ITLU940013A1 - Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamento dell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino - Google Patents
Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamento dell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione avente per titolo :
“Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamento dell’Uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell’equilibrio idrico-salino”
La presente invenzione è relativa all’uso di sostanze e composizioni per il trattamento dell’uremia cronica tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell’equilibrio idrico-salino.
La presente invenzione è inoltre relativa all’uso di tali sostanze e composizioni per la produzione di un medicinale per il trattamento di pazienti uremici in emodialisi di mantenimento od in terapia dietetica conservativa ed in particolare in taluni casi di edema nefrosico, cardiaco, epatico, idiopatico ed altre condizioni morbose che comportino un aumento dei liquidi corporei.
L’Uremia è una particolare condizione clinica, caratterizzata da una sintomatologia complessa che interessa più organi ed apparati, causata dalla progressiva perdita della funzione renale.
La sintomatologia è dovuta in parte alla perdita di alcune funzioni endocrine e metaboliche esplicate dal rene, e dall’incapacità del rene stesso di mantenere costante il pH dei liquidi corporei e la composizione idrico-elettrolitica dei liquidi biologici.
La terapia sostitutiva attuata mediante emodialisi è giudicata efficace ai fini della correzione dello stato di intossicazione, del ripristino deU’equilibrio elettrolitico e del controllo dell’acidosi metabolica.
La terapia conservativa, basata sulla riduzione di cataboliti azotati e di idrogenioni, mediante opportune misure dietetiche, è giudicata efficace fino a che la funzione renale residua scende al di sotto del valore limite di 4 ÷ 5 mL di filtrato glomerulare, (valori normali 120-130) condizione alla quale non è più possibile il controllo dell’equilibrio idrico-salino. La ritenzione di liquidi è un fenomeno comune sia alla terapia conservativa che sostitutiva ed è molto più marcato e fluttuante in quest’ultimo caso, in considerazione della comparsa di anuria.
Il fenomeno assume, in questa nuova situazione, particolare e talvolta drammatica rilevanza perché la variazione ciclica e prolungata del peso corporeo tra il valore immediato postdialitico (cioè il cosiddetto peso secco), e il valore pre-dialitico, è ritenuta responsabile dell’insorgenza di patologie a carico del sistema cardiovascolare.
D’altra parte l’aumento del peso corporeo è dovuto alla eccessiva assunzione di liquidi causato a sua volta da vari fattori dipsogenici operanti nell’uremico cronico (ipematremia, deplezione del potassio, elevati livelli plasmatici di Angiotensina II ecc.)· Tra i fattori dipsogenici il Sodio è ritenuto di gran lunga quello più importante. Fitzsimons J.T. Physiology and pathology of thirst and Sodium Appetite in Selding D.W., Giebish G. (eds): The Kidney : Physiology and Pathophyology - New York, Raven Press 1985 pag.
885-90).
È noto inoltre che la stimolazione della sete è indotta da soluti osmoticamente attivi ed è dovuta alla disidratazione cellulare.
Condizione necessaria ai fini della stimolazione predetta è la penetrazione dell’osmolita all’interno della cellula.
Il blando effetto dipsogenico indiretto dell’Urea già noto, è stato finora correlato ai livelli ematici di Urea ed alla Poliuria provocata dall’Urea medesima.
Recentemente invece è stato dimostrato che l’Urea esercita un’azione dipsogenica diretta. Da questo ne deriva che nell’Uremia cronica l’Urea è caratterizzata da due proprietà negative : tossicità e dipsogenia.
Nonostante la mancanza di una esatta nozione di tossina uremica e del reale contributo alla tossicosi nell’Uremia cronica [Barsotti G. in S.Giovannetti Ed.Nutrional Treatment of Chronic Renai Failure. Kluver Acad. Pubbl. Boston (1989) pag.33; Bakir A. et al. Advances in Clinical Chemistry 29, 61 (1992)] l’Urea è da molto tempo oggetto di numerose ricerche finalizzate alla realizzazione di sistemi alternativi o complementari al trattamento dialitico e/o dietetico, focalizzate quindi sulla rimozione, eventualmente e contemporaneamente, con altre note tossine uremiche, in modo particolare di quelle derivanti dal metabolismo dell’azoto (Urea, Ammoniaca, Creatinina, Guanidine ecc.).
Il controllo di altri fattori correlati direttamente o indirettamente alla sindrome uremica quali 1’ipematremia e la dipsogenia è stato affrontato su basi farmacologiche.
Non risulta essere noto pertanto alcun approccio razionale al trattamento della ritenzione idrica nell’uremico cronico ad eccezione dell’uso di lassativi in caso di comparsa di anuria. Per quanto riguarda l’Urea e le tossine derivanti dal metabolismo dell’azoto sono stati presi in considerazione numerosi sistemi assorbenti utilizzabili sia come farmaci, mediante somministrazione orale, sia come adsorbenti in sistemi depuratori extracorporei : combinazione di Ureasi e resine acide con proprietà leganti per l’ammoniaca [Gardner D. et al. Trans. Amer. Soc. Artif.Int.Organs, XVII:239 (1971). Amido Ossidato e Carbone attivo : Sparks E. et al. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs XVII : 229 (1971). Amido ossidato : Friedman E.A. et al. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs 20 : 161 (1974)].
Cellulosa Ossidata ed Amido Ossidato pretrattati con Ammoniaca [Giordano C. Kidney Int. 2 : 5380 (1975). Giordano C. et al. Clinical Nephrol. 11. : 142 (1979)]. Polisaccaridi ossidati a base di cellulosa, amido, destrine e destrani reticolati, acido alginico e mannani [Shimizu T. et al. U.S. 4339360 (1982)]. Ureasi-Zirconio. fosfato [Gardner D. et al. K i d n e y Int. ]_ : S393 (1975). Kjllestrand C. et al. T ra n s . Am.Soc.Artif.Inter.Organs XXVII: 24 (1981)].
Ureasi Acido Tartarico [Asher W.J. et al. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs ΧΧΠ 605 (1976)].
-Polimeri funzionalizzati con residui di tipo Ninidrinico [Smakman R., E u r Pat.Appl.0121 (1984). Smakman R., Clinical Nephrol 26 : S58 (1986)]. Cellulosa ossidata fosforilata [Jing S-B., Yamaguchi T., Chem. Express 5 265 (1990), C.A.
112. 240454 (1990)]. Cellulosa ossidata e Chitosan [Chem. Express 7 : 969 (1992), e Yamaguchi T. J.P., 02 2212224 (1990), C.A., 114, 30206m (1991)]. Ureasi - Zeolite [Cattaneo M.V. e Chang T.M.S., Trans. Amer. Soc.Artif. Int.Organs 37 : 80 (1991)]. Beta ciclodestrina ossidata [He B. L. e Zhao X. B., Reactive Polym. J_8 : 229 (1992)]. Complessi di rame-2 su alginato [Zhao X. B. e He B.L., Chin. J.React. Polym. 1 : 164 (1992); C.A. 120, 86397 (1994)]. Farina di Fagiolo Locusta [Yatzidis H. Kidney Int. 13 : S150 (1978)]. Altri assorbenti sono stati preparati con la finalità di migliorare reffìcienza dei sistemi dialitici o di utilizzazione nelle pratiche di emoperfusione o emo Attrazione. Tra questi si possono annoverare, Carbone attivo [Chang TMS., Methods Enzymol. 137: 444 (1988). Lee CJ.. e Hsu S.T. Biomed.Mat.Res. 24 : 243 (1990)]. Polimeri alchenilaromatici contenenti gruppi alfa-carbonilici. [Kuntz E. e. Quentin J.P., U.S. 4012317 (1977)].
Polistireni sostituiti in posizione para con gruppi dolici, mercaptoacetici, nitro ed ammino [Sullivan T.E. e Wright O.L., U.S. 4178241 (1979)].
Polimeri di tipo acroleinico [Obayashi TJ. et al. J. Polym. Polym. Lett. Ed., 23 : 593 (1985)]. Resine a scambio ionico, del tipo Amberlite ricoperte di Polidrossietilmetacrilato [Shintani, Hideharu e Nakamura, Akitada Seitai Zairyo, 8 (3) 129 (1990) (C.A.
113/218183)].
Resine macroreticolari a base stirenica : Guo Xianquan et al. Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao 12(8) 1130 (1991). CA 116/158812 (1992)].
Per quanto riguarda il controllo del peso corporeo dell’uremico cronico anurico in terapia conservativa o sostitutiva, non sono noti allo stato dell’arte metodi e composizioni utilizzati con tale finalità specifica ad eccezione dell’uso di lassativi.
Tale trattamento non è infatti correiabile all’uso di composizioni a base di acido poliacrilico reticolato, commercialmente note come Policarbophil (Calcio) che vengono invece indicate esclusivamente come lassativi a largo spettro e regolatori della consistenza fecale.[Martindale The Extra Pharmacopeia 29 Ed., 1003 (1989). Starz C. e Esperester A., PTC Int. Appi. WO 94/07506; Mender R. et al. PTC Int. Appi. WO 94/07467].
La EUR. PAT. APPL. 05 1602 6A1 , a nome di Takeda Chemical Industries, Ltd., riporta la preparazione di un idrogelo avente la capacità di fissare acqua in quantità pari a 30-2000 volte il proprio peso; la preparazione contiene in associazione: alcool polivinilico, sali metallici di copolimeri idrolizzati del tipo vinil acetato-alchil metacrilato; alcool vinilicoanidride maleica; isobutilene anidride maleica; poliacrilonitrile graffato saponificato; amidoacido acrilico graffato ; acido ialuronico e suoi sali; beta- 1.3 ducano.
Resine a base acrilica e metacrilica in forma di sali, ammidi, esteri o acidi liberi, secondo il Brevetto U.S. 4.449.977 possiedono proprietà super adsorbenti nei riguardi dell’acqua e liquidi biologici e trovano applicazione come adsorbenti igienici e chirurgici.
Nella EUR.PAT. APPL.034 1951 vengono descritte composizioni costituite da polimeri acrilici idrolizzati e salificati recanti gruppi Silano, salificati con basi ammoniche quaternarie. Le proprietà idrofile ed antimicrobiche di queste composizioni sono utilizzate limitatamente ai fini della inibizione della proliferazione batterica ed al blocco delle reazioni enzimatiche promosse dai batteri.
La proprietà di numerosi polimeri naturali ed artificiali di adsorbire acqua con formazione di geli (idrogeli) è ben nota peraltro allo stato dell’arte.
Sono note, ed ampiamente sfruttate nella tecnologia farmaceutica le proprietà di Gelatina, Agar, Pectine, Metil cellulosa, Polietilenglicol ad alto Peso Molecolare etc. [Vedi ad es. ”Gels”, Remington’s Pharmaceutical Sciences 17th Mack Pubi. Co., Easton Pa 325 (1985); Peppas N.A., Hydrogels in Medicine and Pharmacy, CRC-Press, Boca Raton Voi. 1 (1986), Vol.2 (1987), Vol.3 (1987); De Rossi D. et al. Eds, Polymer Gels; Fundamentals and Biomedìcal Applications. Plenum Press, New York (1991); McGregor E.A.e Greenwood C.T. Polymers in Nature J:Wileyand Sons (1980)]. Trovano applicazione ad es. nel settore farmaceutico i cosiddetti super disintegranti costituiti da sostanze quali cellulosa microcristallina (CROSSCARMELLOSE); sale sodico di amido glicolato (SODIUM STARCH GLYCOLATE); polivinilpirrolidone reticolato (CROSPOVIDONE). Tali prodotti hanno una capacità di idratazione compresa tra il 100% e circa il 2000%. [Pourkavoos N. Peck E. PHARMAC.RES. 10: 1363 ( 1993)].
Parimenti note sono le proprietà di numerosi polimeri naturali ed artificiali che permettono o ipotizzano l’uso come tali o in forma di gel, nella preparazione di sistemi di rilascio controllato dei farmaci [Ranga Rao K.V. e Padmalatha Den K. Int. J.Pharmaceut. 48, 1 (1988); McNeill M.E., Biomaterials 5, 27 (1984)] di composizioni bioadesive [Hsu C.C. et al. Eur.Pat. Appi. 0459 273 A2] e nella formulazione di sistemi prostetici e bendaggi per ferite [Corichili P.H. et al. Biomaterials 10, 3 (1989)].
Noti allo stato dell’arte sono infine i metodi di preparazione e gli usi, sia in campo industriale che biomedico di idrogeli sensibili all’ambiente esterno. [Hoffman A. in Polymer Gels, De Rossi et al. Eds. Plenum Press, New York, (1991) pag.24]. In particolare sono noti idrogeli sensibili alle variazioni di pH, ed ancor più in particolare idrogeli aventi la proprietà di adsorbire acqua solo a pH propri del tratto inferiore dell'intestino in particolare del colon [vedi ad es. Kopecek J. et al. PCT Int. Appi. WO 91/16057 (1991); Ashford M. 6th Congr. Int. Technol. Pharm., 2, 59-65 (1992)]. Noti allo stato dell’arte sono anche metodi e composizioni per il trattamento di patologie associate o correlate a livelli ematici od urinari anormali di elettroliti. A titolo di esempio si può riportare l’uso di resine a scambio cationico del tipo Duolite (Polistirene solfonatodivinilbenzene sale potassico) per la rimozione degli ioni calcio dal tratto gastrointestinale in pazienti affetti da nefrolitiasi [Rugendorft E.W., Schneider H.J. Urology 22, 143 (1983)].
Parimenti sono noti metodi e composizioni orali per la rimozione del colesterolo quali la Colesteramina [Drug of Today 6 (5) 175 (1971)] ed il Colestipol [J. Pharm. Sci.81: 65 (1992)].
Non noti allo stato dell’arte sono metodi e composizioni per la rimozione dal tratto gastro intestinale di elettroliti, in particolare cationi ed in modo ancor più particolare sodio, per il trattamento nell’uremia cronica. L’uso di carbone attivo per l’adsorbimento del p.cresolo si ritiene sia finalizzato per ora allo studio della correlazione esistente tra presenza del metabolita e determinati segni clinici, tipici dell’uremia cronica.
Altro uso e metodo di assorbenti indirettamente riconducibili al trattamento dell’uremia cronica è l’impiego di cellulosa, ossidata e stabilizzata, per la rimozione di urea dal tratto gastrointestinale non in quanto tossina uremica ma in quanto substrato di crescita del Helicobacter Pilori [PCT Int.Appl.WO 93/15746 (1993)].
È noto infine allo stato dell’arte che i metodi e le composizioni finora descritte esplicano sia in vitro che in vivo una capacità interattiva specifica e preferenziale con le specie ioniche e molecolari prefissate. È tuttavia parimenti noto che i metodi e le composizioni predette esercitano una attività collaterale o secondaria anche nei riguardi di altre molecole ed ioni quali ad esempio acqua, elettroliti, proteine, aminoacidi, metaboliti o cataboliti di diversa origine e natura. Tale attività tuttavia non è stata finora utilizzata con finalità terapeutiche ma, o considerata priva di significato fisiologico e farmacologico, o correlata ad effetti collaterali e nei casi peggiori a reazioni indesiderate e contrarie.
In considerazione dello stato dell’arte con particolare riferimento alle proprietà dipsogeniche dell’Urea e della diretta implicazione di quest’ultima con l’aumento dei liquidi corporei nell’uremico cronico, delle esigenze derivanti dalla carenza di efficaci mezzi terapeutici complemenlari o sostitutivi a quelli attualmente disponibili, si è ritenuto necessario ricercare sostanze o composizioni orali caratterizzate dalla proprietà di rimuovere simultaneamente in modo fisiologicamente accettabile e terapeuticamente utile, preferibilmente del tratto gastrointestinale inferiore, ed ancor più preferibilmente dal colon, agenti tossici ed agenti causali della ritenzione idrica e del conseguente aumento del peso corporeo associato in particolare a ritenzione di Urea, Ammoniaca, Creaturina, Sodio ed Acqua.
In termini quantitativi, in considerazione del fatto che negli uremici in terapia sostitutiva l’aumento "tollerato” di peso corporeo fra una dialisi e l’altra non dovrebbe superare 0,5 Kg/24 ore, a fronte di aumento medio di circa 1 Kg/24 ore, una proprietà fondamentale di cui dovrebbero essere caratterizzate sostanze e/o composizioni è quella di assorbire un volume compreso tra 500 e 750 mL di acqua nelle 24 ore, anche per evitare un aumento eccessivo del bolo fecale. Le considerazioni anzidette valgono anche per gli uremici in terapia conservativa in quanto la rimozione di un volume compreso tra 500 e 750 mL di liquidi nelle 24 ore è ritenuta adeguata al fine di garantire un bilancio idrico in equilibrio. È noto tuttavia che la rimozione di acqua del tratto intestinale deve necessariamente essere accompagnata ad una adeguata rimozione di Sodio. Essendo rapporto quotidiano di tale elemento con la dieta, variabile da 30 a 90 mEq ed essendo la sua concentrazione nel liquido intestinale (duodeno - digiuno - ileo) simile a quella del plasma (135 mEq/litro) mentre a livello del liquido colico e delle feci è assai inferiore, essendo compreso tra 0,5 e 5 mEq/L, altra proprietà fondamentale richiesta alle sostanze e/o composizioni è quella di assorbire simultaneamente all’acqua, circa 25 mEq di Sodio al giorno, e possedere una affinità prevalente per questo elemento rispetto al Potassio.
Infine, altro requisito richiesto alle sostanze e/o composizioni è quella di possedere capacità assorbenti fondamentalmente a livello dell’ultimo tratto del tenue e del grosso intestino ove il pH tende ad essere alcalino. È noto infatti che il pH del liquido intestinale varia da 1,95 (succo gastrico) a 4, 7-6, 5 nel duodeno. Nel digiuno superiore da 6,2 a 7,3 nell’ileo da 6,1 a 7,3 mentre nell’intestino crasso e nelle feci il pH oscilla tra 6,7 e 8,8.
Ne risulta che al fine di esercitare un’azione terapeuticamente utile e, fisiologicamente accettabile le sostanze e/o composizioni devono possedere attività assorbenti, prevalentemente o totalmente a pH superiori a 6, preferibilmente superiori a 6,5 e conservare tali proprietà fino a pH non inferiori a 9.
Infine altra proprietà richiesta alle sostanze e/o composizioni è quella di possedere capacità di assorbimento simultaneo anche nei riguardi di Urea, come fattore tossico e dipsogenico e delle tossine uremiche derivanti dal metabolismo dell’Azoto quali Ammoniaca, Creatinina, Guadìnine ecc.
Ai fini del trattamento dell’uremia le esigenze cliniche fondamentali sono infatti quelle di rimuovere del tutto, o nella maggiore quantità possibile, le tossine che si accumulano a causa della progressiva perdita della funzione renale.
In termini quantitativi l’entità dell’accumulo dell’Urea è funzione della differenza tra velocità di formazione e quella di escrezione, misurata dalla Clearance residua (mL/minuto). Condizione ideale è quella che si verifica quando tale differenza è, ai fini tossici nulla ed ai fini dipsogenici costante.
È infatti dimostrato che nel periodo post-dialitico la dipsogenia è correlata alle differenze dei livelli ematici di Urea post-dialitici ed intra-dialitici.
Nei casi di una velocità di formazione di Urea di 3 mg/minuto la rimozione di 2,4 g di Urea/giomo dal tratto intestinale permette il mantenimento dello stato stazionario con una BUN uguale a 0,90 mg/mL nel caso in cui la funzionalità residua (Clearance) sia circa 1,5 mL/minuto.
È evidente pertanto come l’efficienza delle sostanze e/o composizioni adsorbenti sia un parametro fondamentale ai fini del dosaggio giornaliero, che deve essere il minimo possibile, compatibile con le necessità del paziente, e delle esigenze di questo sia dal punto di vista della compliance che della tollerabilità locale. Tale dosaggio dovrebbe essere compreso tra 5 g e 100 g/giorno, preferibilmente tra 5 g e 30 g/giomo.
Sorprendentemente è stato scoperto che sostanze e/o composizioni caratterizzate dalle proprietà necessarie e sufficienti per soddisfare i requisiti richiesti al fine di esplicare, in vitro ed in vivo le attività dianzi descritte sono costituite da : a) Sostanze artificiali di natura polimerica a struttura lineare e reticolata con proprietà di formare idrogeli con particolare riferimento a quelle aventi tali proprietà a pH non inferiori a 6,5. b) Sostanze semisintetiche di natura polimerica a base sacca ridica a struttura lineare e/o reticolata modificate mediante reazioni di innesto ed ossidazione selettiva contenenti o meno residui acidi, c) Sostanze naturali di tipo omopolisaccaridico ed eteropolisaccaridico. d) Composizioni costituite da associazioni delle sostanze descritte in a) con sostanze descritte in c). d) Composizioni costituite da associazioni delle sostanze descritte in a) e c) in associazione con materiali polimerici ionogenici reticolati del tipo resine a scambio ionico convenzionali o modificate con particolare riferimento a quelle di tipo stirene-divinilbenzene solfonato.
Gli A. A. hanno infatti scoperto che le sostanze c/o composizioni sopra citate, singolarmente o in associazione legano simultaneamente, in vitro in modo esclusivo o preferenziale ad un pH uguale o maggiore di quello presente nel tratto gastrointestinale dei mammiferi ed in particolare del colon, con legami covalenti e/o non covalenti, tossine uremiche con particolare riferimento a quelle derivanti dal metabolismo dell’azoto; fattori dipsogenici con particolare riferimento a quelli operanti nell’uremia cronica ed in particolare Urea, ed inoltre liquidi corporei costituiti essenzialmente o totalmente da acqua.
Gli A. A. hanno inoltre scoperto che le sostanze e/o composizioni sopra citate, somministrate per via orale possiedono la capacità nel modello animale (ratto) di modificare fattori e parametri biochimici direttamente correlati al metabolismo dell’azoto ed aH’equilibrio idrico-salino, nonché a fattori dipsogenici operanti negli uremici cronici in modo particolare a quelli in emodialisi di mantenimento.
A scopo esemplificativo ma non limitativo è stato scoperto che sostanze artificiali di natura polimerica a struttura lineare e reticolata con caratteristiche acide e proprietà di formare idrogeli sono costituite da copolimeri di monomeri acrilici (tipo acido acrilico, metacrilico, acrilammide, N-isopropilacrilammide, oligoetilenglicol monometacrilato ed oligoetilenglicol dimetacrilato o diacrilato, polivinilpirrolidone) in proporzioni variabili. Il contenuto della componente acida varia tra il 5 ed il 95% in moli, preferibilmente 40% - 60%, mentre la somma della componente di mono e bis acrilato e mono e bis metacrilato di oligoetilenglicoli, a grado di oligomerizzazione variabile tra 2 e 13, preferibilmente tra 4 e 8, è compresa tra l’l% ed il 25% preferibilmente ma non esclusivamente tra il 5 ed il 15% con contenuto di reticolante costituito da bis acrilato o bis metacrilato variabile tra lo 0,5 ed il 15%.
Polimeri artificiali come dianzi descritto nei quali la componente acida è parzialmente o totalmente salificata con basi organiche quali : Ammoniaca, Amminoacidi basici con particolare riferimento L-lisina, mono animine e poli ammine preferibilmente contenenti gruppi di idrossietilici in numero compreso tra 1 e 2 per atomo di azoto.
A scopo esemplificativo ma non limitativo è stato scoperto che sostanze semisintetiche a base polisaccaridica con struttura lineare o reticolata, modificate mediante reazioni di innesto ed ossidazione selettiva contenenti o meno residui acidi, sono costituite da : Cellulosa ossidata; Cellulosa ossidata attivata con residui acidi in posizione alfa rispetto ai gruppi funzionali aldeide o acetale, del tipo carbossilico, fosforico; Amido ossidato, Amido ossidato fosforilato; Destrano ossidato.
A scopo esemplificativo ma non limitativo è stato scoperto che sostanze naturali a base polisaccaridica aventi la proprietà di formare idrogeli sono costituite preferibilmente ma non esclusivamente da: Carragenani ed Agar con particolare riferimento ad Agarosio, Pectine (acidi pectici e rispettivi sali); Glucani, con particolare riferimento ad Amido, Cellulosa, Destrano, Beta 1-3 ducano; Glicosamminoglicani, con particolare riferimento ad acido Ialuronico e suoi sali; acido Alginico e suoi sali; farina di fagiolo Locusta.
Gli A.A. hanno scoperto sostanze e/o composizioni costituite da polimeri naturali e/o artificiali, aventi la proprietà, in vitro, di legare irreversibilmente, con legami covalenti e/o non covalenti Acqua, Urea, Ammoniaca, Creatinina, Sodio e Potassio, (vedi esempi n° 23-26).
Utilizzando come modello animale il ratto è stato inoltre scoperto che le sostanze e/o composizioni somministrate per os modificano favorevolmente parametri biochimici urinari direttamente correlati a l’uremia ed a taluni casi di edema nefrosico, cardiaco, idiopatico. Tali parametri sono : Diuresi, Azoturia, (azoto ureico ed ammoniacale), Creatinina, Sodio e Potassio urinari.
Benché sia possibile somministrare direttamente per via orale le sostanze e/o composizioni è risultato preferibile inserirle in forme farmaceutiche orali.
Forme farmaceutiche idonee alla somministrazione delle predette sostanze c/o composizioni possono essere preparate come singole unità di somministrazione (piali capsule, compresse, cachets, tavolette, polveri o granulati o, alternativamente come presentazioni multiple.
Le unità singole di somministrazione possono contenere il dosaggio giornaliero, o un suo multiplo o sottomultiplo.
Le forme farmaceutiche possono contenere dolcificanti, aromatizzanti, stabilizzanti, conservanti ed altri agenti noti allo stato dell’arte per migliorare la appetibilità.
Oltre che in forme farmaceutiche le sostanze e/o composizioni possono essere somministrate oralmente sotto forma di alimenti quali pane, pasta, biscotti ed altre presentazioni a carattere alimentare.
Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione pur avendo carattere limitativo e non esclusivo. Esempio n° 1
Preparazione del copolimero tetra(ossietilene)glicol monometacrilato (TEGMA), acrilammide (AAm), acido metacrilico (AMA), tetra(ossietilene)glicol dimetacrilato (TEGDMA)
In un pallone a tre colli da 250 mL munito di agitatore meccanico e refrigerante a bolle vennero introdotti, in atmosfera inerte, 60 mL di diossano anidro, 9,04 g (34,0 mmoli) di TEGMA, 7,15 g (0,1 moli) di AAm, 12,9 g (0,15 moli) di AMA, 0,95 g (2,9 mmoli) di TEGDMA e 0,3 g di AIBN. La miscela di reazione venne mantenuta a temperatura ambiente per un’ora e quindi scaldata a 70°C per quattro ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la sospensione bianca formatasi venne versata in 300 mL di diossano ed il precipitato, lavato con diossano venne seccato sotto vuoto fino a peso costante. Si ottennero 29,4 g di prodotto polimerico bianco (resa 98%) che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed analisi elementare. Il potere di scambio ionico risulta essere 5,3 mEq/g.
Esempio n° 2
Preparazione del copolimero otta(ossietilene)glicol monometacrilato (OEGMA), acrilammide (AAm) ed acido metacrilico (AMA)
In un pallone a tre colli da 100 mL munito di agitatore meccanico e refrigerante a bolle vennero introdotti, in atmosfera inerte, 40 mL di diossano anidro, 4,10 g (9,3 mmoli) di otta(ossietilene)gIicol monometacrilato, 2,0 g (27,6 mmoli) di acrilammide, 4,56 g (53,0 mmoli) di acido metacrilico e 0,1 g di AIBN. La miscela di reazione venne mantenuta a temperatura ambiente per un’ora e quindi scaldata a 70 °C per tre ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la sospensione bianca formatasi venne versata in 300 mL di etere etilico ed il polimero coagulato venne lavato successivamente con metanolo ed etere etilico ed infine seccato sotto vuoto fino a peso costante. Si ottennero 8,6 g di prodotto polimerico bianco (resa 75%) che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed analisi elementare. Il potere di scambio ionico risulta essere 5,5 mEq/g.
Esempio n° 3
Reticolazione del destrano con epicloridrina (EPY) o con oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri (OEGDGE) in olio di vaselina
In un reattore cilindrico da due litri a fondo semisferico e testata adattabile munito di agitatore meccanico e refrigerante a bolle, vennero introdotti 250 mL di una soluzione di 100 g di destrano-40 Farmachem in NaOH acquosa 6 N. La soluzione fu posta sotto agitazione e quindi 10 g di poli(N-vinilpirrolidone) vennero aggiunti lentamente in circa 30 min mentre la velocità di agitazione veniva aumentata progressivamente da 440 a 950 rpm. L’agitazione venne proseguita per 30 min quindi furono aggiunti goccia a goccia in circa 90 min 250 mL di una soluzione di 20 g di poli(vinil acetato) in toluene ed infine 70 mL (890 mmoli) di epicloridrina in 55 min. La miscela di reazione fu portata alla temperatura di 40 °C in circa 30 min, lasciata a questa temperatura per 90 min e successivamente portata a 60 °C in 20 min. La miscela venne mantenuta a questa temperatura per altre tre ore. Dopo raffreddamento parziale della miscela, vennero aggiunti 700 mL di metanolo e l’agitazione venne proseguita a temperatura ambiente per una notte. Il prodotto ottenuto fu filtrato e lavato dapprima con acqua fino a neutralità e successivamente con 1 L di soluzioni acqua/etanolo a percentuali crescenti di etanolo (10-90%) ed infine con 1 L di etanolo. Dopo essiccamento in stufa a 40 °C per 24 ore si ottennero 136,2 g di resina (resa 80%) che venne caratterizzata mediante spettroscopia IR.
Operando in condizioni analoghe si ottengono campioni di destrano reticolato utilizzando come reticolante oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri a grado di oligomerizzazione variabile da 1 a 13, preferibilmente 2-4.
Esempio n° 4
Reticolazione della β-ciclodestrina (βCD) con epicloridrina (EPY) o con oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri (OEGDGE) in olio di vaselina
In un pallone da 250 mL a tre colli, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico, furono posti a reagire 10 g (8,8 mmoli) di βCD, 12,5 mL di acqua distillata, 22,5 mL di NaOH al 30% e 30 mg di NaBH4, quindi vennero aggiunti lentamente a temperatura ambiente e sotto costante agitazione (300 rpm) 4,5 mL di EPY. Alla miscela di reazione lasciata prima a temperatura ambiente per 15 minuti, e di seguito a 50°C per 30 minuti, furono addizionati 100 mL di olio di vaselina e 14,5 mL di EPY per un totale di 0,23 moli. Dopo 70 min a 50°C (400 rpm) la reazione fu interrotta versando l’emulsione in etanolo al 95%. Il solido separato, dopo filtrazione venne lavato con acqua fino a neutralità, quindi centrifugato ed infine sospeso in acetone per una notte. Dopo filtrazione ed essiccamento sotto vuoto si ottennero 10 g (resa 98%) di prodotto bianco insolubile in acqua che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR.
Operando in condizioni analoghe si ottengono campioni di ciclodestrina reticolata utilizzando come reticolante oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri a grado di oligomerizzazione variabile da 1 a 13, preferibilmente 2-4.
Esempio n° 5
Reticolazione della β-ciclodestrina con trietilenglicol diglicidil etere (TEGDGE)
In un pallone da 500 mL a tre colli, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico, furono posti a reagire 10,2 g (8,9 mmoli) di βCD, 13 mL di acqua distillata, 22,5 mL di NaOH al 30% e 30 mg di NaBH4, quindi vennero aggiunti lentamente 6,0 g di TEGDGE a temperatura ambiente e sotto costante agitazione (300 rpm).
La miscela di reazione fu mantenuta a temperatura ambiente per 15 minuti ed a 50°C per 30 minuti, quindi vennero aggiunti 50 mL di olio di vaselina e 22,1 g di TEGDGE per un totale di 0,1 1 moli. Dopo 95 min a 50°C (400 rpm) la reazione fu interrotta versando l’emulsione in etanolo al 95%. Il solido separato, dopo filtrazione venne lavato con acqua fino a neutralità, quindi filtrato ed infine sospeso in acetone per una notte. Dopo filtrazione ed essiccamento sotto vuoto si ottennero 27,9 g (resa 99,5%) di prodotto bianco insolubile in acqua che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, determinazione del contenuto di gruppi carbonilici ed acidi e misure di potere di rigonfiamento.
Esempio n° 6
Reazione di l-0-glicidil-2,3-0-isopropilidenglicerolo (GIG) con β-dclodestrina (βCD) In un pallone a due colli da 25 mL, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatole ed agitatore magnetico, furono disciolti in atmosfera di azoto anidro 3,2 g (2,8 mmoli) di βCD in 8 mL di NaOH acquosa al 12% in peso. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia, sotto agitazione, 5,3 g (28,2 mmoli) di GIG e la miscela di reazione venne mantenuta per un’ora a temperatura ambiente, per 1 ,5 ore a 60°C e per altre 12 ore a temperatura ambiente. La soluzione venne portata a pH 7-8 per aggiunta di HC1 diluito ed il residuo semisolido, rimasto dopo l’allontanamento dell’acqua all’evaporatore rotante, venne lavato con etere etilico. Il residuo solido bianco venne disciolto in cloroformio e dopo filtrazione, la soluzione cloroformica venne evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 5,8 g di prodotto bianco polverulento che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. L'analisi 1H-NMR rivelò un grado di sostituzione medio di 0,7 moli di GIG per mole di residui glucosidici.
Esempio n° 7
Reazione di O-glicidil-di-O-isopropilidenribitolo (RPG) con β-ciclodestrina (βCD) Nelle stesse condizioni di reazione riportate precedentemente vennero posti a reagire 10,0 g (8,8 mmoli) di βCD in 25 mL di NaOH al 12% e 25,3 g (88 mmoli) di RPG. Dopo due ore a temperatura ambiente, 1 ,5 ore a 60°C e 20 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione venne portata a pH 7-8 mediante l’aggiunta di HC1 diluito. Dopo allontanamento dell’acqua all'evaporatore rotante il residuo venne trattato con cloroformio, filtrato, ripreso con cloroformio e riprecipitato in etere. Il prodotto bianco venne purificato ulteriormente mediante filtrazione su allumina basica ottenendo 8,9 g (resa 47%) di prodotto che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Dall’analisi 1H-NMR risultò un grado di sostituzione medio di 0,95 moli di RPG per mole di residui glucosidici.
Esempio n° 8
Reazione contemporanea di reticolazione con epicloridrina (EPY) o con oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri (OEGDGE) e graffaggio con il GIG della β-ciclodestrina (βCD) In un reattore da 0,5 L, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico, furono introdotti 45,6 g (0,04 moli) di βCD, 25 mL di acqua distillata, 130 mL di soluzione acquosa di NaOH al 40% e 700 mg di NaBH4· Alla miscela di reazione furono aggiunti in 30 min 35,0 g di GIG (185 mmoli) e 50 mL di acqua. Alla sospensione omogenea furono successivamente addizionati contemporaneamente 41,0 g (215 mmoli) di GIG e 27 mL (0,32 moli) di EPY. La miscela ottenuta fu lasciata in agitazione a temperatura ambiente per un’ora e dopo aggiunta di 450 mL di olio di vaselina fu scaldata per due ore a 70°C e quindi lasciata sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente. Dopo sedimentazione della miscela di reazione, l’olio di vaselina venne separato e la fase acquosa, dopo neutralizzazione con HC1 al 5% venne svaporata sotto vuoto. Si ottenne un liquido molto viscoso, totalmente solubile in acqua che all’analisi spettroscopica risultava costituito da una miscela complessa di prodotti di graffaggio e di reticolazione parziale. Operando in condizioni analoghe si ottengono campioni di ciclodestrina reticolata e graffata utilizzando come reticolante oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri a grado di oligomerizzazione variabile da 1 a 13, preferibilmente 2-4.
Esempio n° 9
Deprotezione di β-ciclodestrina (βCD ) graffata con O-glicidildi-O-isopropilideneribitolo (RGP)
Nelle stesse condizioni riportate precedentemente vennero posti a reagire 7,0 g di βCD graffata con RPG e 7 g di resina Amberlyst 15, forma acida in 300 mL di metanolo. Dopo 30 ore di agitazione a 45°C, dalla miscela di reazione, vennero ottenuti, dopo filtrazione ed essiccamento sotto vuoto, 4,2 g (resa 70%) di prodotto bianco polverulento che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR.
Esempio n° 10
Ossidazione del destrano reticolato
In un pallone a due colli da 2 L munito di agitatore meccanico fu introdotta una sospensione di 49,0 g di destrano reticolato con epicloridrina in 400 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 107,0 g (0,5 moli) di metaperiodato di sodio in 850 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 25 giorni. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 2 mL su cui fu valutato il contenuto di acido formico e di metaperiodato. Successivamente il prodotto bianco ottenuto venne filtrato, lavato con acqua fino a completa scomparsa del metaperiodato in eccesso, con acetone ed infine seccato sotto vuoto fino a peso costante. Si ottennero 23,5 g (resa 55%) di prodotto polimerico bianco insolubile in acqua e nei comuni solventi organici, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure di potere di scambio ionico (2,0 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (6,5 mEq'g).
Esempio n° 11
Ossidazione della cellulosa
In un pallone a due colli da 2 L munito di agitatore meccanico fu introdotta una sospensione di 50,0 g (0,3 moli unità glucosidiche) di cellulosa in 700 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 85,9 g (0,4 moli) di metaperìodato di sodio in 950 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 2 mL su cui fu valutato il contenuto di metaperìodato. Successivamente il prodotto bianco ottenuto venne filtrato, lavato con acqua fino a completa scomparsa del metaperìodato in eccesso, con acetone ed infine seccato fino a peso costante. Si ottennero 49,0 g (resa 99%) di prodotto polimerico bianco insolubile in acqua e nei comuni solventi organici, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure del potere di scambio ionico (1,1 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (5,9 mEq/g).
Esempio n° 12
Ossidazione di β-ciclodestrina ( βCD) reticolata con epicloridrìna (EPY), graffata con glicidilisopropilideneglicerolo (GIG) e deprotetta
In un pallone a due colli da 500 mL munito di agitatore meccanico ed imbuto gocciolatore fu introdotta una sospensione di 6,7 g (22,6 mmoli unità glucosidiche) di βCD reticolata con EPY, graffata con GIG e deprotetta in 90 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 9,8 g (45 mmoli) di metaperìodato di sodio in 220 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 giorni. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 2 mL su cui fu valutato il contenuto di metaperìodato. Successivamente il prodotto bianco ottenuto venne filtrato, lavato con acqua fino a completa scomparsa del metaperìodato in eccesso, con acetone ed infine seccato fino a peso costante. Si ottennero 1,5 g (resa 22%) di prodotto polimerico bianco insolubile in acqua e nei comuni solventi organici, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure del potere di scambio ionico (0,8 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (12,0 mEq/g).
Esempio n° 13
Ossidazione dell’acido alginico
In un pallone a due colli da 2 L munito di agitatore meccanico fu introdotta una sospensione di 50,0 g (0,29 moli unità glucosidiche) di acido alginico in 400 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 81,3 g (0,38 moli) di metaperìodato di sodio in 640 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 giorni. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 2 mL su cui fu valutato il contenuto di metaperìodato. Successivamente il liquido ottenuto dopo centrifugazione venne concentrato al rotavapor, dializzato contro acqua deionizzata fino a completa scomparsa dei sali inorganici ed infine, dopo allontanamento dell’acqua al rotavapor, seccato sotto vuoto fino a peso costante. Si ottennero 45 g (resa 89%) di prodotto polimerico solubile in acqua, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure di potere di scambio ionico (3,7 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (8,4 mEq/g).
Esempio n° 14
Ossidazione dell’acido pectico
In un pallone a due colli da 2 L munito di agitatore meccanico fii introdotta una sospensione di 50,0 g (0,29 moli unità glucosidiche) di acido pectico in 400 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 81,3 g (0,38 moli) di metaperiodato di sodio in 640 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 giorni. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 2 mL su cui fu valutato il contenuto di metaperiodato. Successivamente il liquido ottenuto dopo centrifugazione venne concentrato al rotavapor, dializzato contro acqua fino a completa scomparsa dei sali inorganici ed infine, dopo allontanamento dell’acqua al rotavapor, seccato sotto vuoto fino a peso costante. Si ottennero 43 g (resa 85%) di prodotto polimerico bianco solubile in acqua, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure di potere di scambio ionico (3,7 mEc/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (8,3 mEc/g).
Esempio n° 15
Fosforilazione del destrano reticolato ed ossidato
In un pallone a due colli da 250 mL munito di agitatore meccanico e refrigerante a bolle, vennero introdotti 15,0 g di DXRO e 135,0 g di acido fosforico al 85%. La miscela di reazione venne raffreddata a 0° C, quindi vennero aggiunti a piccole porzioni 3,6 g di nitrito sodico e 1 ,5 g di fosfato di potassio bibasico. La sospensione risultante fu mantenuta sotto agitazione a 0-4°C per 5 giorni quindi il prodotto solido venne filtrato, lavato ripetutamente con acqua fino a neutralità e seccato sotto vuoto. Si ottennero 10,8 g (resa 50%) di prodotto che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, analisi elementare e misure di potere di scambio ionico (3,9 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (8,9 mEq/g).
Esempio n° 16
Preparazione della miscela di polimeri interpenetranti amido ossidato/oli(vinilalcol).
In un pallone a due colli da 1 L munito di agitatore meccanico, vennero introdotti 100 mL della dispersione di amido ossidato in acqua e 400 mL di acqua. Venne quindi aggiunta una soluzione di 40 g di poli(vinilalcol) in 400 mL di acqua e 5 mL di acido solforico concentrato. Successivamente la miscela di reazione venne scaldata a 40°C per 5 ore ed infine lasciata a riposo a temperatura ambiente per una notte. Il prodotto solido recuperato per filtrazione venne lavato ripetutamente con acqua, quindi centrifugato e seccato. Si ottennero 18 g di prodotto biancastro che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR e misure di potere di scambio ionico (4,5 mEq/g), di contenuto di gruppi aldeidici (12,5 mEq/g) e di potere di rigonfiamento in acqua (2,2 mL/g).
Esempio n° 17
Reticolazione di una miscela di destrano ed acido alginico con epicloridrina (EPY) o con oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri (OEGDGE)
In un reattore cilindrico da un litro a fondo semisferico e testata adattabile, munito di agitatore meccanico e refrigerante a bolle, vennero introdotti 37 g (0,23 moli) di destrano40 Farmachem (DX), 13,4 g (76 mmoli) di acido alginico (rapporto molare 3: 1) e 125 g di NaOH acquosa 6 N.
La soluzione fu posta sotto agitazione e quindi 5,0 g di poli(N-vinilpirrolidone) vennero aggiunti lentamente in circa 30 min mentre la velocità di agitazione veniva aumentata progressivamente da 440 a 950 rpm. L’agitazione venne proseguita per 30 min quindi furono aggiunti 125 mL di una soluzione di 10 g di poli(vinil acetato) in toluene ed infine 35 mL (423 mmoli) di epicloridrina in 30 min. La miscela di reazione fu portata alla temperatura di 40 °C in circa 30 min, lasciata a questa temperatura per 90 min e successivamente portata a 60 °C in 20 min. La miscela venne mantenuta a questa temperatura per altre tre ore. Dopo raffreddamento parziale della miscela, la reazione di reticolazione fu interrotta per aggiunta di 350 mL di metanolo. Il prodotto giallo-arancione ottenuto fu filtrato e lavato dapprima con acqua fino a neutralità e successivamente con 950 mL di soluzioni acqua/etanolo a percentuali crescenti di etanolo (10-90%) ed infine con 950 mL di etanolo. Dopo essiccamento in stufa a 40 °C per 24 ore si ottennero 15 g di resina (resa 34%) che venne caratterizzata mediante spettroscopia IR, determinazione del contenuto di gruppi carbonilici (10,0 mEq/g) ed acidi (2,7 mEc/g) e di potere di rigonfiamento (9,4 mL/g).
Operando in condizioni analoghe si ottengono miscele destrano/acido alginico reticolate utilizzando come reticolante oligoetilenglicol α,ω-diglicidil eteri a grado di oligomerizzazione variabile da 1 a 13, preferibilmente 2-4.
Esempio n° 18
Ossidazione del prodotto di reticolazione con epicloridrina della miscela destrano-acido alginico
In un pallone a due colli da 250 mL munito di agitatore meccanico fu introdotta una sospensione di 12,0 g (27 mmoli unità glucosidiche) di prodotto di reticolazione della miscela destrano/acido pectico (Campione DAR) in 96 mL di acqua e quindi vennero aggiunti lentamente 1 1 ,6 g (54 mmoli) di NaI04 in 93 mL di acqua. La miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Successivamente il prodotto marrone ottenuto venne centrifugato, lavato con acqua fino a completa scomparsa del metaperiodato in eccesso, con acetone ed infine seccato fino a peso costante. Si ottennero 8,7 g (resa 72%) di prodotto polimerico bianco insolubile in acqua e nei comuni solventi organici, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR, misure di potere di scambio ionico (2,8 mEc/g), di contenuto di gruppi aldeidici (7,1 mEq/g).
Esempio n° 19
Riduzione parziale della cellulosa ossidata
In un pallone a due colli da 250 mL munito di agitatore meccanico, venne introdotta una sospensione di 20,0 g (148 mmoli di gruppi C=0) di cellulosa ossidata (Campione CEOX) in 110 mL di acqua, qui vennero aggiunti 1 2 g (0 030 moli) di NaBIL} Dopo 4 ore di agitazione, la soluzione limpida ottenuta venne portata a pH 6 con HC1 1 N e dializzata contro acqua per 4 giorni. Si ottennero 4,6 g (resa 25%) di prodotto giallo che venne caratterizzato mediante spettroscopia NMR, IR e misure di potere di scambio ionico (2,9 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (11 ,0 mEc/g).
Esempio n° 20
Carbossilazione ossidativa dell’amido ossidato
In un pallone a due colli da 500 mL munito di agitatore meccanico, venne introdotti nell’ordine una sospensione di 5,0 g (62 mmoli di gruppi aldeidici) di amido ossidato (Campione SO) in 250 mL di acqua, 1,45 mL (15,5 mmoli) di acqua ossigenata al 30% e 30 mg (0,08 mmoli) di Na2EDTA. Venne quindi aggiunta una soluzione di 1,75 g (15,5 mmoli) di clorito di sodio all’80% e 0,5 mL (9,3 mmoli) di acido acetico in 10 mL di acqua. La miscela di reazione venne portato a pH 5 e mantenuto costante per tutta la durata della reazione con NaOH 2,5 N. Ad intervalli regolari vennero effettuati prelievi di 1 mL su cui venne valutato il consumo dell’acqua ossigenata. Dopo 24 ore a temperatura ambiente, il pH venne portato a 9 ed il prodotto di reazione, recuperato mediante filtrazione, venne lavato con etanolo e seccato sotto vuoto. Si ottennero 4,0 g (resa 80%) di prodotto che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR e misure di potere di scambio ionico (3,6 mEq/g) e di contenuto di gruppi aldeidici (10,3 mEq/g).
Esempio n° 21
Preparazione di una miscela amido ossidatoalbumina
In un pallone a due colli da 1 L munito di agitatore meccanico, vennero introdotti 200 mL della dispersione di amido ossidato in acqua di cui al punto 3.3.8. 1. 1 e 400 mL di acqua. Vennero quindi aggiunti 10 mL di una soluzione di albumina bovina al 5% in acqua e 5 mL di acido solforico concentrato. La miscela di reazione venne mantenuta a 20°C per 5 ore, quindi il prodotto solido recuperato per filtrazione venne lavato ripetutamente con acqua, sospeso in un litro di acqua e scaldato a 80°C per mezz’ora. Dopo centrifugazione ed essiccamento si ottennero 25 g di prodotto biancastro che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR e misure di potere di scambio ionico (5,9 mEq/g), di contenuto di gruppi aldeidici (12,5 mEq/g) e di potere di rigonfiamento in acqua (1,8 mL/g).
Esempio n° 22
Preparazione di una miscela amido ossidatc/gelatina
In un pallone a due colli da 1 L munito di agitatore meccanico, vennero introdotti 100 mL della dispersione di amido ossidato in acqua di cui al punto 3.3.8. 1.1 e 400 mL di acqua. Vennero quindi aggiunti 50 mL di una soluzione di gelatina all’ 1% in acqua e 5 mL di acido solforico concentrato. La miscela di reazione venne scaldata a 30 °C per 5 ore e quindi, dopo aggiunta di 100 mL di etanolo, venne lasciata a riposo per mezz’ora. Il prodotto solido recuperato per filtrazione venne lavato ripetutamente con acqua, quindi centrifugato e seccato. Si ottennero 20g di prodotto solido biancastro che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR e misure di potere di scambio ionico (5,5 mEq/g), di contenuto di gruppi aldeidici (12,5 mEq/g) e di potere di rigonfiamento in acqua (0, 1 mL/g).
Esempio n° 23
Proprietà adsorbenti in vitro di acqua e di elettroliti sa parte di copolimeri reticolati di oligo(etileneglicol) monometacrilati con acido metacrilico e acrilammide
1 g di polimero venne sospeso in 100 mL di soluzione fisiologica 0,1 N a pH 7,4. La sospensione venne mantenuta sotto agitazione a 37°C per 24 ore, quindi vennero misurate il volume di acqua assorbita e la concentrazione di sodio e potassio. I risultati ottenuti sono riportati in tabella I.
a)A temperatura ambiente, 1 g di polimero in 50 mL di soluzione di Ringer-Lattato. b)Misurato dopo 24 ore e riferito ad 1,0 g di polimero. ^Campioni preventivamente salificati con ammoniaca ai valori di pH indicati.
Esempio n° 24
Assorbimento in vitro di Urea, Sodio e Potassio del polimero PAA4G salificato con L-Lisina.
1 g di polimero venne sospeso in 100 mL di soluzione Ringer Lattato contenente 190 mg di urea, 760 mg di NaCl e 42,5 mg di KC1. La sospensione venne mantenuta sotto agitazione a 37°C per 24 ore, quindi vennero misurati il volume di acqua assorbita e la concentrazione finale di urea, Na+ e K+. I risultati ottenuti mostrano un assorbimento di 15 mg di urea, 3,3 mEq di Na+ e 0,13 mEq di K+.
Esempio n° 25
Assorbimento in vitro di Urea ed Ammoniaca da parte della beta Ciclodestrina, graffata con Glicidilisopropilidene glicerolo, deprotetta ed ossidata.
1 g di polimero venne sospeso in 100 mL di soluzione fisiologica 0,1 N a pH 7,4 contenente 1,8 g/L di urea e 0,265 mg/L di ammoniaca. La sospensione venne mantenuta sotto agitazione a 37°C per 24 ore, quindi vennero misurati il volume di acqua assorbita e la concentrazione di urea e di ammoniaca. I risultati ottenuti sono riportati in tabella II.
Esempio n° 26
Assorbimento in vitro di Urea ed Ammoniaca da parte di campioni di destrano reticolato e/o ossidato.
1 g di polimero venne sospeso in 100 mL di soluzione fisiologica a pH 7,4 contenente una quantità prefissata di urea e di ammoniaca. La sospensione venne mantenuta sotto agitazione a 37°C per 24 ore, quindi vennero misurati il volume di acqua assorbita e la concentrazione di urea e di ammoniaca. I risultati ottenuti sono riportati in tabella IIΙ.
continued.....
Esempio n° 27
Attività in vivo, nei mammiferi del polimero PAA4G nei riguardi della diuresi e dei contenenti urinari di Urea, Creatinina, Sodio, Potassio.
Tre ratti di razza del peso medio di 500 g sono stati alimentati durante 4 cicli consecutivi di tre giorni cadauno come indicato in tabella IV.
Sulle urine giornaliere sono state effettuate le seguenti misure : Diuresi (mL/die); Azotemia (mg urea/die); Creatinina (mg/die); Sodio (mEq/die); Potassio (mEq/die).
I risultati medi di ciascun ciclo sono riportati in tabella V.
Esempio n° 28
Formulazione di compresse e tavolette.
mg/compressa
Principio attivo 400
Amido pregelatinizzato 100
(National Formulary 15)
La formulazione predetta è idonea alla fabbricazione di compresse o tavolette per compressione diretta.
Claims (26)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di sostanze e/o composizioni di natura polimerica per il trattamento del’uremia in pazienti uremici in emodialisi di mantenimento od in terapia dietetica conservativa ed in taluni casi di edema nefrosico, cardiaco, epatico, idiopatico ed altre condizioni morbose che comportino un aumento dei liquidi corporei.
- 2) Uso di sostanze come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono, a titolo esemplificativo ma non limitativo costituite, da polimeri artificiali a struttura lineare o reticolata a base acrilica e metacrilica, quali acido acrilico e metacrilico, acrilammide ed acrilammidi N-sostituite, oligoetilenglicol mono e di acrilati e metacrilati, con contenuti di componente acida variabili tra il 5 ed il 95% in moli, preferibilmente tra il 40 ed il 60% in moli, corrispondenti a poteri di scambio compresi tra 1 e 13 mEq/g di polimero, preferibilmente 3-7 mEc/g di polimero.
- 3) Uso di sostanze come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono, a titolo esemplificativo ma non limitativo costituite, da polimeri semisintetici a base polisaccaridica con struttura lineare o reticolata, modificati mediante reazioni di innesto ed ossidazione selettiva contenenti o meno residui acidi, quali : Cellulosa ossidata; Cellulosa ossidata attivata con residui acidi in posizione alfa rispetto ai gruppi funzionali aldeide o acetale, del tipo carbossilico, fosforico; Amido ossidato, Amido ossidato fosforilato; Destrano ossidato.
- 4) Uso di sostanze come definito nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono polisaccaridi naturali aventi la proprietà di formare idrogeli quali, a titolo esclusivo ma non limitativo ; Carragenani ed Agar con particolare riferimento ad Agarosio, Pectine (acidi pectici e rispettivi sali); Glucani, con particolare riferimento ad Amido, Cellulosa, Destrano, Beta 1-3 ducano; Glicosamminoglicani, con particolare riferimento ad acido Ialuronico e suoi sali; acido Alginico e suoi sali; farina di fagiolo Locusta.
- 5) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nelle quali i componenti sono costituiti dalle sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 3.
- 6) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituiti dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 2 e 4.
- 7) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituiti dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 3 e 4.
- 8) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituiti dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 2, 3 e 4.
- 9) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 5 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n“ 2 e nella rivendicazione n° 3 è compreso tra 0 e 1, preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5.
- 10) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 6 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 4 è compreso tra 0 e 1 , preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5.
- 11) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 7 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 3 e nella rivendicazione n° 4 è compreso tra 0 e 1 , preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5.
- 12) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 8 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 3 è compreso tra 0 e 1 , preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5 e quello tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 4 è compreso tra 0 e 1, preferibilmente tra 0,1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5.
- 13) Uso di sostanze e/o composizioni come rivendicato in ognuna delle rivendicazioni precedenti, in associazione con polimeri ionogenici convenzionali o modificati aventi proprietà di scambio ionico in particolare quelli di tipo stirene-divinilbenzene solfonato.
- 14) Uso di sostanze e/o composizioni di cui alla rivendicazione n° 1 nel trattamento di edema (nefrosico, epatico, cardiaco, idiopatico).
- 15) Uso di sostanze e/o composizioni di natura polimerica per la preparazione di un medicamento per il trattamento della uremia.
- 16) Uso di sostanze come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono, a titolo esemplificativo ma non limitativo costituite, da polimeri artificiali di cui alla rivendicazione n° 2 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 17) Uso di sostanze come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono, a titolo esemplificativo ma non limitativo costituite, da polimeri semisintetici a base polisaccaridica di cui alla rivendicazione n° 3 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 18) Uso di sostanze come definito nella rivendicazione n° 1 nella quale le sostanze medesime sono polisaccaridi naturali di cui alla rivendicazione n° 4 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 19) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nelle quali i componenti sono costituiti dalle sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 3 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 20) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituite dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 2 e 4 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 21) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituite dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 3 e 4 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 22) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 1 nella quale i componenti sono costituite dalle sostanze definite nelle rivendicazioni 2, 3 e 4 per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 23) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 5 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n“ 2 e nella rivendicazione n° 3 è compreso tra 0 e 1, preferibilmente tra 0,1 e 0,9 preferibilmente uguale a 0,5, per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 24) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 6 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 4 è compreso tra 0 e 1, preferibilmente tra 0,1 e 0,9 preferibilmente uguale a 0,5, per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 25) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 7 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 3 e nella rivendicazione n° 4 è compreso tra 0 e 1, preferibilmente tra 0,1 e 0,9 preferibilmente uguale a 0,5, per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
- 26) Uso di composizioni come definite nella rivendicazione n° 8 nella quale il rapporto ponderale tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n° 3 è compreso tra 0 e 1 , preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5 e quello tra le sostanze definite nella rivendicazione n° 2 e nella rivendicazione n“ 4 è compreso tra 0 e 1 , preferibilmente tra 0, 1 e 0,9 e preferibilmente uguale a 0,5, per la produzione di un medicamento per il trattamento dell’uremia e delle patologie di cui alla rivendicazione n° 14.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITLU940013A IT1274002B (it) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamentodell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITLU940013A IT1274002B (it) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamentodell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITLU940013A0 ITLU940013A0 (it) | 1994-11-14 |
| ITLU940013A1 true ITLU940013A1 (it) | 1996-05-14 |
| IT1274002B IT1274002B (it) | 1997-07-14 |
Family
ID=11356255
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| ITLU940013A IT1274002B (it) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Uso di sostanze e composizioni di natura polimerica per il trattamentodell'uremia tramite il controllo di fattori tossici e/o dipsogenici e dell'equilibrio idricosalino |
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|---|---|
| IT (1) | IT1274002B (it) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10231989B2 (en) | 2014-09-29 | 2019-03-19 | Euglena Co., Ltd. | Renal insufficiency progression inhibitor, prophylactic agent for renal insufficiency and indoxyl sulfate production inhibitor |
-
1994
- 1994-11-14 IT ITLU940013A patent/IT1274002B/it active IP Right Grant
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10231989B2 (en) | 2014-09-29 | 2019-03-19 | Euglena Co., Ltd. | Renal insufficiency progression inhibitor, prophylactic agent for renal insufficiency and indoxyl sulfate production inhibitor |
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| Publication number | Publication date |
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| IT1274002B (it) | 1997-07-14 |
| ITLU940013A0 (it) | 1994-11-14 |
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