JP2009520835A - 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多不飽和を含むコポリマーであって、アミン機能性モノマーおよび多ビニル不飽和を含むモノマーのジメチルβ−シクロデキストリン包接複合体の重合により得られるコポリマーを記載する。これらの不飽和部位を含み、胆汁酸鋳型の存在下で架橋結合された水可溶性コポリマー。この新規逐次重合および架橋工程は、架橋工程の間に鋳型として使用される胆汁酸のための胆汁酸金属イオン封鎖剤の再結合能および他の胆汁酸に亘る選択性を、従来の同時重合／架橋方法により合成されたポリマーに比較して増強する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、新規胆汁酸金属イオン封鎖剤［ＢＡＳ］およびその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、不飽和部位を含み、胆汁酸鋳型の存在において架橋結合された、水可能性のコポリマーを提供する。この新規の逐次の重合および架橋方法は、架橋工程の間に鋳型として使用される胆汁酸のための胆汁酸金属イオン封鎖剤の再結合能力および他の胆汁酸に亘る選択性をも、慣習的な同時の重合／架橋方法により合成されるポリマーと比較して、向上する。
本発明は、新規胆汁酸金属イオン封鎖剤［ＢＡＳ］およびその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、不飽和部位を含み、胆汁酸鋳型の存在において架橋結合された、水可能性のコポリマーを提供する。この新規の逐次の重合および架橋方法は、架橋工程の間に鋳型として使用される胆汁酸のための胆汁酸金属イオン封鎖剤の再結合能力および他の胆汁酸に亘る選択性をも、慣習的な同時の重合／架橋方法により合成されるポリマーと比較して、向上する。
発明の背景
臨床的な根拠は、血中コレステロール濃度の上昇と冠血管心疾患のリスクの増加の間の関連性を示している。合成された、および個体の食餌から得られた総コレステロールが、膜胆汁酸およびステロイドの合成のために必要な量を上回るとき、それは血管に蓄積し、粥状硬化性プラークを発生する。コレステロール濃度の上昇は、結果として粥状動脈硬化を導く。
臨床的な根拠は、血中コレステロール濃度の上昇と冠血管心疾患のリスクの増加の間の関連性を示している。合成された、および個体の食餌から得られた総コレステロールが、膜胆汁酸およびステロイドの合成のために必要な量を上回るとき、それは血管に蓄積し、粥状硬化性プラークを発生する。コレステロール濃度の上昇は、結果として粥状動脈硬化を導く。
当該ＢＡＳは、陰イオン交換樹脂として作用し、小腸の管腔において胆汁酸に結合する。ＢＡＳは、胆汁酸の腸肝循環を妨げる。この結果、コレステロールからの胆汁酸の肝合成が増大する。このコレステロールのあるものは、血漿に由来し、結果として血漿コレステロールの最終的な減少を導く［J. E. Polli, G. L. Amidon, J. Pharm. ScL, 84, [1995], 55,］。
広い範囲のＢＡＳが、高コレステロール血漿の低下のために開発され［E. R. Stedronsky, Biochim. Biophys. Acta, 210, [1994], 255, W. H. Mandeville, D. I.Goldberg , Curr. Pharm. Res., 3, [1997], 15, G. M. Benson, D. R. Alston, D. M. B. Hickey, A. A. Jaxa-Chamiec, C. M. Whittaker, C. Haynes, A. Glen, S. Blanchard, S. R. Cresswell, J. Pharm. ScL, 86, [1997], 76. Mandeville and Holmes-Farley [W. H. Mandeville and S. R Holmes-Farley US 6433026 [2002], US5607669 [1997], US5679717 [1997], US5693675 [1997], US5917007 [1999], US5919832 [1999], US6066678 [2000]］、一級および四級ＢＡＳが合成され、哺乳類において胆汁酸塩に結合するための方法が示されている。スチレン、ジビニルベンゼンのコポリマーをベースにした、種々の機能性基、例えば、トリメチルアミン、イミダゾール、ピリジニウム基などで四級化された他の陰イオン交換樹脂が製造され、胆汁酸金属イオン封鎖剤としてのそれらの使用の可能性が研究されている[D. A. Cook, J. C. Godfrey, D. L. Schneider, J. Rubinfeld, DE28225467, [1978], A. F. Wagner, US2806707, [1978], A. A. Jaxa-Chamiec, D. M. B. Hickey, P. V. Shah, EP402062, [1990]]。
アクリルモノマーをベースにした陰イオン交換樹脂が製造され、高リポタンパク質血症の治療について研究されている[V. Borzatta, M. Cristofori, A. Brazzi, EP12804, [1980], N. Grier, T. Y. Shen, A. F. Wagner, US4205064, [1980], L. E. St-Pierre, G. R. Brown, D. S. Henning, M. Bouvier, US4593073, [1986], X. X. Zhu, G. R. Brown, L. E. St-Pierre, J. Macromol. Pure Appl. Chem., 29, [1992], 711, K. Kobayashi, O. Hirata, JP07126175, [1995]]。これらの樹脂の共通する限界は、多用量の必要性であり、これはそれらの低能力並びに特にインビボ条件における低選択性のためである。強い結合能および選択性は、胆汁酸金属イオン封鎖剤に望ましい特徴である。
分子インプリント技術は、共有結合、非共有結合または配位相互作用の何れかにより、ゲスト分子の形および大きさに似ている鋳型分子を囲む機能性モノマーの前組織化（pre-organization）を含む。過剰な架橋化剤の存在における当該超分子集合の重合と続く当該鋳型の除去が、当該鋳型分子の溶出により生成される空洞内の機能性基の特異的な配向を保持するポリマーを導く[G. Wulff, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, [1995], 1812, K. J Shea, Trends Polym. Sci., 2, [1994],166, A. G. Mayes, K. Mosbach,]。この方法により製造された分子インプリントポリマーの限界の１つは、それらの低い再結合能力である。分子インプリントポリマーの高い結合能が望まれる。
分子リプリント技術を用いた胆汁酸の回収は公知である[C. C. Huval, J. B. Mathew, H. B. William, S. H. Randall, W. H. Mandeville, J. S. Petersen, S. C. Polomoscanik, R. J. Sacchiro, Xi Chen, and P. K. Dhal, Macromolecules, 34, [2001] 1548]。分子インプリントポリマーがポリ［アリルアミンハイドロクロライド］の部分的な中和と、鋳型コール酸ナトリウム［ＮａＣ］の存在におけるエピクロロヒドリンとの架橋結合により合成された。
発明の目的
本発明の主な目的は、新規胆汁酸金属イオン封鎖剤を提供することである。
本発明の主な目的は、新規胆汁酸金属イオン封鎖剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、機能性モノマーおよび架橋剤のジメチルβ−シクロデキスリン包接複合体のコポリマーの製造方法を提供することである。
また本発明の更なる目的は、水性媒体中のＮａＣまたはタウロコール酸［ＮａＴ］鋳型の存在において架橋結合された架橋コポリマーを提供することである。
更なる本発明の目的は、当該架橋コポリマーから鋳型分子を抽出することにより、ＮａＣまたはＮａＴの再結合について高い能力および選択性を有する胆汁酸金属イオン封鎖剤の製造方法を提供することである。
発明の概要
本発明は、多不飽和を含むコポリマーであって、機能性モノマーおよび多ビニル不飽和モノマーを含むジメチルβ−シクロデキストリン包接複合体の重合により得られるポリマーを記載する。当該コモノマーは、胆汁酸金属イオン封鎖剤の合成において使用することができ、２−[メチル[アクリロイルオキシエチル]トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−アクリロイル−６−アミノカプロイルハイドロクロライド、Ｎ−アクリロイル５−アミノカプロイルハイドロクロライド、２−アミノエチルアクリレート、２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、ビニルアミンハイドロクロライドまたはアリルアミンハイドロクロライドから選択される。多不飽和を含むモノマーは、これらのポリマーの合成において使用することができ、メチレンビスアクリルアミド［ＭＢＡＭ］およびエチレンビスメタクリルアミド［ＥＢＭＡ］がよい例である。
本発明は、多不飽和を含むコポリマーであって、機能性モノマーおよび多ビニル不飽和モノマーを含むジメチルβ−シクロデキストリン包接複合体の重合により得られるポリマーを記載する。当該コモノマーは、胆汁酸金属イオン封鎖剤の合成において使用することができ、２−[メチル[アクリロイルオキシエチル]トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−アクリロイル−６−アミノカプロイルハイドロクロライド、Ｎ−アクリロイル５−アミノカプロイルハイドロクロライド、２−アミノエチルアクリレート、２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、ビニルアミンハイドロクロライドまたはアリルアミンハイドロクロライドから選択される。多不飽和を含むモノマーは、これらのポリマーの合成において使用することができ、メチレンビスアクリルアミド［ＭＢＡＭ］およびエチレンビスメタクリルアミド［ＥＢＭＡ］がよい例である。
本発明はまた、胆汁酸金属イオン封鎖剤の合成のために架橋剤および機能性モノマーのコポリマーを製造する方法を提供する。本発明は、アリルアミンハイドロクロライドまたは２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドとＭＢＡＭまたはＥＢＭＡなどの架橋剤のジメチルβ−シクロデキストリン複合体の共重合を記載する。ビニル基の１つは、重合されないまま残り、水可能性コポリマーが得られる。第二段階において、このコポリマーは、水性媒体中のＮａＣまたはタウロコール酸ナトリウム［ＮａＴ］鋳型の存在において架橋結合される。当該鋳型分子は、抽出され、得られたポリマーは、リン酸緩衝液［ｐＨ７．４］からのＮａＣまたはＮａＴの再結合のために試験される。結果は、活性部位の高い割合での使用［７０−８４％］、並びにＮａＣおよびＮａＴの再結合の高い選択性を示す。
水不溶性分子は、シクロデキストリンまたはその誘導体の水性溶液での処理で水可溶性になる。当該包接現象は、ゲスト分子の反応性および溶液の特性において有意な変化を導く。β−シクロデキストリンまたはその誘導体を有する疎水性モノマーの包接複合体の形成が報告されている[J. Storsberg, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 21, [2000], 230, J. Jeromin, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 19, [1998], 377, J. Jeromin, O. Noll, H. Ritter, Macromolecular Chemistry & Physics, 199, [1998], 2641, P. Glockner, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 20, [1999], 602]。
包接複合体の形成は、疎水性化合物の水性媒体への可溶化を導く[G. Wenz, Angew. Chem., 106, [1994], 851]。水に疎水性モノマーを溶解するためのシクロデキストリンの使用は、以下の文献に記載されている[J. Storsberg, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 21, [2000], 236, J. Jeromin, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 19, [1998], 377, J. Jeromin, O. Noll, H. Ritter, Macromolecular Chemistry & Physics, 199, [1998], 2641, P. Glockner, H. Ritter, Macromolecular Rapid Communications, 20, [1999], 602]。幾つかの特許は、エマルジョン重合収量を改善するために、好ましくは触媒量でのシクロデキストリンの使用を記載する[G. Siegfried, O. Michael, D. Michael, G. Thomas, L. Christoph, US6225299, [2001] and L. Willie, US5521266, [1996]]。多不飽和を含むモノマーを有する環状高分子の包接複合体の製造方法は我々の出願に報告されている［US2005032995、WO2005014671およびPCT/EB03/05070]。そのようなビニル置換モノマーを有する複合体の重合は、可溶性の、更なる修飾のための不飽和部位を有するポリマーを産する。
発明の詳細な説明
本発明は、式［Ａ［ｘ］Ｂ［ｙ］］ｎを有する胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、Ａは単一不飽和を有するアミン含有モノマーであり、Ｂは多不飽和を有するビニルモノマーであり、ｘ＝１から１５であり、ｙ＝１から１５であり、およびｎ＝１０から１０００であるポリマーに関する。
本発明は、式［Ａ［ｘ］Ｂ［ｙ］］ｎを有する胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、Ａは単一不飽和を有するアミン含有モノマーであり、Ｂは多不飽和を有するビニルモノマーであり、ｘ＝１から１５であり、ｙ＝１から１５であり、およびｎ＝１０から１０００であるポリマーに関する。
本発明はまた、一般式［Ａ［ｘ］Ｂ［ｙ］］ｎを有する胆汁酸インプリント架橋ポリマーの製造方法であって、ここで、Ａは単一不飽和を有するアミン含有モノマーであり、Ｂは、多不飽和を有するビニルモノマーであり、ｘ＝１から１５であり、ｙ＝は１から１５であり、およびｎ＝１０から１０００である、方法を提供する。当該方法は以下の工程、
ａ）多不飽和を有するモノマーを有するβ−シクロデキストリンまたはその誘導体の包接複合体を極性溶媒に４ｗｔ％未満の濃度で溶解すること、
ｂ）少なくとも１の単一不飽和を有するアミン含有モノマーおよびフリーラジカルインヒビターを工程（ａ）の当該反応混合物に対して添加し、結果として生じる溶液混合物において当該モノマーを共重合し、得られた産物を有機溶媒において沈殿し、続いて公知の方法により洗浄および乾燥し、所望の水溶解性コポリマーを得ること、
ｃ）鋳型分子の存在において、極性溶液にそれを溶解することにより、工程（ｂ）において得られたコポリマーを架橋結合し、所望の架橋コポリマーを得ること、
ｄ）有機溶媒中で、工程（ｃ）において得られた架橋ポリマーから当該鋳型分子を抽出し、得られた産物を乾燥し、所望の架橋ポリマーを得ること、
を具備する。
ａ）多不飽和を有するモノマーを有するβ−シクロデキストリンまたはその誘導体の包接複合体を極性溶媒に４ｗｔ％未満の濃度で溶解すること、
ｂ）少なくとも１の単一不飽和を有するアミン含有モノマーおよびフリーラジカルインヒビターを工程（ａ）の当該反応混合物に対して添加し、結果として生じる溶液混合物において当該モノマーを共重合し、得られた産物を有機溶媒において沈殿し、続いて公知の方法により洗浄および乾燥し、所望の水溶解性コポリマーを得ること、
ｃ）鋳型分子の存在において、極性溶液にそれを溶解することにより、工程（ｂ）において得られたコポリマーを架橋結合し、所望の架橋コポリマーを得ること、
ｄ）有機溶媒中で、工程（ｃ）において得られた架橋ポリマーから当該鋳型分子を抽出し、得られた産物を乾燥し、所望の架橋ポリマーを得ること、
を具備する。
一つの態様において、当該単一不飽和を有するアミン含有モノマーは、２−[メチル(アクリロイルオキシエチル)]トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−アクリロイル−６−アミノカプロイルハイドロクロライド、Ｎ−アクリロイル−５−アミノカプロイルハイドロクロライド、２−アミノエチルアクリレート、２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、ビニルアミンハイドロクロライドおよびアリルアミンハイドロクロライドから選択される。
もう一つの態様において、使用される当該多不飽和を有するビニルモノマーは、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、メチレンンビスメタクリルアミド、プロピレンビスアクリルアミド、プロピレンビスメタクリルアミド、ブチレンビスアクリルアミド、ブチレンビスメタクリルアミド、フェニレンビスアクリルアミドおよびフェニレンビスメタクリルアミドから選択される。
もう一つの態様において、工程（ａ）において使用される極性溶媒は水である。
もう一つの態様において、工程（ｂ）において使用される有機溶媒はアルコールである。
もう一つの態様において、工程（ｃ）において使用される極性溶媒は、水、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群より選択される。
もう一つの態様において、工程（ｃ）における、当該ポリマーは、熱または光化学重合の何れかにより架橋結合される。
もう一つの態様において、工程（ｂ）において使用される当該開始剤は、２，２’アゾビス［２−アミジノプロパン］ジヒドロクロライド、過硫酸カリウムおよび過硫酸アンモニウムからなる群より選択される水可溶性熱開始剤である。
もう一つの態様において、当該コポリマーのアミン機能性モノマーの工程（ｃ）において使用される鋳型分子に対するモル比が、１０：１から１：２の範囲である。
もう一つの態様において、工程（ｃ）において使用される当該鋳型分子は、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸から選択される。
結合能の測定
ＮａＣおよびＮａＴの再結合試験は、以下に記載の手順毎に実施した。当該ＮａＣおよびＮａＴ溶液は、水性リン酸緩衝液[pH 7.4]中に調製した[W. E. Bailie, W. O. Huang, M. Nichifor, X. X. Zhu, J. Macromolecular Sci. Part A, 37 [2000] 677]。ストック溶液の濃度は、2.6mg/mlであった。
ＮａＣおよびＮａＴの再結合試験は、以下に記載の手順毎に実施した。当該ＮａＣおよびＮａＴ溶液は、水性リン酸緩衝液[pH 7.4]中に調製した[W. E. Bailie, W. O. Huang, M. Nichifor, X. X. Zhu, J. Macromolecular Sci. Part A, 37 [2000] 677]。ストック溶液の濃度は、2.6mg/mlであった。
50 mlのコニカルフラスコに、10mgのポリマーを計り、4ｍlの胆汁溶液を添加した。フラスコを循環振盪水浴中で３７℃で３時間攪拌した。当該ポリマー懸濁液を遠心した [1000 rpm、30 min]。2ｍlの上清中に、200μlの酢酸を添加し、メタノールで10mlに希釈し、胆汁酸またはタウロコール酸の濃度を高圧液体クロマトグラフィー［HPLC］により測定した。
ＮａＣについての当該ポリマーの結合能の、ＮａＴについての当該ポリマーの結合能に対する割合は、選択性∝ｃＮａＣ／ＮａＴとして表した。
本発明を例により以下に記載するが、例は、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明を説明するものである。
例１
同時の重合／架橋によるＮａＣインプリントポリマーの合成
100mlの丸底フラスコ中で、予め定量したＭＢＡＭ、アリルアミンハイドロクロリドおよびＮａＣを水に溶解した［表１］。特に、ポリマーＰ１の合成のためには、2.72g［2.9ｘ10-2モル］のアリルアミンハイドロクロライド、1.25g［2.91ｘ10-3モル］のＮａＣおよび1.50g［9.70ｘ10-3モル］のＭＢＡＭを40mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに１重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、当該フラスコを窒素で30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に維持した。鋳型ＮａＣを当該インプリントポリマーから、メタノール中で48時間に亘るソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＣも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保管した。
同時の重合／架橋によるＮａＣインプリントポリマーの合成
100mlの丸底フラスコ中で、予め定量したＭＢＡＭ、アリルアミンハイドロクロリドおよびＮａＣを水に溶解した［表１］。特に、ポリマーＰ１の合成のためには、2.72g［2.9ｘ10-2モル］のアリルアミンハイドロクロライド、1.25g［2.91ｘ10-3モル］のＮａＣおよび1.50g［9.70ｘ10-3モル］のＭＢＡＭを40mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに１重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、当該フラスコを窒素で30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に維持した。鋳型ＮａＣを当該インプリントポリマーから、メタノール中で48時間に亘るソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＣも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保管した。
ポリマーの組成、それらの活性部位の結合能および利用率を表１に要約する。
例２
同時の重合／架橋によるＮａＴインプリントポリマーの合成
100mlの丸底フラスコP８［表２］中で、、5g［3.0ｘ10-2モル］の２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、16ｇ［3.0ｘ10-2モル］のＮａＴおよび2ｇ［1.02ｘ10-2モル］のＥＢＭＡを40mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに、1重量％の過硫酸カリウムに開始剤として添加し、当該フラスコを窒素で30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。その鋳型ＮａＴを、インプリントポリマーから、48時間に亘るメタノール中のソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＴも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保管した。
同時の重合／架橋によるＮａＴインプリントポリマーの合成
100mlの丸底フラスコP８［表２］中で、、5g［3.0ｘ10-2モル］の２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、16ｇ［3.0ｘ10-2モル］のＮａＴおよび2ｇ［1.02ｘ10-2モル］のＥＢＭＡを40mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに、1重量％の過硫酸カリウムに開始剤として添加し、当該フラスコを窒素で30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。その鋳型ＮａＴを、インプリントポリマーから、48時間に亘るメタノール中のソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＴも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保管した。
活性部位の結合能および利用率を表２に要約する。
例３
逐次の重合／架橋によるＮａＣインプリントポリマーの合成
段階１：ＭＢＡＭとアリルアミンハイドロクロライドのコポリマーの合成
予め定量したＭＢＡＭ複合体とアリルアミンハイドロクロライドモノマーを、水に溶解した［表３］。特にポリマーＰ１０の合成のためには、4g[2.69ｘ10-3モル]のＭＢＡＭ複合体と0.754g［8.07ｘ10-3モル］のアリルアミンハイドロクロライドを120mlの蒸留水に溶解した。その丸底フラスコに対して、1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。コポリマーをメタノールに沈殿し、濾過により分離した。ポリマーを乾燥し、特性を決定した。
逐次の重合／架橋によるＮａＣインプリントポリマーの合成
段階１：ＭＢＡＭとアリルアミンハイドロクロライドのコポリマーの合成
予め定量したＭＢＡＭ複合体とアリルアミンハイドロクロライドモノマーを、水に溶解した［表３］。特にポリマーＰ１０の合成のためには、4g[2.69ｘ10-3モル]のＭＢＡＭ複合体と0.754g［8.07ｘ10-3モル］のアリルアミンハイドロクロライドを120mlの蒸留水に溶解した。その丸底フラスコに対して、1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。コポリマーをメタノールに沈殿し、濾過により分離した。ポリマーを乾燥し、特性を決定した。
収量：0.58g[50%]。
1H NMR [300MHz D2O]: 5.44 δ m [2H, MBAMのCH2−], 5.26 δ m [2H,−CH−CO−], 4.54 δ m [2H, −NH−CH2−NH−], 3.40 δ s [6H,−CH3] 3.05 δ s [1H,アリルアミンの−CH−], 2.27 δ m [1H,−CH−CH−], 1.77 δ d [2H, −CH−CH2−]。
段階２：ＭＢＡＭ／アリルアミンハイドロクロリドコポリマーの鋳型ＮａＣの存在下での架橋
予め定量したコポリマーおよび鋳型を水に溶解した［表４］。特に、ポリマーＰ１０の合成のためには、0.768gのＭＢＡＭ／アリルアミンハイドロクロライドコポリマー［1.15ｘ10-3モルのアリルアミンハイドロクロライドを含有する］および鋳型としての0.050g［1.15ｘ10-4モル］のＮａＣを2.5mlの蒸留水に溶解した。その丸底フラスコに、1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。当該鋳型ＮａＣを、当該インプリントポリマーからメタノール中でのソックスレー抽出により48時間に亘り抽出した。完全な抽出は、更なる抽出が如何なるＮａＣも得ないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保存した。ポリマーの組成、それらの活性部位の結合能および利用率を表４および５に要約した。
予め定量したコポリマーおよび鋳型を水に溶解した［表４］。特に、ポリマーＰ１０の合成のためには、0.768gのＭＢＡＭ／アリルアミンハイドロクロライドコポリマー［1.15ｘ10-3モルのアリルアミンハイドロクロライドを含有する］および鋳型としての0.050g［1.15ｘ10-4モル］のＮａＣを2.5mlの蒸留水に溶解した。その丸底フラスコに、1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。当該鋳型ＮａＣを、当該インプリントポリマーからメタノール中でのソックスレー抽出により48時間に亘り抽出した。完全な抽出は、更なる抽出が如何なるＮａＣも得ないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保存した。ポリマーの組成、それらの活性部位の結合能および利用率を表４および５に要約した。
例４
逐次の重合／架橋によるＮａＴインプリントポリマーの合成
段階１：ＥＢＭＡおよび２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドのコポリマーの合成
ポリマーＰ９［表２］の合成のために、4g[2.61ｘ10-3モル]のＥＢＭＡ複合体および1.303g[7.83ｘ10-3 モル]の２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドを120mlの蒸留水に溶解した。丸底フラスコに1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。コポリマーをメタノール中で沈殿させ、濾過により分離した。ポリマーを乾燥し、特性を決定した。収量：0.68g[52%]。
逐次の重合／架橋によるＮａＴインプリントポリマーの合成
段階１：ＥＢＭＡおよび２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドのコポリマーの合成
ポリマーＰ９［表２］の合成のために、4g[2.61ｘ10-3モル]のＥＢＭＡ複合体および1.303g[7.83ｘ10-3 モル]の２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドを120mlの蒸留水に溶解した。丸底フラスコに1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。コポリマーをメタノール中で沈殿させ、濾過により分離した。ポリマーを乾燥し、特性を決定した。収量：0.68g[52%]。
1R NMR [300MHz D2O]: 3.44 δ t [2H, −0−CH2−], 5.44, 5.65 δ t [2H, = CH2], 1.95 δ q [3H, EMBAの−CH3], 1.89 δ q [3H, −CH3], 4.27 δ t [2H, 0−CH2−], 3.44 δ t [2H, −CH2−NH−]は２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドのもの。
段階２：鋳型ＮａＴの存在下でのＥＢＭＡ／２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドコポリマーの架橋
ポリマーＰ９の合成のために、0.768gのＥＢＭＡ／２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドコポリマー[1.02ｘ10-3モルの２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドを含有する]および鋳型としての0.548g[1.02ｘl0-3モル]のＮａＴを2.5mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。当該鋳型ＮａＴをインプリントポリマーから、メタノール中での48時間に亘るソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＴも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保存した。活性部位の結合能および利用率を表２に要約する。
ポリマーＰ９の合成のために、0.768gのＥＢＭＡ／２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドコポリマー[1.02ｘ10-3モルの２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライドを含有する]および鋳型としての0.548g[1.02ｘl0-3モル]のＮａＴを2.5mlの蒸留水に溶解した。当該丸底フラスコに1重量％の過硫酸カリウムを開始剤として添加し、窒素を30分間パージした。フラスコを65℃の温水浴に18時間維持した。当該鋳型ＮａＴをインプリントポリマーから、メタノール中での48時間に亘るソックスレー抽出により抽出した。完全な抽出であることを、更なる抽出が如何なるＮａＴも得られないことを検証することにより確認した。当該ポリマーを乾燥し、室温で保存した。活性部位の結合能および利用率を表２に要約する。
Claims (15)
- 式［Ａ［ｘ］Ｂ［ｙ］］ｎの胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、ここで、Ａは単一不飽和を有するアミン含有モノマーであり、Ｂは多不飽和を有するビニルモノマーであり、ｘ＝１から１５、ｙ＝１から１５およびｎ＝１０から１０００であるポリマー。
- 請求項１に記載の胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、単一不飽和を有するアミン含有モノマーが、2−[メチル(アクリロイルオキシエチル)]トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−アクリロイル−６−アミノカプロイルハイドロクロライド、Ｎ−アクリロイル−５−アミノカプロイルハイドロクロライド、２−アミノエチルアクリレート、２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、ビニルアミンハイドロクロライドおよびアリルアミンハイドロクロライドからなる群より選択されるポリマー。
- 請求項１に記載の胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、多不飽和を有する当該ビニルモノマーが、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、プロピレンビスアクリルアミド、プロピレンビスメタクリルアミド、ブチレンビスアクリルアミド、ブチレンビスメタクリルアミド、フェニレンビスアクリルアミドおよびフェニレンビスメタクリルアミドからなる群より選択されるポリマー。
- 請求項１に記載の胆汁酸インプリント架橋ポリマーであって、アミン含有モノマーの含有量が、６１から９０モルパーセントの範囲であるポリマー。
- 式［Ａ［ｘ］Ｂ［ｙ］］ｎの胆汁酸インプリント架橋ポリマーの製造方法であって、Ａは、単一不飽和を有するアミン含有モノマーであり、Ｂは多不飽和を有するビニルモノマーであり、ｘ＝１から１５、ｙ＝１から１５およびｎ＝１０から１０００であり、
当該方法が、以下の工程
ａ）多不飽和を有するモノマーを有するβ−シクロデキストリンまたはその誘導体で作られた包接複合体を４ｗｔ％未満の濃度で極性溶媒に溶解し、反応混合物を形成すること、
ｂ）少なくとも１の単一不飽和を有するアミン含有モノマーおよびフリーラジカルインヒビターを（ａ）の工程の当該反応混合物に添加し、溶液混合物を形成し、得られた溶液混合物中で当該モノマーを共重合化し、有機溶媒中で得られた産物を沈殿し、続いて洗浄および乾燥により、所望の水可溶性コポリマーを得ること、
ｃ）鋳型分子の存在下で、極性溶媒中にそれを溶解することにより、工程（ｂ）において得られた当該コポリマーを架橋結合し、所望の架橋コポリマーを得ること、
ｄ）有機溶媒において、当該鋳型分子を工程（ｃ）において得られた当該架橋ポリマーから抽出し、得られた産物を乾燥して、所望の架橋ポリマーを得ること、
を具備する方法。 - 請求項５に記載の方法であって、当該単一不飽和を有するアミン含有モノマーを２−[メチル（アクリロイルオキシエチル）］トリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−アクリロイル−６−アミノカプロイルハイドロクロライド、Ｎ−アクリロイル−５−アミノカプロイルハイドロクロライド、２−アミノエチルアクリレート、２−アミノエチルメタクリレートハイドロクロライド、ビニルアミンハイドロクロライドおよびアリルアミンハイドロクロライドからなる群より選択する方法。
- 請求項５に記載の方法であって、当該多不飽和を有するビニルモノマーがエチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、プロピレンビスアクリルアミド、プロピレンビスメタクリルアミド、ブチレンビスアクリルアミド、ブチレンビスメタクリルアミド、フェニレンビスアクリルアミドおよびフェニレンビスメタクリルアミドからなる群より選択される方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ａ）において使用される当該極性溶媒が水である方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ｂ）において使用される当該有機溶媒がアルコールである方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ｃ）において使用される当該極性溶媒が水、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群より選択される方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ｃ）における、当該ポリマーが熱または光化学重合の何れかにより架橋結合される方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ｂ）において使用される開始剤が２，２’アゾビス［２−アミジノプロパン］ジヒドロクロライド、過硫酸カリウムおよび過硫酸アンモニウムからなる群より選択される水可溶性熱開始剤である方法。
- 請求項５に記載の方法であって、当該コポリマーのアミン機能性モノマーの工程（ｃ）において使用される鋳型分子に対するモル比が１０：１から１：２の範囲にある方法。
- 請求項５に記載の方法であって、工程（ｃ）において使用される当該鋳型分子がタウケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸からなる群より選択される方法。
- 請求項５に記載の方法であって、アミン含有モノマーの含有量が６１から９０モルパーセントの範囲にある方法。
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