CN1086129A - 新颖的治疗 - Google Patents

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Abstract

包含由组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂 形成的配合物的、用于治疗胃病的药物组合物，所说 组合物通过药物的受控方式从配合物中释放出来延 长药物在胃中的停留时间和促进局部吸收。

Description

本发明涉及胃病的治疗和用于此种治疗的药物组合物。具体讲，本发明涉及利用包含在药物释出系统中所含的组胺H2受体拮抗剂的可口服的药物组合物局部治疗胃病，特别是酸性消化不良、胃灼热和胃炎及胃和十二指肠溃疡等胃病之类的急性胃病。用于本发明的组合物特别适用于提供经胃壁到胃壁细胞上的H2-受体局部释放。
如甲氰咪胍、呋喃硝胺、nizetidine、famotidine等组胺H2受体拮抗剂通过直接作用于位于胃壁胃腺内的分泌酸的胃壁细胞上未减少酸性物的分泌。组胺H2受体拮抗剂广泛用于治疗如降低胃酸会带来好处的多各种症状。
口服甲氰咪胍和呋喃硝胺等组胺H2受体拮抗剂是优选的给药途径。然而这些药物是有明显的苦味，这对于促进患者的顺应性而言无疑是一个缺点，业已公开了种种方法来掩盖如组胺H2受体拮抗剂的苦味，使用离子交换树脂则是其中之一。
专利文献GB2218333-A和EP-A-0431759（Glaxo）中介绍了其中呋喃硝胺的苦味通过与合成的阳离子交换树脂形成吸附物来予掩盖的组合物。
专利文献JP1242522-A（颁予Fujisawa）中披露了含甲氰咪胍（吸附在阳离子树脂上的）的掩盖味道的悬浮物制剂。
目前的治疗是通过对组胺H2受体拮抗剂的系统地作用来进行的，即组胺H2受体拮抗剂从血液释于胃壁细胞受体。近来已经表明能配制组胺H2受体拮抗剂组合物来促进组胺H2受体拮抗剂局部释出直接穿过胃壁。
公开的国际专利申请（WO92/00102，颁予Beecham Group）披露了将组胺H2受体拮抗剂同解酸药一道使用来促进组胺H2受体拮抗剂局部释于胃壁细胞壁受体的办法口服治疗胃病，业已证明通过同解酸药一道服用来维持胃的PH等于或约为组胺H2受体拮抗剂的PKa的条件下来实现局部吸收。同单独组胺H2受体拮抗剂的生物利用率相比，组胺H2受体拮抗剂的胃壁受体位点生物利用率的增加对于提高组胺H2受体拮抗剂降低酸分泌能力是有好处的。
在自药疗急性的自限性胃病（如胃酸过多）中，采用局部释出H2-受体拮抗剂通过胃粘膜的途径是特别有益的。根据本发明的增加胃壁细胞H2受体的药物浓度并使得在低剂量水平时所能呈现出组胺H2受体拮抗剂效果的局部释放被认为在治疗上述胃病中是特别有益的。
能使酸的分泌降低的这种能力的提高对于溃疡患者的治疗，特别是分泌过剩的患者的治疗、诊断为组胺H2受体拮抗剂无应言者的那些患者的治疗是有益的，此外，能使急性胃病（如由于胃酸过多的胃×类）初发期自药疗法剂量降低的这种能力的提高也是有益的。
药物在胃中的滞溜将提高通过局部释放组胺H2受体拮抗剂来介导胃病的治疗效果。
延长药物在胃中停留时间的物质已作为控制药物释放的新措施受到了人们足够的重视。填充剂利用作通过阻滞胃空的滞溜强化因子。通过药物制剂也可获得胃持续释放的组合物以在胃中产生漂浮筏（floating raft）。藻酸盐物质特别适宜于生成漂浮薄酸筏。生物粘合剂构成了另一实施例。它们也能通过粘附到粘液膜上来延长停留时间并确保同吸附面有一最佳的接触。各种类型的天然和合成生物粘合材料均可用于控制药物释放系统。胃溃宁是主要的具有治疗溃疡和缓冲性质的硫酸铝蔗糖配合物。根据文献记载，胃溃宁已表明通过形成生物粘合凝胶结构来起作用，被认为这提供了局部保护屏障。据报导胃溃宁不干扰组胺H2受体拮抗剂的吸收。临床研究表明组合治疗是有潜在的好处。
EP-A-0286781（Heumann Pharma）涉及了含有组胺H2受体拮抗剂和能给出功能性细胞保护的解酸物质的组合物的对胃肠道有细胞保护效果的药物制剂。胃溃宁则是所说解酸物质的例子。据记载此制剂有功能性细胞保护作用，但中和酸的效果却相当低。
EP-A-0403048（Warner-Lambert）披露了包含胃溃宁和有效治疗量的药物的医疗组合物，该有效量药物，a）基本上不溶于水的药物;或b）溶于水的药物与缓释材料的混合物，以基本上不溶于水的药物掺合物形式存在。在优选实施方案中，药物选自其中由解酸药和抗溃疡药组成的组中。所公开的胃溃宁包含和解酸药及胃溃宁和抗溃疡药的组合物作细胞保护组合物，此组合物适宜用于通过形成溃疡粘附保护凝胶屏障来治疗消化性溃疡。
EP-A-0193400（Reckitt和Colman）介绍了包含由组胺H2受体拮抗剂和聚丙烯酸纳按10∶1-1∶10（重量比）组成的混合物的药物组合物。此组合物适用于治疗胃或十二指肠溃疡，其中可含解酸药。此解酸药会使液态组合物的粘度降低，从而可以用此来将所制得的液态制剂的粘度控制在易于倾倒的程度。
US4615697（Robinson）公开了一类包括有效量治疗剂的控制释放的组合物，此治疗剂可以是药物和水可溶胀的且不溶的、纤维、交联羧基聚合物的生物粘合材料。此组合物在水存在下，粘于皮肤或粘液膜上。甲氰咪胍则是这类药物的例子。
公开的国际专利申请（WO92/09286，Beecham Group）披露了可口服的药物组合物包含组胺H2受体拮抗剂的此组合物适宜于其局部释放，配制的此组合物粘于胃壁粘膜表面。此国际专利申请包括组胺H2受体拮抗剂和生物粘合材料，配制的此组合物为均匀的混合物和经最佳缓冲的以把PH调到基本上等于所说组胺H2受体拮抗剂PKa的PH。
本发明的目的是提供一种剂型，此剂型可进一步提高局部释出组胺H2受体拮抗剂通过胃壁到胃壁细胞受体。
将药物/离子交换树脂配合物用于控制药物释放体系是公知的。1950年（J    Chem    Soc，2915-9，1950）已认识到药物从离子交换树脂上缓慢释出为一持续释放剂形的可能机理。US    2900332介绍了用阳离子交换树脂同苯丙胺和可待因等碱性药物相互作用制备的药物-树脂配合物。口服此类药物-树脂配合物时，在胃肠道酸性环境下才开始释出药物。最近研制了如提供附加扩散屏障的办法来延长药物释放的膜包裹的树脂酸盐（DE2246037    &    GB1544761）。
业已发现组胺H2受体拮抗剂/离子交换树脂配合物不反对掩盖口串的组胺H2受体拮抗剂的苦味有效。而且也可用作通过控制胃中的组胺H2受体拮抗剂的释放来延长药物在胃中的停留时间，并提高此组胺H2受体拮抗剂的局部释放。
因此，本发明提供了一种包含组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物/离子交换树脂配合物的可口服给药的药物组合物，用于制备治疗胃病的药物的用途，其特征在于组胺H2受体拮抗剂是从胃中的所说配合物以受控方式释出的，据此延长了此组胺H2受体拮抗剂在胃中的停留时间。
此组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的延长具有促进通过胃壁局部吸收药物的作用。
本发明也提供了一种治疗胃病的方法，该方法包括给患者口服有效量的包含由组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂形成的药物/离子交换树脂配合物的药物组合物，据此使组胺H2受体抗体以受控方式在胃中从所说配合物释出并延长组胺H2受体拮抗剂在胃中的停留时间，从而促进了通过胃壁对此组胺H2受体拮抗剂的局部吸收。
本发明的另一方面是提供了一种包含由组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂形成的药物/离子交换树脂配合物在用于治疗胃病的药物组合物，据此，组胺H2受体拮抗剂以受控方式在胃中从上述配合物中释放出来，并延长了此拮抗剂在胃中的停留时间，促进了通过胃壁对此拮抗剂的吸收。
用于本发明的组合物的组胺H2受体拮抗剂有如甲氰咪胍、呋喃硝胺，和famotidine优选甲氰咪胍和呋喃硝胺，最优选甲氰咪胍。
许多阳离子树脂均可用于形成本发明中用的药物树脂配合物。药学上适用的阳离子交换树脂可从市场上买到，可为带交联的各种聚合基体的合成的阳离子交换树脂，如苯乙烯、聚合物或丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物树脂，而树脂可从弱或强酸性基团，如羧酸或磺酸基团得到它的交换活性。
特别适用于同组胺H2受体拮抗剂一道使用的离子交换树脂有在苯乙烯聚合物基体上带磺酸基团的强酸性阳离子交换树脂，该树脂有适宜的交联度，优选用二乙烯基或聚乙烯基化合物如：二乙烯基苯经交联作用制得的，按交联剂重量计，交联剂的量为1-20%（1-12%是适宜的，7-9%是优选的）。
适宜的树脂有市售的Rohm和Haas公司商标名为Amberlite和Duolite的产品，DOW化学公司产的Dowex产品。
树脂既可以是酸型也可以是为如钠或钾碱金属的型。对于形成的配合物而言，此组胺H2受体拮抗剂可以药学上可以接受的酸式加成盐的形式存在，如盐酸盐，此时所选择的树脂将是其盐型的。存在的此组胺H2受体拮抗剂也可以是游离碱，此时该树脂将是其酸型的。
用于本发明的药物/树脂配合物的例子有如组胺H2受体拮抗剂盐（适宜的盐酸盐）和磺化苯乙烯-二乙烯基苯树脂（如Amberlite IRP-69）的钠型或甲基丙烯酸-二乙烯基苯树脂（如Amberlite IRP-88）的钾型间形成的配合物。还可列举出其他例子，如组胺H2受体拮抗剂游离碱和甲基丙烯酸-二乙烯基苯树脂（游离酸型）（如Amberlite IRP-64）间形成的配合物。
本发明的范围不限于本发明所说组胺H2受体拮抗剂同离子交换树脂的比并不是限于任何特定的数。然而，业已发现，按此组胺H2受体拮抗剂游离碱计，当药物-树脂配合物的组胺H2受体拮抗剂量达50%（重量计）时（优选5-35%（wt）），对组胺H2受体拮抗剂的吸收和释放均为最佳。
所说离子交换树脂的粒度不仅对此药物-树脂配合物上的组胺H2受体拮抗剂的扩散速度有影响，而且也对树脂酸盐（perse）在胃中的停留时间也有影响。许多市售的离子交换树脂的粒度分布均对延长在胃中的停留时间有利（特殊配方类型要求除外），所以这些市售的树脂是优选的。
由于作为其基料的，其中的树脂酸盐粒度大于120μm的离子交换配合物的药物制剂据悉会为砂砾般结构，所以如配制为液体悬浮剂或可咀嚼的片剂将是难吃的。因而，配制这类剂型时，为了使提供的产品有好的口感，如使用粒大于120μm的树脂，含量不能太高。然而，对于如吞咽片剂，锭剂或丸剂等剂形而言，口感对粒度的要求就不那么严格，一般而言，优选最大粒度不超过120μm树脂酸盐，最优选最大粒度不大于65μm的树脂酸盐。
可用于本领域内公知的标准步骤，如US2990332中所述的方法把组胺H2受体拮抗剂吸附于离子交换树脂上。如可将市售的离子交换树脂直接加到用适宜溶剂配制的组胺H2受体拮抗剂溶液内，为了除去任何可能的毒性的吸附物和/或对所得树脂酸盐更易处理和分析，在配合物形成前最好对离子交换树脂进行预处理。
在本发明的优选实施方案中，用将会进一步延长组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的物质来配制组胺H2受体拮抗剂/离子交换树脂配合物，如用填充剂来增加胃中固体量，如用藻酸盐材料进行配制生成漂浮筏的漂浮，或加入生物粘合剂材料所得的生物粘合来延长其停留时间。适宜的办法是，以目的在于使组胺H2受体拮抗剂局部达胃壁而在单位形成生物粘合配合物的生物粘合剂来配制组胺H2受体拮抗剂/离子交换树脂配合物。
因此，根据本发明的优选方案提供了一种包含组胺H2受体拮抗剂和阳离子树脂间形成的药物/离子交换树脂配合物和延长此组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的物质的药物组合物。
适用于本发明进一步延长其停留时间的生物粘合材料有能粘合到粘液膜等生物表面的天然或合成材料。生物粘合材料，有如天然树胶和植物提取物和合成材料，如胃溃宁、纤维素衍生物，丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，如市售的商标为CARBOPOL和POLYCARBOPHIL的交联丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。
本发明的另一优选方面是，用于本发明的组合物是用加入的缓冲成分进行缓冲的。适宜的情况是，缓冲成分存在的量能把胃的PH控制在不低于约3.5的水平;或把胃的PH控制在组胺H2受体拮抗剂PKa以下，4PH单位或约不低于4PH单位，优选2-3PH单位。对于PKa为7.2的甲氰咪胍而言，胃的适宜的PH范围为3.5-7.5。适宜的缓冲成分为解酸药，优选有平衡PH、有中和酸的能力和具有给PH分布提供将胃的PH调节到不低于3.5左右的时间的胃的停留时间或提供将胃的PH控制在等于或约不低于此拮抗剂PKa下4PH单位的时间的胃的停留时间。
本发明还提供了包含组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物/离子交换树脂配合物及缓冲成分的药物组合物。
口服包括组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物-树脂配合物，该药物还包括延长组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的物质和缓冲成分的药物组合物特别能把组胺H2受体拮抗剂局部释出而穿过胃壁的效果提高。
因此，本发明的另一优选的方案是提供了一种包括组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物-离子交换树脂配合物停留时间增强剂，适宜的生物粘合材料和缓冲成分适宜的解酸药的组合物。
本领域的普通技术人员能确定适宜缓冲成分的各参数。用于本发明的组合物中的适宜缓冲剂有包括解酸剂，解酸剂的实例如氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝-碳酸镁共干凝胶、碳酸镁、氧化镁。硅酸铝镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、硅酸钙、碳酸铋，柠檬酸、酒石酸、苯甲酸，山梨酸和磷酸的碱金属盐及其组合物。已知的组胺H2受体拮抗剂的PKa可方便地从药物学出版物上查找到。
惯常的组胺H2受体拮抗剂治疗是全身起作用，药物通过血液分布于身体各部。所以可清楚地看到非治疗的体组织也暴露于药物之下。因此药物局部释出的治疗系统的优点是所用的药物剂量低，有相当一部分的药物不释放于非治疗组织。
把组胺H2受体拮抗剂局部吸收入胃壁细胞组织受体即会使此拮抗剂的生物利用率增加。所以本发明的优点在于使用的组胺H2受体拮抗剂的剂量水平将会降低。
组胺H2受体拮抗剂的剂量水平可根据此拮抗剂的效力和病情予以选择（按重量计）。例如对于甲氰咪胍或呋喃硝胺这类组胺H2受体拮抗剂来说，每剂的剂量约为1-800mg，一般约为5-400mg，如20.50.100.150.200或400mg。如果是famotidine，其每剂的剂量约为0.25mg-20mg，一般约为0.5-10mg。
因此，可以看到用本发明的组合物进行治疗药性发作将更加迅速，从而使本来发明的组合物特别适用于治疗急性胃炎。
本发明的另一特点是，在任何给定组合物中存在的解酸药的量不受组胺H2受体拮抗剂的剂量限制。
如胃溃宁等生物粘合材料存在的话，每剂形中的量为100-1500mg左右，一般为800-1200mg左右（如1000mg）。
解酸药缓冲成分的特点是起着双重作用。一方面，解酸药以可接受的作用方式，通过中和逐步缓解胃酸过剩所产生的症状。另一方面也是更重要的，解酸药它作为一种合适的缓冲载体以提高组胺H2受体拮抗剂的吸收。如解酸药的剂量选择得当，可以同时获得这两种效果。
氢氧化镁或氢氧化铝的适宜剂量约为150-3000mg，如约360-1800mg（如约360-720mg）。
硅酸氢钠的适宜剂量范围约400-8000mg，如800-4000mg左右，如约800-1600mg。
用于本发明的组合物也可含一种或多种药学上适宜的载体或赋形剂。可将组合物配制为口服固形或液形剂形，如片剂、胶囊，锭剂、丸剂、粉剂、悬浮剂或分散剂。丸剂或粉剂可直接消化，或将其分散于水或其他适宜介质中后再服用。胶囊可以是硬或软明胶形，如可咀嚼的软明胶胶囊。
可用惯常的载体或赋形剂和公知的技术来配制各种组合物。
可采用混合的办法，如将药学上适宜的载体同如需要的其他药学上可接受的助剂如增稠剂、防腐剂、着色剂和调味剂等一道混合来配制组合物。
因此，本发明提供了一种药物组合物和制备所说组合物的方法。所说组合物包括组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物-离子交换树脂配合物，任选的停留时间增长剂和/或缓冲剂和药学上适宜的载体;和药物组合物的制备方法。
下面的实施例用于说明本发明并不用于限制本发明，其中列出的生物粘合材料，任何具有生物粘合性的材料（天然的或合成的）均可用于代替胃溃宁。应予注意的是在将组合物缓冲到能形成生物粘合凝胺时的PH值以上时，胃溃宁可能不是一种适合的生物粘合剂。
下述实施例1-3用于说明片剂，液体悬浮剂和粉剂剂形的。片剂经吞咽分散于胃中，在口中咀嚼或分散于水中后再服用。每一实施例列出的是每一单剂剂形表中有代表性成份的量（mg计）。用惯常方法将组胺H2受体拮抗剂和离子交换树脂进行混合，制得组胺H2受体拮抗剂/离子交换树脂酸盐。将该树脂酸盐、生物粘合剂（如有的话）和粒状解酸药（如存在的话）连同适宜的惯用成分如制片助剂，填料和美味助剂进行混合，对于片剂剂形而言，用常用机器将混合物进行制片。
实施例1：片剂配方
配方号        1        2        3        4        5
胃溃宁        -        -        -        -        -
甲氰咪胍        1-50        1-200        1-50        1-200        1-50
Al(OH)3- - 700 700 -
Mg(OH)2- - 700 700 -
CaCO3- - - - -
离子交换树脂        100        500        100        500        100
藻酸        -        -        -        -        -
淀粉        100        100        100        100        100
冰糖        250        250        250        250        250
调味剂        2        2        2        2        2
聚烯吡酮        10        10        10        10        10
硬脂酸镁        20        20        20        20        20
配方号        6        7        8        9        10
胃溃宁        -        1000        1000        1000        1000
甲氰咪胍        1-200        1-50        1-200        1-50        1-200
Al(OH)3- - - 800 750
Mg(OH)2- - - 800 750
CaCO31300 - 500 - -
离子交换树脂        500        100        -        100        500
藻酸        -        -        -        -        -
淀粉        100        100        100        100        100
冰糖        250        250        250        250        250
调味剂        2        2        2        2        2
聚烯吡酮        10        10        10        10        10
硬脂酸镁        20        20        20        20        20
配方号        11        12        13        14        15        16
胃溃宁        1000        1000        -        -        -        -
甲氰咪胍        1-50        1-200        1-50        1-200        1-50        1-200
Al(OH)3- - - - 700 700
Mg(OH)2- - - - 700 700
CaCO3900 1300 - - - -
离子交换树脂        100        500        100        500        100        500
藻酸        -        -        500        500        500        500
淀粉        100        100        100        100        100        100
配方号        11        12        13        14        15        16
冰糖        250        250        250        250        250        250
调味剂        2        2        2        2        2        2
聚烯吡酮        10        10        10        10        10        10
硬脂酸镁        20        20        20        20        20        20
实施例2:液体悬浮剂
配方号        1        2        3        4        5
胃溃宁        -        -        -        -        1000
甲氰咪胍        1-50        1-200        1-50        1-200        1-50
Mg(OH)2350 400 - - -
Al(OH)3350 400 - - -
离子交换树脂        100        500        100        500        100
藻酸BP        -        -        -        -        -
NaHCO3750 1000 750 1000 750
山梨糖醇溶液        3000        3000        3000        3000        3000
防腐剂        4.5        4.5        4.5        4.5        4.5
调味剂        10        10        10        10        10
增稠剂        45        45        45        45        45
水        到        体积
配方号        6        7        8        9        10
胃溃宁        1000        1000        1000        -        -
甲氰咪胍        1-200        1-50        1-200        1-50        1-200
Mg(OH)2- 350 400 300 -
Al(OH)3- 350 400 300 -
离子交换树脂        500        100        500        100        500
藻酸BP        -        -        -        500        500
NaHCO31000 750 1000 1000 1000
山梨糖醇溶液        3000        3000        3000        3000        3000
防腐剂        4.5        4.5        4.5        4.5        4.5
调味剂        10        10        10        10        10
增稠剂        45        45        45        45        45
水        到        体积
实施例3:粉剂配方
配方号        1        2        3        4        5
胃溃宁        -        -        -        -        -
甲氰咪胍        1-50        1-200        1-50        1-200        1-50
NaHCO31500 1750 750 875 1500
离子交换树脂        100        500        100        500        100
柠檬酸        -        -        -        -        1000
酒石酸        -        -        -        -        600
调味剂        1        1        1        1        1
冰糖        500        500        500        500        500
配方号        6        7        8        9        10
胃溃宁        -        1000        1000        1000        1000
甲氰咪胍        1-200        1-50        1-200        1-50        1-200
NaHCO31500 1500 1500 - -
离子交换树脂        500        100        500        100        500
柠檬酸        1500        1200        1300        -        -
酒石酸        500        600        400        -        -
调味剂        1        1        1        1        1
冰糖        500        500        500        500        500
实施例4
制备甲氰咪胍离子交换树脂酸盐
把研磨为最大粒度        63μm的10g离子交换树脂（Amberlite    IRP69）悬浮于43ml蒸馏水中，再于其中加入43ml甲氰咪胍盐酸溶液（160mg甲氰咪胍/ml        HCl）。室温下搅拌30分钟。悬浮液以400转/分的速度在台式（benchtop）离心机中离心10分钟，除去上清液，用蒸馏水对球状沉积物进行再悬浮并用GF/B过滤器进行过滤。于60℃的烘箱中干燥树脂酸盐。发现每克树脂酸盐含甲氰咪胍336mg。
实施例5
制备树脂酸盐-胃溃宁混合物
于烧杯中，将1g胃溃宁（ex    katsura）同实施例4的方法制备的0.75g甲氰咪胍树脂酸进行混合，把此粉形混合物加到0.08MHCl/0.034MNaCl溶液中，搅拌直至此混合物之成分形成膏状物。
于20秒内加到酸性阳离子溶液内形成粘合膏状物。经目测，此膏状物其粘合性似乎比胃溃宁还好。形成的此膏状物是完整的，而在无离子交换树脂时形成的膏状物的完整性似乎将会受到破坏。
实施例6
溶解树脂酸盐-胃溃宁混合物
按模拟在胃肠道中分泌阳离子的方式，根据规定时间对甲氰咪胍的释放进行一系列实验研究树脂酸盐-胃溃宁与树脂酸盐的溶解。
边搅拌边将ⅰ）0.75g甲氰咪胍树脂酸盐或ⅱ）0.75g甲氰咪胍树脂酸盐/1g胃溃宁加到24ml0.08MHCl/0.034M溶溶中。
用蠕动泵，以1ml/分的速度将144MHCl加到此悬浮物中。按规定间隔，6小时取样1ml用分光光度法，波长218nm下对甲氰咪胍进行分析。
其平均数据列于下表
上表数据示于附图1中。
甲氰咪胍仅从树脂酸盐释出时的速度较快，在暴露于高的阳离子浓缩物中可观察到排放的剂量（另外实验），而其从树脂酸盐-胃溃宁膏状物上释出的速度则缓慢，这表明甲氰咪胍在此配合物中的保持是好的。由于在树脂酸盐-胃溃宁膏状物上涂复了胃粘膜及在胃肠道（GIT）内存在的侵蚀过程。此沉淀物表面积较大，所以预计其在活体内从树脂酸盐-胃溃宁膏状物中释出的速度将比此实验中所观察到的快。
时间        甲氰咪胍树脂酸盐        甲氰咪胍树脂酸盐/胃溃宁
0        0.00        0.00
1        22.05        30.46
5        27.98        30.34
10        31.31        28.91
20        39.80        29.32
30        44.69        29.42
40        48.63        30.58
50        52.44        30.05
60        54.51        30.06
90        59.17        29.44
120        64.72        32.46
150        68.20        32.09
180        72.52        32.93
210        70.80        32.71
240        70.79        33.53
270        74.69        33.63
300        74.75        34.42
330        74.98        34.38
360        75.82        36.19

Claims (14)

1、一种包含组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂间形成的药物/离子交换树脂配合物的用于制备治疗胃病的药物的口服给药的药物组合物的用途，其特征在于所说组胺H2受体拮抗剂以受控方式从胃中释出，据此以延长所说组胺H2受体拮抗剂在胃中的停留时间和提高胃壁对所说组胺H2受体拮抗剂的局部吸收。
2、一种包括组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂形成的药物/离子交换树脂配合物及延长所说组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的物质的药物组合物。
3、一种包含组胺H2受体拮抗剂和阳离子交换树脂形成的药物/离子交换树脂配合物和缓冲成分的药物组合物。
4、一种根据权利要求2或3的药物组合物，其中所说的组胺H2受体拮抗剂是甲氰咪胍，呋喃硝胺或famotidine。
5、一种根据权利要求4的药物组合物，其中所说的拮抗剂是甲氰咪胍。
6、一种根据权利要求5的药物组合物，其中甲氰咪胍的剂量水平为1-800mg/剂。
7、一种根据权利要求2-6任一项权利要求的药物组合物，按重量计，其中所说的配合物中的所说组胺H2受体拮抗剂的含量高达50%
8、一种根据2-7项任一项权利要求的药物组合物，其中所说离子交换树脂是聚苯乙烯聚合物基体磺酸型树脂，交联键是乙烯基团。
9、一种根据2-8项任一项权利要求的组合物，其中所说药物/离子交换树脂配合物的粒度不大于120um。
10、一种根据权利要求2或从属于权利要求2的4-9项任一项权利要求的组合物，其中延长所说组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的所说物质是填充剂或生物粘合材料。
11、一种根据权利要求10的组合物，其中所说延长所说组胺H2受体拮抗剂在胃中停留时间的物质是胃溃宁。
12、一种根据权利要求3或从属于权利要求3的4-11项的任一项权利要求的组合物，其中所说缓冲成分存在的重要能使胃的PH控制在不低于3.5或使胃的PH控制在所说组胺H2受体拮抗剂的PKa下不低于4PH单位的水平。
13、一种根据权利要求3或从属于权利要求3的4-12项的任一项权利要求的组合物，其中所说缓冲成分是解酸药。
14、一种根据权利要求13的组合物，其中所说组合物是用氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝-氢氧化镁共干凝胶、碳酸镁、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸铋、硅酸铝镁、柠檬酸、酒石酸，苯甲酸，山梨酸或磷酸的碱金属盐，或上述任何解酸药的混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105617368A (zh) * 2016-03-10 2016-06-01 韩秀敏 一种用于治疗急性胃粘膜病变的药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW271400B (zh) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5622980A (en) * 1993-08-17 1997-04-22 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2-antagonists
GB9324409D0 (en) * 1993-11-27 1994-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel composition
AU2912695A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Henry C Caldwell Oral compositions of h2-antagonists
DE9420259U1 (de) * 1994-12-17 1995-02-09 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Entbittertes Ranitidin-Präparat
JPH1171285A (ja) * 1997-06-30 1999-03-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd スクラルファート含有組成物及びその製造方法
US6555137B1 (en) * 1997-06-30 2003-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sucralfate-containing composition and process for the preparation thereof
EP1245227A1 (en) 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
WO2006061700A2 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Themis Laboratories Private Limited Rapid disintegrating taste masked compositions and a process for its preparations
JP6627485B2 (ja) * 2015-01-28 2020-01-08 ライオン株式会社 ゲル組成物及びその製造方法
JP2021014431A (ja) * 2019-07-12 2021-02-12 ライオン株式会社 粉体組成物、粉体組成物を含有する内服固形製剤及びその製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR806M (zh) * 1960-08-31 1960-09-18
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105617368A (zh) * 2016-03-10 2016-06-01 韩秀敏 一种用于治疗急性胃粘膜病变的药物组合物及其制备方法

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Publication number Publication date
JPH07507293A (ja) 1995-08-10
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AU4082793A (en) 1993-12-30
GB9211148D0 (en) 1992-07-08
EP0642340A1 (en) 1995-03-15

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