JPS62298533A - 高コレステロ−ル血症治療薬およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明はコレスチルアミンを有効成分とし、胆汁酸封鎖
活性を有する高コレステロール血症治療薬およびその製
造方法に関するものである。

コレスチルアミンは重合体のスチレン−ジビニルベンゼ
ン構造に結合した第四アンモニウム官能基を有する強陰
イオン樹脂である。

コレスチルアミンは１９５９年に治療に使用され始め、
現在主として高コレステロール血症の治療に使用されて
いる。

コレスチルアミンの治療活性は、腸管の胆汁酸を封鎖（
ｓｅｑｕｅｓｔｉｎｇ）　Ｌ／、便による胆汁酸の排泄
を７〜８倍まで増大し、血液中の胆汁酸しにルを低下し
、この結果胆汁酸の生合成に必要な内因性コレステロー
ルの代謝を増大することができるこの樹脂の性質に関連
している。

この結果血液中のコレステロールレベルは著しく低下す
る。

テネット等（「ジャーナル・オブ・リピド・リサーチＵ
、　Ｌｉｐｉｄ、　Ｒｅｓ、）　Ｊ　１　、４６９．１
９６０　）は、１００ｍｆの水中の１ｇのコレスチルア
ミンが１％コール酸ナトリウム溶液を９１．４％吸着す
ることを観察した。

ケヤリーおよびウィリアム（「ジエイ　ニーエム　ニー
（ＪＡＭＡ）　Ｊ　５．４３２．１９６１　）は、ヒト
の場合に、日用ＬｔｌＯＨのコレスチルアミンを投与し
た後に、便中のデオキシコール酸レベルが１２５■から
９８０　ｍｇに増大し、血清中の胆汁酸レベルが１１．
８〜５４．６　ｍｃｇ／ｃｃから１．６〜１６．８　ｍ
ｃｇ／ｃｃに減少したことを観察した。

ダツクおよびシェルロック（「ワールド・コンブレス・
オプ・ガストロエンテロロジイ　（ＷｏｒｌｄＣｏｎｇ
ｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）
　」第３巻、　１９６２゜第２３９頁）および（ブリテ
ィッシュ・メディカル・ジャーナル（ＢｒｉｔｏＭｅｄ
、　Ｊ、）Ｊ　５３２５．２１６．１９６３）は、脂血
症の低下が主としてコール酸すなわちトリヒドロキシ胆
汁酸に関係していることを報告している。コレスチルア
ミンは胆汁酸に対するほかにビリルビンに対してもその
活性を示す。

ベルゲン等（プロシーディンゲス・オブ・ザ・ソサイエ
ティ・オプ・エクスベリメタル・バイオロジイ・アンド
・メディシン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ。

Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）　Ｊ　１０２．６７６、１９５
９）によって観察され、樹脂の名称の根櫨になったと思
われるコレスチルアミンの高コレステロール血症に対す
る活性は、多くの研究者によって実験生物学およびｂｇ
床の両者において確認された。

テネットはこの現象を犬について観察し、ファン・イタ
リー（「ニュー・イングリッシュ・ジャーナル・オブ・
メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、）」
２６５、４６９．１９６１　；および「メディカル・ク
リエクス・ニス・アム（Ｍｅｄ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎ、　
Ａｍ、）」４７．６２９゜１９６３）はこの現象を原発
胆汁性肝硬変において観察した。

コレスチルアミンで治療した胆汁性肝硬変患者における
脂血症の状況に関する詳細な研究がビシンチン等（ｒラ
ンセット　（Ｌａｎｃｅｔ）　　Ｊ　２　、３４１゜１
９６１　）によって行われた。

径π法的用法およびコレスチルアミンの活性に関する他
の明白な事項が、ダプリュ・エッチ・ジョーンスおよび
ティー・アール・ベイツ（「ジャーナル・オブ・ザ・フ
ァルマコイティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒ、　Ｓ
ｃｉ、）」１９６９．５８．１７９　）およびニス・リ
ンデンバウムおよびティー・ヒグチ（「ジャーナル・オ
ブ・ザ・ファルマコイティカル・サイエンス　（Ｊ、　
Ｐｈａｒ、　Ｓｃｉ、）Ｊ　１９７５．６４．１８８７
）によって引用されている。

しかし、コレスチルアミンは純粋な高コレステロール血
症の選択的治療手段として必要とされているが、許容性
が低く味が悪いために長期投与が限定されていることを
認める必要がある。

現在、市場から入手できるかあるいは医学文献に記載さ
れているコレスチルアミンを使用した製剤はすべて固体
薬剤の形態であって投与前に水に分散させる種類のもの
に属し、普通味が悪いという特徴を有する。

この点に関し、コレスチルアミンの既知の工業的合成方
法では、スチレンとジビニルベンゼンとを重合させ、次
いで生、成した重合体に第四アンモニウム基によって官
能基を付与していることが知られている。

合成プロセスからの最終生成物は、含水量が４０〜８０
％である直径約１　ｍｍの微小球からなるゲル状コレス
チルアミンのスラリ（すなわち水性懸濁液）である。

製薬分野に使用するのに適し、米国薬局法（ＸＸＩ）の
規格に合致するコレスチルアミン粉末はスラリを粉砕し
乾燥することによって得られる。

このようにして得た粉末は５〜２００　ミクロンの太き
査の粒子からなり、その含水量は１２％未満であり、即
時投与用固体薬剤形態のものの製造に使用することがで
きる。

この点に関し、現在使用されている使用時に懸濁させる
コレスチルアミン粉末製剤の治療に有効な量は普通約１
２ｇ／日であり、このような製剤の投与は望ましくない
副作用なかんずく便秘を引き起すことがあることに留意
する必要がある。

、　　従って、本発明の目的は、治療に有効なコレスチ
ルアミン投与量を減少させて有効成分使用量の点で製造
者に経済的利益を与えることができ、かつこのような有
効成分によって患者に生じることのある副作用を減少す
ることができる高コレステロール血症治療薬を提供する
ことにある。

本発明の他の目的は、出発物質としてゲル状回転楕円体
形コレスチルアミンまたはコレスチルアミン粉末から出
発して、水性キャリア中に担持されかつ懸濁液として安
定化され、薬剤として受は入れることのできる薬剤を提
供することにある。

本発明においては、このような新規なコレスチルアミン
組成物が許容性および味の良さの点で最適な性質を有し
ていることが望ましい。

また、本発明の目的は、生成する必要のあるコレスチル
アミン懸濁液の化学的、物理的および微生物学的特性を
長時間にわたって完全に保持できるようにすることにあ
る。

本発明の目的においては、このような安定化コレスチル
アミン懸濁液は、有利な方法で適当に配合された直ぐに
使用できる液体薬剤の形態のものにすることができる出
発点となる。

本発明の他の目的においては、本発明において生成する
懸濁液を乾燥させて粉末状予備配合物を得、これから固
体薬剤形態のものを得ることができる。

上述の目的を達成するために、本発明は、コレスチルア
ミンを有効成分とし、胆汁酸封鎖活性を有する経口投与
用高コレステロール血症治療剤において、少くとも１種
の抗菌剤、少くとも１種の沈殿防止剤および少くとも１
種のコーティング剤を含有することを特徴とする高コレ
ステロール血症治療薬を提供する。

上述のコレスチルアミン組成物を製造するのに使用する
ことができる抗菌剤は、次の特性を有する抗菌剤から選
定することができるニ ー抗菌剤はコレスチルアミンと広範囲に融和性であるこ
とが必要である； 一抗菌剤は良好な化学的−物理的安定性ならびに長期作
用能力を示す必要がある； 一抗菌剤はｐＨ２〜７の範囲で有効であり、かつ製剤の
ｐＨを変化させてはならない； −抗菌剤は薬理学的または生理学的な活性を全くまたは
ほとんど示さないことが必要である；−抗菌剤は無色、
無味であることが必要である；−抗菌剤は薬剤中に容易
に混入できるこ七が必要である； 一抗菌剤は毒性を有していないことが必要である。

従って、抗菌剤は下記の範囲から選定することができる
ニ ーフェノールおよびフェノール誘導体（例ニアミルーｍ
−クレゾール、クロロキシレノール）；−ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（例：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、Ｐ−
ヒドロキシ安息香酸ベンジル）； 一芳香族および脂肪族のアルコール類、または塩素化し
た芳香族および脂肪族のアルコール類（ｆｊｌｌ：ベン
ジルアルコール、フニニルエチルアルコール、フェノキ
シエチルアルコール、クロロブタノール、４−クロロベ
ンジルアルコール、２．４−ジクロロベンジルアルコー
ル、４−クロローβ−フェニルエチルアルコール）；−
芳香族および脂肪族のカルボン酸（例：安息香酸、ソル
ビン酸）。

沈殿防止およびコーティング剤の選定は下記の範囲から
行うことができるニ ー勅吻源からの重合体（例：豚ゼラチン、牛ゼラチン、
ラクトアルブミン、オバルブミン、乳たんぱく水解物、
カゼイン水解物、ポリペプチド、乳カゼイン）； 一植物源からの重合体（例：寒天、アラビアゴム、グア
ールゴム、トラガカント、ガラクトマンナン、ペクチン
、アルギネートおよびその誘導体、セルロースおよびそ
の誘導体、デン粉およびその誘導体）； 一合成沈殿防止剤（例：ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、セ
ルロースエステル）。

本発明の治療薬は次の方法によって製造することができ
る： （ａ）　　使用する抗菌剤および沈殿防止剤を含有する
水溶液を作る。この溶液中の全抗菌剤４変は０゜０５〜
０．３５％、好ましくは０．１〜０．３０％にすること
が必要である。沈殿防止剤量は使用沈殿防止剤の化学的
−物理的特性に関係するが、いずれにせよ１〜１０重量
／重量（Ｗ／、）％とすることができる。

（ｂ）　　出発物質として使用する物質によっては、第
２製造工程はコレスチルアミンを水に？、Ｉ　Ｅさせた
懸濁液すなわちスラリの製造である。ゲル状回転楕円体
形コレスチルアミンを使用する場合には、スラリの樹脂
含有量は２０〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは２５〜３５ｗ
／ｗ％にすることが必要であり、微小球の大きさは０．
２５〜１．５　ｍｍ、好ましくは０．５〜１ｍｍにする
必要がある。これに対し、粉末状コレスチルアミンを出
発物質として使用する場合には、粒子の大きさは５〜２
００　ミクロン、好ましくは５０〜１５０　ミクロンに
することが必要である。上述の特性を有するコレスチル
アミンを純水に懸濁させてコレスチルアミン濃度が５〜
２５ｗ／ｗ％、好ましくは１０〜２２．５　ｗ／ｗ％、
理想的には１２．５〜２０　ｗ／Ｗ％であるスラリを得
る。コレスチルアミンを一層良好に慧ン蜀させるために
、高速混合装置を使用することができ、あるいはタービ
ンまたは高速ターボ乳化機、例えば３０００　ｒ、ｐ、
ｍ、で稼動させるこれらの装置によって懸？Ｄ液を均質
化することができる。

（ｃ）　　（ｂ）で得たコレスチルアミン）懸濁液に、
激しくかきまぜながら、抗菌剤および沈殿防止剤を含有
する溶液を添加する。これに対し、ゲル状回転楕円体形
コレスチルアミンを使用する場合には、このコレスチル
アミンを抗菌剤溶液に添加する。

添加速度は使用した装置のかきまぜ能力の関数として調
整する必要があり、また使用コレスチルアミンスラリの
濃度によって左右される。添加が終了した際に、均一な
懸濁液が得られるまでかきまぜを続ける。

（ｄ）　　出発物質としてゲル状回転楕円体コレスチル
アミンのスラリを使用した場合には、コロイドミルによ
って（ｃ）で得た懸’Ｋａ　？５．に粉砕標準化処理を
行い、粒子の大きさを５〜２００　ミクロン、好ましく
は５０〜１５０　ミクロンの範囲に調整する。これに対
し、出発物質として上述の粒子の大きさに関する特性を
有するコレスチルアミン粉末を使用した場合には、回転
ヘッド型ホモジナイザによって懸濁液にさらに均質化処
理を行う。いずれの場合でも、最終目標は各コレスチル
アミン粒子の回りに抗菌剤を均一に分散させることにあ
る。同じことが沈殿防止剤にも当てはまる。普通、アミ
ノ基（Ｎ１（２）および酸基（ｃＯＯＨ）が同時に存在
しているポリペプチドの場合にそうであるように、官能
基によって生成した鎖を有する天然重合体の場合は、適
当なｐｌ！条件下にコーティング剤をコレスチルアミン
粒子上に均一に分布させることができ、この結果官能的
特性が改善され、アグロメレーションが防止され、使用
時に製剤を迅速に再懸濁することができる。

（ｅ）　　この安定化懸濁液は、液体薬剤形態のものを
製造する際の出発物質として使用することができ、ある
いは噴霧乾燥装置で乾燥することができ、生成粉末を固
体薬剤形態のものの製造に使用することができる。

次に本発明を実施例について説明する。

次の特性を有するゲル状微孔性コレスチルアミ・　ンの
スラリ： 外観；微小球よりなる半固体凝集物 色：半透明で淡黄色の光を反射する 臭：無臭 懸濁液のｐＨ：５ 乾燥残留物：２８％ 交換容量（Ｉｇの樹脂当りのグリココール酸ナトリウム
のｇ数、乾燥物質に対する値）：１．９ｇ／ｇ 塩化物（乾燥物質に対する値）　：　１３．２％灰分（
乾燥物質に対する値）　：　０．０１％重金属（乾燥物
質に対する値）：　０．００２％未満透析可能な第四ア
ミン（乾燥物質に対する値）：０．０１％ トリメチルアミン（乾燥物質に対する値）：１３　　ｐ
、ｐ、ｍ。

粒子の大きさ二０．６〜ＩＩＭＩの範囲のもの３５％全
微生物数：２０個／ｇ カビ、酵母、コリフォルムス（ｃｈｏｌｉｆｏｒｍｓ）
　：なし口、ｍ：パラコンビン”’　（Ｐａｒａｃｏｍ
ｂｉｎ）とプレパン”’　　（Ｐｒｅｖａｎ）　（いず
れもフオルメンチ社、登録商標名）との混合物を使用し
た。

使用できるバラコンピンとプレパンとの組合せは１　：
　１００〜１００　：　１の範囲である。

この例では、上述の２種の抗菌剤の等重量混合物を使用
した。この混合物は次の化学組成（％）を有していた： デヒドロ酢酸ナトリウム　　　　　　ｓｏ、ｏ。

Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　２０．００ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル　　　１５．７５ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル　　１３．００２−ヒドロキシ安息
香酸ブチル　　　１．００ｐ−ヒドロキシ安息香酸ベン
ジル　　０．２５ｉｏｏ、ｏ。

ハ、嬬】耳江止Ｊｌ：２種の沈殿防止剤の混合物として
約４：１の比のアラビアゴムとアルギン酸プロピレング
リコールとの混合物を使用した。

二、記入、および記入即ム： 標準バッチ ｋｇ　　　　ｗ７〜％ バラコンピン・プレパン 混合物　　　　　　　　　　　　６　　　０．２６６ア
ラビアゴム　　　　　　　　　３０　　　１．３２Ｂア
ルギン酸プロピレン グリコール　　　　　　　　　　　７　　　０．３１０
クエン酸　　　　　　　　　　　　４　　　０．１７７
ソルビトール　　　　　　　　　１００　　．４．４３
０オレンジ・アロマ（ａｒｏｍａ）　　　　１０　　　
０．４４３純水　　　　　　　　　　　１．０２Ｂ　　
　４５．５５２、２５７ 製造 玉上工■ 水蒸気加熱用および水冷用のジャケット、温度制御装置
、変速可能なかきまぜ機および湿式粉砕装置（フリ？　
（ＦＲＹＭＡ）型、シルバー　ソ７　（ＳＩＬＶＥＲＳ
ＯＮ）型、フィツミル（ＦＩＴＺＭＩＬＬ）型などのコ
ロイドミルのような装置を使用することができる）を取
り付けた容量４，０００　ｆのステンレス製溶解装置に
：純水　　　　　　　　　　　　　１，０２８　ｋｇを
装入した。

温度を８０゛Ｃに上昇し、激しくかきまぜながら：パラ
コンビン・プレパンｒＲ合物６　ｋｇを溶解した。

この温度を維持し、抗菌剤の溶解が完了するまでかきま
ぜを続けた。

温度を５０°Ｃに下げ、次いで： アラビアゴム　　　　　　　　　　　３０　ｋｇを？容
量した。

アラビアゴムが完全に溶解した後にニ アルギン酸プロピレングリコール　　７　ｋｇを添加し
た。

適当に粘稠な透明溶液が得られるまでかきまぜを続け、
次いでかきまぜを７００〜８００　ｒ、ｐ、ｍ、に調整
し、温度を５０°Ｃに制御した。

男」二ロ俣 この溶液を上述の条件下に維持し、コロイドミルを約０
．５ｍｍの粉砕程度に設定し、この溶液１　、０７２ｋ
ｇ　（ゲル状無水コレスチルアミン３００　ｋｇに対応
する）に回転楕円体形コレスチルアミン粒子のスラリを
ポンプ輸送によって供給した。

添加後に、全混合物を４０〜５０°Ｃに維持し、がきま
ぜを約１時間続け、次いでコロイドミルの粉砕程度を５
０〜１５０　ｍｍに設定した。得られた混合物の完全な
均質化は後で行った。

温度を３０°Ｃに下げ、次いで： クエン酸粉末　　　　　　　　　　　４　ｋｇを添加し
て、ｐＨを３〜６の値で安定化した。

クエン酸の代りに他の製薬グレードの有機酸、例えば酒
石酸、フマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸などを使
用することができる。安定化コレスチルアミン懸濁液に
ソルビトール（甘味料として）およびオレンジ・アロマ
（香味料として）を添加することにより配合を完了した
。

甘味料は普通のサッカロースからマニトール、フルクト
ース、サッカリンなどに及ぶ製薬分野で使用することが
できる普通のすべての甘味料から選定することができる
。

また使用量は所望の官能的特性によって決まる。

同じことが香味料にも当てはまる。

上述の実施例では次の量を使用した： ソルビトール　　　　　　　　　　１００　ｋｇオレン
ジ・アロマ　　　　　　　　１０ｋｇ最後に、均質化を
約１時間続け、次いでこの混合物を室温まで冷却した。

このようにして得た懸濁液について化学分析および微生
物学的分析を行った。

特に、化学分析では次のパラメータを考慮した：懸濁液
の外観； 懸濁液のｐＨ； 粘度； 比重； 粒度； 封鎖速度； 交換容量。

得られた結果を第１表に示す。

交換容量の測定は米国薬局法（ＸＸＩ）第２１４頁に記
載されている方法に準す−して行った。

封鎖速度を測定するために、米国薬局法に記載されてい
る方法を僅かに変更して、グリココール酸ナトリウムの
代りにコール酸ナトリウムを使用した。検量線はコール
酸ナトリウムについて作製し、この検量線に基づいて計
算を行った。

試料溶液から得た曲線を標準溶液から得た曲線と比較し
た。最初の５分の反応中に樹脂に固定されたコール酸ナ
トリウム量はいずれの場合にも全量の８０％より多かっ
た。

官能的特性に関しては、コレスチルアミン懸濁液を使用
して、アクセプタビリティ（ａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔ
ｙ）および味の良さの試験を、固体製剤（１回の用量を
入れた袋）と比較して、２０人のボランティアについて
行った。

このために、安定化しオレンジの風味を付けたコレスチ
ルアミン懸濁Ｗｔｉａｇｌこ相当する量の；！　＞Ｂ液
を収容している１回の用量を入れた小びんを使用した。

この試験に加わったすべての人から官能的特性および味
の良さ、ならびに実用性の大きさについて意見を開き取
った。

治療レヘルに関しては、すぐに使用できるコレスチルア
ミン懸濁液を使用すると、患者を一層良く投与計画に従
わせることができ、また既に液体で飽和（ｓｏａｋ）さ
れているので既に胆汁酸を迅速に封鎖するのに最も良い
反応性条件下にあるコレスチルアミンのせっ取が可能に
なる。

この点に関し、原発胆汁性肝硬変に苦しんでいる２０人
の患者について臨床試験を行った。２０人のうち１０人
の患者についてはこの実施例に示すように懸濁液中に配
合したコレスチルアミンを毎日９ｇ使用することにより
４週間治療を行い、残りの１０人の患者についてはコレ
スチルアミン粉末製剤を毎日１２ｇ使用時に懸濁させて
使用することにより治療を行った。

４週間の治療後に基準値に対する全コレステロールの低
下は次の通りであった： コレスチルアミン懸濁液　　　　　２４．６％コレスチ
ルアミン粉末２８．５％ 統計的解析の結果、上述の２種の積極的治療の間には差
がないこと、これらの両方とも全コレステロールを基準
値に対して有意に（ｐ　＜０．０５％）減少することが
明らかになった。

いずれにせよ、両者の治療結果の間には有意差はないの
で、コレスチルアミン懸濁液を毎日９ｇ投与することに
より得られた結果は、治療効率を良好にすることができ
、従って副作用の発生率を低下させることができること
であることが観察された。

米国薬局法（ＸＸＩ）第２１４頁に記載されている規格
に合致するコレスチルアミン粉末。

口、　坑１１し実施例１で使用したものと同じ。

ハ、辻ｕ腹止■：実施例１で使用したものと同じ。

二、記入−および配人υ人： 標準バッチ ｋｇ　　　　ｗ／−％ 無水コレスチルアミン粉末　　３００　　１３．２９バ
ラコンピン・プレバンン昆 合物　　　　　　　　　　　　　６　　　０．２６６ア
ラビアゴム　　　　　　　　　３０　　　１．３２８ク
エン酸　　　　　　　　　　　４　　　０．１７７ソル
ビトール　　　　　　　　　１００　　　４．４３０オ
レンジ・アロマ　　　　　　　１０　　　０．４４３純
水　　　　　　　　　　　１．８００　　７９．７５２
．２５７ 製造 星土工■ 最初の使用水量が６００　ｋｇである点を除き、実施例
１と同様に行った。

第主工■ 水蒸気加熱用および水冷用のジャケット、温度制御装置
、変速可能なかきまぜ機、および湿式粉砕機（フリマ型
コロイドミルまたはシルバーソン、フィツミルなどのよ
うな他の粉砕装置を使用することができる）を取り付け
た容ｆｆ１４．０００　ｆのステンレス製溶解装置に： 純水　　　　　　　　　　　　　１．２００　ｋｇを装
入した。

この混合物のかきまぜを７００〜８００　ｒ、ｐ、ｍ、
で開始し、温度を５０°Ｃに上昇し、この温度に制御し
維持した。

上述の特定の条件を維持しながら、０．１５〜０．０５
鵬の粉砕程度に設定したコロイドミルを始動させ：コレ
スチルアミン粉末　　　　　　３００　ｋｇの添加を少
量づつ始めた。

粉末の添加が終了した際に、上述の操作条件を維持しな
がら、この懸濁液に、第１工程で得た抗菌剤および沈殿
防止剤の溶液をポンプ輸送により供給し、次いで実施例
１に示した処理を続けた。

この実施例で得たコレスチルアミン懸濁液は、実施例１
に示すコレスチルアミンスラリから出発することによっ
て得た懸濁液と同じ化学的、物理的、微生物学的および
バイオアベイラビリティ特性を有していた。

乾燥残渣が２９．５％である点を除き、実施例１と同じ
特性を有するゲル状微孔性コレスチルアミンのスラリ。

口、　ｙｕ宜弁Ｌ：実施例１で使用したものと同し。

ハ、迭且腹止Ｍ：アラビアゴムとゼラチンとの当重量混
合物。

ニ、直性上剋：酒石酸。

ホ、■北料：フルクトース へ、ｌ原料：ココア・アロマ ド、記入　および記入左ム： 標準バ、ツチ ｋｇ　　　　ｗ／−％ アラビアゴム　　　　　　　　　３０　　　１．３２Ｂ
ゼラチン　　　　　　　　　　　３０　　　１．３２８
酒石酸　　　　　　　　　　　　４　　　０．１７７フ
ルクトース　　　　　　　　　１００　　　４．４３０
ココア・アロマ　　　　　　　　２２　　　０．９７５
純水　　　　　　　　　　　１．０４８　　４６．４３
２．２５７ １遺 実施例１と同様に行った。

この実施例で得たコレスチルアミン懸濁液は、実施例１
に示すコレスチルアミンのスラリから出発することによ
って得た懸濁液と同じ化学的、物理的、微生物学的およ
びバイオアベイラビリティ特性を有していた。

米国薬局法（ＸＸＩ）第２１４頁に記載されている規格
に合致するコレスチルアミン粉末。

ロ、！ＭＬＭＪｆｉニアミルーｍ−クレゾールと２，４
−ジクロロベンジルアルコールとの１　：　２　ｗ／ｗ
　混合物を使用した。この混合物は細菌および酵母なら
びにカビの両者に対して良好な防腐活性を示す。

ハ、丈殿腹止剋：アラビアゴム ニ、−ツ：」漏不ンづ６赳：適当なｐｉ条件下にコレス
チルアミン構造上に固着されるアミノ酸の代表的な特性
を活用した。

特に、アルブミン、ラクトアルブミン、乳たんぽ（、カ
ゼインまたは大豆たんばくの水解物を僅かにアルカリ性
の溶液として使用することにより、懸濁状態に維持され
ているコレスチルアミン粒子上にこれらのポリペプチド
を容易に共沈させることができ、最適な味の良さを有す
るマイクロカプセル封入されたコレスチルアミンが得ら
れる。

この実施例では、次の特性を有するオバルプミンを使用
した。

湿度：最大８％ たんばく質：８１％ ｐＨ：　８．０ 全微生物数：　１０，０００個／ｇ未満コリフォルムス
：存在せｆｌｏ、１ｇ サルモネラ菌：存在せず７２０ｇ ホ、記入−および記入害１人： 標準パッチ ｋｇ　　　　Ｗ／へ％ 無水コレスチルアミン粉末６０　　　　７．８３アミル
−ｍ−クレゾール　　　Ｑ、０７５　　　Ｑ、Ｏ１シフ
１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．５０υ　　　　　υ、Ｚオバルブビン　　　　　　
　　９　　　　１．１７アラビアゴム　　　　　　　　
３　　　　０．３９クエン酸　　　　　　　　　　０．
２００　　０．０３サツカリンナトリウム　　　　０．
５００　　０．０６５オレンジ・アロマ　　　　　　２
．０　　　０．２６純水　　　　　　　　　　　６９０
　　　　９０．３７６６．４２５ 変速可能なかきまぜ機および温度制御装置を取り付けた
容量２，０００　ｆのステンレス製溶解装置に：純水　
　　　　　　　　　　　　　９０　ｋｇを装入し、温度
を５０°Ｃの制御値に維持した。

これとは別に、適当な容器内で抗菌剤をポリオキシエチ
レン化ヒマシ油に溶解した。

かきまぜながら生成した溶液を純水に添加した。

次いで、０．５ｋｇのサッカリンナトリウムおよび９ｋ
ｇのオバルプミンを添加した。

透明溶液が得られるまでかきまぜを続け、次いでＩＮ水
酸ナトリウムによってｐｌ（を８．０〜８．５に調整し
た。

１斐工■ 変速可能なかきまぜ’７７９．　（８００〜１．５０Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ、）を取り付けた容量約１，０００　ｆのス
テンレス製溶解装置に、６００　ｋｇの純水を添加し、
次いでかきまぜながら無水物質として計算して６０ｋｇ
のコレスチルアミン粉末を懸濁させた。

かきまぜを均一な懸濁液が得られるまで続けた。

ＩＮ水酸化ナトリウムを使用して中性になるまでｐ■を
調整した。

約１．２０Ｏｒ、ｐ、ｍ、でかきまぜながらこの懸濁液
に第１工程で得た溶液を添加した。このようにして、懸
濁状態に維持されているコレスチルアミン粒子上にオバ
ルプミンを共沈させた。

次いで、アラビアゴム、クエン酸およびオレンジ・アロ
マを添加して配合を完了した。

この実施例で得たコレスチルアミン懸濁液は、実施例１
に記載したようにコレスチルアミン　スラリから出発す
ることによって得た懸濁液と同じ化学的、物理的、微生
物学的およびバイオアベイラビリティ特性を有していた
。

災施炭ｉ 実施例４に記載した方法によって製造した被覆コレスチ
ルアミンの懸濁液に、製剤技術において普通に使用され
経口投与に許容されている非イオン表面活性剤から選定
した非イオン活性剤、例えばポリソルベート２０を添加
した。

次いで、生成した懸濁液を二つ（ＮＩＲＯ）型アトマイ
ザにおいて噴霧乾燥技術によって乾燥した。

得られた粉末はオバルブミンで被覆されたコレスチルア
ミンおよび実施例４で使用した同時配合成分により構成
され、この粉末を使用して即時投与用の乾燥した経口薬
剤形態のものまたは普通の固体薬剤の形態のもの（錠剤
、カプセル剤など）を製造することができた。

米国薬局法（ＸＸＩ）第２１４頁に記載されている規格
と合致するコレスチルアミン粉末。

口、ｍ　：実施例４で使用したものと同じ。

ハ、広殿肱上皿：実施例４で使用したものと同じ。

二、−ユ：ヨ虹乙ツ３（糾：乳たんばく。

ホ、況澄ｌ」目μ８（色紅金： 標準バッチ ｋｇ　　　　＆４／讐％ 無水コレスチルアミン粉末　６０　　　　７．８３アミ
ル−ｍ−クレゾール　　　０．０？５　　０．０１乳た
んぽ＜　　　　　　　　　　９　　　　１．１７アラビ
アゴム　　　　　　　　３　　　　０．３９酒石酸　　
　　　　　　　　　０．２００　　０．０２６アスパル
テーム　　　　　　　１　　　　１３．０５コーヒー・
アロマ　　　　　　２　　　　０．２６純水　　　　　
　　　　　　６９０　　　　９０．０３７６６．４２５ 翌１ 実施例４および５に記載したと同様に行った。

上述の説明および実施例の記載から、本発明から得られ
る利点は木質的に下記の通りであるニー懸濁液の製造方
法は極めて簡単であり、容易かつ迅速に実施することが
できる。

一製造に必要な装置は既知タイプのもであり、製薬分野
で通常使用されている装置のなかから容易に入手するこ
とができる。

一使用できる抗菌剤、沈殿防止剤、コーティング剤、お
よび他の使用成分（酸性化剤、甘味料、香味料）は容易
に入手できる。

一製造工程はすべて水性相で実施され、製薬分野で通常
使用されている有機溶剤であっても全く使用する必要が
なく、このため爆発防止装置または汚染防止装置のよう
な特殊な防止装置が不必要である。

一本発明によって液体薬剤形態のちを直ちに使用できる
懸濁液として提供することができ、このような懸濁液で
はコレスチルアミンは最適液体飽和状態で存在し、この
状態は胆汁酸封鎖作用を実施可能にすのるに必要な条件
である。

さらに、乾燥形態のものの場合には、コレスチルアミン
は極めて水溶性の大きいポリペプチドで被覆されている
ので、被覆コレスチルアミンを水に再懸濁させた時に、
樹脂の最適な液体飽和ならびに迅速な胆汁封鎖作用を直
ちに起すことができる。

安定化技術も本発明の目的であり、安定化技術によって
経口製剤の投与に不可欠な条件であるコレスチルアミン
の微生物学的純度特性の規定時間外における維持が保証
される。

上述の安定化技術によって、特に重合体の性質を有する
沈殿防止剤分子をコレスチルアミン粒子の回りに微細に
分散させることができるので、上述の安定化技術はこの
方法を使用しない場合にコレスチルアミン粒子の自然な
デカンテーションによって起るアグロメレーション　プ
ロセスを阻止するので、簡単な振とうによって迅速に再
懸濁するのに好都合である。

本発明によって得ることができる薬剤は味の良さおよび
アクセプクビリティの点において最適な官能的特性を有
する。

このような官能的特性を有しているので、この種の治療
では４〜８週間の長期にわたって繰返しサイクルにより
遂行する必要があることが知られている個々の投与計画
に使用者を一層良（従わせることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コレスチルアミンを有効成分とし、胆汁酸封鎖活性
   を有する経口投与用高コレステロール血症治療薬におい
   て、 少くとも１種の抗菌剤、少くとも１種の沈 殿防止剤および少くとも１種のコーティング剤を含有す
   ることを特徴とする高コレステロール血症治療薬。 ２、前記抗菌剤が次の化合物； フェノール類およびその誘導体； ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル； 芳香族および脂肪族のアルコール類、また は塩素化した芳香族および脂肪族のアルコール類； 芳香族および脂肪族のカルボン酸；および デヒドロ酢酸ナトリウム からなる群から選定した化合物である特許請求の範囲第
   １項記載の治療薬。 ３、前記化合物が次の化合物； フェノール誘導体であるアミル−ｍ−クレ ゾールおよびクロロキシレノール； ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルであるｐ −ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
   エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロ
   キシ安息香酸ブチル、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸ベ
   ンジル； 芳香族および脂肪族のアルコール類または 塩素化した芳香族および脂肪族のアルコール類であるベ
   ンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、フェノ
   キシエチルアルコール、クロロブタノール、４−クロロ
   ベンジルアルコール、２，４−ジクロロベンジルアルコ
   ール、および４−クロロ−β−フェニルエチルアルコー
   ル；および 芳香族および脂肪族のカルボン酸である安 息香酸およびソルビン酸 からなる群から選定した化合物である特許請求の範囲第
   ２項記載の治療薬。 ４、前記抗菌剤がデヒドロ酢酸ナトリウム、ｐ−ヒドロ
   キシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、
   ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシブチ
   ルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群か
   ら選定した抗菌剤の混合物である特許請求の範囲第１項
   記載の治療薬。 ５、前記抗菌剤の混合物を０．０５〜０．３５％の濃度
   で含有する特許請求の範囲第４項記載の治療薬。 ６、前記抗菌剤がアミル−ｍ−クレゾールと２，４−ジ
   クロロベンジルアルコールとからなる抗菌剤混合物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の治療薬。 ７、１ｇのコレスチルアミン当りの抗菌剤量が０．００
   １〜０．０５ｇである特許請求の範囲第１項記載の治療
   薬。 ８、前記沈殿防止剤および前記コーティング剤が次の化
   合物： 動物源からの重合体、 植物源からの重合体、および 合成沈殿防止剤 からなる群から選定した化合物である特許請求の範囲第
   １項記載の治療薬。 ９、前記化合物が次の化合物： 動物源からの重合体である豚ゼラチン、牛 ゼラチン、ラクトアルブミン、オバルブミン、乳たんぱ
   く水解物、カゼイン水解物、ポリペプチド、および乳カ
   ゼイン： 植物源からの重合体である寒天、アラビア ゴム、グアールゴム、トラガカント、ガラクトマンナン
   、ペクチン、アルギネートおよびアルギン酸プロピレン
   グリコールのようなその誘導体、セルロースおよびその
   誘導体、およびデン粉およびその誘導体；および 合成沈殿防止剤であるポリビニルピロリド ン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル、ポリビニルアル
   コール、およびセルロースエステル からなる群から選定した化合物である特許請求の範囲第
   ８項記載の治療薬。 １０、前記沈殿防止剤がアラビアゴムとアルギン酸プロ
   ピレングリコールとからなる沈殿防止剤混合物を含有す
   る特許請求の範囲第９項記載の治療薬。 １１、沈殿防止剤であるアラビアゴムの濃度が１〜３．
   ５重量／重量％である特許請求の範囲第９項記載の治療
   薬。 １２、沈殿防止剤であるアルギン酸プロピレングリコー
   ルの濃度が０．１〜１重量／重量％である特許請求の範
   囲第９項記載の治療薬。 １３、前記動物源のコーティング剤を７．０より大きい
   ｐＨを有するアルカリ性溶液として使用する特許請求の
   範囲第９項記載の治療薬。 １４、１ｇのコレスチルアミン当りのコーティング剤量
   が０．０１〜１０ｇである特許請求の範囲第１項記載の
   治療薬。 １５、水性懸濁液の形態である特許請求の範囲第１項記
   載の治療薬。 １６、乾燥粉末の形態である特許請求の範囲第１項記載
   の治療薬。 １７、コレスチルアミンを有効成分とし、胆汁酸封鎖活
   性を有する経口投与用高コレステロール血症治療薬を製
   造するに当り、 （ａ）抗菌剤、沈殿防止剤およびコーティング剤の水溶
   液を作り； （ｂ）ゲル状回転楕円体形コレスチルアミンまたはコレ
   スチルアミン粉末から出発してコレスチルアミンの水性
   スラリを作り； （ｃ）（ａ）の溶液と（ｂ）のスラリとを均一な懸濁液
   が得られるまで混合し； （ｄ）さらに（ｃ）で得た懸濁液を安定化懸濁液が得ら
   れるまで均質化または粉砕する ことを特徴とするコレスチルアミンを有効成分とする高
   コレステロール血症治療薬の製造方法。 １８、前記工程（ｄ）で得た安定化懸濁液を乾燥する特
   許請求の範囲第１７項記載の方法。