 18시간 동안 실온에서 진행되도록 하고, 중합체 겔을 제거하여 75℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켰다. 이후 건조 고체를 분쇄하고 -30 메시로 분체한 다음, 6 갤런의 물에 현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 이후 고체를 여과하여 분리하고, 헹굼 공정을 2회 이상 반복하였다. 생성된 고체를 48시간 동안 공기 건조하고, 50℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 약 415g의 가교된 중합체를 수득하였다.
실시예 5 - 에탄디올 디글리시딜 에테르로 가교된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드
100ml의 비이커에 실시예 2의 기술에 따라 제조된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드(10g) 및 물(40ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 염산을 용해하고 고체 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 생성된 용액을 비이커에서 실온까지 냉각한 다음, 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르 가교제(2.0ml)를 교반과 함께 한번에 첨가하였다. 겔이 될 때까지 (약 4분) 생성된 혼합물을 서서히 교반하였다. 가교 반응이 추가 18시간 동안 실온에서 진행되도록 하고, 중합체 겔을 제거하고 500ml의 메탄올 중에 혼합시켰다. 이후 고체를 여과하여 분리하고 물(500ml)에 현탁시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 고체를 여과하여 분리하고 헹굼 공정을 반복하였다. 생성된 고체를 이소프로판올(400ml)로 2회 씻어내고 50℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 8.7g의 가교된 중합체를 수득하였다.
실시예 6 - 디메틸숙시네이트로 가교된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드
500ml의 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2의 기술에 따라 제조된 폴리(알릴아민)히드로클로라이드(10g), 메탄올(100ml) 및 트리에틸아민(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 디메틸숙시네이트 가교제(1ml)를 첨가하였다. 용액을 환류로 가열하고 30분 후 교반을 중단하였다. 18시간 후, 용액을 실온까지 냉각하고, 고체를 여과하여 분리하고, 400ml의 이소프로판올 중에 혼합시켰다. 이후 고체를 여과하여 분리하고 물(1ℓ)에 현탁시켰다. 1시간 동안 교반 후, 고체를 여과하여 분리하고 헹굼 공정을 2회 이상 반복하였다. 이 고체를 이소프로판올(800ml)로 1회 씻어내고 50℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 5.9g의 가교된 중합체를 수득하였다.
실시예 7 - 폴리(알릴트리메틸암모늄 클로라이드)
마그네틱 교반기, 온도계 및 상단에 질소 유입구가 달린 응축기가 장착된 500ml의 삼목 플라스크에 에피클로로히드린으로 가교된 폴리(알릴아민)(5.0g), 메탄올(300ml), 요오드화 메틸(20ml) 및 탄산나트륨(50g)을 첨가하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 총 부피가 2ℓ가 되도록 물을 첨가하였다. 더 이상의 기포가 생성되지 않을 때까지 농축 염산을 첨가하고, 남아있는 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 교반과 함께 10% 수성 NaCl(1ℓ)로 1시간 동안 2회 씻어내고, 여과에 의해 고체를 회수하였다. 이후 고체를 물(2ℓ)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과시킴에 의해 3회 씻어내고 고체를 회수하였다. 마지막으로, 상기 언급한 메탄올로 고체를 헹구고 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 7.7g의 백색 과립성 고체를 수득하였다.
실시예 8 - 폴리(에틸렌이민)/아크릴로일 클로라이드
기계식 교반기, 온도계 및 추가 깔때기가 장착된 5ℓ의 삼목 플라스크에 폴리에틸렌이민(510g의 50% 수용액(255g의 건조 중합체 당량)) 및 이소프로판올(2.5ℓ)을 첨가하였다. 아크릴로일 클로라이드(50g)를 추가 깔때기를 통해 35분에 걸쳐 적가하고, 온도는 29℃ 미만으로 유지시켰다. 이후 용액을 교반과 함께 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 용액을 냉각한 직후 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 물(2 갤런)에 현탁하고, 1시간 동안 교반하고, 여과시킴에 의해 3회 씻어내고 고체를 회수하였다. 고체를 메탄올(2 갤런)에 현탁하고, 30분 동안 교반하고, 여과시킴에 의해 1회 씻어내고 고체를 회수하였다. 마지막으로, 상기 언급한 대로, 이소프로판올로 고체를 헹구고 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 206g의 연한 오렌지색 과립성 고체를 수득하였다.
실시예 9 - 폴리(디메틸아미노프로필아크릴아미드)
디메틸아미노-프로필아크릴아미드(10g) 및 메틸렌-비스아크릴아미드(1.1g)를 100ml의 삼목 플라스크 중의 50ml의 물에 용해시켰다. 용액을 질소하에 10분간 교반하였다. 과황화칼륨(0.3g) 및 나트륨 메타비술파이트(0.3g)를 각각 2 내지 3ml의 물에 용해시킨 다음 혼합하였다. 수초 후, 이 용액을 단량체 용액으로 질소하에 첨가하였다. 즉시 겔이 형성되고 이것을 하룻밤동안 방치하였다. 겔을 제거하고 500ml의 이소프로판올에 혼합시켰다. 고체를 여과하여 분리하고 아세톤으로 3회 씻어내었다. 백색 고체 분말을 여과하여 분리하고 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 6.1g을 수득하였다.
실시예 10 - 폴리(메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄클로라이드) = (폴리(MAPTAC))
(3-(메타크릴로일아미노)프로필)트리메틸암모늄 클로라이드(38ml의 50% 수용액) 및 메틸렌비스-메타크릴아미드(2.2g)를 실온에서 비이커 중에 교반하였다. 메탄올(10ml)을 첨가하고 용액을 40℃까지 가온시켜 비스아크릴아미드를 충분히 용해시켰다. 과황화칼륨(0.4g)을 첨가하고 2분 동안 용액을 교반하였다. 칼륨 메타비술파이트(0.4g)를 첨가하고 교반을 지속하였다. 5분 후 용액을 질소 대기하에 두었다. 20분 후 용액은 상당량의 침전물을 함유하였고 이 용액을 하룻밤동안 방치하였다. 고체를 이소프로판올로 3회 세척하고 여과에 의해 수집하였다. 이후 고체를 500ml의 물에 현탁하고 수시간 동안 교반한 후 원심분리에 의해 수집하였다. 고체를 다시 물로 세척하고 여과에 의해 수집하였다. 이후 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 21.96g을 수득하였다.
실시예 11 - 폴리(에틸렌이민) "A"
폴리에틸렌이민(50g의 50% 수용액; Scientific Polymer Products)을 물(100ml)에 용해시켰다. 에피클로로히드린(4.6ml)을 적가하였다. 용액을 4시간 동안 55℃까지 가열하였고, 이후 이것이 겔화되었다. 겔을 제거하고, 물(1ℓ)과 혼합하고, 고체를 여과하여 분리하였다. 이것을 물(2ℓ)에 재현탁하고 10분간 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 1회, 이소프로판올로 2회 반복하여 씻어내고, 생성된 겔을 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 26.3g의 고무질 고체를 수득하였다.
폴리(에틸렌이민) "B" 및 폴리(에틸렌이민) "C"를, 각각 9.2ml 및 2.3ml의 에피클로로히드린을 이용한 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 12 - 폴리(메틸메타크릴레이트-코-디비닐벤젠)
메틸메타크릴레이트(50g) 및 디비닐벤젠(5g) 및 아조비스이소-부티로니트릴(1.0g)을 이소프로판올(500ml)에 용해시키고 질소 14 대기하에 18시간 동안 환류로 가열하였다. 백색 고체 침전물을 여과하여 분리하고, 아세톤으로 1회(원심분리에 의해 수집), 물로 1회(여과에 의해 수집) 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 19.4g을 수득하였다.
실시예 13 - 폴리(디에틸렌트리아민메타크릴아미드)
폴리(메틸-메타크릴레이트-코-디비닐벤젠)(20g)을 디에틸렌트리아민(200ml)에 현탁시키고 질소 대기하에 18시간 동안 환류로 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(500ml)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 여과하여 분리하고,물(500ml)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 이소프로판올에서 간단히 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 18.0g을 수득하였다.
폴리(펜타에틸렌헥사민메타크릴아미드), 폴리(테트라에틸렌펜타민메타크릴아미드) 및 폴리(트리에틸렌테트라아민메타크릴아미드)를 폴리(디에틸렌트리아민메타크릴아미드)와 유사한 방식으로, 각각 펜타에틸렌헥사민, 테트라에틸렌펜타민 및 트리에틸렌테트라아민으로부터 제조하였다.
실시예 14 - 폴리(메틸메타크릴레이트/PEI)
폴리(메틸메타크릴레이트-코-디비닐벤젠)(1.0g)을 헥산올(9150ml) 및 폴리에틸렌이민(15g 물 중의 15g)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 4일 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(300ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여 분리하였다. 이소프로판올에서 1회 반복하여 씻어내고 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.71g을 수득하였다.
실시예 15 - 폴리(아미노에틸메타크릴아미드)
폴리(메틸메타크릴레이트-코-디비닐벤젠)(20g)을 에틸렌디아민(200ml)에 현탁하고 질소 대기하에 3일 동안 환류로 가열하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 이것을 물(500ml)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 여과시킴에 의해 세척하여 고체를 분리하였다. 고체를 물로 2회 이상, 이소프로판올로 1회 세척하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 17.3g을 수득하였다.
실시예 16 - 폴리(디에틸아미노프로필메타크릴아미드)
폴리(메틸메타크릴레이트-코-디비닐벤젠)(20g)을 디에틸아미노프로필아민(200ml)에 현탁하고 질소 대기하에 18시간 동안 환류로 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(500ml)에 재현탁시키고, 여과하여 분리하고, 물(500ml)에 재현탁하고, 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 간단히 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 8.2g을 수득하였다.
실시예 17 - NHS-아크릴레이트
N-히드록시숙신이미드(NHS, 157.5g)를 5ℓ의 플라스크에서 클로로포름(2300ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 온도를 2℃로 유지하면서 아크릴로일 클로라이드(132g)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 분리 깔때기에서 물(1100ml)을 이용하여 씻어내고, 무수 황산나트륨 하에 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 소량의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반과 함께 헥산(200ml)에 부었다. 용액을 환류로 가열하고, 추가의 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하였다. 불용성 NHS를 여과하여 분리하고, 헥산(1ℓ)을 첨가하고, 용액을 환류로 가열하고, 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하고, 이 용액이 10℃ 미만으로 냉각되게 하였다. 이후 고체를 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 125.9g을 수득하였다. 후속적으로 추가 냉각에 의해 80g의 제 2의 목적물이 수집되었다.
실시예 18 - 폴리(NHS-아크릴레이트)
NHS-아크릴레이트(28.5g), 메틸렌비스-아크릴아미드(1.5g) 및 테트라히드로푸란(500ml)을 1ℓ의 플라스크에서 혼합하고 질소 대기하에 50℃까지 가열하였다.아조비스이소부티로니트릴(0.2g)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 과도한 N-히드록시숙신이미드를 제거하고, 질소 대기하에 4.5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 이후 용액을 냉각하고, 고체를 여과하여 제거하고, 테트라히드로푸란으로 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 16.1g을 수득하였다.
실시예 19 - 폴리(구아니디노부틸아크릴아미드)
폴리(NHS-아크릴레이트)(1.5g)를, 고체 NaOH를 이용하여 pH가 9로 조절된 아그마틴(1.5g)을 함유하는 물(25ml)에 현탁하였다. 용액을 4일 동안 교반하고, 이후 pH를 6.3으로 떨어뜨렸다. 총 500ml가 되도록 물을 첨가하고, 용액을 30분간 교반하고 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 물로 2회, 이소프로판올로 2회 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.45g을 수득하였다.
실시예 20 - 폴리(메타크릴로일 클로라이드)
메타크릴로일 클로라이드(20ml), 디비닐 벤젠(82% 순도로 4ml), AIBN(0.4g) 및 THF(150ml)를 질소 대기하에 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 냉각하고, 고체를 여과하여 제거하고, THF에 이어 아세톤으로 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 8.1g을 수득하였다.
실시예 21 - 폴리(구아니디노부틸메타크릴아미드)
폴리(메타크릴로일 클로라이드)(0.5g), 아그마틴 술페이트(1.0g), 트리에틸아민(2.5ml) 및 아세톤(50ml)을 함께 4일 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 물(500ml)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리함에 의해 세척하였다. 물에서 2회, 메탄올에서 1회 세척을 반복하고, 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.41g을 수득하였다.
실시예 22 - 폴리(구아니디노아크릴아미드)
아그마틴 술페이트를 아미노구아니딘 비카르보네이트(5.0g)로 대신하여 폴리-(구아니디노부틸아크릴아미드)에 대한 공정을 수행함으로써 0.75g을 수득하였다.
실시예 23 - 폴리(PEH-EPI)
에피클로로히드린(1.5g)을, 온도를 65℃로 유지하면서 펜타에틸렌헥사민(PEH)(20g) 및 물(100ml)을 함유하는 용액에 적가하였다. 겔이 될 때까지 용액을 교반하고 4시간 동안 가열을 지속하였다 (65℃). 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 겔을 제거하고 물(1ℓ)과 혼합하였다. 고체를 제거하여 분리하고, 물(1ℓ)을 첨가하고, 혼합 및 여과를 반복하였다. 겔을 이소프로판올에 현탁하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 28.2g을 수득하였다.
실시예 24 - 에틸리덴비스아세트아미드
아세트아미드(118g), 아세트알데히드(44.06g), 글루코오스 아세테이트(0.2g) 및 물(300ml)을 응축기, 온도계 및 기계식 교반기가 장착된 1ℓ의 삼목 플라스크에 담았다. 농축 HCl(34ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반과 함께 24시간 동안 45 내지 50℃까지 가열하였다. 이후 진공으로 물을 제거하여 농축 슬러지를 수득하고 5℃까지 냉각시켜 결정을 형성하였다. 아세톤(200ml)을 첨가하고, 수분 동안 교반하고, 이후 고체를 여과하여 폐기하였다. 아세톤을 0℃까지 냉각하고 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 500ml의 아세톤으로 씻어내고 18시간 동안 거의 실온에서 공기 건조시켜 31.5g을 수득하였다.
실시예 25 - 비닐아세트아미드
에틸리덴비스아세트아미드(31.05g), 탄산칼슘(2g) 및 셀라이트 541(2g)를 온도계, 기계식 교반기 및 증류용 헤드 애톱 Vigreaux 칼럼이 장착된 500ml의 삼목 플라스크에 담았다. 혼합물을 35 mm Hg에서 180 내지 225℃로 포트를 가열시킴에 의해 진공 증류시켰다. 생성물 이외에 많은 부분의 아세트아미드를 함유하는 단일 분획(10.8g)만이 수집되었다 (NMR에 의해 측정함). 이 고체 생성물을 이소프로판올(30ml)에 용해시켜 중합화에 이용되는 미정제 용액을 형성하였다.
실시예 26 - 폴리(비닐아세트아미드)
미정제 비닐아세트아미드 용액(15ml), 디비닐벤젠(1g, 공업 등급, 55% 순도, 이성질체 혼합), 및 AIBN(0.3g)을 혼합하고 질소 대기하에 90분 동안 환류로 가열하여 고체 침전물을 형성하였다. 용액을 냉각하고, 이소프로판올(50ml)을 첨가하고, 원심분리에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 이소프로판올로 2회, 물로 1회 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.8g을 수득하였다.
실시예 27 - 폴리(비닐아민)
폴리(비닐아세트아미드)(0.79g)를 물(25ml)과 농축 HCl(25ml)을 함유하는 100ml의 일목 플라스크에 담았다. 혼합물을 5일 동안 환류시킨 다음, 고체를 여과하여 분리하고, 물로 1회, 이소프로판올로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.77g을 수득하였다. 이 반응의 생성물(~0.84g)을 NaOH(46g)와 물(46g)에 현탁하고 비등하기까지 (~140℃) 가열하였다. 포말로 인해 온도가 감소하여 2시간 동안 ~100℃로 유지되었다. 물(100ml)을 첨가하고 여과에 의해 고체를 수집하였다. 물로 1회 씻어낸 후 고체를 물(500ml)에 현탁시키고 아세트산을 이용하여 pH를 5로 조절하였다. 고체를 다시 여과하여 분리하고, 물에 이어 이소프로판올로 씻어낸 다음 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.51g을 수득하였다.
실시예 28 - 폴리(에틸렌이민)염
폴리에틸렌이민(25g의 물 중에 용해된 25g)을 물(100ml)에 용해하고 톨루엔(1ℓ)과 혼합하였다. 에피클로로히드린(2.3ml)을 첨가하고 혼합물을 강하게 기계식 교반하면서 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(2ℓ)에 재현탁하고, 1시간 동안 교반하고 원심분리에 의해 수집하였다. 고체를 물(2ℓ)에 현탁하고 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 분리하고, 물(4ℓ)에 현탁하고, 1시간 동안 교반하고, 다시 여과하여 분리하였다. 고체를 아세톤(4ℓ)에 현탁하고 15분 동안 교반한 다음, 액체를 부어서 분리하고 아세톤(2ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하고, 아세톤을 다시 부어서 분리하고, 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 중간체 "D"를 형성하였다.
실시예 29 - 폴리(에틸렌이민 술페이트 A)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 황산(1.1g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 30 - 폴리(에틸렌이민 술페이트 B)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 황산(0.57g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 31 - 폴리(에틸렌이민 술페이트 C)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 황산(0.28g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 32 - 폴리(에틸렌이민 술페이트 D)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 황산(0.11g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 33 - 폴리(에틸렌이민 타르트레이트 A)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 타르타르산(1.72g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 34 - 폴리(에틸렌이민 타르트레이트 B)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 타르타르산(0.86g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 35 - 폴리(에틸렌이민 타르트레이트 C)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 타르타르산(0.43g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 36 - 폴리(에틸렌이민 아스코르베이트 A)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 아스코르브산(4.05g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 37 - 폴리(에틸렌이민 아스코르베이트 B)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 아스코르브산(2.02g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 38 - 폴리(에틸렌이민 아스코르베이트 C)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 아스코르브산(1.01g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 39 - 폴리(에틸렌이민 시트레이트 A)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 시트르산(1.47g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 40 - 폴리(에틸렌이민 시트레이트 B)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 시트르산(0.74g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 41 - 폴리(에틸렌이민 시트레이트 C)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 시트르산(0.37g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 42 - 폴리(에틸렌이민 숙시네이트 A)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 숙신산(1.36g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 43 - 폴리(에틸렌이민 숙시네이트 B)
중간체 "D"(1.0g)를 물(150ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 숙신산(0.68g)을 이용하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(200ml)에 재현탁하고, 5분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켰다.
실시예 44 - 폴리(에틸렌이민 클로라이드)
폴리에틸렌이민(100g의 물 중의 100g)을 물(640ml 추가)에 용해하고 농축 HCl을 이용하여 pH를 10으로 조절하였다. 이소프로판올(1.6ℓ)을 첨가하고, 이어서 에피클로로히드린(19.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고 깔때기에서 메탄올(300ml)로 씻어내었다. 고체를 메탄올(4ℓ)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 여과시킴에 의해 세척하여 고체를 분리하였다. 메탄올에 이어 물(1 갤런)에 재현탁시킴에 의해 헹굼을 2회 반복하였다. 농축 HCl을 이용하여 pH를 1.0으로 조절하고, 고체를 여과하여분리하고, 물(1 갤런)에 재현탁하고, 다시 농축 HCl을 이용하여 pH를 1.0로 조절하고, 혼합물을 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하였다. 메탄올 헹굼을 재반복하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 112.4g을 수득하였다.
실시예 45 - 폴리(디메틸에틸렌이민 클로라이드)
폴리(에틸렌이민 클로라이드)(5.0g)을 메탄올(300ml)에 현탁하고, 탄산나트륨(50g)을 첨가하였다. 요오드화메틸(20ml)을 첨가하고 혼합물을 3일 동안 환류로 가열하였다. 물을 첨가하여 총 부피가 500ml가 되도록 하고, 혼합물을 15분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 물(500ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 여과하였다. 고체를 물(1ℓ)에 현탁하고, 농축 HCl을 이용하여 pH를 7.0으로 조절하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 이소프로판올(1ℓ)에 재현탁하고, 30분간 교반하고, 여과하여 분리하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 6.33g을 수득하였다.
실시예 46 - 폴리(메타크릴로일 클로라이드)
메타크릴로일 클로라이드(20ml), 디비닐 벤젠(80% 순도로 4ml), AIBN(0.4g) 및 THF(150ml)를 질소 대기하에 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 냉각하고, 고체를 여과하여 분리하고, THF에 이어 아세톤으로 씻어낸 다음, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 8.1g을 수득하였다.
실시예 47 - 폴리(구아니디노부틸메타크릴아미드)
폴리(메타크릴로일 클로라이드)(0.5g), 아그마틴 술페이트(1.0g), 트리에틸아민(2.5ml) 및 아세톤(50ml)을 함께 4일 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 물(500ml)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 고체를 여과하여 분리함에 의해 세척하였다. 물에서 2회, 메탄올에서 1회 세척을 반복하고, 고체를 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 0.41g을 수득하였다.
실시예 48 - 폴리(PEH/EPI)
에피클로로히드린(21.5g)을, 온도를 65℃ 미만으로 유지하면서 펜타에틸렌헥사민(20g) 및 물(100ml)을 함유하는 용액에 적가하였다. 겔이 될 때까지 용액을 교반하고 4시간 동안 가열을 지속하였다 (65℃). 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 겔을 제거하고 물(1ℓ)과 혼합시켰다. 고체를 제거하여 분리하고, 물(1ℓ)을 첨가하고, 혼합 및 여과를 반복하였다. 겔을 이소프로판올에 현탁하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 28.2g을 수득하였다.
실시예 49 - 폴리(TAEA-아크릴아미드)
폴리(NHS-아크릴레이트)(4.4g)를, 농축 HCl을 이용하여 pH가 9로 조절된 트리스(2-아미노에틸)아민(30ml) 및 물(100ml)을 함유하는 용액에 현탁시켰다. 4일 동안 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 세척을 반복하였다. 이후 고체를 물로 2회, 이소프로판올로 1회 간단히 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 3.4g을 수득하였다.
실시예 50 - 폴리(PEH-아크릴아미드)
폴리(NHS-아크릴레이트)(5.0g)를, 농축 HCl을 이용하여 pH가 10으로 조절된펜타에틸렌 헥사민(30ml) 및 물(100ml)을 함유하는 용액에 현탁시켰다. 4일 동안 교반시킨 후, 고체를 여과하여 분리하고, 물(500ml)에 재현탁시켰다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 분리하고, 세척을 반복하였다. 이후 고체를 물로 2회, 이소프로판올로 1회 간단히 씻어내고, 진공 오븐에서 거의 실온으로 건조시켜 4.7g을 수득하였다.
실시예 51 - 폴리(MI-EPI)
500ml의 플라스크에 2-메틸이미다졸(41.00g, 0.50mol) 및 물(100ml)을 첨가하였다. 용액을 55℃까지 가열하고, 에피클로로히드린(46.3g, 0.50mol)을 100분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 도달된 최대 온도는 75℃이었다. 첨가 완료시, 용액을 90℃까지 가열하고 이 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 아침에, 반응물을 45℃까지 냉각하고, 에피클로로히드린(8.7g, 0.094mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 물(15ml) 중의 수산화나트륨(3.78g, 0.094mol) 용액을 제조하였다. 반응물을 냉각하고, 수산화나트륨 용액을 28℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분간 용액을 교반한 다음 비이커로 옮기고 열판에서 95℃까지 가열하였다. 반응물이 응고될 때, 이것을 125℃의 오븐에 5시간 동안 둠으로써 경화시켰다. 실온까지 냉각 후, 중합체가 분해되었으며 2000ml의 물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 방치시키고 두 부분으로 혼합하였다. 수화된 겔을 여과하고 혼합기에서 이소프로판올을 이용하여 2단계로 탈수시켰다. 여과 및 거의 실온에서 진공 건조시킴에 의해 83.51g의 목적 중합체를 수득하였다.
실시예 52 - 에피클로로히드린으로 가교된 폴리알릴아민
폴리(알릴아민 히드로클로라이드)의 수용액(500 lb의 50.7% 수용액)을 물(751 lb)로 희석하고 수성 수산화나트륨(171 lb의 50% 수용액)을 이용하여 중화시켰다. 용액을 약 25℃까지 냉각하고, 아세토니트릴(1340 lb) 및 에피클로로히드린(26.2 lb)을 첨가하였다. 용액을 21시간 동안 강하게 교반하였다. 이 기간 동안, 반응기의 내용물이 두개의 액체 상에서 액체 중의 입자 슬러리로 변화된다. 고체 겔 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 겔을, 물(136,708 lb)을 이용한 현탁분리 공정으로 세척하였다. 여과에 의해 겔을 분리하고 이소프로판올로 씻어내었다. 겔을 이소프로판올(1269 lb)과 함께 슬러리로 만들고 여과에 의해 분리하였다. 이소프로판올/수분 겔을 진공 건조기에서 60℃로 건조시켰다. 건조된 생성물을 50 메시 스크린을 통과하도록 분쇄하여 약리적 용도에 적합한 생성물을 수득하였다 (166 lb, 73%).
임상 연구 I: Renagel로 실험 (Geltex Pharmaceuticals. Inc., Waltham, Massachusetts)
신부전의 주요 원인이 되는 당뇨병에 걸린 환자에 대하여, 혈액투석 임상 연구, 프로토콜 1 내지 6의 안정성 실험에 따라 혈청 글루코오스를 측정하였다. 글루코오스 측정치는 공복 측정치가 아니었다. 임상 프로토콜 1 내지 6에 대한 각각의 설명은 하기 문헌에 개시되어 있고, 이 교시는 본원에서 전체로서 참고문헌으로 인용된다.
프로토콜 1:
프로토콜 2:
프로토콜 3:
프로토콜 4:
프로토콜 5:
프로토콜 6:
프로토콜 3의 임상 연구를 제외하고 각각의 혈액투석 임상 연구(표 1)에서, 본 연구의 기준점부터 종료점까지 혈청 글루코오스가 감소된 것으로 나타났다.
임상 연구 II: 콜레세벨람으로 실험
안정성 실험으로서 -4, 0, 12 및 24주에 글루코오스를 측정하였다. 0일부터 168일까지에서 모든 환자에 대해 혈청 글루코오스를 변화(p=0.03)시키는 상당한 그룹 효과가 있었다. 0일부터 168일까지 3.8 및 4.5g/d 그룹에서 2.8 및 2.2mg/dL의 감소는 통계적으로 유의하였다 (p<0.01).
콜레스티라민(8g/d, bid)은 유형 2의 당뇨병 환자에서, 아마도 글루코오스 흡수와 관련하여, 혈당 제어를 개선시켰다. 추축 시험에서, 혈장 글루코오스가 두개의 고용량 콜레세벨람 그룹에서 감소하였다. 당뇨병 환자(n=13)의 사후검증 분석에서, 혈청 글루코오스는 콜레세벨람 3.8 또는 4.5g/d에 대하여 식이만으로 140mg/dL에서 122mg/dL까지 떨어졌다(p<0.01). 통합된 안전성 데이터의 분석 결과 유사한 효과가 나타났다. 저장된 혈청에 대하여 저렴하게 수행될 수 있는 확증 연구(약물 상호작용 연구)는 (1) 추축의 24주 시험에서 HgbA1c의 측정 및 (2) 콜레세벨람이 존재하거나 부재하는 표준 식사에 대한 글루코오스 및 인슐린 반응의 측정을 포함한다.
그러나, 앞서 기술한 본 발명의 설명은 단지 실례로서 기술한 것이며 그밖의 변형, 구체예 및 동등물이 본원의 범위를 벗어나지 않으며 당업자에게 자명함을 주지하여야 한다.
본 발명이 바람직한 구체예를 참조로 제시되고 기술되었으나, 당업자라면 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 그 안에서 다양한 변형 및 상세가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 치료적 유효량의 하나 이상의 아민 중합체를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자의 혈청 글루코오스를 낮추는 방법.
  2. 제 1항에서, 아민 중합체가 지방족임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 글루코오스에 결합하는 중합체가 아민, 시아노, 올레핀, 포스핀, 아르신, 술파이드, 디티오카르바메이트, 니트레이트, 카르복실레이트, 페놀레이트, 아세틸아세토네이트, 및 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기를 지님을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 중합체 및 이의 염과 공중합체가 하기 군으로부터 선택된 화학식의 반복 유닛을 가짐을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, n은 양의 정수이고, y와 z는 모두 일 이상의 정수이며, R, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다.
  5. 제 4항에 있어서, 중합체가 다작용성 가교제에 의해 가교됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 다작용성 가교제가, 단량체와 가교제를 합친 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 25 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 다작용성 가교제가, 단량체와 가교제를 합친 중량을 기준으로 하여, 약 2.5 내지 20 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 가교제가 에피클로로히드린을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5항에 있어서, 중합체가 동종중합체임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 5항에 있어서, 중합체가 폴리알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5항에 있어서, 중합체가 폴리디알릴아민임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 5항에 있어서, 중합체가 폴리에틸렌아민임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8항에 있어서, 중합체가 폴리비닐아민임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 5항에 있어서, 각 화학식에서 R, R1, R2및 R3중의 하나 이상이 수소임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 5항에 있어서, 중합체가 한번 이상의 식사와 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 5항에 있어서, 글루코오스에 결합하는 중합체가 약 1㎍/kg/일 내지 약 1g/kg/일을 포함하는 용량으로 위장관에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 5항에 있어서, 아민 중합체가 약 3g 내지 약 6g을 포함하는 용량으로 위장관에 매일 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 치료적 유효량의 세벨라머(sevelamer) 염화수소를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자의 혈청 글루코오스를 낮추는 방법.
  19. 치료적 유효량의 콜레세벨람(colesevelam)을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자의 혈청 글루코오스를 낮추는 방법.
  20. 개체에서 혈청 글루코오스를 감소시키는 약제를 제조하기 위한 치료적 유효량의 하나 이상의 아민 중합체의 용도.
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