JPH01316324A - コレステロール低下剤 - Google Patents
コレステロール低下剤Info
- Publication number
- JPH01316324A JPH01316324A JP1067900A JP6790089A JPH01316324A JP H01316324 A JPH01316324 A JP H01316324A JP 1067900 A JP1067900 A JP 1067900A JP 6790089 A JP6790089 A JP 6790089A JP H01316324 A JPH01316324 A JP H01316324A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- anion exchange
- monomer units
- exchange resin
- mol
- cholesterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 37
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical group CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-1-enylbenzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N cinnamyl alcohol Chemical group OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 5
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 2
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZJQCUDHKUWEFU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C)(C)C#N TZJQCUDHKUWEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N but-1-enylbenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=CC=C1 MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、コレステロール低下剤に関し、更に詳しくは
、陰イオン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低
下剤に関する。
、陰イオン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低
下剤に関する。
(従来の技#t)
古くから、血清詣質と動脈硬化性疾患との関係が議論さ
れてきたが、近年、血清コレステロール値を低下させる
ことにより虚血性心疾患の発症またはそれによる死亡を
予防できることが科学的に明かにされた[ジャーナルオ
ブザアメリカンメディカル アソシエーション(JAM
A)、第251巻、第351〜364頁(1984年)
コ。
れてきたが、近年、血清コレステロール値を低下させる
ことにより虚血性心疾患の発症またはそれによる死亡を
予防できることが科学的に明かにされた[ジャーナルオ
ブザアメリカンメディカル アソシエーション(JAM
A)、第251巻、第351〜364頁(1984年)
コ。
また、ある種の陰イオン交換樹脂が血清コレステロール
低下作用を有することは知られている。
低下作用を有することは知られている。
この作用機序としては、陰イオン交換樹脂が腸管内で胆
汁酸と結合することにより胆汁酸の再吸収を阻害し、肝
臓において胆汁酸と平衡関係にあるコレステロールの胆
汁酸への変換が促進されることから血清コレステロール
が低下するものと考えられている。現在までに腸管内で
胆汁酸を結合除去するために開発きれた陰イオン交換樹
脂としては、英国特許第929391号明細書、特公昭
61−54457号公報、特開昭56−150017号
公報、同57−142920号公報などがある。それら
の代表的なものとしては、たとえば、コレスチラミンが
知られている。
汁酸と結合することにより胆汁酸の再吸収を阻害し、肝
臓において胆汁酸と平衡関係にあるコレステロールの胆
汁酸への変換が促進されることから血清コレステロール
が低下するものと考えられている。現在までに腸管内で
胆汁酸を結合除去するために開発きれた陰イオン交換樹
脂としては、英国特許第929391号明細書、特公昭
61−54457号公報、特開昭56−150017号
公報、同57−142920号公報などがある。それら
の代表的なものとしては、たとえば、コレスチラミンが
知られている。
(発明が解決しようとする課題)
しかし、これらは大きなイオン交換容量を有するが、腸
管内において胆汁酸以外に酸性物質が存在すると必ずし
も選択性よく胆汁酸を結合するものではない。すなわち
、腸管内には酸性タンパク質、アミノ酸、有機酸等の酸
性物質が混在し、これらが胆汁酸と同様に陰イオン交換
樹脂に対イオンとして結合する。このような条件下では
胆汁酸との結合量は必ずしも大きくはない。従って、胆
汁酸と効果的に結合するには、共存する他の酸性物質よ
り胆汁酸をより選択的に結合するように樹脂の組成を設
計する必要がある。コレスチラミンは有用な薬剤である
が、血清総コレステロールの増加抑制率は必ずしも十分
であるとは言えない。
管内において胆汁酸以外に酸性物質が存在すると必ずし
も選択性よく胆汁酸を結合するものではない。すなわち
、腸管内には酸性タンパク質、アミノ酸、有機酸等の酸
性物質が混在し、これらが胆汁酸と同様に陰イオン交換
樹脂に対イオンとして結合する。このような条件下では
胆汁酸との結合量は必ずしも大きくはない。従って、胆
汁酸と効果的に結合するには、共存する他の酸性物質よ
り胆汁酸をより選択的に結合するように樹脂の組成を設
計する必要がある。コレスチラミンは有用な薬剤である
が、血清総コレステロールの増加抑制率は必ずしも十分
であるとは言えない。
本発明は、より選択的に胆汁酸と結合し、血清総コレス
テロールの増加抑制作用が強いコレステロール低下剤を
提供することを目的とする。
テロールの増加抑制作用が強いコレステロール低下剤を
提供することを目的とする。
(課題を解決するための手段)
本発明者らは、上記目的に鑑み鋭意検討を行った結果、
ある特定の組成を有する陰イオン交換樹脂が顕著な血清
コレステロール低下作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。
ある特定の組成を有する陰イオン交換樹脂が顕著な血清
コレステロール低下作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。
かくして本発明により、下記構造式(I)、(If)、
(I[[)および(IV)で示されるモノマー単位から
なる陰イオン交換樹脂であって、(I)のモノマー単位
を60〜95モル%、(IF)のモノマー単位を0〜2
5モル%、(■)のモノマー単位を0〜30モル%およ
び(IV)のモノマー単位を1〜6モル%含有する陰イ
オン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低下剤が
提供される。
(I[[)および(IV)で示されるモノマー単位から
なる陰イオン交換樹脂であって、(I)のモノマー単位
を60〜95モル%、(IF)のモノマー単位を0〜2
5モル%、(■)のモノマー単位を0〜30モル%およ
び(IV)のモノマー単位を1〜6モル%含有する陰イ
オン交換樹脂を有効成分とするコレステロール低下剤が
提供される。
(I) (IF)(II
I)
(IV)(ただし、R1、R2およびR1は同一も
しくは異なって水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基であり、R4は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシメチル基であり、Xはハロゲン原子である。) 本発明において、低級アルキル基とは炭素数1〜4のア
ルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などである。ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などである。
I)
(IV)(ただし、R1、R2およびR1は同一も
しくは異なって水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基であり、R4は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシメチル基であり、Xはハロゲン原子である。) 本発明において、低級アルキル基とは炭素数1〜4のア
ルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などである。ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などである。
本発明に係る陰イオン交換樹脂は、陰イオン交換基とし
て70当量パーセント以上のジメチルベンジルアンモニ
ウム基を有し、総イオン交換容量が乾燥ゲル単位グラム
当り1ミリ当量以上であり、スチレンおよびジビニルベ
ンゼンを生モノマー単位とする架橋ポリマーマトリック
スを有し、水溶液中の膨潤状態での排除限界分子量がポ
リエチレンオキサイドで800以上20000以下であ
る細孔を有する全多孔性陰イオン交換樹脂である。
て70当量パーセント以上のジメチルベンジルアンモニ
ウム基を有し、総イオン交換容量が乾燥ゲル単位グラム
当り1ミリ当量以上であり、スチレンおよびジビニルベ
ンゼンを生モノマー単位とする架橋ポリマーマトリック
スを有し、水溶液中の膨潤状態での排除限界分子量がポ
リエチレンオキサイドで800以上20000以下であ
る細孔を有する全多孔性陰イオン交換樹脂である。
本発明に係る陰イオン交換樹脂は種々の方法によって製
造することが可能であるが、通常用いられる方法の一例
を示せば次のとおりである。すなわち、スチレンおよび
ジビニルベンゼンモノマーに油溶性ラジカル重合開始剤
を溶解したものを水中油滴型分散系で共重合した後、未
反応モノマーおよび不純物を洗浄除去しクロロメチルエ
ーテルと混合し、フリーデルタラフト触媒でクロロメチ
ル化し、さらにジメチルベンジルアミンと接触させてア
ミノ化することによって合成する方法である。また、別
法として、クロロメチルスチレンとジビニルベンゼンモ
ノマーを先と同様に共重合し未反応モノマー等を洗浄後
、ジメチルベンジルアミンと接触することによって合成
する方法がある。これらの方法で用いられる原料モノマ
ーは必ずしも高純度品でなくともよく、特にジビニルベ
ンゼンの一般工業用のものは純度55吐%で約45wt
%のエチルビニルベンゼンを含有しているが、これらも
モノマー全体の30wt%を超えない範囲では好ましい
モノマーである。その他、この種のモノビニルモノマー
としてはビニルトルエン等が使用できる。
造することが可能であるが、通常用いられる方法の一例
を示せば次のとおりである。すなわち、スチレンおよび
ジビニルベンゼンモノマーに油溶性ラジカル重合開始剤
を溶解したものを水中油滴型分散系で共重合した後、未
反応モノマーおよび不純物を洗浄除去しクロロメチルエ
ーテルと混合し、フリーデルタラフト触媒でクロロメチ
ル化し、さらにジメチルベンジルアミンと接触させてア
ミノ化することによって合成する方法である。また、別
法として、クロロメチルスチレンとジビニルベンゼンモ
ノマーを先と同様に共重合し未反応モノマー等を洗浄後
、ジメチルベンジルアミンと接触することによって合成
する方法がある。これらの方法で用いられる原料モノマ
ーは必ずしも高純度品でなくともよく、特にジビニルベ
ンゼンの一般工業用のものは純度55吐%で約45wt
%のエチルビニルベンゼンを含有しているが、これらも
モノマー全体の30wt%を超えない範囲では好ましい
モノマーである。その他、この種のモノビニルモノマー
としてはビニルトルエン等が使用できる。
また、先の製造法において、クロロメチルスチレン、ジ
ビニルベンゼンなどのモノマー単位からなる共重合体と
三級アミンは反応して四級アンモニウム基を生成するが
、反応条件および三級アミンの種類によりクロロメチル
スチレン単位が未反応のまま残存することもある。しか
し、この量が構成モノマー単位の15モル%以下であれ
ば、フレステロール低下作用に悪影響はない。また、水
存在下塩基性条件でアミノ化反応を行なう場合、−部の
クロロメチル基が加水分解しヒドロキシメチル基に変化
しヒドロキシメチルスチレン単位が副生ずるが、陰イオ
ン交換樹脂の全構成モノマー単位の10モル%以下であ
れば、コレステロール低下作用に悪影響はない。
ビニルベンゼンなどのモノマー単位からなる共重合体と
三級アミンは反応して四級アンモニウム基を生成するが
、反応条件および三級アミンの種類によりクロロメチル
スチレン単位が未反応のまま残存することもある。しか
し、この量が構成モノマー単位の15モル%以下であれ
ば、フレステロール低下作用に悪影響はない。また、水
存在下塩基性条件でアミノ化反応を行なう場合、−部の
クロロメチル基が加水分解しヒドロキシメチル基に変化
しヒドロキシメチルスチレン単位が副生ずるが、陰イオ
ン交換樹脂の全構成モノマー単位の10モル%以下であ
れば、コレステロール低下作用に悪影響はない。
従って、本発明に係る陰イオン交換樹脂にはアミノ化未
反応物としてのクロロメチルスチレン単位および/また
は副生物としてのヒドロキシメチルスチレン単位が含ま
れていてもよい。
反応物としてのクロロメチルスチレン単位および/また
は副生物としてのヒドロキシメチルスチレン単位が含ま
れていてもよい。
また、上記方法によれば種々の粒径の陰イオン交換樹脂
を得ることができるが、コレステロール低下剤として用
いるためには粒径8〜400μmのものが適当である。
を得ることができるが、コレステロール低下剤として用
いるためには粒径8〜400μmのものが適当である。
本発明に係る陰イオン交換樹脂をコレステロール低下剤
として用いるためには、常用の担体や希釈剤に分散して
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固体製
剤に調製される。また、この陰イオン交換樹脂を果物ジ
ュースや他の飲み物のような飲用できる液体に加えるこ
ともできる。
として用いるためには、常用の担体や希釈剤に分散して
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固体製
剤に調製される。また、この陰イオン交換樹脂を果物ジ
ュースや他の飲み物のような飲用できる液体に加えるこ
ともできる。
それらは慣用的な製剤技術に従って製造される。
経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロ−ス アゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコール
などの湿潤剤、コーンスターチ、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、硬化油などの滑沢剤があり、この
他必要に応じて界面活性剤、着色剤、矯味剤などを使用
することができる。
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロ−ス アゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコール
などの湿潤剤、コーンスターチ、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、硬化油などの滑沢剤があり、この
他必要に応じて界面活性剤、着色剤、矯味剤などを使用
することができる。
高コレステロール血症を治療するためには、本発明に係
る陰イオン交換樹脂を成人に対して経口投与で1日あた
り0.6〜15gを1〜数回に分けて投与する。この投
与量は患者の年齢、体重および症状により適宜増減する
ことができる。本発明に係る陰イオン交換樹脂はヒトや
哺乳動物に対する毒性が極めて低く、一般にラット(雄
性)に対する急性経口毒性(LD、。)値は、Log/
kg体重より低毒性なレベルにある。
る陰イオン交換樹脂を成人に対して経口投与で1日あた
り0.6〜15gを1〜数回に分けて投与する。この投
与量は患者の年齢、体重および症状により適宜増減する
ことができる。本発明に係る陰イオン交換樹脂はヒトや
哺乳動物に対する毒性が極めて低く、一般にラット(雄
性)に対する急性経口毒性(LD、。)値は、Log/
kg体重より低毒性なレベルにある。
(実施例)
以下、製造例および実施例によって本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
製造例1
スチレン50重量部、55%純度ジビニルベンゼン3.
5重量部、過酸化ベンゾイル0.5重量部を混合溶解し
、2重量パーセントのポリビニルアルコール水溶液15
0重量部中に投入し、激しく撹拌しなから80°Cに昇
温して20時間反応し、150ミクロン以下の架橋ポリ
マー球状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水
およびアセトンを用いてよく洗浄し、ポリビニルアルコ
ール、未反応上ツマ−および不純物を除去後、減圧乾燥
した。乾燥した粒子5重量部にクロロメチルエーテル3
0重量部および塩化亜鉛5重量部を添加混合し、50°
Cで8時間反応許せた後アセトンで洗浄した。塩素含有
量20%のクロロメチル化スチレン系ポリマー粒子を得
た。これを5重量部、純水50重量部およびN、N−ジ
メチルベンジルアミン4重量部とを混合し40°Cで2
4時間反応させた後、0.1規定塩酸および純水で洗浄
して過剰のアミンを除去し、本発明の陰イオン交換樹脂
を得た。
5重量部、過酸化ベンゾイル0.5重量部を混合溶解し
、2重量パーセントのポリビニルアルコール水溶液15
0重量部中に投入し、激しく撹拌しなから80°Cに昇
温して20時間反応し、150ミクロン以下の架橋ポリ
マー球状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水
およびアセトンを用いてよく洗浄し、ポリビニルアルコ
ール、未反応上ツマ−および不純物を除去後、減圧乾燥
した。乾燥した粒子5重量部にクロロメチルエーテル3
0重量部および塩化亜鉛5重量部を添加混合し、50°
Cで8時間反応許せた後アセトンで洗浄した。塩素含有
量20%のクロロメチル化スチレン系ポリマー粒子を得
た。これを5重量部、純水50重量部およびN、N−ジ
メチルベンジルアミン4重量部とを混合し40°Cで2
4時間反応させた後、0.1規定塩酸および純水で洗浄
して過剰のアミンを除去し、本発明の陰イオン交換樹脂
を得た。
得られた陰イオン交換樹脂は、式(I)のモノマー単位
80.7モル%、式く■)のモノマー単位0モル%、式
(III)のモノマー単位2.3モル%、式(IV)の
モノマー単位2.8モル%、さらに未反応のクロロメチ
ルスチレン単位9.6モル%、ヒドロキシメチルスチレ
ン単位4.6モル%であった。
80.7モル%、式く■)のモノマー単位0モル%、式
(III)のモノマー単位2.3モル%、式(IV)の
モノマー単位2.8モル%、さらに未反応のクロロメチ
ルスチレン単位9.6モル%、ヒドロキシメチルスチレ
ン単位4.6モル%であった。
なお、その物性は、以下のとおりであった。
総イオン交換容量 1.2ミリ当量/ g (乾燥)排
除限界分子量 7000(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 3.2mg/g(水溶液中)見か
け密度 0.22g/me 粒径分布 30〜130μm [排除限界分子量の測定法は、「高速液体クロマトグラ
フィー、(J、J、カークランド編、講談社)、第20
3〜204頁に記載のゲル浸透クロマトグラフィー法に
従った。ポリエチレンオキサイド標準試料としでは和光
純薬社および東ソー社製を用い、溶離液は0.1M塩化
ナトリウム水溶液を用いて室温にて測定した。以下同様
である。]製製造例 クロロメチルスチレン148重量部、55%純度ジビニ
ルベンゼン5.5重量部、2.2’−アゾビスイソブチ
ルニトリル5.0重量部を混合溶解し、5重量パーセン
トのポリビニルアルコール水溶液370重量部中に投入
し、激しく撹拌しながら80°Cに昇温して10時間反
応し、60ミクロン以下の架橋ポリマー球状粒子を得た
。これをグラスフィルター上で純水およびアセトンを用
いてよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した。次
いで、得られた架橋ポリマー球状粒子(グラスフィルタ
ー上サクションドライ ケーキ)190重量部、純水2
400重量部およびN、N−ジメチルベンジルアミン4
重量部4を部とを混合し、25℃で16時間反応させた
後、トリエチルアミン塩酸塩25重量部および固形水酸
化ナトリウム10重量部を添加し、25℃で4時間反応
させた。反応物を0.1規定塩酸、アセトンおよび純水
で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオン交換樹脂を得た
。
除限界分子量 7000(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 3.2mg/g(水溶液中)見か
け密度 0.22g/me 粒径分布 30〜130μm [排除限界分子量の測定法は、「高速液体クロマトグラ
フィー、(J、J、カークランド編、講談社)、第20
3〜204頁に記載のゲル浸透クロマトグラフィー法に
従った。ポリエチレンオキサイド標準試料としでは和光
純薬社および東ソー社製を用い、溶離液は0.1M塩化
ナトリウム水溶液を用いて室温にて測定した。以下同様
である。]製製造例 クロロメチルスチレン148重量部、55%純度ジビニ
ルベンゼン5.5重量部、2.2’−アゾビスイソブチ
ルニトリル5.0重量部を混合溶解し、5重量パーセン
トのポリビニルアルコール水溶液370重量部中に投入
し、激しく撹拌しながら80°Cに昇温して10時間反
応し、60ミクロン以下の架橋ポリマー球状粒子を得た
。これをグラスフィルター上で純水およびアセトンを用
いてよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した。次
いで、得られた架橋ポリマー球状粒子(グラスフィルタ
ー上サクションドライ ケーキ)190重量部、純水2
400重量部およびN、N−ジメチルベンジルアミン4
重量部4を部とを混合し、25℃で16時間反応させた
後、トリエチルアミン塩酸塩25重量部および固形水酸
化ナトリウム10重量部を添加し、25℃で4時間反応
させた。反応物を0.1規定塩酸、アセトンおよび純水
で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオン交換樹脂を得た
。
得られた陰イオン交換樹脂は、式(I)のモノマー単位
78.8モル%、式(n)のモノマー単位11.9モル
%、式(I[[)のモノマー単位2.0モル%、式(I
V)のモノマー単位2.4モル%、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位1.6モル%、ヒドロキシメチル
スチレン単位3.6モル%であった。
78.8モル%、式(n)のモノマー単位11.9モル
%、式(I[[)のモノマー単位2.0モル%、式(I
V)のモノマー単位2.4モル%、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位1.6モル%、ヒドロキシメチル
スチレン単位3.6モル%であった。
なお、その物性は、以下のとおりであった。
総イオン交換容量 1.9ミリ当量/ g (乾燥)排
除限界分子量 7000(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 5.2d / g (水溶液中)
見かけ密度 0.14g/d 粒径分布 25〜1408m 製造例3 クロロメチルスチレン370重量部、55%純度ジビニ
ルベンゼン16重量部、2.2’−アゾビス−2,4−
ジメチルバレロニトリル13重量部を混合溶解し、4重
量パーセントのポリビニルアルコール水溶液1100重
量部中に投入し、激しく撹拌しなから55°Cに昇温し
て16時間反応し、70ミクロン以下の架橋ポリマー球
状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水を用い
てよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した0次い
で、得られた架橋ポリマー球状粒子(グラスフィルター
上サクションドライ ケーキ)250重量部、純水32
00重量部およびN、N−ジメチルベンジルアミン14
6重量部とを混合し、25℃で16時間反応させた後、
30%トリメチルアミン水溶液70重量部を添加し、2
5℃で4時間反応させた。反応物を0.1規定塩酸、ア
セトンおよび純水で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオ
ン交換樹脂を得た。
除限界分子量 7000(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 5.2d / g (水溶液中)
見かけ密度 0.14g/d 粒径分布 25〜1408m 製造例3 クロロメチルスチレン370重量部、55%純度ジビニ
ルベンゼン16重量部、2.2’−アゾビス−2,4−
ジメチルバレロニトリル13重量部を混合溶解し、4重
量パーセントのポリビニルアルコール水溶液1100重
量部中に投入し、激しく撹拌しなから55°Cに昇温し
て16時間反応し、70ミクロン以下の架橋ポリマー球
状粒子を得た。これをグラスフィルター上で純水を用い
てよく洗浄し、ポリビニルアルコールを除去した0次い
で、得られた架橋ポリマー球状粒子(グラスフィルター
上サクションドライ ケーキ)250重量部、純水32
00重量部およびN、N−ジメチルベンジルアミン14
6重量部とを混合し、25℃で16時間反応させた後、
30%トリメチルアミン水溶液70重量部を添加し、2
5℃で4時間反応させた。反応物を0.1規定塩酸、ア
セトンおよび純水で順次洗浄後乾燥して本発明の陰イオ
ン交換樹脂を得た。
得られた陰イオン交換樹脂は、式(I)のモノマー単位
85.0モル%、式(II)のモノマー単位7.9モル
%、式(I[)のモノマー41位2.3モル%、式(I
V)のモノマー単位2.8モル%、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位0.4モル%、ヒドロキシメチル
スチレン単位0.8モル%であった。
85.0モル%、式(II)のモノマー単位7.9モル
%、式(I[)のモノマー41位2.3モル%、式(I
V)のモノマー単位2.8モル%、さらに未反応のクロ
ロメチルスチレン単位0.4モル%、ヒドロキシメチル
スチレン単位0.8モル%であった。
なお、その物性は、以下のとおりであった。
総イオン交換容量 2.5ミリ当量/ g (乾燥)排
除限界分子量 3600(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 3.7艷/ g (水溶液中)見か
け密度 0.18g/ae 粒径分布 25〜1408m 実施例1 製造例1で得た樹脂600g、結晶セルロース120g
およびコーンスターチ126gを混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロース45gを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製した。これにステア
リン酸マグネシウム9gを混合した後打錠し、直径9r
nfl+、重量300mgの錠剤を得た。
除限界分子量 3600(水溶液中のポリエチレンオ
キサイドの分子量) 細孔容量 3.7艷/ g (水溶液中)見か
け密度 0.18g/ae 粒径分布 25〜1408m 実施例1 製造例1で得た樹脂600g、結晶セルロース120g
およびコーンスターチ126gを混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロース45gを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製した。これにステア
リン酸マグネシウム9gを混合した後打錠し、直径9r
nfl+、重量300mgの錠剤を得た。
実施例2
製造例1で得た樹脂1000g、結晶セルロース50g
1コーンスターチ45gおよびステアリン酸マグネシウ
ム5gを均一に混合した。この混合粉体を1カプセル当
り550mgずつ適当な大きさの硬カプセルに充填し、
カプセル剤を得た。
1コーンスターチ45gおよびステアリン酸マグネシウ
ム5gを均一に混合した。この混合粉体を1カプセル当
り550mgずつ適当な大きさの硬カプセルに充填し、
カプセル剤を得た。
実施例3
製造例2で得た樹Jf11200g、マンニトール30
0gおよびコーンスターチ450gを混合して均一な混
合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース50gを結
合剤として湿式造粒法により顆粒剤を得た。
0gおよびコーンスターチ450gを混合して均一な混
合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース50gを結
合剤として湿式造粒法により顆粒剤を得た。
実施例4
製造例1で得た樹脂2200 gおよび乳糖800gを
均一に混合して散剤を調製し、これを3000mgずつ
に分包した。
均一に混合して散剤を調製し、これを3000mgずつ
に分包した。
実施例5
製造例3で得た樹脂 2000 g乳糖
960g アラビアゴム粉末 25g バラヒドロキシ安息香酸 10g 香味料 5g 以上を均一に混合し、3000mgずつに分包してドラ
イシロップ剤を得た。
960g アラビアゴム粉末 25g バラヒドロキシ安息香酸 10g 香味料 5g 以上を均一に混合し、3000mgずつに分包してドラ
イシロップ剤を得た。
(発明の効果)
本発明に係る陰イオン交換樹脂は、種々の原因によって
生ずるヒトや哺乳動物の高コレステロール血症の治療に
効果があり、この疾患の治療剤として使用することがで
きる。また、従来から知られている高詣血症治療剤と比
べ、非常に良い血清総コレステロールの低下作用を示す
、更に、動脈硬化を引き起こす原因となる低比重系の血
中リボ蛋白を特異的に抑制する。
生ずるヒトや哺乳動物の高コレステロール血症の治療に
効果があり、この疾患の治療剤として使用することがで
きる。また、従来から知られている高詣血症治療剤と比
べ、非常に良い血清総コレステロールの低下作用を示す
、更に、動脈硬化を引き起こす原因となる低比重系の血
中リボ蛋白を特異的に抑制する。
本発明に係る陰イオン交換樹脂は、コレステロール負荷
によって実験的につくられた病態モデルに対して経口投
与で顕著なコレステロール低下作用を示した。
によって実験的につくられた病態モデルに対して経口投
与で顕著なコレステロール低下作用を示した。
以下、その試験例を示す。
試験例1[コレステロール負荷高脂血症ラットに対する
作用] 試験動物としてウィスター系雄性ラット(生後3週齢、
体重的75g)6匹を一群として用い、水および下記飼
料(1)〜(6)をそれぞれ自由に摂取させて試験に供
した。
作用] 試験動物としてウィスター系雄性ラット(生後3週齢、
体重的75g)6匹を一群として用い、水および下記飼
料(1)〜(6)をそれぞれ自由に摂取させて試験に供
した。
(1〉二ラット用粉末飼料(オリエンタル酵母工業製)
(普通飼料群) (2)二うット用粉末飼料に1%のコレステロールおよ
び0.5%のコール酸ナトリウムを添加した飼料(高コ
レステロール群) (3) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例1で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群1) (4) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例2で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群2) (5) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例3で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群3) (6) : (2)の高コレステロール飼料に2%のコ
レスチラミンを添加した飼料(対照群) 動物に飼料を5日間自由に摂取させた後、エーテル麻酔
下で採血を行い血清を分取し、オートアナライザー(日
立7150型)を用いて酵素法で血清中のコレステロー
ル値を測定し、下記式に従い増加抑制率を算出した。
(普通飼料群) (2)二うット用粉末飼料に1%のコレステロールおよ
び0.5%のコール酸ナトリウムを添加した飼料(高コ
レステロール群) (3) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例1で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群1) (4) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例2で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群2) (5) : (2)の高コレステロール飼料に2%の製
造例3で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明
群3) (6) : (2)の高コレステロール飼料に2%のコ
レスチラミンを添加した飼料(対照群) 動物に飼料を5日間自由に摂取させた後、エーテル麻酔
下で採血を行い血清を分取し、オートアナライザー(日
立7150型)を用いて酵素法で血清中のコレステロー
ル値を測定し、下記式に従い増加抑制率を算出した。
その結果を第1表に示す。
第1表 高コレステロール血症ラットに対する作用”;
P<0.001 (高コレステロール群に対する有意
差)試験例2[コレステロール負荷高脂血症ウサギに対
する作用] NZW系雄性ウサギ(体重的3kg)30匹を5匹ずつ
6群に分は試験に供した。6群にそれぞれ下記飼料(7
)〜(12)を1日100gずつ2週間摂取させ、試験
開始前および試験開始後1週毎に、早朝空腹時、耳介静
脈より採血を行い血清を分取し、オートアナライザー(
日立7150型)を用いて酵素法で血清中のコレステロ
ール値を測定し、試験例1の式に従い増加抑制率を算出
した。
P<0.001 (高コレステロール群に対する有意
差)試験例2[コレステロール負荷高脂血症ウサギに対
する作用] NZW系雄性ウサギ(体重的3kg)30匹を5匹ずつ
6群に分は試験に供した。6群にそれぞれ下記飼料(7
)〜(12)を1日100gずつ2週間摂取させ、試験
開始前および試験開始後1週毎に、早朝空腹時、耳介静
脈より採血を行い血清を分取し、オートアナライザー(
日立7150型)を用いて酵素法で血清中のコレステロ
ール値を測定し、試験例1の式に従い増加抑制率を算出
した。
(7):ウサギ用固形飼料(オリエンタル酵母工業製)
(普通飼料群) (8):ウサギ用固形飼料に1%のコレステロールを添
加した飼料(高コレステロール群)(9) :゛(8)
の高コレステロール飼料に0.25%の製造例1で得た
陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明群4) Do) : (8)の高コレステロール飼料に0.5%
の製造例1で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本
発明群5) (11) : (8)の高コレステロール飼料に0.5
%の製造例2で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(
本発明群6) (12) : (8)の高コレステロール飼料に1%の
コレスチラミンを添加した飼料(対照群) また、最終日の血清につき沈殿法により血中高比重リボ
蛋白(HDL)を分離し、その中のコレステロール値を
同様の方法で測定すると同時に、超低比重リポ蛋白+低
比重リポ蛋白(VLDL+LDL)中のコレステロール
値を算出した。
(普通飼料群) (8):ウサギ用固形飼料に1%のコレステロールを添
加した飼料(高コレステロール群)(9) :゛(8)
の高コレステロール飼料に0.25%の製造例1で得た
陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本発明群4) Do) : (8)の高コレステロール飼料に0.5%
の製造例1で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(本
発明群5) (11) : (8)の高コレステロール飼料に0.5
%の製造例2で得た陰イオン交換樹脂を添加した飼料(
本発明群6) (12) : (8)の高コレステロール飼料に1%の
コレスチラミンを添加した飼料(対照群) また、最終日の血清につき沈殿法により血中高比重リボ
蛋白(HDL)を分離し、その中のコレステロール値を
同様の方法で測定すると同時に、超低比重リポ蛋白+低
比重リポ蛋白(VLDL+LDL)中のコレステロール
値を算出した。
結果を第2表および第3表に示した。
試験例3 急性毒性
ウィスター系雄性ラット(体重160〜180g )
10匹を1群として試験に供した。製造例1で得た陰イ
オン交換樹脂を5%アラビヤゴム水溶液に懸濁して各種
濃度の被験薬を調製した。これをそれぞれ別々の群の動
物に、投与量が等比級数的になるように1回経口投与し
た。投与後14日間観察を行い、L D s。値を求め
た。
10匹を1群として試験に供した。製造例1で得た陰イ
オン交換樹脂を5%アラビヤゴム水溶液に懸濁して各種
濃度の被験薬を調製した。これをそれぞれ別々の群の動
物に、投与量が等比級数的になるように1回経口投与し
た。投与後14日間観察を行い、L D s。値を求め
た。
その結果、LD、。値は10 g/k g以上であった
。
。
Claims (2)
- (1)下記構造式( I )、(II)、(III)および(I
V)で示されるモノマー単位からなる陰イオン交換樹脂
であって、( I )のモノマー単位を60〜95モル%
、(II)のモノマー単位を0〜25モル%、(III)の
モノマー単位を0〜30モル%および(IV)のモノマー
単位を1〜6モル%含有する陰イオン交換樹脂を有効成
分とするコレステロール低下剤 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ( I )(II) ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ (III)(IV) (ただし、R^1、R^2およびR^3は同一もしくは
異なって水素原子、低級アルキル基またはベンジル基で
あり、R^4は水素原子、低級アルキル基またはヒドロ
キシメチル基であり、Xはハロゲン原子である。) - (2)前記陰イオン交換樹脂が、陰イオン交換基として
70当量パーセント以上のジメチルベンジルアンモニウ
ム基を有し、総イオン交換容量が乾燥ゲル単位グラム当
り1ミリ当量以上であり、スチレンおよびジビニルベン
ゼンを主モノマー単位とする架橋ポリマーマトリックス
を有し、水溶液中の膨潤状態での排除限界分子量がポリ
エチレンオキサイドで800以上20000以下である
細孔を有する全多孔性樹脂である請求項(1)記載のコ
レステロール低下剤
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1067900A JPH01316324A (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-20 | コレステロール低下剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63-70219 | 1988-03-24 | ||
JP7021988 | 1988-03-24 | ||
JP1067900A JPH01316324A (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-20 | コレステロール低下剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01316324A true JPH01316324A (ja) | 1989-12-21 |
Family
ID=26409109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1067900A Pending JPH01316324A (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-20 | コレステロール低下剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01316324A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120002595A (ko) * | 2009-03-25 | 2012-01-06 | 가부시키가이샤 구라레 | 음이온 교환 막 및 이의 제조 방법 |
WO2022219953A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | オルガノ株式会社 | イオン交換体およびイオン交換体の製造方法、白金族金属イオン担持触媒および炭素-炭素結合形成方法 |
-
1989
- 1989-03-20 JP JP1067900A patent/JPH01316324A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120002595A (ko) * | 2009-03-25 | 2012-01-06 | 가부시키가이샤 구라레 | 음이온 교환 막 및 이의 제조 방법 |
JP5715558B2 (ja) * | 2009-03-25 | 2015-05-07 | 株式会社クラレ | 陰イオン交換膜及びその製造方法 |
US9321047B2 (en) | 2009-03-25 | 2016-04-26 | Kuraray Co., Ltd. | Anion exchange membrane and method for producing same |
WO2022219953A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | オルガノ株式会社 | イオン交換体およびイオン交換体の製造方法、白金族金属イオン担持触媒および炭素-炭素結合形成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900006747B1 (ko) | 치환된 카복실산의 수지산염의 제조방법 | |
KR101825113B1 (ko) | 가교결합된 양이온교환 폴리머, 조성물 및 고칼륨혈증 치료 용도 | |
EP0375350B1 (en) | Cross-linked vinylpyridinium polymers | |
WO2013106072A1 (en) | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof | |
BRPI0717008A2 (pt) | Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo | |
NO168629B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oralt administrerbare, antidiabetisk virkende preparater | |
AU3359389A (en) | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them | |
NO794225L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av salter av anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrer | |
JPS6154457B2 (ja) | ||
EP0432995B1 (en) | Crosslinked pyridinio-acrylate-polymers | |
US5178854A (en) | Cholesterol-lowering agents | |
EP0334673B1 (en) | Cholesterol-lowering agents | |
GB2036048A (en) | Polymer compounds, process for their preparation and arteriosclerosis treating agents containing them | |
JPH0330839A (ja) | ポリスチレンアニオン交換ポリマー | |
JPH01316324A (ja) | コレステロール低下剤 | |
US20100316589A1 (en) | Coated Pharmaceutical Compositions | |
EP0338092A1 (en) | Anti-hiv agent | |
JPH07309766A (ja) | コレステロール低下剤 | |
EP0403198A2 (en) | Compounds | |
Gao et al. | Preparation of allylamine-grafted cellulose by Ce (IV): a desirable candidate of oral phosphate binders | |
JPH07316061A (ja) | コレステロール低下剤 | |
US5230885A (en) | Polystyrene anion exchange polymer pharmaceutical composition | |
EP0403271A2 (en) | Polymer compounds | |
US5800809A (en) | Non-crosslinked acrylic polymers and non-crosslinked anion exchange resins | |
ITLU940013A1 (it) | Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamento dell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino |