NO874040L - Behandlet lipidregulator. - Google Patents

Description

Kolestyramin er en velkjent ionebytterharpiks som har far-masøytisk anvendelse som et antihyperlipemi-middel som senker serumkolesterolet. Under normal fordøyelse blir mesteparten av de gallesyrer som utsondres i duodenum, oppfanget igjen ved spesifikke reseptorsteder i ileum og ført tilbake til leveren via den enterohepatiske sirkulasjon. Kolestyraminharpiks blandes med gallesyrene under dannelse av et uløselig kompleks som utsondres i avføringen og fører derved til slutt til en reduk-sjon i serumkolesterolnivåene .

Mens kolestyramin er meget effektivt, har det en grynet eller sandet struktur som gir det et ubehagelig utseende og gjør at det føles ubehagelig i munnen. Ett resultat av dette ubehag er redusert respons hos pasienten på den måte at individer som inntar harpiksen regelmessig, kanskje vil unnlate å ta all den harpiks de trenger.

Kombinasjonsprodukter, d.v.s. preparater som inneholder kolestyramin og ett eller flere andre gunstige substanser eller legemidler, er vanskelig å utforme på grunn av harpiksens ioniske karakter. For eksempel kan ikke et surt legemiddel lett administreres sammen med kolestyramin fordi legemidlet kan bindes til de ioniske steder på harpiksen og derved redusere begge midlers effektivitet.

Det er blitt oppdaget at egnede preparater som inneholder kolestyramin eller annet lipid-modifiseringsmiddel (andre lipid-modifiseringsmidler) av ionisk karakter, kan fremstilles ved at det ioniske lipid-modifiseringsmiddel for-behandles under anvendelse av en bestemt kur. Eventuelt kan det behandlede lipid-modif iseringsmiddel (-midler) blandes med minst én annen gunstig substans, f.eks. et andre lipidnedsettende middel.

Ved én utførelsesform granuleres kolestyramin under dannelse av granuler hvis partikkelstørrelse er i området fra ca. 10 til ca. 100 pm. Disse granuler belegges så med et materiale som er syrebestandig, men løselig i intestinalvaesken i duodenum eller annen del av tarmen hvor gallesyrene utsondres. Dette for-behandlede kolestyramin kan så administreres alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller gunstige substanser.

Preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har flere fordeler fremfor kjente preparater som inneholder kolestyramin harpiks. Den for-behandlede kolestyraminharpiks har en form som gjør at den lett kan inkorporeres i forskjellige doseringsformer såsom sukkertøystenger, tyggegummi, væske- og halvfaste suspen-sjoner, dusjsystemer, tabletter, kapsler og liknende.

Videre sikrer den belegningsmetode som anvendes ved for-behandlingen, faktisk at kolestyraminet eller annen ionisk kom-ponent ikke vil reagere i noen betydelig utstrekning før det når det passende sted i gastrointestinal-trakten slik at dets virkning maksimaliseres.

Disse og andre aspekter og fordeler ved oppfinnelsen vil lett forstås ved at man betrakter den følgende beskrivelse av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av et preparat og en fremgangsmåte ved hvilke den gjensidige påvirkning mellom kolestyramin og andre legemidler, særlig andre lipidregulerende legemidler, hvis noen, minimaliseres når kolestyraminet inntas av mennesker alene eller i kombinasjon.

Preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder:

(a) minst én lipidregulator som er blitt for-behandlet for å gjøre den stabil inntil den når den proksimale del eller andre passende områder i tarmen, og eventuelt (b) minst én annen terapeutisk aktiv substans. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter oral administrering av et legemiddel eller en legemiddelkombinasjon til en pasient som har behov for hyperlipidemi-behandling. Vanligvis innbefatter fremgangsmåten anvendelse av et preparat eller en serie preparater som er utformet slik at de aktive eller reaktive midler i hvert legemiddel absorberes med maksimal effektivitet i kroppen.

Det er foretrukket at kolestyraminet eller annen lipidregulator med ionisk karakter for-behandles via en fremgangsmåte som innbefatter:

(1) granulering, og

(2) belegging med et syrebestandig belegningsmateriale.

Det er høyst foretrukket at belegningsmaterialet som anvendes i trinn (2), er løselig i væskene i det proksimale og duode-nale område i tarmen, d.v.s. i den del av tarmen hvor gallesyrene er tilstede i betydelige mengder. Med "betydelige mengder" mener søkerne kvanta hvor gallesyrer effektivt kan bindes til de reaktive steder på et ionisk lipid-modifiseringsmiddel såsom kolestyramin slik at konsentrasjonen av dem i blodstrømmen senkes.

Legemiddel-kombinasjonene fremstilt ifølge oppfinnelsen vil kombinere en lipidregulator, f.eks. kolestyramin, og minst ett annet gunstig eller terapeutisk materiale.

Lipidregulatoren(e) som er egnet ved oppfinnelsen, kan vel-ges blant hvilken som helst av slike som konvensjonelt anvendes

og hvis ioniske karakter gjør dem egnet for binding av gallesalter og/eller andre fettmaterialer. Egnede lipidregulatorer innbefatter slike som virker ved ioniske mekanismer til fjerning av én eller flere fettsubstanser fra blodstrømmen ogøkning av konsentrasjonen av samme i avføringen.

Foretrukkede lipid-modifiseringsmidler av den ioniske type er kolestyramin, kolestipol og liknende og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter, f.eks. kolestipol-HCl. Kombinasjoner av kolestyramin og andre anionbytterharpikser er påtenkt. Kombinasjoner inneholdende lipid-modifiseringsmidler som ikke virker ved ioniske mekanismer, er også påtenkt, f.eks. kan gemfibrozil og kolestyramin kombineres.

Kolestyramin er en farmakologisk viktig anionbytterharpiks. De basiske kvaternærammonium-bytterfunksjonalitetene i harpiksen er forbundet med et styren-divinylbenzen-kopolymerskjelett.

Dets struktur er:

- CH — CH„ CH — CH0

I 1

ri ri

... -CH2-CH-.. CH2N<+>(CH3) 3C1~ n

hvor n er en molekylvekt-funksjon.

Det er blitt vist hos dyr og klinisk hos mennesker at kolestyramin kan øke avføringsutskillelsen av endogene gallesalter, hvorved omfanget av absorpsjon av fett og fettmaterialer betydelig minskes. Harpiksen har også evnen til å senke plasmakoles-terolnivåene ved binding av gallesalt-anioner i tynntarmen. En artikkel som omtaler harpiksbindingskapasiteten, er W.J. Johns og T.R. Bates: "Quantification of the Binding Tendencies of Cho- lestyramin I; Effedt of Structure and Added Electrolytes on the Binding of Unconjugated and Conjugated Bile-Salt Anions", Jour-nal of Pharm. Science, vol. 58, nr. 2, februar 1969, sider 179-83. Innholdet av denne artikkel medtas i det foreliggende som referanse.

Søkerne påtenker utformninger hvor kolestyramin og/eller andre lipid-modifiseringsmidler med ionisk karakter anvendes i kombinasjon med ett eller flere midler som hemmer produksjonen og/eller absorpsjonen av kolesterol. Egnede midler innbefatter, men er ikke begrenset til, fibrinsyrederivater, kolereduktase-inhibitorer, antihyperlipoproteinemi-midler og liknende.

Egnede lipidnedsettende/-regulerende midler innbefatter, men er ikke begrenset til, gemfibrozil, dekstrotyroksin, fibratene, f.,eks. fenofibrat, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, mevino-lin, synvinolin, niacin, hormonelle preparater, f.eks. T3-og/eller T4-holdige midler, fiskeoljer og/eller ekstrakter av slike oljer, eptastin, neomycinene, probukol, nikotinsyre og liknende, såvel som deres farmasøytisk tilfredsstillende salter og estere, f.eks. dekstrotyroksin-natrium, gemfibrozil-HCl og liknende. Gemfibrozil og dets farmasøytisk tilfredsstillende derivater er foretrukket.

Gemfibrozil og dets analoger er omtalt i US-patenter

3 674 836 og 4 126 637, hvis beskrivelser er medtatt i det foreliggende som referanse.

Blandinger av lipid-moderatorer som ikke har ionisk karakter, kan anvendes, likesom blandinger som inneholder flere moderatorer av ionisk type og flere av én eller flere andre typer.

De kvanta i hvilke de(t) lipidreduserende midler (middel) vil være tilstede i de endelige terapeutiske preparater, vil variere avhengig av beskaffenheten av de(t) valgte midler (middel) og den terapeutiske virkning som ønskes oppnådd.

Vanligvis vil konsentrasjonen av kolestyramin i preparater som inneholder kolestyramin, være fra ca. 5 til ca. 80, fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 60 vekt%, basert på total preparat-vekt.

Dersom ikke annet er angitt, er alle prosentandeler angitt i det foreliggende, vektprosentandeler basert på total preparat-vekt.

Hvis det anvendes et andre lipid-modifiseringsmiddel, d.v.s. ett som ikke har ionisk karakter, vil det vanligvis være tilstede i en konsentrasjon på fra ca. 5 til ca. 80, fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 60 vekt%.

I tillegg til kolestyramin og/eller annet lipidnedsettende middel (andre lipidnedsettende midler) kan preparatene ifølge oppfinnelsen også inneholde mange forskjellige andre legemidler eller gunstige substanser.

Egnede legemiddelkategorier som kan anvendes i kombinasjon med de(n) foreliggende behandlede lipidmoderator(er), kan variere i stor utstrekning og representerer vanligvis hvilken som helst stabil legemiddelkombinasjon. Illustrative kategorier og spesifikke eksempler innbefatter: a) Hostestillende midler såsom dekstrometorfan, dekstro-metorfanhydrobromid, noskapin, karbetapentan-citrat og klofedia-nolhydroklorid, b) Antihistaminer såsom klorfeniramin, maleat, fenindamin-tartrat, pyrilaminmaleat, doksylaminsuksinat og fenyltoloksamin-citrat, c) Kongestionshemmende midler såsom fenylefrinhydroklorid, fenylpropanolaminhydroklorid, pseudoefedrin, hydrokloridefedrin, d) Forskjellige alkaloider, såsom kodeinfosfat, kodeinsul-fat og morfin og e) Mineral- og vitaminsupplementer såsom kaliumklorid og kalsiumkarbonater.

Disse materialer kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon innenfor de områder som er spesifisert ovenfor.

Vektprosent-andelen av det ikke-lipid-modifiserende legemiddel eller salt derav, basert på vekten av det totale preparat, vil være fra ca. 2 til ca. 80 vekt% og fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 50 vekt%, hvilke mengder kan variere avhengig av den tillatte terapeutiske dosering.

De legemidler, mineraler og vitaminer som er omtalt neden-for, kan anvendes i hvilken som.helst av sine farmasøytisk tilfredsstillende former. Således kan salter, f.eks. hydroklori-der, borater, pamoater og liknende såvel som andre analoger, metabolitter og/eller pro-legemidler beslektet med samme, anvendes. Blandinger kan anvendes.

Én foretrukket gruppe materialer for blanding med de behandlede lipid-modifiseringsmidler ifølge oppfinnelsen i oralt administrerbare preparater, innbefatter fenylbutazon, warfarin og klortiazid, såvel som tetracyklin, penicillin G, fenobarbi-tal, tyroid- og tyroksinpreparater, digitalis-klorpropamid-<2>sS, niacin-6<14>C, askorbinsyre, aspirin, salicylsyre, fenoborbitol-<14>C, sulfadiazin, linokomycin-HCl, tetracyklin-HCl og liknende og deres farmasøytisk tilfredsstillende analoger, f.eks. salter. Kombinasjoner av disse legemidler kan anvendes.

Den fremgangsmåte ved hvilken det primære ioniske lipidreduserende middel behandles for maksimalisering av dets foren-lighet med andre legemidler i systemet, er ny.

Granuleringstrinnet innbefatter agglomerering eller annen egnet bearbeidelse for oppnåelse av granuler eller andre generelt sfæriske partikler hvis størrelse er i området fra ca. 30 til ca. 100 um. Egnede anordninger for granuleringstrinnet er velkjent på området. Hvis det lipidmodifiserende middel leveres

i en form som er egnet for belegging, kan granuleringstrinnet unngås, d.v.s. granuleringen er valgfri.

Etter granuleringen belegges partiklene med et farmasøytisk tilfredsstillende materiale som er syrebestandig, slik at granulene forblir belagt etter hvert som de passerer gjennom magesekken etter inntak. Slike materialer betegnes vanligvis enteriske belegningsmaterialer og er velkjent på området. Blandinger av slike materialer kan anvendes.

Det er høyst foretrukket at det syrebestandige belegg også er løselig i det område av tarmene hvor gallesalter og andre fettsubstanser kan absorberes, eller bindes, ved hjelp av harpiksen, slik at de så tas ut av blodstrømmen og utskilles sammen med avføringen. Egnede belegningsmaterialer er kommersielt tilgjengelige materialer, eller kombinasjoner av slike, som har den nødvendige løselighet.

Generelt bør belegningsmaterialet være uløselig ved den pH som vanligvis finnes i magesekken, men løselig ved den pH som vanligvis finnes i den proksimale tarm. Generelt bør belegningsmaterialet være uløselig ved pH-verdier lavere enn 5, fortrinnsvis pH-verdier lavere enn 4, men løselig ved pH i den proksimale tarm, d.v.s. fra ca. 4 til ca. 7, fortrinnsvis fra ca. 4 til ca. 5. Foretrukkede belegningsmaterialer er polymerer eller polymer-forløpere (f.eks. monomerer og/eller harpiks-mel-lomprodukter) hvis filmer har de løselighetsegenskaper som er omtalt ovenfor. Blandinger kan anvendes.

Den fremgangsmåte ved hvilken belegningsmaterialet (-mate-rialene) påføres på den primære lipidregulator er ikke avgjøren-de. Det er tilstrekkelig for formålene ved denne oppfinnelse at denne lipidregulator belegges, innkapsles eller på annen måte behandles med belegningsmaterialet slik at liten eller ingen sammenbinding med den ioniske lipidregulator finner sted i surt miljø, d.v.s. i magesekken.

Eventuelt kan ett eller flere av de andre legemidler som anvendes i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, passende for-behandles. Én foretrukket behandling innbefatter det smaksmaske-rende system som er beskrevet i US-patentsøknad nr. 811 601 (W-L PD nr. 3456-7-DAS).

De endelige doseringsformer i hvilke legemiddelkombinasjo-nene ifølge oppfinnelsen vil bli levert, kan variere i stor utstrekning. Siden preparatene skal administreres oralt, er det påtenkt at hvilket som helst system som kan brukes ved inntak via gastrointestinal-trakten, kan anvendes. Således er produkter som inntakbare tabletter, pellets, dusjsystemer, suspensjo-ner, geler, sukkertøystenger, tyggesukkertøy, tyggegummi, pas-tiller og liknende påtenkt. Kombinasjoner av disse, f.eks. pas-tiller med tyggesukkertøyfyll, er egnet.

To foretrukkede doseringsformer er spiselige sukkertøypro-dukter og tyggegummiprodukter. Slike produkter kan inneholde fyllstoffer, voks, søtstoffer, stabiliseringsmidler, smaksstof-fer, duftforsterkende midler, bearbeidelses-hjelpemidler og liknende, som konvensjonelt anvendes innenfor konfektbransjen. For eksempel innbefatter egnede søtstoffer aspartam, sakkarin, glu-kose, sakkarose, fruktose, xylitol og liknende og kombinasjoner av disse.

Eksipienser såsom fyllstoffer, stabiliseringsmidler og andre additiver som vanligvis anvendes innenfor den farmasøy-tiske industri og i sukkertøy- og konfektindustrien, kan anvendes i egnede mengder i preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen .

De doseringsformer som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vil anvendes for administrering av legemidler til mennesker i egnede mengder for de(n)ønskede terapeutiske effekt(er), d.v.s. i doseringsnivåer som er i overensstemmelse med pasientens terapeutiske behov og hans eller hennes leges ønsker. Således er daglige doseringsnivåer velkjent for de lipidregulatorer som anvendes ved oppfinnelsen og behøver ikke forklares her. Typisk kan referansekilder såsom Physicians' Desk Reference og legemid-delfabrikanters beskrivelser og instruksjoner konsulteres for bestemmelse av riktige legemiddelkonsentrasjonsnivåer og/eller doseringskurer for kombinasjonene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel I

Dette eksempel viser effekten av pH på bindingen av gemfibrozil til ubehandlet kolestyramin.

Gemfribozil-oppløsninger ble fremstilt i 0,05 M acetatbuf-fer, pH 4,5, og i 0,05 M fosfatbuffer, pH 6,0 og 7,5 som følger:

Gemfibrozil-oppløsninger ble fremstilt ved at man tilsatte et overskudd av gemfibrozil to detønskede buffervolum og agi-terte over natten på en risteinnretning ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble vakuumfiltrert. Gemfibrozilkonsen-trasjonen ble bestemt ved absorbansen ved 280 nm under anvendelse av formelen

Ultrafiolett-absorbans-målinger ble oppnådd på et spektro-fotometer av typen Beckman DU-7.

Målinger av optisk rotering ved natrium-D-linjen ble gjort med et apparat av typen Rudolph Auto-Pol 2.

Alle forsøk ble utført (dersom ikke annet er angitt) i 50 eller 15 ml polypropylen-sentrifugerør med propp og lokk. Blandingene ble alltid agitert ved 75 rpm på et apparat av typen Vanderkamp Sustained Release oppvarmet til 37°C.

Natriumglykokolat: Sigma, parti nr. 75F-5083

Kolestyramin: Rohm & Haas, Amberlite - IRP 276, parti nr. 6X686.

Konsentrasjonen av gemfibrozil i hver buffer, bestemt ut fra absorbansen ved 280 nm, var: pH 4,5: 0,014 mg/ml; pH 6,0: 0,150 mg/ml; pH 7,5: 1,711 mg/ml. Kolestyramin (10 mg) ble tilsatt til 20 ml av hver gemfibroziloppløsning og blandingene ble agitert i 2 timer. Blandingene ble filtrert og konsentrasjonen av ubundet gemfibrozil ble bestemt.

Løseligheten av gemfibrozil ved pH 4,5 er meget lav, som vist i Tabell I. Til tross for at gemfibrozil har høy affinitet overfor kolestyramin, er derfor lite gemfibrozil tilgjengelig for binding ved denne pH. Ved pH 6,0 er det en økning i den bundne mengde, parallelt med økningen i løseligheten av gemfibrozil (Tabell I). Ved pH 7,5 er mengden gemfibrozil i oppløsning større enn den mengde som trenges for metning av harpiksen, og metning skjer faktisk. Det er av interesse at ved pH-verdier på 4,5 og 6,0 binder ikke harpiksen 100% av det tilgjengelige gemfibrozil, til tross for at det finnes ikke-besatte bindingsste-der.

Eksempel II

Dette eksempel viser effekten av pH på bindingen av gemfibrozil som er blitt behandlet ifølge oppfinnelsen. Den eksperi-mentelle fremgangsmåte var den samme som i Eksempel I. Det belagte materiale inneholdt femti prosent aktiv harpiks. Tabell II: Binding av gemfibrozil til behandlet kolestyramin

Rimelige variasjoner, såsom slike som vil finne sted for en fagmann på området, kan foretas uten at man avviker fra oppfin-nelsens ramme.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbedret kolestyraminharpiks inneholdende preparat basert på kolestyramin-granuler, karakterisert ved at granulene belegges med et enterisk belegg.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at granulene er mellom ca. 10 og ca. 100 pm før belegging.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kolestyraminet blandes med et andre lipidregulerende legemiddel før belegging.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kolestyramin blandes med et legemiddel som ikke er en lipidregulator.