CN1022023C - 含哌啶子基链烷醇衍生物的液体药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体药物组合物，其中含有(a)约为2-25mM的哌啶子基链烷醇；(b)约为0.001～0.5M的适宜缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸、乳酸、柠檬酸和乙酸；和(c)约占组合物重量5%～99%的水。

Description

在美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957中介绍了各种哌啶子基链烷醇衍生物作为抗组胺剂、抗过敏反应剂和支气管扩张剂的用途。上述专利范围内定义的哌啶子基链烷醇包括α-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇，用来治疗有季节性过敏鼻炎患者的该种药物组合物的固体单位剂量可以在市场上买到。还包括4-[1-羟基-4-[4-羟基二苯基甲基）-1-哌啶基]丁基]-a，a-二甲基-苯乙酸，在美国4，254，129中介绍了该化合物作为一种抗组胺剂，且该化合物是动物体中a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的已知代谢物。
通常，这些哌啶子基链烷醇衍生物微溶于水。因此，药物组合物（其中含有一种或多种这些化合物）中的治疗上无效组分对促进这些化合物口服后有效地立即吸收，和提高生物利用率是非常重要的。
本发明提供一种新的液体药物组合物，该组合物口服后可以促进这些化合物有效地立即吸收并提高生物利用率。
本发明涉及一种用于口服的各种哌啶子基链烷醇衍生物（在美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957中介绍;将这些专利引用于此作为参考）的药物组合物。这些哌啶子基链烷醇化合物作抗组胺剂、抗过敏反应剂和支气管扩张剂，并可用下述式（1）、（2）和（3）来描述。
式（1）化合物或其可药用酸加成盐：
Figure 901003646_IMG1
式中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;n是1～3的整数;Z是噻吩基、苯基或取代的苯基;该取代的苯基上的取代基可以在该取代的苯基环上的邻位、间位和对位;该取代基选自卤原子、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基、含1～4个碳原子的低级烷氧基、二（低级）烷基氨基或饱和单环杂环;该饱和单环杂环选自吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或N-（低级）烷基哌啶子基。
式（2）化合物或其可药用盐及其各种旋光导构体：
Figure 901003646_IMG2
其中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;m是1～5的整数;R3是-CH3或-CH2OH;A和B是氢原子或羟基（但有下述条件：如果R3是-CH3，A或B中至少一个是氢原子，一个不是氢原子）。
式（3）化合物或其可药用盐及其各种旋光导构体：
Figure 901003646_IMG3
式中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;m是1～5的整数;R4是-COOH或-COO烷基，其中烷基部分有1-6个碳原子，是直链或支链的;A和B是氢原子或羟基（但至少一个A或B必须是氢原子）。
本发明提供的用于口服的液体药物组合物含有：（a）约2-25毫摩尔（mM）的哌啶子基链烷基，（b）合适的缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和乙酸缓冲剂，该缓冲剂的量约为0.001～0.5摩尔（M），和（c）占组合物重量约5%～99%的水。此外，本发明的液体药物组合物还可含有一种或多种其它医药领域中已知的医疗上无效组分和/或医疗上有效组分。
本发明的液体药物组合物是一种可以口服的、含有一种或多种哌啶子基链烷醇的溶液，对于需要用抗组胺剂治疗的患者是很有效的。优选的哌啶子基链烷醇是a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇。
本发明的液体药物组合物中哌啶子基链烷醇的量约为2mM～25mM。该哌啶子基链烷醇的体积摩尔浓度是根据每升液体药物组合物中毫摩尔数测量的。因此，该量表示根据标准状况和单位剂量口服药物时，医疗上有效的哌啶子基链烷醇剂量。本发明的液体药物组合物中，优选的哌啶子基链烷醇的量约为2mM～13mM。其中适宜的哌啶子基链烷醇是a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇，上述哌啶子基链烷醇的最优选量约为6mM，它表示每毫升（mL）约3毫克（mg）或每10毫升约30毫克的剂量。
本发明的液体药物组合物中合适的缓冲剂选自下述缓冲剂：葡糖酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和乙酸缓冲剂。
在此，术语“缓冲剂”是指一种或多种上述游离酸，即葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸。术语“缓冲剂”也可以指上述游离酸的一种或多种碱性衍生物，例如：葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。而且，术语“缓冲剂”可以指游离酸及其碱性衍生物的混合物，例如：葡糖酸和葡糖酸钠、乳酸和乳酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠、或乙酸和乙酸钠。例如，术语“葡糖酸缓冲剂”是指（ⅰ）葡糖酸，（ⅱ）葡糖酸钠或（ⅲ）葡糖酸和葡糖酸钠。
本发明的液体药物组合物中适宜的缓冲剂是葡糖酸缓冲剂。本领域的普通技术人员都懂得，葡糖酸可以以与葡糖酸-δ-内酯保持化学平衡的形式存在。因此，本领域的普通技术人员都能认识到，上述术语“缓冲剂”中包括的葡糖酸可以由葡糖酸-δ-内酯溶液来提供。
本发明的液体药物组合物中适宜的缓冲剂是由游离酸及其碱性衍生物组成的混合物，例如，葡糖酸和葡糖酸钠。通过调整游离酸和其碱性衍生物的摩尔比，可以得到不同pH值的缓冲剂。本领域的技术人员可以通过适当调整游离酸和其碱性衍生物的摩尔比，得到需要的具有特定pH值的液体药物组合物。
具有pH值约为2～7的本发明液体药物组合物是比较好的。具有pH值约为4-6的本发明液体药物组合物是最好的。
本发明的液体药物组合物中缓冲剂的量约为0.001M～0.5M。缓冲剂的体积摩尔浓度是根据每升液体药物组合物中摩尔数测定的。上述缓冲剂的 摩尔浓度范围表示在液体药物组合物中缓冲剂各部分的摩尔数之和。例如，如果所需的组合物中含有葡糖酸和葡糖酸钠，葡糖酸的摩尔数与葡糖酸钠的摩尔数之和应在约0.001M～0.5M的范围内。再例如，如果所需的组合物中含有葡糖酸和乳酸缓冲剂，葡糖酸/葡糖酸盐的摩尔数与乳酸/乳酸盐摩尔数之和应在约0.001M～0.5M范围内。
正如医学科学领域的技术人员所知，在本发明的液体药物组合物中，除含有上述特定组分外，还可含有一种或多种其它可药用组分，这在Remington所著《医药科学》（第16版，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania，1980）中有一般性的介绍。这些药用组分是医疗无效组分，在本领域是众所周知的。这些医疗无效组分包括：表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇的长链脂肪酸酯[包括聚山梨酸酯80（也称之为Tween80）];各种poloxamers或plwronics[包括pluroniv-F68];常规载体，例如甘油、乳糖、丙二醇、各种平均分子量的聚乙二醇[包括PEG400，1000和3350]和它们的衍生物，例如聚氧乙烯脂肪酸酯[包括聚一硬脂酸乙二醇酯]等;其它赋形剂，例如氢化植物油等;增甜剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬氨酯、氢化葡萄糖浆（例如lycasin）、甘露糖醇、acesulfamek、丙三醇一铵、高果糖玉米浆、转化糖等;着色剂;香味剂;抗氧化剂;防腐剂和抗微生物剂。这些附加组分可约占组合物重量的90%。精通工艺的人参照标准程序和惯例，可以容易地确定选择的特定组分及所用量。附加组分的适宜组合包括：甘油（99%）、丙二醇、乙醇（95%）和氢化葡萄糖浆。适宜的附加组分的量分别为：约10～40%（V/V），约10～30%（V/V），约1～10%（V/V），约20-50%（V/V）。最适宜的量分别约为：25%（V/V），20%（V/V），5%（V/V）和35%（V/V）。
当然，精通医药科学的人会认识和理解，本发明的液体药物组合物除含哌啶子基链烷醇外，还可含有其它医疗有效组分。众所周知，在单位剂量中，抗组胺剂可以与减充血剂、咳嗽抑制剂、去痰剂和止痛剂有益地结合。许多这些结合的药品可以在市场上买到。同样，本发明的液体药物组合物可以含有减充血剂，如假麻黄碱、苯基麻黄碱等;止痛剂，如阿斯匹林、乙酰氨基苯、ibuprofen等;咳嗽抑制剂，如dextromethorphan、可待因等;去痰剂，如guaifenesin等。除哌啶子基链烷醇外，选用一种或多种医疗上有效组分及用量，可由精通工艺的人参照标准程序和惯列以及推荐的附加医疗上有效组分的剂量水平容易地确定。而且，精通医药科学的人会认识和懂得，许多这些附加的医疗上有效组分可用它们医药上合格的盐。例如：可以用假麻黄碱盐酸盐、苯基麻黄碱盐酸盐、dextromethorphan氢溴酸盐、可待因磷酸盐、可待因硫酸盐等。
本发明液体药物组合物的配方是根据医药科学中众所周知的标准惯例和程序，使用通用配方和制造技术来配制的。
通常，液体药物组合物的制备是将哌啶子基链烷醇溶解于选用的缓冲剂水溶液中。缓冲剂水溶液是将选用的缓冲剂溶于水中制备的。液体药物组合物中选用的附加组分可溶于缓冲剂和哌啶子基链烷醇的水溶液中。其中，游离酸及其碱性衍生物的混合物是选用的缓冲剂，例如葡糖酸和葡糖酸钠。哌啶子基链烷醇的溶解可通过将其溶于游离酸的水溶液中容易地实现。然后，游离酸的碱性衍生物可随着其它组分一起加入溶液中。预先用润湿剂（如乙醇）润湿哌啶子基链烷醇，可易于其在缓冲剂水溶液中的溶解。
在本发明优选的具体实施方案中，根据实施例1、2和3制备本发明的液体药物组合物。下面的实施例只是说明性的，在任何情况下都不限制本发明的范围。
实施例1
a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的液体药物组合物（含有糖精和PEG400）
将6克（g）a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇粉末加入2000毫升（ml）的容量瓶中，然后用100ml乙醇（95%，USP）润湿粉末。加入13.6ml于净化水中的2.5M的葡糖酸-δ0-内酯溶液，再加160ml净化水，搅拌直至得到澄清溶液。在搅拌状态下，加入200ml聚乙烯甘醇400和83ml于净化水中的2.0M的葡糖酸钠溶液。
在搅拌状态下，加入600ml    lycasin（氢化葡萄糖浆）。在搅拌状态下，加入800ml    10mg/ml 的糖精于甘油中的溶液，并用净化水补充至容量（2000ml）。
在90℃和持续搅拌条件下，加热10g糖精粉末和1000ml甘油的混合物直至溶解，来制备糖精/甘油溶液。在使用前，将溶液冷却至室温。
得到的液体药物组合物的组成列于表1。
实施例2
a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的液体药物组合物（含有糖精钠和丙二醇）
将6克（g）a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇粉末和8克糖精钠加入2000ml容量瓶中，然后用100ml乙醇（95%，USP）润湿粉末。加入13.6ml于净化水中的2.5M的葡糖酸-δ-内酯溶液，再加160ml净化水，搅拌直至得到澄清溶液。在搅拌状态下，加入400ml丙二醇和83ml于净化水中的2.0M的糖精钠溶液。
在搅拌状态下，加入700ml    lycasin（氢化葡萄糖浆）。和500ml甘油，然后补充净化水至容量（2000ml）
得到的液体药物组合物的组成列于表2。
实施例3
a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的液体药物组合物（含有山梨醇）
将6克（g）a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇粉末和8g糖精钠加入2000（毫升）的容量瓶中，然后用60ml乙醇（95%，USP）润湿粉末。加入13.6ml于净化水中的2.5M的葡糖酸-δ0-内酯溶液，然后再加入160ml净化水。加入200ml聚乙烯甘醇400和83ml于净化水中的2.0M的葡糖酸钠溶液，搅拌直至得到澄清溶液。
在搅拌状态下，加入800ml山利醇溶液（USP、山梨醇在净化水的70%溶液）。在搅拌状态下，加入800ml甘油（99%），并用净化水补充至容量（2000ml）。
得到的液体药物组合物的组成列于表3。
表1
含有糖精和聚乙烯甘醇400的液体药物
组合物
2000mL
组分    中的量    组成
医疗上有效组分＊6g 3mg/mL或6.4mM
乙醇（95%）    100mL    5%V/V
聚乙烯甘醇400    200mL    10%V/V
甘油    800mL    40%V/V
葡糖酸-δ-内酯    6.06g    0.017M
葡糖酸钠    36.2g    0.083M
Lycasin    600mL    30%V/V
糖精    8.0g    0.4%W/V
水    补充至    -
2000mL
＊a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇
表2
含有糖精钠和丙二醇的液体药物组合物
2000mL
组分    中的量    组成
医疗上有效组分＊6g 3mg/mL或6.4mM
甘醇（95%）    100mL    5%V/V
丙二醇    400mL    20%V/V
甘油（99%）    500mL    25%V/V
葡糖酸-δ-内酯    6.06g    0.017M
葡糖酸钠    36.2g    0.083M
Lycasin    700mL    35%V/V
糖精钠    8.0g    0.43%W/V
水    补充至    -
2000mL
＊a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇
表3
含有山梨醇的液体药物组合物
2000mL
组分    中的量    组成
医疗上有效组分＊6g 3mg/mL或6.4mM
乙醇（95%）    100mL    5%V/V
聚乙烯甘醇400    200mL    10%V/V
甘油    700mL    35%V/V
葡糖酸-δ-内酯    6.06g    0.017M
葡糖酸钠    36.2g    0.083M
糖精钠    8g    0.04%W/V
山梨醇溶液（70%）    500mL    25%V/V
水    补充至    -
2000mL
＊a-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇

Claims (7)

1、一种制备用于口服的液体药物组合物的方法，该方法包括混合(a)2～25mM的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，(b)0.001～0.5M的适宜的缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸、乳酸、柠檬酸和乙酸，和(c)占组合物重量5%～99%的水。
2、权利要求1所述的方法，其中，α-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的量为2-13mM。
3、权利要求2所述的方法，其中，α-[4-（1，1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇的量为6mM。
4、权利要求2所述的方法，其中，适宜的缓冲剂是葡糖酸缓冲剂。
5、权利要求3所述的方法，其中，葡糖酸缓冲剂的量为0.01～0.15M。
6、权利要求5所述的方法，还包括混合25%（V/V）的甘油（99%），20%（V/V）的丙二醇，35%（V/V）的氢化葡萄糖浆和0.4%（W/V）的糖精钠。
7、权利要求5所述的方法，还包括混合40%（V/V）的甘油（99%），10%（V/V）的聚乙二醇400，30%（V/V）的氢化葡萄糖浆和0.4%（W/V）的糖精。
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