CN1278738A - 药剂用缓释和含有该缓释剂的缓释性药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂制得的药剂用缓释剂(式中R1表示芳烷基或烷基;R2和R3分别表示低级烷基;R4表示氢原子或低级烷基;X－表示生理学上允许的相对离子;n表示1～3,p表示平均聚合度),以及含有此药剂用缓释剂和降血脂药物的缓释性药物组合物。

Description

药剂用缓释剂和含有该缓释剂的缓释性药物组合物
技术领域
本发明涉及药剂用的缓释剂和含有该缓释剂的缓释性药物组合物。更详细地说，本发明涉及由特定的非交联型阴离子交换树脂构成的药剂用缓释剂，以及含有该药剂用缓释剂和具有降低脂质作用的药物的用于预防和治疗高脂血症的缓释性药物组合物。
背景技术
长期以来，将活性成分与离子交换树脂结合的方法已经有若干专利加以公开。例如，英国专利857193号中记载了将活性成分用阳离子性或阴离子性聚苯乙烯－二乙烯基苯树脂固定的方法。另外，有若干专利中记载了将活性成分－树脂复合体包衣的方法。例如，美国专利3138525号中公开了为了遮蔽安普洛托品的味道，使其与阳离子性树脂形成复合体，用蜡包衣的方法。英国专利1218102号中记载了将阳离子性成分用阴离子性树脂固定的复合体用例如空气流化床装置包衣的方法。此外，特开平3－52824号公报中记载了将活性成分－离子交换树脂复合体用与该树脂极性相反的离子性聚合物被覆，从而调节活性成分释放速度的缓释性药剂。
发明的公开
然而，迄今为止对阴离子性药物或脂溶性药物可以起到充分缓释作用的缓释剂的开发尚不充分，特别是希望开发出来对高脂血症的预防或治疗药物的缓释有用的缓释剂，这类药物以往在充分避免副作用的同时而组合使用多种降脂质剂的时候有困难。
本发明借鉴了上述以往技术具有的课题，目的在于提供在活性成分为阴离子性药物或脂溶性药物时具有充分缓释作用，特别是对于高脂血症的预防或治疗用药物的缓释有用的缓释剂(缓释助剂)，以及提供含有该缓释剂的缓释性药物组合物。
本发明人等，为达到上述目的而进行了反复研究的结果，发现了下述认识，完成了本发明。也就是说，在本发明人等为解决胆汁酸吸附剂缺陷而开发的降低血液胆固醇药物－－特开平8－208750记载的下述通式(Ⅱ)所示的非交联型阴离子交换树脂(式中，R1表示苄基或碳原子数1～20的烷基，R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，R4表示氢原子或低级烷基，X－表示生理学允许的相对离子，n为1～3，p表示平均聚合度10～10000)，意外发现，由于它是非交联型阴离子交换树脂，同时又具有疏水基团，对活性成分特别是阴离子性药物、脂溶性药物时，作为药剂用缓释剂是有效的，从而完成了本发明。
即，本发明的药剂用缓释剂是下述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂而来的药剂用缓释剂：(式中，R1是选自碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基的基团，R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，R4表示氢原子或低级烷基，X－表示生理学允许的相对离子，n为1～3，p表示平均聚合度)。
另外，本发明的缓释性药物组合物是含有由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂而来的药剂用缓释剂和具有降低脂质作用的药物而形成的缓释性药物组合物。
此外，本发明是上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂作为药剂用缓释剂的应用。
附图的简要说明
图1是表示抑制血中胆固醇上升试验1结果的图。
图2是表示抑制血中胆固醇上升试验2结果的图。
实施发明的最佳方式
本发明的药剂用缓释剂是由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂得到的。上述通式(Ⅰ)中，取代基R1为碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基，芳烷基中的芳基可以具有取代基，不过优选无取代者；烷基可以是直链或支链的。芳烷基例如苄基、苯乙基等，烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、己基、十二烷基、十八烷基、二十烷基等，优选苄基。
取代基R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，直链或支链均可。低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选甲基。
取代基R4表示氢原子或低级烷基，低级烷基可以是直链或支链的。低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。上述取代基R4优选氢原子。
相对离子X－只要是生理学允许的相对离子，即无特别限制，例如卤素；硫酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐等无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、磺酸盐、磷酸盐、戊二酸盐、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐)等有机酸盐的阴离子，其中优选硫酸根、磷酸根、卤素离子(例如氯离子、溴离子、氟离子)，特别优选氯离子。
亚甲基结构单元(－CH2－)的n为1～3的整数，优选2。上述通式(Ⅰ)中p表示平均聚合度，平均聚合度p为10～50000时，树脂对药剂的缓释作用有升高的倾向，因而优选，更优选20～30000，最优选20～20000。
由此，本发明的上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂具体例如：
聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基铵)、
聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基铵)、
聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)、
聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)、
聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基铵)、
聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基铵)、
聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基铵)、
聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基铵)、
聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基铵)、
聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基铵)，其中优选聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)。
另外，本发明的上述非交联型阴离子交换树脂的制备方法没有特别限制，例如可以制备相应单体季铵盐，使其在游离基聚合剂等聚合引发剂的存在下聚合而制备。
本发明的药剂用缓释剂，是由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂制成的，可以单独也可以与其它药剂组合使用，优选本发明的药剂用缓释剂与药物以缓释性药物组合物的形式使用。本发明的缓释性药物组合物中只要含有上述药剂用缓释剂和药物即可，其形态没有特别限制，优选将药物在上述药剂用缓释剂中分散，更优选近乎均匀的分散而使用。
上述药物没有特别的限制，不过因为本发明的上述非交联型阴离子交换树脂本身也具有降低胆固醇作用，因此优选与具有降低脂质作用的药物(以下简称降脂质剂)组合使用。特别是将预防或治疗高脂血症的药物与上述通式(Ⅰ)的非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂组合使用，可以获得降低血中胆固醇的协同作用，因而更优选。
与上述通式(Ⅰ)的非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂组合使用的降脂质剂优选与非交联型阴离子交换树脂之类的胆汁酸吸附剂作用机理完全不同的。这样的降脂质剂例如普罗布考、氯贝丁酯类药物、烟酸制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂和酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂等，更优选HMG－CoA还原酶抑制剂。
特别是HMG－CoA还原酶抑制剂近年来常用，可以使血清总胆固醇降低约15～20％等，可以容易与血清胆固醇的对照组相比较。这样的HMG－CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀(美国专利4346227和美国专利4410629)、丝伐他汀(セリバスタチン，美国专利5006530和美国专利5177080)、洛伐他汀(美国专利4231938和美国专利4294926)、氟伐他汀(美国专利473973和美国专利5354772)和阿托伐汀(ァトロバスタチン，美国专利5273995)和新伐他汀(美国专利4450171)等。其中如普伐他汀等阴离子性药物因可以显示持续效果而更优选。
应予说明，由于血清总胆固醇超过300mg／dl的重症病例较多，用单一制剂降低胆固醇的效果不一定令人满意。这种情况，正如イリングワ－スD．R．的论文(《临床化学》Clin．Chem．34，No．8增刊，B123－B132，1988， “胆固醇过剩血症的药物疗法”)中所述：“重度胆固醇过剩血症的情况下，可以组合使用作用机理不同的2或3种药物。对患有重度胆固醇过剩血症的患者，以现有药物充分降低血浆胆固醇，可以改变早期动脉粥样硬化。”因此，本发明缓释性药物组合物中组合使用了具有缓释作用同时本身也具有降低胆固醇作用的上述非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂和上述降脂质剂，从组合使用预防或治疗高脂血症药物的观点出发也是有用的。
另外，因时而异，组合使用降脂质剂的时候也伴有产生不良反应的可能性。这种情况，例如Norman，D．J．等所述(《新英格兰医学杂志》N．Engl．J．Med．，Vol．318，No．1，46和47页，1988年1月7日)，接受洛伐他汀和烟酸组合给药的心脏移植患者，产生了肌溶解和急性肾衰竭。因此，本发明缓释性药物组合物中组合使用了具有缓释作用同时本身也具有降低胆固醇作用的上述非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂和上述降脂质剂，从减轻上述不良反应的方面也是有用的。
本发明的缓释性药物组合物中，将具有药剂缓释作用的上述非交联型阴离子交换树脂与药物有效量的药剂(优选上述降脂质剂)组合，优选以口服给药。
所用的降脂质剂与非交联型阴离子交换树脂的重量比没有特别的限制，优选在0．001∶1～10∶1的范围，更优选在0．01∶1～5∶1的范围内适当处方。
本发明的缓释性药物组合物从超出其有效成分分别单独使用所得的效果而获得额外的抗胆固醇血症效果方面，可以取得对高脂血症治疗中意外且独特的效果。因此，即使减少药物(优选降脂质剂)和上述非交联型阴离子交换树脂的各自用量，由于它们的协同作用，也能够获得期望的药效，而且还可以减轻不良反应。而且，上述本发明所述的非交联型阴离子交换树脂组合使用具有药物的缓释作用，可以持续发挥药效，可以在较长的时间更有效地实现期望的药理效果。
上述由通式(Ⅰ)的非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂实现所述缓释作用的机理还不能确定，不过本发明人考虑可能是以下原因。即，上述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂表现出吸水的物理性质，吸水后成为凝胶状，最终溶解于水。而且在适当的水量下可以保持适当的粘性，在体内可以保持流动性。因此，由于这样的物理性质，可以出人意料地实现对药物(优选降脂质剂)缓释作用。也就是说，将药物与上述通式(Ⅰ)所示非交联型阴离子交换树脂(本发明的缓释剂)掺混处方，例如口服给药，制剂在体内片剂的形态崩解，由于体内水分的作用，片剂中的缓释性基质缓慢吸水成为凝胶状，其中的药效成分药物变成可以吸收的状态。而且，吸收了体内的水分，因此对药物的吸收减弱，药物在体内的胃或下消化道内缓慢释放出药物。因此，可以认为，本发明的缓释剂作为实现药物缓释作用的基质是十分有用的。
采用本发明的药剂用缓释剂的缓释性药物组合物用于治疗时，可以对哺乳动物如猴、犬、猫、大鼠、人等给药。所述缓释性药物组合物可以采用常规的口服给药剂型如片剂、颗粒剂、胶囊剂等，更优选口服给药的片剂或胶囊剂。形成上述剂型的时候，根据需要也可以含有担体物质、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂、防氧化剂等。
本发明缓释性药物组合物的给药量必须根据患者的年龄、体重和症状以及给药途径、给药剂型、生活节律和期望结果而仔细调整。即，口服给药时，为获得满意的效果，HMG－CoA还原酶抑制剂为普伐他汀为例的情况下，使用的用量为1～100毫克的范围，与其组合的非交联型阴离子交换树脂的用量为1～2000毫克，优选1～500毫克的范围。此时，优选将HMG－CoA还原酶抑制剂与非交联型阴离子交换树脂置于同一个口服给药的剂型中。含有本发明的药剂用缓释剂的缓释性药物组合物可以以上述剂型每日1次或分成2～4次的用量给药。对患者的给药可以先以低用药量开始，逐步变为高用药量。
含有本发明的药剂用缓释剂的缓释性药物组合物中优选含有1种或多种上述用量的有效成分，其余为生理允许的担体或常规药物实际中允许的其它物质。例如可以制备总重量为2～2000毫克的各种规格的片剂。另外本发明的缓释性药物组合物也可以同样充入明胶胶囊中，按上述给药剂型每日对患者给药1～4次。
制备含有本发明的药剂用缓释剂的缓释性药物组合物的时候，可以将上述量的有效成分制成各种类型的单位给药剂量，按照常规的医药实务，同时配合入生理学允许的担体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂香料等。在片剂中添加的佐剂具体例如，西黄蓍胶、阿拉伯胶、结晶纤维素、玉米淀粉、明胶等粘合剂；无水磷酸氢钙、乳糖、纤维素等赋形剂；玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸镁等润滑剂；蔗糖、阿斯巴甜等甜味剂；柑橘、薄荷、冬青油、樱桃等香料。另外，单位给药剂型为胶囊时，胶囊剂中除上述种类的物质之外，也可以含有脂肪油等液体担体。而且，为改变单位给药剂型的物理形态，或者为包衣也可以共存其它多种物质。例如片剂或胶囊剂上也可以涂覆虫胶或糖或二者。
另外，上述有效成分中有若干化合物一般已知形成了药物允许的盐。例如碱金属盐或其它普通的碱性盐或酸加成盐。因此，本说明书中谈及基本物质时，其含义也包括可认为与记载的化合物实质上等价的通常的该化合物的盐。
本发明的缓释性药物组合物可以长期给药，即只要例如血清胆固醇值高，就可以给药4周～6个月以上时间。而且，也可以以每周2次、每周1次、每月1次的比例将预定用量的药物制成缓释性药物组合物而使用，优选为获得最低限度的药效，给药期至少为1～2周。
以下，基于本发明的优选实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
非交联型阴离子交换树脂的制备
在装备有回流冷凝器和滴液漏斗的2口烧瓶中加入丙烯酰氧乙基N，N－二甲胺85．9克(0．6摩尔)、丙酮160克、加入防聚合剂氢醌单甲醚0．1克，均匀混合。用约15分钟向所得的混合液中滴加氯苄75．9克(0．6摩尔)，搅拌放置过夜。所得的反应物用丙酮500毫升洗，得到氯化丙烯酰氧乙基N，N－二甲基苄基铵的结晶。
所得的氯化丙烯酰氧乙基N，N－二甲基苄基铵的结晶150克于装备有回流冷凝器的3口烧瓶中用280克精制水溶解，烧瓶中用氮气置换5小时。所得溶液的反应温度保持65℃，加入聚合引发剂2，2’－偶氮双(2－脒基丙烷)盐酸盐0．01克，约反应20小时后，所得的反应物在丙酮中再沉淀，得到如下式(Ⅲ)所示的本发明的非交联型阴离子交换树脂：
Figure 9881103200131
由此所得的非交联型阴离子交换树脂用于以下的实施例和比较例。比较例1成分             重量份普伐他汀           10乳糖               64微晶纤维素         20交联羧甲基纤维素钠  2硬脂酸镁            1氧化镁              3
含有上述各成分的片剂状普伐他汀制剂按以下步骤制造。即，将上述普伐他汀、氧化镁和一部分乳糖(30％)在适当的混合器中混合2～10分钟。将所得的混合物通过#12～#40目的筛。加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和剩余的乳糖，混合2～10分钟。接着加入硬脂酸镁，继续混合1～3分钟。接着将所得的匀质混合物打片，得到含有10毫克普伐他汀的高脂血症预防或治疗用片剂。比较例2成分               重量份普伐他汀           27乳糖               47微晶纤维素         20交联羧甲基纤维素钠  2硬脂酸镁            1氧化镁              3
含有上述各成分的片剂状普伐他汀制剂按以下步骤制造。即，将上述普伐他汀、氧化镁和一部分乳糖(30％)在适当的混合器中混合2～10分钟。将所得的混合物通过#12～#40目的筛。加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和剩余的乳糖，混合2～10分钟。接着加入硬脂酸镁，继续混合1～3分钟。接着将所得的匀质混合物打片，得到含有54毫克普伐他汀的高脂血症预防或治疗用片剂。比较例3成分                     重量份非交联型阴离子交换树脂     89微晶纤维素                 10轻质无水硅酸                0．5硬脂酸镁                    0．5
含有上述成分的片剂状非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有200毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。比较例4成分                      重量份非交联型阴离子交换树脂      75微晶纤维素                  24轻质无水硅酸                 0．5硬脂酸镁                     0．5
含有上述成分的片剂状非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有150毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。实施例1成分                      重量份非交联型阴离子交换树脂     89普伐他汀                    0．89微晶纤维素                  9．11轻质无水硅酸                0．5硬脂酸镁                    0．5
含有上述成分的片剂状普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将上述普伐他汀、微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。实施例2成分                      重量份非交联型阴离子交换树脂      75普伐他汀                     6．75微晶纤维素                  17．25轻质无水硅酸                 0．5硬脂酸镁                     0．5
含有上述成分的片剂状普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将上述普伐他汀、微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。实施例3成分                       重量份非交联型阴离子交换树脂      64氯贝丁酯                    24微晶纤维素                  11轻质无水硅酸                 0．5硬脂酸镁                     0．5
含有上述成分的片剂状氯贝丁酯和非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将上述氯贝丁酯、微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有75毫克氯贝丁酯和200毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。实施例4成分                     重量份非交联型阴离子交换树脂     70烟酸环己醇酯               21微晶纤维素                  8轻质无水硅酸                0．5硬脂酸镁                    0．5
含有上述成分的片剂状烟酸环己醇酯和非交联型阴离子交换树脂制剂可按下述步骤进行制造。即，将上述烟酸环己醇酯、微晶纤维素和轻质无水硅酸在适当的混合器中混合2～10分钟。接着将非交联型阴离子交换树脂分成4份，分别每隔5分钟往上述混合物中添加。然后，称取硬脂酸镁，在混合器中混合1分钟。接着，将所得的匀质混合物打片，得到含有60毫克烟酸环己醇酯和200毫克非交联型阴离子交换树脂的高脂血症预防或治疗用片剂。试验例1 普伐他汀片和含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂片剂的体外溶出实验
使用比较例1制得的普伐他汀片和实施例1制得的含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂，根据日本药典《溶出实验方法(桨法)》进行普伐他汀的溶出测试。还有，测试中的搅拌速度为50rpm。所得结果如表1所示。
    溶出液 溶出率到达时间(*) 普伐他汀(比较例1) 含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂(实施例1)
    PH1．2液(日本药典第一液)     T75％T95％ 6．1(分)7．9(分)     197．0(分)237．1(分)
PH4．0液0．1M(日本药典第一液)     T75％T95％ 4．3(分)5．6(分)     165．35(分)209．2(分)
    PH6．8液(日本药典第二液)     T75％T95％ 7．0(分)9．8(分)     165．1(分)210．4(分)
(*)分别求出普伐他汀的溶出率为75％和95％时所需的时间，到75％的时间为T75％，到95％的时间为T95％。
如表1所示，和单独使用普伐他汀片的情况(比较例1)相比，使用含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂时(实施例1)普伐他汀的溶出延迟。即，本发明的非交联型阴离子交换树脂使普伐他汀缓释化，使普伐他汀的药效更持续地作用。试验例2 胆固醇负荷饮食NZW雄性家兔血中胆固醇上升抑制实验
应用胆固醇负荷饮食的NZW家兔，使用比较例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)、比较例3所得非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)、实施例1所得含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(5片／日)、以及比较例1所得划他汀10毫克片(1片／日)和比较例3所得非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)联用时，按以下实验观察它们对血中胆固醇的上升抑制作用。
即，用含有0．67％胆固醇的饲料喂养NZW雄性家兔21天。在胆固醇负荷开始后第7天将NZW雄性家兔分组使各组的血清总胆固醇值大致相等，胆固醇负荷开始后第8天分别连续14天给予上述各医药组合物。给药开始日和第14天取血测定血清总胆固醇值进行比较。所得结果如图1所示。
如图1所示，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(5片／日)(实施例1)时与只使用非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)(比较例3)、或普伐他汀10毫克片(1片／日)和交联阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)联用的情况(比较例1+比较例3)相比，血中胆固醇上升抑制作用有显著差异。另一方面，和只用普伐他汀10毫克片(1片／日)的情况(比较例1)相比，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂片剂(5片／日)时(实施例1)，血中胆固醇上升抑制作用更强。所以，本发明的含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂和单独的普伐他汀片剂相比，能够显著地抑制血中胆固醇的上升，可非常有效地治疗高脂血症。试验例3 胆固醇负荷饮食NZW雄性家兔血中胆固醇上升抑制实验
应用胆固醇负荷饮食的NZW家兔，使用比较例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)、比较例3所得非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)、实施例1所得含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(5片／日)、以及比较例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)和比较例3所得非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)联用时，按以下实验观察它们对血中胆固醇的上升抑制作用。
即，用含有0．67％胆固醇的饲料喂养NZW雄性家兔21天。在胆固醇负荷开始后第7天将NZW雄性家兔分组使各组的血清总胆固醇值大致相等，胆固醇负荷开始后第8天分别连续14天给予上述各医药组合物。给药开始日和第14天取血测定血清总胆固醇值进行比较。所得结果如图1所示。
如图1所示，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(5片／日)(实施例1)时与只使用非交联型阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)(比较例3)、或普伐他汀10毫克片(1片／日)和交联阴离子交换树脂200毫克片(5片／日)联用的情况(比较例1+比较例3)相比，血中胆固醇上升抑制作用有显著差异。另一方面，和只用普伐他汀10毫克片(1片／日)的情况(比较例1)相比，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交联型阴离子交换树脂片剂(5片／日)时(实施例1)，血中胆固醇上升抑制作用更强。所以，本发明的含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂和单独的普伐他汀片剂相比，能够显著地抑制血中胆固醇的上升，可非常有效地治疗高脂血症。试验例4 对胆固醇负荷饮食NZW雄性家兔血中胆固醇上升抑制实验2
应用胆固醇负荷饮食的NZW家兔，使用比较例2所得的普伐他汀54毫克片(1片／日)、比较例4所得的非交联型阴离子交换树脂150毫克片(4片／日)、实施例2所得的含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(4片／日)、以及比较例2所得的普伐他汀54毫克片(1片／日)和比较例4所得非交联型阴离子交换树脂150毫克片(4片／日)联用时，按以下实验观察它们对血中胆固醇的上升抑制作用。
即，用含有0．67％胆固醇的饲料喂养NZW雄性家兔21天。在胆固醇负荷开始后第7天将NZW雄性家兔分组使各组的血清总胆固醇值大致相等，胆固醇负荷开始后第8天分别连续14天给予上述各医药组合物。给药开始日和第14天取血测定血清总胆固醇值进行比较。所得结果如图2所示。
如图2所示，使用含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(4片／日)(实施例2)时与只使用普伐他汀54毫克片(1片／日)(比较例2)、或只使用非交联型阴离子交换树脂150毫克片(4片／日)的情况(比较例4)相比，血中胆固醇上升抑制作用有显著差异。更进一步，和普伐他汀54毫克片(1片／日)和非交联型阴离子交换树脂150毫克片(4片／日)联用的情况(比较例2+比较例4)相比，使用含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交联型阴离子交换树脂片剂(4片／日)时(实施例2)，血中胆固醇上升抑制作用更强。所以，本发明的含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂和单独的普伐他汀片剂、单独的非交联型阴离子交换树脂片剂、普伐他汀片和非交联型阴离子交换树脂片联用相比，能够显著地抑制血中胆固醇的上升，可非常有效地治疗高脂血症。
试验例4 NZW雄性家兔普伐他汀血药浓度变化的测定
对于NZW雄性家兔，分别单次经口给予比较例所得的普伐他汀54毫克片(1片)、实施例2所得的含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交联型阴离子交换树脂的片剂(4片)，测定普伐他汀的血相中浓度，求出AUC(ng／ml．h)、Tmax(h)。
其结果是，含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂和单独的普伐他汀片剂相比，AUC基本上没有变化，但Tmax变大。因此，在含有普伐他汀和非交联型阴离子交换树脂的片剂中，非交联型阴离子交换树脂使普伐他汀缓释化，使普伐他汀的药效持续作用。产业上的利用可能性
本发明中的非交联型阴离子交换树脂是具有疏水基团的非交联型阴离子交换树脂，所以用上述非交联型阴离子交换树脂制得的本发明的缓释剂，能够使特别是以阴离子性药物、脂溶性药物作为活性成分的药剂达到长时间的缓释化效果。
此外，本发明的非交联型阴离子交换树脂除了上述缓释化作用外，自身还具有胆固醇上升抑制作用，所以使用此非交联型阴离子交换树脂制得的缓释剂和降血脂药物联用的本发明的缓释性药物组合物，上述两种成分对血中胆固醇的降低作用具有协同作用，能够使降血脂药物的效果长期持续地保持。

Claims (11)

1．通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂制成的药剂用缓释剂：式中，R1表示选自碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基的基团；R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基；R4表示氢原子或低级烷基；X－表示生理学上允许的相对离子；n表示1～3，p表示平均聚合度。
2．根据权利要求1记载的药剂用缓释剂，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢原子，X－为氯离子，n为2。
3．含有下述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂制得的药剂用缓释剂和具有降血脂作用的药物的缓释性药物组合物式中R1表示选自碳原子数7～10的芳烷基和碳原子数1～20的烷基的基团；R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基；R4表示氢原子或低级烷基；X－表示生理学上允许的相对离子；n表示1～3，p表示平均聚合度。
4．根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢原子，X－为氯离子，n为2。
5．根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，其中具有降血脂作用的药物为选自普罗布考、氯贝丁酯类药物、烟酸制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂的至少1种药物。
6、根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，上述具有降血脂作用的药物和非交联型阴离子交换树脂的重量比在0．001∶1～10∶1的范围内。
7、根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，上述具有降血脂作用的药物分散在非交联型阴离子交换树脂中。
8、下述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂作为药剂用缓释剂的应用式中R1表示选自碳原子数7～10的芳烷基和碳原子数1～20的烷基的基团；R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基；R4表示氢原子或低级烷基；X－表示生理学上允许的相对离子；n表示1～3，p表示平均聚合度。
9、根据权利要求8记载的应用，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢原子，X－为氯离子，n为2。
10、根据权利要求8记载的应用，其中的药剂为具有降血脂作用的药物。
11、根据权利要求8记载的应用，其中上述非交联型阴离子交换树脂的应用是将含有该非交联型阴离子交换树脂和上述药物制成缓释性药物组合物应用。
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