FI95348B - Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95348B FI95348B FI900334A FI900334A FI95348B FI 95348 B FI95348 B FI 95348B FI 900334 A FI900334 A FI 900334A FI 900334 A FI900334 A FI 900334A FI 95348 B FI95348 B FI 95348B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amount
- buffer
- phenyl
- liquid pharmaceutical
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
05348
Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi
Useita piperidinoalkanolin johdannaisia esitetään 5 US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957 yhdisteinä, jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, antial-lergisina aineina ja keuhkoputkea laajentavina aineina.
Näiden yleisesti määriteltyjen piiriin sisältyy a-[4-[1,1-(dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-10 piperidiinibutanoli, jota on kaupasta saatavissa farmaseuttisena koostumuksena kiinteässä annostusmuodossa sellaisten potilaiden hoitamiseen tarkoitettuna, joilla on kausiluonteista allergista nuhaa. Tähän aineluokkaan sisältyy myös 4-[l-hydroksi-4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-15 l-piperidinyyli]butyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahap- po, joka esitetään antihistamiinisena aineena US-patentis-sa 4 254 129 ja joka tunnetaan a-[4-[1,l-(dimetyylietyyli )fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperidiinibu-tanoiin aineenvaihdunnan tuotteena eläimissä.
20 Nämä piperidinoalkanolijohdannaiset ovat yleensä vain minimaalisesti liukoisia veteen ja sen vuoksi terapeuttisesti inaktiiviset aineosat farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää yhtä tai useampaa näistä yhdisteistä, ovat erittäin tärkeitä niiden tehokkaan ja välit-25 tömän absorption ja hyötyosuuden aikaansaamiseksi koostu muksen suun kautta nauttimisen jälkeen.
Nyt on aikaansaatu uusi nestemäinen farmaseuttinen koostumus, joka sallii näiden yhdisteiden tehokkaan ja välittömän absorption ja hyötyosuuden niiden suun kautta 30 nauttimisen jälkeen.
• Esillä oleva keksintö koskee menetelmää suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi. Koostumuksen sisältämät piperidinoalkanolijohdannaiset on esitetty US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957, 35 jolloin jokainen patentti sisällytetään täysin tähän viit- * . t 2 95348 tauksena. Nämä piperidinoalkanoliyhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, antiallergisina aineina ja keuhkoputkea laajentavina aineina ja niitä kuvataan kaavojen (1), (2) ja (3) avulla.
5 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat niitä, jotka vastaavat kaavaa
Qp 10 c-R1
rV
OH
1 | 15 (CH2)n_CH z (1) jossa R! on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai R! ja R2 muo-20 dostavat yhdessä otettuna toisen sidoksen niiden hiiliatomien välillä, joihin Rj ja R2 ovat liittyneet; n on positiivinen kokonaisluku väliltä 1-3; Z on tienyyli, fenyy-li tai substituoitu fenyyli, jossa subsituoidun fenyylin substituentit voivat olla liittyneinä substituoidun fenyy-25 lirenkaan orto-, meta- tai para-asemaan ja ne on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeniatomi, suora tai haarautunut alempi alkyyliketju, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alempi alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, di(alempi )alkyyliaminoryhmä tai tyydyttynyt monosyklinen hetero-30 syklinen rengas valittuna ryhmästä, johon kuuluvat pyrro-" ‘ lidino, piperidino, morfolino tai N-(alempi)alkyylipiperi- dino tai mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat niitä, jotka 35 vastaavat kaavaa • · · · 95348 3
Q P
C-Ri CT'
N
I 0H CH3 (CH2 )m-CH -Q-4-R, 10 A B CH3 (2) jossa Ri tarkoittaa vetyä tai hydroksia; R2 tarkoittaa vetyä; tai Rj ja R2 muodostavat yhdessä otettuna toisen si- 15 doksen niiden hiiliatomien välillä, joihin Rx ja R2 ovat liittyneet; m on kokonaisluku väliltä 1 - 5; R3 on -CH3 tai -CH2OH; A ja B ovat kumpikin vety tai hydroksi; niillä ehdoilla, että ainakin toinen symboleista A tai B on vety ja toinen symboleista A tai B on jokin muu kuin vety, jos R3 20 on CH3; sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja yksityisiä optisia isomeerejä.
Kaavan (3) mukaiset yhdisteet ovat niitä, jotka vastaavat kaavaa Q p C-Ri rV' 30 ' n ' ;\ I OH CH3 (CH2),*-CH PPi — r4 A B CH3 35 (3, • · · ·· .
Il < ali 1 HUI I 1 1 lii i 4 95348 jossa Ri tarkoittaa vetyä tai hydroksia; R2 tarkoittaa vetyä; tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä otettuna sidoksen niiden hiiliatomien välillä, joihin Rx ja R2 ovat liittyneet; m on kokonaisluku väliltä 1-5; R4 on -COOH tai 5 -COOalkyyli, jossa alkyyliosassa on 1 - 6 hiiliatomia ja se on suora tai haarautunut; A ja B ovat kumpikin vety tai hydroksi; sillä ehdolla, että ainakin toinen symboleista Ά tai B on vety; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja yksityisiä optisia isomeerejä.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan keskenään (a) piperidinoalkanolia määrä, joka on välillä noin 2 - noin 25 mM; (b) sopivaa puskuria, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat glukonihappo, maitohappo, sitruunahappo ja etikkahappo, määrä, joka on 15 välillä noin 0,001 - noin 0,5 M; ja (c) vettä määrä, joka on välillä noin 5 - noin 99 paino-% koostumuksesta, jolloin koostumuksen pH on välillä 2-7, edullisesti 4-6.
Esillä olevan keksinnön mukaiset nestemäiset farmaseuttiset koostumukset voivat lisäksi mahdollisesti si-20 sältää yhtä tai useampaa muuta terapeuttisesti inerttistä ainesta ja/tai terapeuttisesti aktiivista ainesta, jotka ovat farmaseuttisella alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja.
Esillä olevan keksinnön mukaiset nestemäiset farma-25 seuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia yhden tai useamman piperidinoalkanolin liuoksen valmistamiseksi, joita voidaan antaa oraalisesti potilaalle, joka on antihistamiinista ainetta käyttävän hoidon tarpeessa. Edullinen piperidinoalkanoli on a-[4-[l,1-(dimetyylietyyli)fe-30 nyyli] -4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l-piperidiinibutanoli.
• Esillä olevan keksinnön mukaisissa nestemäisissä farmaseuttisissa koostumuksissa läsnä olevan piperidinoalkanolin määrä voi vaihdella välillä noin 2 - noin 25 mM.
Läsnä olevan piperidinoalkanolin molaarisuus mitataan mil- 35 limooleina litraa kohti nestemäistä farmaseuttista koostu- »t • · 5 95348 musta. Tällaisena tämä määrä vastaa piperidinoalkanolin terapeuttisesti tehokasta annosta annettuna oraalisesti standardiohjeen ja yksikköannostuksen mukaan. Sillä olevan keksinnön mukaisessa nestemäisessä farmaseuttisessa koos-5 tulituksessa läsnä olevan piperidinoalkanolin edullinen määrä vaihtelee välillä noin 2 - noin 13 mM. Siinä tapauksessa, että toivottu piperidinoalkanoli on a-[4-[l,l-tdime-tyylietyyli ) fenyyli ] -4- ( hydroksidif enyylimetyyli ) -1-pipe-ridiinibutanoli, niin mainitun piperidinoalkanolin edulli-10 sin määrä on noin 6 mM, joka tarkoittaa noin 3 mg milli-litraa kohti eli noin 30 mg 10 ml:n suuruista annosta kohti.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa nestemäisessä farmaseuttisessa koostumuksessa käytettäviksi sopivia pus-15 kureita, ovat ne, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat glukonihappopuskuri, maitohappopuskuri, sitruunahappo-puskuri ja etikkahappopuskuri.
Tässä käytettynä voi termi "puskuri" tarkoittaa yhtä tai useampaa mainituista vapaista hapoista, s.o. glu-20 konihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa tai etikkahappoa.
Termi "puskuri" voi myös tarkoittaa yhtä tai useampaa mainittujen happojen emäsjohdannaista, kuten esimerkiksi nat-riumglukonaattia, natriumlaktaattia, natriumsitraattia tai natriumasetaattia. Termi "puskuri" voi lisäksi tarkoittaa 25 sekä vapaan hapon että sen emäsjohdannaisen seosta, kuten esimerkiksi glukonihapon ja natriumglukonaatin, maitohapon ja natriumlaktaatin, sitruunahapon ja natriumsitraatin tai etikkahapon ja natriumasetaatin seosta. Termi "glukonihappopuskuri" voi tarkoittaa esimerkiksi (1) glukonihappoa, 30 (11) natriumglukonaattia tai (iii) glukonihappoa ja nat- riumglukonaattia.
Edullinen puskuri esillä olevan keksinnön mukaista nestemäistä farmaseuttista koostumusta varten on glukonihappopuskuri. Alan ammattimiehet ovat hyvin tietoisia ja 35 selvillä siitä, että glukonihappo voi esiintyä kemialli- • · si : . sa t anti mi» : 6 95348 sessa tasapainossa glukono-6-laktonin kanssa. Tämän vuoksi ovat alan ammattimiehet myös selvillä siitä, että glukoni-happoa, sellaisena kuin se sisältyy edellä määritellyn termin "puskuri” määritelmään, voidaan saada glukono-6-5 laktonin liuoksella.
Edullinen puskuri esillä olevan keksinnön mukaiselle nestemäiselle farmaseuttiselle koostumukselle on sellainen, joka sisältää vapaan hapon ja sen emäs johdannaisen seosta, esimerkiksi glukonihappoa ja natriumglukonaattia.
10 Säätämällä vapaan hapon ja sen emäsjohdannaisen moolisuh-teita, saadaan puskurieta, joilla on erilaisia pH-arvoja.
Alan ammattimies voi säätämällä sopivasti vapaan hapon ja sen emäs johdannaisen moolisuhteita, saada nestemäinen farmaseuttinen koostumus, jolle on tunnusomaista se, että 15 esillä on määrätty toivottu pH.
Esillä olevan keksinnön mukaisille nestemäisille farmaseuttisille koostumuksille on tunnusomaista, että niiden pH-arvot ovat edullisesti välillä noin 2 - noin 7. Edullisimpia ovat ne esillä olevan keksinnön mukaiset nes-20 temäiset farmaseuttiset koostumukset, joille on tunnus omaista se, että niiden pH on välillä noin 4 - noin 6.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa nestemäisissä farmaseuttisissa koostumuksissa voi läsnä olevan puskurin määrä vaihdella välillä noin 0,001 - noin 0,5 M. Puskurin • 25 molaarisuus määritetään termeinä mooleja litraa kohti nes temäistä farmaseuttista koostumusta. Puskurin molaarisen konsentraation edellä mainittu alue kuvastaa nestemäistä farmaseuttisessa koostumuksessa läsnä olevien kunkin pus-kuriosan moolien luvun summaa. Jos esimerkiksi toivottu 30 koostumus sisältää sekä glukonihappoa että natriumgluko- .· naattia, niin tulee glukonihapon moolien lukumäärän ja * natriumglukonaatin moolien lukumäärän summan olla välillä noin 0,001 - noin 0,5 M. Lisäesimerkkinä mainittakoon, että jos toivottu koostumus sisältää sekä glukonihappopus-35 kuria että maitohappopuskuria, niin tulee glukonihapon/- • · 7 95348 glukonaatin moolien lukumäärän ja maitohapon/laktaatin moolien lukumäärän summan olla yhteensä välillä noin 0,001 - noin 0,5 M.
Kuten farmaseuttisen alan ammattimiehet ovat hy-5 vin tietoisia ja selvillä, voivat esillä olevan keksinnön mukaiset nestemäiset farmaseuttiset koostumukset sisältää edellä yksilöityjen ainesten lisäksi yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää ainesta, esimerkiksi sellaisia kuin on yleisesti esitetty julkai-10 sussa Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. painos,
Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). Farmaseuttisesti hyväksyttävät ainekset ovat terapeuttisesti inerttisiä aineksia, jotka ovat tällä alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja. Tällaisia terapeuttisesti inerttisiä 15 aineksia ovat: pinta-aktiiviset aineet, kuten polyoksiety-leenisorbitaanin pitkäketjuiset rasvahappoesterit [mukaan luettuna polysorbate 80 (tunnetaan myös nimellä Tween 80)], erilaiset poloksameerit tai pluronikit (mukaan luettuna Pluronic-F68); tavanomaiset kantaja-aineet, kuten 20 glyseroli, laktoosi, propyleeniglykoli, keskimääräiseltä molekyylipainoltaan erilaiset polyetyleeniglykolit (mukaan luettuna PEG 400, 1000 ja 3350) ja näiden johdannaiset, kuten polyoksietyleenirasvahappoesterit (mukaan lukien polyetyleeniglykolimonostearaatti) ja näiden kaltaiset; • 25 muut eksipientit, kuten hydrattu kasviöljy ja tämän kai- täiset; makeutusaineet, kuten sorbitoli, sakkariini, nat-riumsakkariini, sakkaroosi, aspartaami, hydrattu glukoosi-siirappi (kuten lykasiini), mannitoli, acesulfame K, mono-ammoniumglyseritsiini, runsaasti fruktoosia sisältävä 30 maissisiirappi, inverttisokeri ja näiden kaltaiset; väri-.· aineet; makua antavat aineet; hapetuksenestoaineet; ja säilöntäaineet sekä antimikrobiaaliset aineet. Näitä lisäaineita voi olla läsnä yhteensä määrissä, jotka ovat enintään noin 90 paino-% koostumuksesta. Alan ammattimies voi 35 helposti valita kyseisen aineksen tai ainekset sekä käyte- • · 8 95348 tyt määrät perehtymällä standardimenetelmiin ja standar-dikäytäntöihin. Eräs edullinen lisäainesten yhdistelmä käsittää glyserolia (99-%:ista), propyleeniglykolia, etanolia (95-%:ista) ja hydrattua glukoosisiirappia edullis-5 ten määrien ollessa vastaavasti noin 10 - noin 40 % (til. /til.), noin 10 - noin 30 % (til. /til.), noin 1 -noin 10 % (til./til.) ja noin 20 - noin 50 % (til./til.), jolloin edullisimmat määrät ovat vastaavasti noin 25 % (til./til.), 20 % (til.til.), 5 % (til./til.) ja 35 % 10 (til.til.).
Farmaseuttisen alan ammattimies on luonnollisestikin selvillä ja tietoinen siitä, että esillä olevan keksinnön mukaiset nestemäiset farmaseuttiset koostumukset voivat myös sisältää muita terapeuttisesti aktiivisia ai-15 neksia kuin piperidinoalkanoleja. On hyvin tunnettua, että antihistamiineja voidaan hyödyllisesti yhdistää määrättyjen turvotusta vähentävien aineiden, yskää tukahduttavien aineiden, ysköksiä irrottavien aineiden ja analgeettisten aineiden kanssa yksinkertaiseen annostusmuotoon. Monia 20 esimerkkejä tällaisista yhdistelmämuodossa olevista hoito- tuotteista on saatavissa kaupasta. Esillä olevan keksinnön mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus voidaan samoin valmistaa siten, että se sisältää sellaisia turvotusta vähentäviä aineita, kuten pseudoefedriiniä, fenyyli-25 efedriiniä ja näiden kaltaisia; sellaisia analgeettisia aineita, kuten aspiriinia, asetaminofeenia, ibuprofeenia ja näiden kaltaisia; sellaisia yskää tukahduttavia aineita, kuten dekstrometorfaania, kodeiinia ja näiden kaltaisia; ja sellaisia ysköksiä irrottavia aineita, kuten guai-30 fenesiinia ja näiden kaltaisia. Yhden tai useamman terapeuttisesti aktiivisen aineen valinta piperidinoalkanolien • · lisäksi ja käytetyt määrät voi alan ammattimies helposti määrittää selvittämällä standardimenetelmät ja standardi-käytännöt sekä suositellut annostusmäärät terapeuttisesti 35 aktiivisille lisäaineksille. Farmaseuttisen alan ammatti- • · 95348 9 mies on lisäksi selvillä ja tietoinen siitä, että monia näitä terapeuttisesti aktiivisia lisäaineksia voidaan käyttää niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodossa. Käyttökelpoisia ovat esimerkiksi pseudoefedrii-5 ni-HCl, fenyyliefedriini-HCl, dekstrometorfaani-HBr, ko- deiinifosfaatti, kodeiinisulfaatti ja näiden kaltaiset.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen aineksia valmistetaan farmaseuttisella alalla hyvin tunnettujen 10 standardikäytäntöjen ja -menetelmien mukaan käyttämällä tavanomaisia formulointi- ja valmistusmenetelmiä.
Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia voidaan yleensä valmistaa liuottamalla piperidinoalkanoli toivottuun puskurin vesiliuokseen. Puskuriliuos valmistetaan 15 liuottamalla toivottu puskuri veteen. Toivotun nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen lisäainekset voidaan liuottaa puskurin ja piperidinoalkanolin vesiliuokseen. Siinä tapauksessa, että vapaan hapon ja sen emäsjohdannaisen seos on toivottuna puskurina, esimerkiksi glukonihapon ja nat-20 riumglukonaatin seos, voidaan piperidinoalkanolin liuottamista helpottaa liuottamalla piperidinoalkanoli vapaan hapon vesiliuokseen. Vapaan hapon emäsjohdannainen voidaan sen jälkeen lisätä liuokseen yhdessä muiden ainesten kanssa. Piperidinoalkanolin liuottamista puskurin vesiliuok-25 seen voidaan helpottaa kostuttamalla piperidinoalkanoli ensiksi kostutusaineella, kuten etanolilla.
Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia esimerkkien 1, 2 , 30 ja 3 mukaan. Seuraavat esimerkit ovat ainoastaan asiaa • valaisevia, mutta eivät ole tarkoitetut millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä.
• ·« i· «a i aiiu ma 10 nm
Esimerkki 1
Nestemäinen farmaseuttinen valmiste, joka sisältää a-[4-[l,l-(dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidi-fenyylimetyyli)-1-piperidiinibutanolia,sakkariinia 5 ja PEG 400
Pane 6 g a-[4-(l,l-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hyd-roksidifenyylimetyyli)-l-piperidiinlbutanolijauhetta 2 000 ml:n tilavulseen pulloon ja kostuta jauhe 100 ml:11a etanolia [95-%:inen, Yhdysvaltain farmakopea (USP)]. Lisää 10 13,6 ml 2,5 molaarista glukono-6-laktonin liuosta puhdis tetussa vedessä, lisää lisäksi 160 ml puhdistettua vettä ja hämmennä siksi kunnes saadaan kirkas liuos. Lisää 200 ml polyetyleeniglykoli 400 ja 83 ml natriumglukonaatin 2,0 M liuosta puhdistetussa vedessä samalla hämmentäen.
15 Lisää 600 ml lykasiinia (hydrattua glukoosisiirap- pia) samalla hämmentäen. Lisää 800 ml sakkariinin glysero-liliuosta, joka sisältää 10 mg/ml liuosta, samalla hämmentäen ja lisää puhdistettua vettä niin paljon, että tilavuudeksi saadaan 2 000 ml.
20 Sakkariinin glyseroliliuoksen valmistamiseksi kuu menna seosta, joka sisältää 10 g sakkariinijauhetta ja 1 000 ml glyserolia, 90 °C:ssa samalla hämmentäen siksi kunnes jauhe liukenee. Anna liuoksen jäähtyä huoneenlämpö-tilaan ennen käyttöä.
25 Saadulla nestemäisellä farmaseuttisella koostumuk- > · sella on taulukossa 1 esitetty kokoonpano: • · »· ·«.
11 95348
Taulukko 1
Nestemäisen farmaseuttisen valmisteen kokoonpano, joka sisältää sakkariinia ja PEG 400 Aineosa Määrä Kokoonpano 5 2 000 ml:ssa
Terapeuttisesti aktiivista ainesta* 6 g 3 mg/ml eli 6,4 mM
Etanolia (95-%:ista) 100 ml 5 % til./til.
Polyetyleeniglykoli 400 200 ml 10 % til./til.
10 Glyserolia 800 ml 40 % til./til.
Glukono-6-laktonia 6,6 g 0,017 M
Natriumglukonaattia 36,2 g 0,083 M
Lykasiinia 600 ml 30 % til./til.
Sakkariinia 8,0 g 0,4% til./til.
15 Vettä 2 000 ml asti *a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-l-piperidiinibutanoli 20 Esimerkki 2
Nestemäinen farmaseuttinen valmiste, joka sisältää a- [4- (1,1-dimetyylietyyli) f enyyli] -4- (hydroksidi f e-nyylimetyyli)-1-piperidiinibutanolia,natriumsakka-riinia ja propyleeniglykolia 25 Pane 6 g a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hyd- roksidifenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolijauhetta Ja 8 g natriumsakkariinia 2 000 ml:n tilavuiseen pulloon ja kostuta jauheet 100 ml:11a etanolia (95-%:ista, USP). Lisää 13,6 ml 2,5 M glukono-6-laktonin liuosta puhdistetussa 30 vedessä, lisää lisäksi 160 ml puhdistettua vettä ja häm-mennä siksi kunnes saadaan kirkas liuos. Lisää 400 ml propyleeniglykolia ja 83 ml 2,0 M natriumglukonaatin liuosta puhdistetussa vedessä samalla hämmentäen.
Lisää 700 ml lykasiinia (hydrattua glukoosisiirap-35 pia) ja 500 ml glyserolia samalla hämmentäen ja lisää puh- > · · 12 95348 dlstettua vettä niin paljon, että tilavuudeksi saadaan 2 000 ml.
Saadulla farmaseuttisella koostumuksella on taulukossa 2 esitetty kokoonpano: 5
Taulukko 2
Nestemäisen farmaseuttisen valmisteen kokoonpano, joka sisältää natriumsakkariinia ja propyleenigly-kolia 10 Aineosa Määrä Kokoonpano 2 000 ml:ssa
Terapeuttisesti aktiivista ainesta* 6 g 3 mg/ml eli 6,4 mM
Etanolia (95-%:ista) 100 ml 5 % til./til.
15 Polyetyleeniglykolia 400 ml 20 % til./til.
Glyserolia (99-%:ista) 500 ml 25 % til./til.
Glukono-6-laktonia 6,06 g 0,017 M
Natriumglukonaattia 36,2 g 0,083 M
Lykasiinia 700 ml 35 % til./til.
20 Natriumsakkariinia 8,0 g 0,4 % til./til.
Vettä 2 000 ml asti *a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-l-piperidiinibutanoli 25 * ·
Esimerkki 3
Nestemäinen farmaseuttiinen valmiste, joka sisältää a- [4- (1,1-dimetyylietyyli ) f enyyli] -4- (hydroksidif e-nyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolia ja sorbitolia 30 Pane 6 g α-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hyd- roksidifenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolijauhetta ja 8 g natriumsakkariinia 2 000 ml:n tilavuiseen pulloon ja kostuta jauheet 60 ml:11a etanolia (95-%:ista, USP. Lisää 13,6 ml 2,5 M glukono-6-laktonin liuosta puhdistetussa 35 vedessä ja lisää lisäksi 160 ml puhdistettua vettä. Lisää ·· 13 95348 200 ml polyetyleeniglykoll 400, 83 ml natrlumglukonaatin 2,0 M liuosta puhdistetussa vedessä ja hämmennä siksi kunnes saadaan kirkas liuos.
Lisää 800 ml sorbltolilluosta (USP, 70-%:ista puh-5 dlstetussa vedessä) samalla hämmentäen. Lisää 800 ml glyserolia (99-%:ista) samalla hämmentäen ja lisää puhdistettua vettä niin paljon, että tilavuudeksi saadaan 2 000 ml.
Saadulla nestemäisellä farmaseuttisella koostumuksella on taulukossa 3 esitetty kokoonpano: 10
Taulukko 3
Sorbitolia sisältävän nestemäisen farmaseuttisen valmisteen kokoonpano
Aineosa Määrä Kokoonpano 15 2 000 ml:ssa
Terapeuttisesti aktiivista ainesta* 6 g 3 mg/ml eli 6,4 mM
Etanolia (95-%:ista) 100 ml 5 % til./til.
Polyetyleeniglykoll 400 200 ml 10 % til./til.
20 Glyserolia 700 ml 35 % til./til.
Glukono-6-laktonia 6,06 g 0,017 M
Natriumglukonaattia 36,2 g 0,083 M
Nattriumsakkariinia 8,0 g 0,04 % til./til.
Sorbltolilluosta 500 ml 25 % til.til.
25 Vettä 2 000 ml asti *a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-l-piperidiinibutanoli « ·· • i >
Claims (8)
1. Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, t u n - 5. e t t u siitä, että sekoitetaan keskenään (a) piperidi-noalkanolia määrä, joka on välillä noin 2 - noin 25 mM; (b) sopivaa puskuria, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat glukonihappo, maitohappo, sitruunahappo ja etikka-happo, määrä, joka on välillä noin 0,001 - noin 0,5 M; ja 10 (c) vettä määrä, joka on välillä noin 5 - noin 99 pai- no-% koostumuksesta, jolloin koostumuksen pH on välillä 2-7, edullisesti 4-6.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että piperidinoalkanoli on a-[4- 15 (1,1-dimetyylietyyli )fenyyli] -4-( hydroksidifenyylimetyy- li)-l-piperidiinibutanoli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fe-nyyli] -4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l-piperidiinibutanolia 20 sekoitetaan joukkoon määrä, joka on välillä noin 2 - noin 13 mM.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fe-nyyli] -4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l-piperidiinibutanolia • - 25 sekoitetaan joukkoon määrä, joka on noin 6 mM.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva puskuri on glukonihap-popuskuri.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että glukonihappopuskuria sekoite-: taan joukkoon määrä, joka on välillä noin 0,01 - noin 0,15 M.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mukaan sekoitetaan joukkoon 35 lisäksi glyserolia (99-%:ista) noin 25 %:n (til./til.) • ·« • < . 95348 määrä, propyleeniglykolia noin 20 %:n (til./til.) määrä, hydrattua glukoosisiirappia noin 35 %:n (til./til.) määrä ja natriumsakkariinia noin 0,4 %:n (paino/til.) määrä.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mukaan sekoitetaan joukkoon lisäksi glyserolia (99-%:ista) noin 40 %:n (til./til.) määrä, polyetyleeniglykoli 400 noin 10 %:n (til./til.) määrä, hydrattua glukoosisiirappia noin 30 %:n (til./til.) määrä ja sakkariinia noin 0,4 %:n (paino/til.) määrä. • ·« • I 95348
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30038289A | 1989-01-23 | 1989-01-23 | |
| US30038289 | 1989-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900334A0 FI900334A0 (fi) | 1990-01-22 |
| FI95348B true FI95348B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95348C FI95348C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=23158874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900334A FI95348C (fi) | 1989-01-23 | 1990-01-22 | Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5049568A (fi) |
| EP (1) | EP0380023B1 (fi) |
| JP (1) | JP2873595B2 (fi) |
| KR (1) | KR0147821B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022023C (fi) |
| AR (1) | AR245888A1 (fi) |
| AT (1) | ATE102034T1 (fi) |
| AU (1) | AU621707B2 (fi) |
| CA (1) | CA2008183C (fi) |
| DE (1) | DE69006863T2 (fi) |
| DK (1) | DK0380023T3 (fi) |
| ES (1) | ES2052075T3 (fi) |
| FI (1) | FI95348C (fi) |
| HU (1) | HU215962B (fi) |
| IE (1) | IE63168B1 (fi) |
| IL (1) | IL93097A0 (fi) |
| NO (1) | NO177126C (fi) |
| NZ (1) | NZ232167A (fi) |
| PH (1) | PH27184A (fi) |
| PT (1) | PT92922B (fi) |
| ZA (1) | ZA90341B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2172807C (en) * | 1994-08-01 | 1999-10-12 | Keith S. Lienhop | Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system |
| DE69624559T2 (de) * | 1995-02-28 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Inc | Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| ES2107375B1 (es) * | 1995-08-01 | 1998-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Formulaciones farmaceuticas liquidas de ebastina por via oral. |
| KR100514264B1 (ko) * | 1997-08-26 | 2005-09-15 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 |
| GB9802617D0 (en) * | 1998-02-07 | 1998-04-01 | Knoll Ag | Pharmaceutical formulation |
| GB9822170D0 (en) * | 1998-10-13 | 1998-12-02 | Danbioyst Uk Ltd | Novel formulations of fexofenadine |
| IL148292A (en) * | 2002-02-21 | 2008-08-07 | Shai Yarkoni | Stable preparations of lupoginone and other quinazolinone derivatives |
| TW201542240A (zh) * | 2013-07-01 | 2015-11-16 | Aventis Pharma Inc | 包含菲索芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之口服液態醫藥組合物 |
| BR112021019999A2 (pt) * | 2019-04-05 | 2021-12-07 | Gedea Biotech Ab | Formulação de comprimido vaginal |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3966949A (en) * | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutical compositions and preparing same |
| US4139627A (en) * | 1977-10-06 | 1979-02-13 | Beecham Inc. | Anesthetic lozenges |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| FR2588556B1 (fr) * | 1985-10-11 | 1988-01-08 | Sanofi Sa | Derives du naphtalene substitues par un groupement (omega-amino) alcanol a activite antimicrobienne, leur preparation et les compositions les contenant |
| FR2620704B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-04-26 | Sanofi Sa | Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US4870083A (en) * | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
| US4808410A (en) * | 1987-12-16 | 1989-02-28 | Richardson-Vicks Inc. | Pharmaceutical compositions containing dyclonine HC1 and phenol |
| US4822778A (en) * | 1988-01-19 | 1989-04-18 | Gunnar Aberg | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds |
-
1990
- 1990-01-17 ZA ZA90341A patent/ZA90341B/xx unknown
- 1990-01-17 AR AR90315960A patent/AR245888A1/es active
- 1990-01-18 AU AU48593/90A patent/AU621707B2/en not_active Ceased
- 1990-01-18 IL IL93097A patent/IL93097A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 CA CA002008183A patent/CA2008183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 NZ NZ232167A patent/NZ232167A/xx unknown
- 1990-01-22 NO NO900297A patent/NO177126C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 DE DE69006863T patent/DE69006863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 DK DK90101217.9T patent/DK0380023T3/da active
- 1990-01-22 PT PT92922A patent/PT92922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 FI FI900334A patent/FI95348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 HU HU23190A patent/HU215962B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000711A patent/KR0147821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 EP EP90101217A patent/EP0380023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-22 AT AT90101217T patent/ATE102034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 ES ES90101217T patent/ES2052075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-22 IE IE23490A patent/IE63168B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 CN CN90100364A patent/CN1022023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 PH PH39924A patent/PH27184A/en unknown
- 1990-01-23 JP JP2011996A patent/JP2873595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 US US07/494,887 patent/US5049568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6514520B2 (en) | Stabilized antihistamine syrup | |
| JP4445590B2 (ja) | パロキセチン−レジン含有の経口液体組成物 | |
| US4954346A (en) | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form | |
| BG108216A (bg) | Орален разтвор на арипипразол | |
| FI95348B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavan nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| EP0623612A1 (en) | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition | |
| EP1057828A2 (en) | Trovafloxacin oral suspensions | |
| US4647580A (en) | Treatment of Alzheimer's disease | |
| EP0179807B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of short-acting beta-adrenergic receptor blocking agents | |
| KR100509316B1 (ko) | 피페리디노알카놀화합물의액상경구용제약조성물 | |
| PL170495B1 (en) | Method of obtaining a pharmaceutic agent containing sparfloxacine salt in aqueous solution | |
| EP0310999A1 (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
| JP2016540748A (ja) | オンダンセトロン舌下スプレー製剤 | |
| JP2000247883A (ja) | ジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液剤 | |
| CA1328613C (en) | Hypotensive agent comprising 4' ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenone | |
| US20060128782A1 (en) | Pharmaceutical composition based on ketorolac or one of its salts pharmaceutically acceptable and use of ketorolac or its salts in pharmaceutical compositions | |
| JP2628020B2 (ja) | 医薬製剤用水溶液 | |
| CA2372535A1 (en) | Antitussive compositions | |
| EP1757294A1 (en) | Orally-administered aqueous risperidone solution | |
| EP1830801B1 (en) | Drop preparations comprising dimetindene | |
| WO2017212409A1 (en) | A novel pharmaceutical composition of a lipid lowering compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |