JPH07507293A - ヒスタミンｈ↓２−受容体アンタゴニストおよび陽イオン交換体複合体による組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒスタミンＨ２〜受容体アンタゴニストおよび陽イオン交換体複合体による組成 物 本発明は、胃疾患の治療およびそれに用いる医薬組成物に関する。より詳細には 、本発明は、ドラノグデリバリーシステムに包含されるヒスタミンＨ２−受容体 アンタゴニストからなる経口的に投与可能な医薬組成物を用いる胃疾患、特に、 胃酸過多、胸焼けおよび胃炎、ならびに胃潰瘍および消化性潰瘍のごとき急性の 胃疾患の局所治療に関する。本発明に用いる組成物は、特に、胃壁を越えて壁細 胞上のＨ２−受容体に至る局所的送達に適応している。

例えば、ンメチジン、ラニチジン、ニゼチンンおよび〕７モチノンのようなＨ２ −受容体アンタゴニストは、胃壁の胃腸中に存在する胃酸を分泌する壁細胞に直 接作用することにより胃酸分泌を抑制する。ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニ ストは、胃の酸性度を低下させることが有利である症状の治療に広く使用されて いる。／メチシンおよびラニチジンのごときヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニ ストの投与には、経口投与が好ましい経路である。しがしながら、これらの物質 ははっきりとした苦味があり、患者に嫌われるという欠点がある。ヒスタミンＨ ２−受容体アンタゴニストをはじめとする医薬物質に存在する苦味のマスキング について種々の方法が記載されている。これらの方法にはイオン交換樹脂の使用 が含まれている。

ＧＢ　２　２１８　３３３−、へお、）：ＵＥＰ−Ａ−０４３１７５９（Ｊラフ Ｖ（Ｇｌａｘｏ）には、合成陽イオン交換樹脂との吸着物を形成させることによ りラニチジンの苦味をマスクする組成物が記載されている。

ＪＰ　１　２４２　５２２−Ａ　（フジサヮ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）　）には、陽 イオン交換樹脂に吸着したノメチ／ノを含有しｌこ、味をマスクする懸濁液の製 造が記載されている。

ヒスタミン１］２−受容体アンタゴニストを用いる現在の治療は全身的に作用す る。すなわちヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストを血液から患者の壁細胞に 送達する。ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト組成物を処方してヒスタミン Ｈ２−受容体アンタゴニストが胃壁を直接通過するような局所送達を促進するこ とができることが最近になって示された。

国際特許出願公開ＷＯ９２１００１０２（ビーチャム・グループ（Ｂｅｅｃｈａ ｍＧｒｏｕｐ）　）には、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストを制酸剤と組 み合わせて使用してヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの局所送達を促進し 、これを患者の壁細胞に至らしめる胃疾患の経口的治療が記載されている。制酸 剤を同時投与して胃のｐＨをヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストのｐＫａま たはその付近に維持することにより局所的吸収が可能であることが示されている 。ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストに対する胃壁受容体サイトの生体利用 性の増大は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの能力を増大させ、ヒスタ ミンＨ１−受容体アンタゴニスト単独の場合の酸の分泌と比べて酸の分泌を抑制 する点において有益である。

胃粘膜を通してＨ２−受容体アンタゴニストを局所的に送達するためのアプロー チは、胃酸過多のごとき急性の自己限定性の胃疾患の自己薬物治療に特に有益で ある。壁細胞のＨ２−受容体における薬剤濃度を増加させ、少ない用量であって もヒスタミンＨ７−受容体アンタゴニストを有効ならしめる本発明局所送達は、 これらの疾患の治療において特に有益であると考えられる。

酸の分泌を抑制する能力の増大は、潰瘍患者、特に、胃酸分泌過剰のを者の治療 、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストに対して応答しないと診断された潰瘍 患者の治療において有利であり、また、ノングルードウス（ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏ ｓｅ）のオンセット−フェイズ（ｏｎｓｅｔ−ｐｈａｓｅ）を抑制し、例えば胃 酸分泌過剰による胃疾専のごとき急性胃疾専の自己薬物治療に有利である。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの局所送達による胃疾患の有効な治療は 、背中での薬剤の保持により促進される。

調節されたドラッグデリバリ−の対象として、背中での薬剤の滞留時間を長くす る物質にかなりの注意が向けられていた。膨張剤は、胃が空になりのを遅らせる ことにより滞留時間を長くするものとして利用価値がある。胃における持続放出 性組成物もまた、背中における浮遊塊を生成するように薬物を処方することによ り得ることができる。アルギン酸物質は、浮遊性のアルギン酸塩の生成に特に遇 している。生体付着剤はさらなる例である。それらは、胃粘膜に付着し、それゆ え吸収性のある表面との最適な接触を可能にすることにより滞留時間を長くする ことができる。多くの異なる生体付着性物質（天然および合成いずれも）を調節 されたドラッグデリバリーシステムの設計に使用することができる。

スクラルフェート（Ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）は、潰瘍治癒および緩衝化特性を有 する塩基性硫酸アルミニウム蔗糖複合体である。文献によれば、スクラルフェー トは、局所的保護障壁を提供すると考えられている生体付着性ゲル構造を形成す ることにより作用することが示された。スクラルフェートがヒスタミンＨ２−受 容体アンタゴニストの吸収を妨げないことが報告されている。臨床的研究により 組み合わせ療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ）が潜在的に有益で あることが示されている。

ＥＰ−Ａ−０２８６７８１（ホイマン・）７−７　（Ｈｅｕｗａｎｎ　Ｐｈａｒ ｍａ）　）は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと機能的細胞保護をしう る制酸剤との混合物を含有する胃腸消化管細胞に対する保護作用を有する医薬調 製物に関するものである。スクラルフェートは制酸剤の一例とされている。スク ラルフェートは機能的細胞保護を提供するが比較的低い酸中和能を有する物質と して記載されている。

ＥＰ−Ａ−０４０３０４８（ワーナーーランバート（ｆａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅ ｒｔ）　）には、ａ）実質的に水不溶性であるか、またはｂ）水溶性医薬および 混合した場合、実質的に水不溶性医薬を形成する徐放性物質の混合物であり、ス クラルフェートおよび治療上有効量の薬物からなる医薬組成物が記載されている 。好ましい具体例において、特に制酸剤および抗−／ｊＩ瘍薬剤からなる群より 薬剤を選択する。スクラルフェートおよび制酸剤、ならびにスクラルフェートお よび抗−潰瘍薬剤からなる組成物が、潰瘍付着性の保護的ケル障壁を形成するこ とにより消化性潰瘍の治療に有用である細胞保護組成物として記載されている。

ＥＰ−Ａ−０１９３４００（レキソト・アンド・コール７：／　（Ｒｅｃｋｉｔ ｔ　ａｎｄＣｏｌｅｍａｎ）　）には、重量比１０１ないし１：１０のヒスタミ ンＨ２受容体アンタゴニストとポリアクリル酸ナトリウムとの混合物は、胃炎お よび十二指ｖＡ１１１瘍の治療に有用として記載されている。該組成物が制酸剤 を含有そていてもよい。液体組成物の粘度の減少を引き起こし、それにより容易 に注入される液体調製物の設計における粘度の調節を幾分か行うこととして、制 酸剤の使用が記載されている。

米国特許第４６１５６９７号（ロビンノン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）　）には、有効 量の治療薬剤からなり、医薬として使用できる調節性放出組成物、および水膨潤 性かつ水不溶性、繊維性で架橋されたカルボキン機能性ポリマーである生体付着 性物質が開示されている。該調節性放出組成物は、水の存在下で皮膚または粘膜 に付着するものとして記載されている。シメチジンが薬剤の例として掲載されて いる。

国際特許出願公開ＷＯ９２１０９２８６（ビーチャム・グループ）には、ヒスタ ミンＨ２−受容体アンタゴニストが胃粘膜に付着するように局所送達できるよう に処方しであるヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストからなる経口用医薬組成 物が記載されている。該出願には、密接に関連した混合物として処方され、所望 により緩衝化されてヒスタミンＨ７−受容体アンタゴニストのｐＫａと実質的に 同じｐＨを与えるヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストおよび生体付着性物質 からなる組成物が記載されている。

胃壁を通してのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの壁細胞への局所送達を さらに促進するための剤形の開発が本発明の目的である。

調節された放出を行うドラッグデリバリ−システムにおける薬剤／イオン交換樹 脂の使用が知られている。イオン交換樹脂からのゆっくりとした薬剤の放出は１ ９５０年代に徐放性剤形に関する有力な機構として認識されていた（ジャーナル ・オン・ケミカル・ソサエティー　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　２９１５〜２ ９１９頁（１９５０年））。米国特許第２９００３３２号には、陽イオン交換樹 脂とアンフェタミンおよびコディンのごとき塩基性薬剤との相互作用により製造 される薬剤−樹脂複合体が開示されている。このタイプの薬剤−樹脂複合体を経 口投与した場合、胃腸消化管の酸性の環境に出会った時点で薬剤の放出が始まる 。最近の開発としては、薬剤放出を長引かせるためにさらなる拡散障壁を提供す るフィルムにコーティノングされたレンネートが挙げられる（ＤＥ２　２４６　 ０３７およびＧＢＩ　５４４７６１）。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト／イオン交換樹脂複合体が、口の中でヒ スタミンＨ２−受容体アンタゴニストの苦味をマスクのろことに有効であるのみ ならず、胃中のヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの放出を調節することに より背中の薬剤の滞留時間を延長するための剤形としても有用であることがつい に見いだされた。

したがって、本発明は、胃疾患の治療用医薬品製造のための、ヒスタミンＨ２− 受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成される薬剤／イオン交換 樹脂複合体からなる経口投与可能な医薬組成物であって、ヒスタミンＨ２−受容 体アンタゴニストが胃中の該複合体から調節されて放出され、それによりヒスタ ミンＨ２−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間が延長されることを特徴と する医薬組成物を提供する。

延長されたヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間は、胃壁 を通しての薬剤の局所的吸収を促進する効果がある。

また本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との 間で形成された薬剤／イオン交換樹脂複合体からなる有効量の医薬組成物を磨者 に投与することからなり、それにより胃中においてヒスタミンＨ２−受容体アン タゴニストが該複合体から調節されて放出され、ヒスタミンＨ２−受容体アンタ ゴニストの胃中における滞留時間が延長され、胃壁を通してのヒスタミンＨ，− 受容体アンタゴニストの局所的吸収が促進される、胃疾患の治療法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽 イオン交換樹脂との間で形成された薬剤／イオン交換樹脂複合体からなる有効量 の医薬組成物を、中音に投与することからなり、それにより背中においてヒスタ ミンＨ２−受容体アンタゴニストが該複合体から調節されて放出され、ヒスタミ ンＨ２−受容体ア〉タゴニストの胃中における滞留時間が延長され、胃壁を通し てのヒスタミンＨ，−受容体アンタゴニストの吸収が促進される、胃疾暦の治療 法を提供する。

本発明組成物に使用するヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストとしては、シメ チジン、ラニチジンおよびファモチジン、好ましくはシメチジンおよびラニチジ ン、特に好ましくは／メチノンが挙げられる。

本発明に用いる薬剤−樹脂複合体を形成するのに潜在的に使用可能な樹脂は広範 囲にわたる。適当な医薬上許容される陽イオン交換樹脂は市販されており、架橋 されていてもよい異なるポリマーマトリックスを有する広範囲の合成陽イオン交 換樹脂が挙げられる。例えば合成陽イオン交換樹脂がスチレンまたはアクリル酸 あるいはメタクリル酸のポリマーであってもよく、樹脂の交換能が、カルボン酸 または硫酸基のごとき弱酸基または強酸基のいずれかに由来していてもよい。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストとともに使用するのに特に適したイオン 交換樹脂としては、ポリスチレンポリマーマトリックス上に硫酸基を有する強拍 イオン交換樹脂が挙げられ、該樹脂は適当に架橋されており、好ましくはジビニ ルベンゼンのごときジビニルまたはポリビニル化合物である。架橋の割合は１な いし２０重量％、適当には工ないし１２重量％、好ましくはフないし９重量％の 架橋である。

適当な樹脂は、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｂａａｓ）社から 市販されている商品名アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）およびデュオライ ト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）　、およびダウ・ケミカル（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ） 社から市販されているダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）である。

樹脂は、酸の形態であっても、ナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属 塩の形態であってもよい。ヒスタミンＨ２受容体が、複合体形成のために、例え ば塩酸塩のごとき医薬上許容される酸付加塩の形態で存在してもよく、この場合 、選択した樹脂はその塩の形態であろう。また、ヒスタミンＨ２−受容体アンタ ゴニストが遊離塩基として存在してもよく、この場合樹脂はその酸の形態であろ う。

本発明に使用する薬剤−樹脂複合体の例としては、ヒスタミンＨ２−受容体アン タゴニスト適当にはその塩酸塩と、例えばアンバーライトＩＲＰ−６９のごとき スルホン化されたスヂレンーノビルベンゼン樹脂のナトリウム型あるいはアンバ ーライトＩＲＰ−８８のごときメタクリル酸−ジビニルベンゼン樹脂との間で形 成される複合体が挙げられる。さらなる例としては、ヒスタミンＨ２−受容体ア ンタゴニストの遊離塩基と、例えばアンバーライト１ＲＰ−６４のごとき遊離酸 の形態のメタクリル酸−ノビニルベンゼン樹脂との間で形成される複合体が挙げ られる。

本発明の範囲は、イオン交換樹脂に対するヒスタミン１］２−受容体アンタゴニ ストのいかなる割合にも限定されない。しかしながら、薬剤−樹脂複合体中のヒ スタミンＨ２−受容体アンタゴニスト含量がヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニ スト遊離塩基換算で５０重量％まで、好ましくは５重量％ないし３５重量％の間 の場合にヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの最適な吸着および放出が達成 されることが見いだされた。

イオン交換樹脂の粒子サイズは、薬剤−樹脂複合体からのヒスタミンＨ２−受容 体アンタゴニストの拡散速度のみならず胃におけるレノネート自体の滞留時間に 影響する。多くの市販のイオン交換樹脂はさまざまの粒子サイズがあり、胃での 滞留時間の延長に好都合である。そして、特別な処方形態の必要性がない限り、 これらのさまざまな粒子サイズは好ましい。

粒子サイズが約１２０μｍより大きいイオン交換体複合体による薬剤調製物は、 懸濁液または噛むことのできる錠剤として処方された場合には口に合わない砂の ようなテクスチャーを与えることが知られている。したがって、これらの処方形 態に関しては、口に対して良好な感触を有する経口用製品を提供するために１２ ０ｊｌ　Ｉｎ以上の粒子の割合の多いレノネート（ｒｅｓｉｎａｔｅ）が逆に示 されている。しかしながら、燕下錠剤、トローチまたは丸薬のごとき処方形態は 、口に対する感触のために、粒子サイズに関しては制限されている。しかしなが ら、一般的には、１２０μｍを超えない最大粒子サイズのし／ネートを使用する ことが好ましく、６５μｍを超えない最大粒子サイズのし／不−１・を使用する ことが特に好ましい。

イオン交換樹脂へのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの吸着を、例えば米 国特許第２　９９０　３３２号記載のごとき当該分野てよく知られた標準的方法 により行う。よって、例えば、市販のイオン交換樹脂を、適当な溶媒中のヒスタ ミンＨ７−受容体アンタゴニスト溶液に直接添加してもよい。すべての毒性抽出 可能物の除去および／または得られたレン不一トの加工ならびに分析を容易にす るために、複合体形成に先立ちイオン交換樹脂を前処理するのが好ましい。

本発明の好ましい態様において、増量剤で胃中の固形体積を増加させることによ り、例えばアルギン酸物質とともに処方して浮遊塊を生成することによる浮遊化 により、あるいは生体付着性物質を含有させることによる生体付着により、ヒス タミンＨ７−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間をさらに延長させる物質 とともにヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト／イオン交換樹脂複合体を処方 する。適当には、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト／イオン交換樹脂複合 体を、生体付着性薬剤とともに処方して、適用部位にて生体付着性複合体を形成 させ、胃壁に対してヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストを局所的に適用する 。

したがって、好ましい態様において、本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタ ゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成された薬剤／イオン交換樹脂複合体、 および背中でのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの滞留時間を延長させる 物質からなる医薬組成物を提供する。

さらに滞留時間を延長するために本発明組成物に使用するのに適した生体付着性 物質としては、粘膜のごとき生体表面に付着することのできる、天然および合成 の物質が挙げられる。生体イ（糖性物質の例としては、天然ガム類および植物抽 出物ならびにスクラルフェートセルロース誘導体、例えば商品名カーボポール（ ＣＡＲＢＯＰＯＬ）およびポリカーポフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＲＯＰＨＩＬ）で 市販されている架橋アルリル酸およびメタクリル酸コポリマーのようなアクリル 酸およびメタクリル酸誘導体のごとき合成物質が挙げられる。

別の好ましい箒様において、本発明において使用する組成物を、緩衝化成分を含 有させることにより緩４ｉ化する。適当には、胃のｐＨを約３５より低くしない か、あるいはまたヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストのｐＫａ値よりも４ｐ Ｈ単位、好ましくは２ないし３ｐＨ単位以上低くしない量の緩衝化成分が存在す るものとする。よって、ｐＫａが７２であるノメチジンについては、適当な胃の ｐＨは３５ないし７．５の範囲である。適当には、緩衝化成分が制酸剤であり、 好ましくは平衡ｐＨ１酸中和能および胃ての滞留時間を有するものであり、胃の ｐＨを約３．５より低くしないか、あるいはまたヒスタミンＨ２−受容体アンタ ゴニストのｐＫａ値よりも４ｐＨ単位以上低くしないｐＨプロファイルを示すも のである。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成される 薬剤／イオン交換樹脂複合体、および緩衝化剤からなる医薬組成物もまた本発明 の一部をなす。

本発明による胃壁を通してのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの局所的送 達は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成 される薬剤／イオン交換樹脂複合体、さらに、胃中でのヒスタミンＨ２−受容体 アンタゴニストの滞留時間を延長する物質および緩衝化剤からなる医薬組成物を 経口投与することにより、特に促進される。

それゆえ、この好ましい態様において、本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体アン タゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成される薬剤／イオン交換樹脂複合体 、滞留時間延長剤、適当には生体付着性物質、および緩衝化成分、適当には制酸 剤からなる組成物を提供する。

適当な緩衝化成分を決定するためのパラメーターは、当業者に容易に使用されう る。本に明組成物に使用する適当な緩衝化剤としては、例えば水酸化アルミニウ ム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムー炭酸マグネシウム同時乾燥ゲル 、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、三 ケイ酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ビスマス、クエ ン酸、酒石酸、安息香酸、ソルビン酸およびリン酸のアルカリ金属塩、ならびに それらの混合物のごとき制酸剤が挙げられる。知られているヒスタミンＨ２−受 容体アンタゴニストのｐＫａ値を、薬学に関する刊行物から容易に知ることがで きる。

従来のヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト治療は、全身的に作用し、薬剤は 血流により身体のすべての部位に分散する。それゆえ、標的でない身体組織が薬 剤にさらされることが理解されよう。局所的に攻撃する薬剤の送達系の利点は、 用量が少なくてすみ、薬理学的に関連のある服用物が標的でない組織に送達され ないことである。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの壁細胞組織受容体中への局所的吸収に より、該アンタゴニストの局所的生体利用性が増加する。それゆえ本発明の有利 な特徴は、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの用量を減らすことができる ことである。

ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの用量レベルを、体重基準の該アンタゴ ニストの効力により、そして症状の重さにより選択することができる。例えば、 ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストがンメチジンまたはラニチジンである場 合には、１の剤形あたり約１ｍｇないし８００ｍｇ、典型的には約５ｍｇないし ４００ｍｇ、例えば２０．５０．１５０．２００または４００ｍｇが存在するよ うにする。ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストがファモチジンである場合に は、１の剤形あたり約０．２５ｍｇないし２０ｍｇ、典型的には約０．５ｍｇな いしＩＱｍｇが存在するようにする。

本発明組成物での治療により、特に急性胃炎の治療に適したより迅速な作用が提 供されることがさらに理解されよう。

本発明のさらなる態様は、いずれの組成物においても存在する制酸剤の量はヒス タミンＨ２−受容体アンタゴニストの用量に無関係であることである。

例えばスクラルフェートが存在する場合には、１の剤形あたり約１００ｍｇない し１５００ｍｇ、典型的には約８００ｍｇないし１２００ｍｇ、例えば１０００ ｍｇが存在するようにする。２つの役割を果たすというのが制酸緩衝化成分の特 徴させる。１の態様において、制酸剤の許容される作用様式において、制酸剤は 、中和により胃の過剰な酸性度を緩和する。第２の態様において、しかもより重 要なことに、緩衝化された適切な担体として作用してヒスタミンＨｚ−受容体ア ンタゴニストの吸収を促進する。制酸剤の用量を、両方の効果を達成するように 選択する。

水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウムの適当な用量範囲は約１５０ｍｇ ないし３０００ｍｇ、例えば約３６９ｍＨないし１８００ｍｇ、例えば３６０ｍ ｇないし７２０ｍｇである。

重炭酸ナトリウムの適当な用量範囲は約４００ｍｇないし８０００ｍｇ、例えば 約８００ｍｇないし４０００ｍｇ、例えば約８００ｍｇないし１６００ｍｇであ る。

本発明で使用する組成物が１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦 形剤を含んでいてもよい。組成物を経口投与用に、例えば固体または液体の形態 、例えば錠剤、顆粒、粉末、懸濁液あるいは分散物として処方することができる 。顆粒および粉末は直接服用され、あるいはまた、投与前に水または他の適当な 担体中に分散させることもできる。カプセルを硬または軟ゼラチン形態とするこ とができ、噛むことのできる軟ゼラチンカプセルとしてもよい。

慣用的な担体または賦形剤および広（行われている方法を用いて組成物を処方す ることができる。

よって、さらに所望により医薬上許容されるアジュバント（特に増粘剤、保存剤 ）、および着色料ならびに香料を含有していてもよい医薬上許容される担体と混 合することにより組成物を処方してもよい。

したがって、本発明は、ヒスタミンＨ７−受容体アンタゴニストと陽イオン交換 樹脂との間で形成された薬剤／イオン交換樹脂複合体、所望により滞留時間延長 剤および／または緩衝化剤、ならびに医薬上許容される担体からなる医薬組成物 を包含し、その製造方法も包含する。

以下の実施例により本発明を説明するが、これに限定するものではない。生体付 着性物質といえば、天然または合成物質いずれかの生体付着性を有するいがなる 物質をもスクラルフェートのかわりに使用することができる。スクラルフェート は、それが生体付着性ゲルを形成しうるｐＨ以上のｐＨ値に緩衝化された組成物 における適当な生体付着性薬剤とはいえないことに注意すべきである。

以下の実施例１〜３は、錠剤、懸濁液および粉末の剤形を説明する。胃で分散す るように錠剤処方を飲用するか、服用前に噛むか、あるいは水中に分散させても よい。それぞれの実施例に単−剤形の代表的な組成物の量（ｍｇ）が記載されて いる。ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストとイオン交換樹脂とを慣用的方法 で混合し一〇ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト／イオン交換レジネートを 製造する。レジネートおよび生体付着性薬剤ならびに顆粒化制酸剤（これらが存 在する場合には）を、錠剤化剤、充填剤および口に合う酸味剤のごとき適当な慣 用的成分と混合し、（錠剤処方の場合には）混合物を慣用的機器にて錠剤とする 。

実施例１−錠剤処方 処方番号　１２３４５ スクラルフエート　−−−−− ンメチノン　１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００１〜５０水酸化アルミニウ ム　−　−７００７００−水酸化マグネシウム　−　−７００７００−炭酸カル シウム　−−一一一 イオン交換樹脂　１００　５００　１００　５００　１００アルギン酸　−一一 一一 澱粉　１００　１００　１００　１００　１００粉末砂糖　２５０　２５０　２ ５０　２５０　２５０香料　２２２２２ ポビドン　１０　１０　１０　１０　１０ステ了リノ１７グ苓ノウム　２０　２ ０　２０　２０　２０処方番号　６　７　８　９　１０ スクラルフエ−１−−１０００１０００１０００１０００／メチシン　１〜２０ ０１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００水酸化アルミニウム　−　−８００７ ５０水酸化マグネシウム　−　−８００７５０炭酸カルシウム　１３００　−　 ５００　−　−イオン交換樹脂　５００　１００　−　１００　５００アルギン 酸　−−一一一 澱粉　１００　１００　２５０　２５０　２５０粉末砂糖　２５０　２５０　２ ５０　２５０　２５０香料　２２２２２ ポビドン　１０　１０　１０　１０　１０ステＴリノ菅マグ苓ノウム　２０　２ ０　２０　２０　２０処方番号　１１　１２　ｉ３　１４　１５　１６スクラル フエー）１０００　１０００　−　−　−　−−ンメチジン　１〜５０１〜２０ ０１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００水酸化アルミニウム　−　−−−７０ ０７００水酸化マグネシウム　−　−−−７００７００炭酸カルシウム　９００ 　１３００　−　−　−　−イオン交換樹脂　＋００　５００　１００　５００ 　１００　５００アルギン酸　−−５００５００５００５００澱粉　１００　１ ００　１００　１００．　１００　１００粉末砂糖　２５０　２５０　２５０　 ２５０　２５０　２５０香料　２２２２２２ ポヒド：／　１０　１０　１０　１０　１０　１０ステ了リノ駿マグ苓／ウム　 ２０　２０　２０　２０　２０　２０実施例２−ｖ濁液 処方番号　１２３４５ スクラルフエート　−−−−１０００ シメチノン　１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００１〜５０水酸化マグネシウ ム　３５０　４００　−　−　−水酸化アルミニウム　３５０　４００　−　− 　−イオン交換樹脂　１００　５００　１００　５００　１００アルギン酸ＢＰ 　−−−−− 重炭酸ナトリウム　７５０　１０００　７５０　１０００　７５０ソルビトール 溶液　３０００　３０００　３０００　３０００　３０００保存剤　４．５　４ ．５　４．５　４．５　４．５香料　１０　１０　１０　１０　１０ 増粘剤　４５　４５　４５　４５　４５水　所定の体積になるまで添加 処方番号　６　７　８　９　１０ スクラルフエート　１０００　１０００　１０００　−　−ンメチジン　１〜２ ００１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００水酸化マグネシウム　−　３５０　 ４００　．３５０　−水酸化アルミニウム　−３５０４００３５０−イオン交換 樹脂　５００　１００　５００　１００　５００アルギン酸ＢＰ　−−−５００ ５００ 重炭重炭酸ナトリウム０００　７５０　１０００　１０００　１０００ソルビト ール溶液　３０００　３０００　３０００　３０００　３０００保存剤　４．５ 　４．５　４．５　４．５　４．５香料　１０　１０　１０　１０　１０ 増粘剤　４５　４５　４５　４５　４５水　所定の体積になるまで添加 実施例３−粉末処方 処方番号　１２３４５ スクラルフェート−−−−− ７メチジン　１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００１〜５０重炭酸ナトリウム 　１５００　１７５０　７５０　８７５　１５００イオン交換樹脂　１００　５ ００　１００　５００　１００クエン酸　−−−−１０００ 酒石酸　−−−−６００ 香料　１１１１１ 粉末砂糖　５００　５００　５００　５００　５００処方番号　６　７　８　９ 　１０ スクラルフエート　−１０００１０００１０００１０００ンメチジン　１〜２０ ０１〜５０１〜２００１〜５０１〜２００重炭酸ナトリウム　１５００　１５０ ０　１５００　−　−イオン交換樹脂　５００　１００　５００　１００　５０ ０クエン酸　１５００　１２００　１３００　−　−酒石酸　５００　６００　 ４００　−　−香料　１．　１．　１　１．　１ 粉末砂糖　５００　５００　５００　５００　５００実施例４ ノメチノンイオン交換レジネートの製造最大粒子サイズ６３μｍにまで粉砕した イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＰ６９）Ｌｏｇを、蒸留水４３ｍ１中に懸 濁し、これに１６０ｍｇ／ｍｌシメチジン塩酸塩４３ｍ１を添加した。混合物を 室温で３０分間はげしく撹拌した。得られた懸濁液を４００ｒｐｍで１０分間ベ ンチトップ遠心機で遠心分離し、上清を除去した。ペレットを蒸留水に懸濁し、 ＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。得られたレジネートを６０℃のオーブンで乾燥 した。レジネートは１ｇあたり３３６ｍｇのシメチジンを含有していた。

実施例５ レノネート−スクラルフェート混合物の製造ビーカー中でスクラルフェート（カ ッテ（Ｉａｔｓｕｒａ）より売り渡し）１ｇをシメチノンレジ不−１−０，７５ ｇ（実施例４で製造）と混合した。得られた粉末混合物を０．０８Ｍ　ＭＣｌ１ ０．０３４Ｍ　ＮａＣ１２４ｍ１に添加し、混合物の２成分間にペーストが形成 されるまで撹拌した。

酸性カチオン溶液に添加後２０秒以内に付着性ペーストが得られた。目で観察し たかぎり、得られたペーストはスクラルフェートのみの場合よりも付着性であっ た。得られたペーストは完全なものであっｊ−が、イオン交換樹脂不存在下で得 られたペーストの完全性は劣るようであった。

実施例６ レジネート−スクラルフェート混合物の溶解胃腸消化管中におけるカチオンの分 泌を悲定したモデルを用いて、経時的なシメチジンの放出に関して、レジネート −スクラルフェートの溶解とレジネートの溶解とを対比して調べるために一連の 実験を行った。

０．０８Ｍ　ＨＣｌ１０．０３４Ｍ　ＮａＣｌ溶液２４ｍ１に、撹拌しながら、 ｌ）ノメチノンレジネート０．７５ｇ、あるいはｌｌ）ノメチノンレン不−ト／ Ｉｇスクラルフェートのいずれかを添加した。

ペリスタポンプにて１ｍ１／分で１４４ＭのＨＣＩをこの懸濁液に添加した。

６時間の間一定間隔て１ｍｌの試料を抜き取り、分光学的に２１８ｎｍにおいて ノメチンンを測定した。

平均データを下表に示す。

時間　ノメチンンレンネート　／メチンンレジネート／スクラルフェートｏ　ｏ 、ｏｏ　ｏ、ｏ。

１　２２．０５　３０．４６ ５　２７．９８　３０．３４ １０　３１．３１　２８．９１ ２０　３９．８０　２９．３２ ３０　４４．６９　２９．４２ ４０　１８．６３　３０．５８ ５０　５２．４４　３０．０５ ６０　５４．５１　３０．０６ ９０　５９．１７　２９．４４ １２０　６４．７２　３２．４６ １５０　６８．２０　３２．０９ １８０　７２．５２　３２．９３ ２１０　７０．８０　３２．７１ ２４０　７０．７９　３３．５３ ２７０　７４．６９　３３．６３ ３００　７４．７５　３４．４２ ３３０　７４．９８　３４．３８ ３６０　７５．８２　３６．１９ 上表のデータを、図１にグラフとして示す。

レジネートのみからの７メチノンの放出はより急速で、高カチオン濃度の場合に は放出過剰であった（別の実験）が、レジネート−スクラルフェートペーストか らの放出は遅く、複合体中での良好な滞留を示した。沈澱が胃粘膜を覆い、侵食 過程がＧＩＴ中に存在するような沈澱の場合には表面積が大きくなるので、「イ ンビボ」におけるレノネート−スクラルフェートペーストからの放出は速いと考 えられた。

％＜（＋に／′：：ｌ井♀田騨６−ｑ９−す（１＋＋＋＋＋＋＋ｍａ＋ｂ＋＋＋ ＋、ＰＣＴ／ＧＢ　９３１０１０４１フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２ ５　９４５４−４Ｃ３１／７０　９４５４−４Ｃ ３１／７９５　９４５４−４Ｃ ３３１００９４５４−４Ｃ ４７／２６　Ｃ７４３３−４Ｃ ４７／３２　Ｃ７４３３−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＣＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＮｉ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、 　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、〜ｉＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　Ｎ Ｚ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　コーク、マーク イギリス国すリー・ケイティー１３・０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ ジョーンズ・アベニュー（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コ ンシューマ−・ブラツグ （７２）発明者　オマレーン、ジョン・ニドワードイギリス国すリー・ケイティ ー１３・０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ジョーンズ・アベニュー（番 地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブランズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストが胃から調節されて放出され、それ によりヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間が延長され、 胃壁を通してのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの局所的吸収が促進され ることを特徴とする、胃疾患治療用医薬の製造のためのヒスタミンＨ２−受容体 アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成される薬剤／イオン交換樹脂複 合体からなる経口投与可能な医薬組成物の使用。 ２．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成さ れる薬剤／イオン交換樹脂複合体からなり、さらにヒスタミンＨ２−受容体アン タゴニストの胃中での滞留時間を延長させる物質からなる医薬組成物。 ３．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストと陽イオン交換樹脂との間で形成さ れる薬剤／イオン交換樹脂複合体からなり、さらに緩衝化剤からなる医薬組成物 。 ４、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストがシメチジン、ラニチジンまたはフ アモチジンである請求項２または３記載の組成物。 ５．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストがシメチジンである請求項４記載の 組成物。 ６．シメチジンの用量レベルが１の剤形あたり１ないし８００ｍｇである請求項 ５記載の組成物。 ７．薬剤−樹脂複合体のヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト含量が５０重量 ％までである請求項２ないし６のいずれか１つに記載の組成物。 ８．イオン交換樹脂が、スルホン酸基およびビニル基架橋を伴ったポリスチレン ポリマーマトリックスを有する請求項２ないし７のいずれか１つに記載の組成物 。 ９．薬剤／イオン交換樹脂複合体の粒子サイズが１２０μｍを超えない請求項２ ないし８のいずれか１つの記載の組成物。 １０．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間を延長する物 質が増量剤または生体付着性物質である請求項２または請求項２に従属する場合 の請求項４ないし９のいずれか１つに記載の組成物。 １１．ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの胃中での滞留時間を延長する物 質がスクラルフェートである請求項１０記載の組成物。 １２．３．５より低くないか、またはヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストの ｐＫａよりも４ｐＨユニット以上低くない胃のｐＨを与える量の緩衝化成分が存 在する請求項３または請求項３に従属する場合の請求項４ないし１１のいずれか １つに記載の組成物。 １３．緩衝化成分が制酸剤である請求項３または請求項３に従属する場合の請求 項４ないし１２のいずれか１つに記載の組成物。 １４．水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムー炭酸マ グネシウム同時乾燥ゲル、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグ ネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ビスマス、ケイ酸マグネシ ウムアルミニウム、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ソルビン酸またはリン酸のア ルカリ金属塩、あるいは上記制酸剤のいずれかの混合物で組成物が緩衝化されて いる請求項１３記載の組成物。