CN1546008A - 盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法，本发明公开了在胃肠道环境中缓释的盐酸氨溴索的液体药用制剂。该制剂含有盐酸氨溴索和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含盐酸氨溴索30－90％，辅料为10－70％，其它辅料余量。起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和乙基纤维素和/或丙烯酸树脂。与速释制剂相比，本发明缓释制剂在24小时内能保持有效血药浓度。提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。本制剂只需一天给药一次。本发明缓释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

Description

盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种一日给药一次的粘痰溶解药盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法。

背景资料：

盐酸氨溴索(Ambroxol HCL以下简称AM)又名溴环己胺醇。是一种新的粘痰溶解药，被归为粘膜润滑剂类祛痰药，是溴己胺在体内的一个活性代谢产物，其祛痰作用比溴己胺强。AM通过促进肺表面活性物质的分泌增加呼吸道液量，在呼吸道粘膜表面执行保护功能，并改善支气管纤毛运动，增强器官纤毛的运送功能，使痰易于咳出，是一种独具特色的新型祛痰药。盐酸氨溴索略溶于水，微溶于有机溶剂。在人工胃液、水，pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度(37℃)为15.6、45.6、49.2mg/ml。不同pH值下正丁醇/水系统中的油/水分配系数(Papp)测定结果表明，盐酸氨溴索在pH6.8磷酸盐缓冲液中条件下Papp最大。盐酸氨溴索以全肠段为吸收窗乃至结肠、直肠仍有较好吸收。盐酸氨溴索国内外已有多种剂型上市，如片剂，胶囊，溶液剂，注射剂。该药的普通片需每天口服3次，30mg/次。国外已上市的有沐舒痰(Mucosolvan)，系德国柏林格殷格瀚公司出品；痰之保克(Transbroncho)，系美国加利福尼亚大药厂生产；全福乐舒痰液(Losolvan)，系台湾全福化学股份有限公司出品；兰勃舒缓释胶囊(75mg/天)(Lambroxol)，系法国爱的发生产，中国常州第四制药厂进口分装。一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次，每次1片(30mg/片)。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。

口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服控释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而液体制剂具有吸收快，可分剂量服用，易被老人和儿童所接受的特点，因此研究开发口感好且能延长药效的液体缓释制剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

目前有关盐酸氨溴索的专利有：

中国专利：

CN02144634.2公开了一种“盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂及其制备方法”；

CN02156916.9公布了一种“含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法”

美国专利：

1.6,251,429  Programmed release ambroxol-HCl dosage forms

2.5,415,870  Effervescent system using reaction doping agents

3.5,306,506  Pharmaceutical composition for rapid suspension in water

4.4,876,283  Antisnoring agent

5.4,831,057  Antisnoring agent

欧洲专利：

KR9311993 PROCESS FOR PREPARING PROLONGED RELEASE OFAMBROXOL PREPARATION

经检索未见盐酸氨溴索液体缓释制剂的报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种一日给药一次的盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法，本发明针对现有制剂的不足，根据已上市缓释制剂一日用量确定盐酸氨溴索用量为75mg，以确保新制剂的有效性。再根据盐酸氨溴索的性质进行大量的制剂研究，完成了一日给药一次缓释液体混悬剂的研制工作。本发明主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，混悬剂等其它辅料组成。按重量百分比该制剂含有如下成分：盐酸氨溴索30-90％，起缓释作用的辅料10-70％，其它辅料余量。

本发明所选用的缓释材料为阳离子交换树脂，乙基纤维素、丙烯酸树脂等中的一种或几种。

浸渍剂有甲基纤维素，甘油，PEG4000等中的一种或几种。

增塑剂有邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，PEG400等中的一种或几种。

混悬剂有PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种。

体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900ml0.15mol/lNacl为释放介质：转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录XC桨法操作，分别于2，4，6，8，12，24h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于307nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察24小时的累计释放量与时间的关系。本发明提供的盐酸氨溴索的体外释放度12小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进入体内，达到血药浓度平稳，药效持续时间长的目的。

将按照本发明制成的盐酸氨溴索缓释片进行了高温、高湿、光照、暴露空气实验，结果表明本品在高温、高湿、光照、暴露空气的条件下，稳定性较好。

制备工艺：

1、药物树脂的制备

将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

2、药物树脂的浸渍

取载药树脂适量，加入20％的PEG4000的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。

3、药物树脂微囊的制备

首先将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，用磁力搅拌器搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的液体石蜡和司盘80混合液中，随后在一定温度的水浴中搅拌至丙酮或乙醇挥干。将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃温度下干燥即得药物树脂微囊。

4、药物树脂微囊混悬剂的制备

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，AvicelRC591等中的一种或几种)适量，加去离子水溶解并稀释，混合均匀即得药物-树脂缓释混悬剂。

本发明的优点是：本发明与速释制剂相比，缓释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。本制剂只需一天给药一次。本发明缓释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

附图说明：

图1为根据实施例1制备的盐酸氨溴索缓释液体混悬制剂的释放曲线图

图2为根据实施例2制备的盐酸氨溴索缓释液体混悬制剂的释放曲线图

具体实施方式

实施例1：

盐酸氨溴索：                        75mg；

Amberlite IRP69：                   75mg；

PEG4000：                           30mg；

PEG400：                            2.5mg；

邻苯二甲酸二乙酯：                  2.5mg；

EC(20cps)                           20mg；

PVP(K90)                            5mg

HPMC(K15M)                          10mg

Carbopol(934P)                      10mg

实施例2：

盐酸氨溴索：                        75mg；

Amberlite IRP69：                   100mg；

PEG4000：                           35mg；

PEG400：                            2.5mg；

邻苯二甲酸二乙酯：                  2.5mg；

Eudragit RS100                      10mg；

Eudragit RL100                      10mg；

PVP(K30)                            10mg

HPMC(K4M)                           10mg

Avicel(RC591)                      10mg

实施例3：

盐酸氨溴索：                       100mg；

Amberlite IRP69：                  75mg；

PEG4000：                          30mg；

PEG400：                           2.5mg；

癸二酸二丁酯：                     2.5mg；

EC(45cps)                          20mg；

西黄耆胶                           7.5mg

HPMC(K4M)                          7.5mg

Carbopol(934P)                     5mg

实施例4：

盐酸氨溴索：                       75mg；

Amberlite IRP69：                  75mg；

甘油：                             30mg；

PEG400：                           2.5mg；

癸二酸二丁酯：                     2.5mg；

Eudragit RS100                     5mg；

Eudragit RL100                     15mg；

PVP(K30)                           5mg

西黄耆胶                           10mg

Avicel(RC591)                      10mg

Claims (6)

1、盐酸氨溴索液体缓释制剂，其特征在于：按重量百分比该制剂含有如下成分：

盐酸氨溴索             30-90％

起缓释作用的辅料       10-70％

其它辅料               余量

2、根据权利要求1所述的盐酸氨溴索液体缓释制剂，其特征在于：起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和乙基纤维素和/或丙烯酸树脂。

3、根据权利要求1所述的盐酸氨溴索液体缓释制剂，其特征在于：辅料为阻滞剂，浸渍剂，增塑剂，助悬剂。

4、根据权利要求1或2或3所述的盐酸氨溴索液体缓释制剂，其特征在于：制剂的剂型为液体混悬制剂。

5、根据权利要求1或2或3或4所述的盐酸氨溴索液体缓释制剂，其特征在于：当口服给予时，与盐酸氨溴索的速释制剂相比，在血浆中产生统计学上显著较低的平均波动系数，同时保持与盐酸氨溴索的速释制剂基本相同的生物利用度。

6、一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索液体缓释制剂的制备方法，其特征在于：

a、药物树脂的制备

按药物重量百分比准备药物和辅料，将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度，当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂；

b、药物树脂的浸渍

取载药树脂适量，加入20％的PEG4000的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂；

c、药物树脂微囊的制备

首先将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，用磁力搅拌器搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液，在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的液体石蜡和司盘80混合液中，随后在一定温度的水浴中搅拌至丙酮或乙醇挥干，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃温度下干燥即得药物树脂微囊；

d、药物树脂微囊混悬剂的制备

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂适量，加去离子水溶解并稀释，混合均匀即得药物-树脂缓释混悬剂。

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