NO177126B - Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasöytisk preparat for oral administrering - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasöytisk preparat for oral administrering Download PDFInfo
- Publication number
- NO177126B NO177126B NO900297A NO900297A NO177126B NO 177126 B NO177126 B NO 177126B NO 900297 A NO900297 A NO 900297A NO 900297 A NO900297 A NO 900297A NO 177126 B NO177126 B NO 177126B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amount
- liquid pharmaceutical
- pharmaceutical preparation
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 29
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 28
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 19
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 pyrrolidino, piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- SLPPKRDJWNQGAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-5,5-diphenyl-1-piperidin-1-ylpentane-1,5-diol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)(N1CCCCC1)CCCC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SLPPKRDJWNQGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 11
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 11
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxepan-2-one Chemical compound O[C@@H]1COC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Forskjellige piperidinoalkanolderivater er beskrevet
i US-patentskrifter 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957 som forbindelser som er anvendbare som antihistaminer, antiallergiske midler og bronchodilatorer. Innbefattet innen rammen for disse generisk definerte piperidinoalkanoler er a-[4-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidin-butanol som er kommersielt tilgjengelig som et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform for behandling av pasienter med symptomer på sesongbetinget allergisk rhinitis. Også innbefattet er 4-[l-hydroxy-4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-oc, oc-dimethyl-benzeneddiksyre som er beskrevet som et antihistaminmiddel i US-patentskrift 4 254 129 og som er en kjent metabolitt av a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol i dyr.
Generelt er disse piperidinoalkanolderivater bare minimalt løselige i vann, og derfor er de terapeutisk inaktive bestanddeler i et farmasøytisk preparat inneholdende én eller flere av disse forbindelser, meget viktige når det gjelder å tilveiebringe deres effektivitet og umiddelbare absorpsjon og biotilgjengelighet etter oral administrering.
Et nytt væskeformig farmasøytisk preparat er nå tilveiebragt som muliggjør effektiv og umiddelbar absorpsjon og tilgjengelighet av disse forbindelser etter oral administrering.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et farmasøytisk preparat for oral administrering av forskjellige piperidinoalkanolderivater som er beskrevet i US-patentskrift 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957. Disse piperidinoalkanol-forbindelser er anvendbare som antihistaminer, antiallergiske midler og bronchodilatorer og er beskrevet ved formel (1).
Forbindelser av formel (1) er de som svarer til for-melen hvori R1 er hydrogen eller hydroxy; R 2 er hydrogen; eller hvor og R2 sammen danner en annen binding mellom carbonatomene som bærer R^ og R^; n er et positivt helt tall på fra 1 til 3; Z er thienyl, fenyl eller substituert fenyl hvori substituen-tene på den substituerte fenylgruppe kan være bundet ved ortho-, meta-eller para-stillinger av den substituerte fenylring, og er valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til 4 carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en di-(lavere)alkylaminogruppe, eller en mettet monocyklisk heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av pyrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkylpiperizino, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat for oral administrering, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at (a) en piperidinoalkanol av generell formel hvori Rx er hydrogen eller hydroxy; R2 er hydrogen; eller hvor Rx og R2 sammen danner en annen binding mellom carbonatomene som bærer R^^ og R2; n er et positivt helt tall på fra 1 til 3; Z er thienyl, fenyl eller substituert fenyl hvori substituent-ene på den substituerte fenylgruppe kan være bundet ved ortho-, meta- eller para-stillinger av den substituerte fenylring, og er valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til 4 carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en di-(lavere)alkylaminogruppe, eller en mettet monocyklisk heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkyl-piperizino, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i en mengde på fra 2 til 25 mM blandes med (b) en egnet buffer, valgt fra gruppen bestående av glukonsyre-, melkesyre-, sitronsyre- og eddiksyrebuffer, i en mengde på fra 0,001 til 0,5 M; og (c) vann i en mengde på fra 5 til 99 vekt% av preparatet, og tilblandes eventuelt glycerol, propylenglykol, hydrogenert glukosesirup og natriumsaccharin.
De væskeformige farmasøytiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen, er anvendbare til å tilveiebringe en løs-ning av én eller flere piperidinoalkanoler som kan administreres oralt til en pasient med behov for behandling med et antihistaminmiddel. Den foretrukne piperidinoalkanol er a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperi-
dinbutanol.
Mengden av piperidinoalkanolen tilstedeværende i de væskeformige farmasøytiske preparater, kan variere fra ca. 2 mM til 25 mM. Molariteten av den tilstedeværende piperidinoalkanol måles uttrykt i millimol pr. liter at det væskeformige farmasøytiske preparat. Som sådant representerer denne mengde en farmasøytisk effektiv dose av piperidinoalkanolen når den administreres oralt i henhold til et standard system og enhetsdose. Den foretrukne mengde av den tilstedeværende piperidinoalkanol i det væskeformige farmasøytiske preparat varierer fra 2 mM til 13 mM. Hvor den ønskede piperidinoalkanol er a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenyl-methyl )-l-piperidinbutanol, er den mest foretrukne mengde av angitte piperidinoalkanol 6 mM, som representerer ca. 3 milligram (mg) pr. milliliter (ml) eller ca. 30 mg pr. 10 ml dose.
Buffere egnet for anvendelse i det væskeformige far-masøytiske preparat, er de valgt fra gruppen bestående av glukonsyrebuffer, melkesyrebuffer, sitronsyrebuffer og eddiksyrebuffer.
Som anvendt her menes med uttrykket "buffer" én eller flere av de angitte fri syrer, dvs. glukonsyre, melkesyre, sitronsyre eller eddiksyre. Uttrykket "buffer" kan også bety ett eller flere av de basiske derivater av de angitte fri syrer slik som for eksempel natriumglukonat, natriumlaktat, natriumcitrat eller natriumacetat. Enn videre kan uttrykket "buffer" angi en blanding av både en fri syre og et basisk derivat derav, slik som f.eks. glukonsyre og natriumglukonat, melkesyre og natriumlaktat, sitronsyre og natriumcitrat, eller eddiksyre og natriumacetat. Eksempelvis kan uttrykket "glukonsyrebuffer" angi (i) glukonsyre, (ii) natriumglukonat eller (iii) glukonsyre og natriumglukonat.
Den foretrukne buffer for det væskeformige farmasøytiske preparat er glukonsyrebuffer. Det er velkjent for fagmannen at glukonsyre kan eksistere i kjemisk likevekt med glucono-g-lacton. Derfor vil det også lett for-ståes av fagmannen at glukonsyre, slik som denne er omfattet i betydningen av uttrykket "buffer", kan være tilveiebragt av en løsning av glucono-<$-lacton.
Den foretrukne buffer for det væskeformige farmasøytiske preparat er én som omfatter en blan-
ding av en fri syre og det basiske.derivat derav, slik som for eksempel glukonsyre og natriumglukonat. Ved å justere de molare forhold mellom den fri syre og det basiske derivat derav, vil en buffer med forskjellige pH-verdier bli tilveiebragt. Fagmannen kan ved riktig justering av moiarforholdene mellom den fri syre og det basiske derivat derav erholde et væskeformig farmasøytisk preparat karakterisert ved å ha en bestemt ønsket pH.
Væskeformige farmasøytiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen, er karakterisert ved å ha en pH for-trinnsvis mellom 2 og 7. Væskeformige farmasøytiske preparater som er karakterisert ved en pH på 4 til 6, er de mest foretrukne.
Mengden av buffer tilstedeværende i de
væskeformige farmasøytiske preparater, kan variere fra
0,001 M til 0,5 M. Molariteten av bufferen fåes uttrykt ved mol pr. liter av det væskeformige farmasøytiske preparat. Det ovenfor angitte område for den molare konsentrasjon av bufferen gjenspeiler en sum av antall mol av hver buffergruppe tilstedeværende i det væskeformige farmasøytiske preparat. Hvis for eksempel den ønskede sammensetning inneholder både glukonsyre og natriumglukonat, må summen av antall mol av glukonsyre og antall mol av natriumglukonat være fra 0,001 M til 0,5 M.
Hvis den ønskede sammensetning inneholder både glukonsyre og melkesyrebuffere, må eksempelvis summen av antall mol av glukonsyre/glukonat og antall mol av melkesyre/laktat sammen være fra 0,001 M til 0,5 M.
Som velkjent innen faget kan de væskeformige farmasøytiske preparater inneholde i tillegg til de ovenfor spesifiserte bestanddeler, én eller flere farma-søytisk akseptable bestanddeler slik som generelt' beskrevet"i Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, Mack - ■ Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). Farmasøytisk akseptable bestanddeler er terapeutisk inerte bestanddeler slik som velkjent innen faget. Slike terapeutisk inerte bestanddeler innbefatter: overflateaktive midler slik som langkjedede fettsyreestere av polyoxyethylensorbitan. (innbefattende 'polysorbat 80" (også kjent som "Tween 8 0")), forskjellige poloxamerer eller pluronics (innbefattende "Pluronic-F68") ; konvensjonelle bærere slik som glycerol, laktose, propylenglykol, polyethylenglykoler med forskjellige midlere molekyl-vekter (innbefattende PEG 400, 1000 og 3350), og derivater derav slik som polyoxyethylenfettsyreestere (innbefattende polyethylenglykolmonostearat), og lignende; andre eksipienter slik som hydrogenert vegetabilsk olje og lignende; søtnings-midler slik som sorbitol, sakkarin, natriumsakkarin, sukrose, aspartam, hydrogenert glukosesirup (slik som lycasin)- mannitol, acesulfame K, monoammoniumglycerizin, maisstivelse med høyt fruktoseinnhold, invert sukker'og lignende; farvemidler, smaks-givende midler, antioksydanter; og konserveringsmidler og anti-mikrobielle midler. Disse ytterligere bestanddeler kan sammen være tilstede i mengder opp til 90 vekt% av preparatet. Valg av en bestemt bestanddel eller bestanddeler og de anvendte mengder kan lett bestemmes av fagmannen i henhold til standard prosedyrer og praksis. En foretrukket kombinasjon av ytterligere bestanddeler innbefatter glycerol (99 %), propylenglykol, ethanol (95 %) , og hydrogenert ..glukosesirup i foretrukne mengder på fra 10 til 40 % (v/v), fra 10 til 30 % (v/v), fra 1 til 10 %
(v/v) og fra 20 til 50 % (v/v) hvor 25 % (v/v), 20 % (v/v) . 5 %
(v/v) og 35 % (v/v) er mest foretrukket.
Generelt kan de væskeformige farmasøytiske preparater fremstilles ved oppløsning av piperidinoalkanolen i den ønskede vandige bufferløsning. Bufferløsningen fremstilles ved opp-løsning av den ønskede buffer i vann. Ytterligere bestanddeler av det ønskede væskeformige farmasøytiske preparat kan oppløses i den vandige løsning av buffer og piperidinoalkanol. Når en blanding av en fri syre og det basiske derivat derav ønskes som buffer, slik som f.eks. glukonsyre og natriumglukonat, kan oppløsning av piperidinoalkanolen lettes ved oppløsning av piperidinoalkanolen i en vandig løsning av den fri syre.
Det basiske derivat av den fri syre kan deretter tilsettes til løsningen sammen med de andre bestanddeler. Oppløsning av piperidinoalkanolen i den vandige bufferløsning kan lettes ved først å fukte piperidinoalkanolen med et fuktemiddel slik som ethanol.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles de væskeformige farmasøytiske preparater i henhold til eksempel 1, 2 og 3. De etterfølgende eks-empler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Væskeformig- farmasøytisk formulering for a-[ 4-( 1, 1- dimethyl-ethyl) fenyl]- 4- ( hydroxydifenylmethyl) - 1- piperidinbutanol inneholdende sakkarin og PEG 400
Anbring 6 gram (g) a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol-pulver i en 2000 milliliters (ml) volumetrisk kolbe og fukt pulveret med 100 ml ethanol (95 %, USP). Tilsett 13,6 ml av en 2,5 molar (M) løs-ning av glucono-6-lacton i renset vann, tilsett ytterligere 160 ml renset vann og omrør inntil en klar løsning oppstår. Tilsett 200 ml polyethylenglykol 400 og 83 ml av en 2,0 M løs-ning av natriumglukonat i renset vann under omrøring.
Tilsett 600 ml lycasin (hydrogenert glukosesirup) under omrøring. Tilsett 800 ml av en 10 milligram (mg)/ml løs-ning av sakkarin i glycerol under omrøring og oppfyll til 2000 ml's volum med renset vann.
Oppvarm for fremstilling av sakkarin/glycerolløsnin-gen en blanding av 10 g sakkarinpulver og 1000 ml glycerol til 90° C under konstant omrøring inntil det hele er oppløst. Tillat løsningen å avkjøles til romtemperatur før bruk.
Det resulterende væskeformige farmasøytiske preparat har en sammensetning som angitt i Tabell 1:
Eksempel 2
Væskeformig farmasøytisk formulering for «-[ 4-( 1, 1- dimethyl-ethyl) fenyl]- 4-(h ydroxydifenylmethyl)- 1- piperidinbutanol inneholdende natriumsakkarin og propylenglykol
Anbring 6 gram (g) a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol-pulver og 8 g natriumsakkarin i en 2000 milliliters (ml) volumetrisk kolbe og fukt pulverne med 100 ml ethanol (95 %, USP). Tilsett 13,6 ml av en 2,5 molar (M) løsning av glucono-6-lacton i renset vann, tilsett ytterligere 160 ml renset vann og omrør inntil en klar løsning oppstår. Tilsett 400 ml propylenglykol og 83 ml 2,0 M løsning av natriumglukonat i renset vann under omrøring.
Tilsett 700 ml lycasin (hydrogenert glukosesirup) og 500 ml glycerol under omrøring og oppfyll til 2000 ml med renset vann.
Det resulterende væskeformige farmasøytiske preparat har en sammensetning som angitt i Tabell 2:
Eksempel 3
Væskeformig farmasøytisk formulering for cx-[ 4-( 1, 1- dimethyl-ethyl) fenyl3- 4-( hydroxydifenylmethyl)- 1- piperidinbutanol inneholdende sorbitol
Anbring 6 gram (g) oe-[ 4-(1,1-dimethylethyl) f enyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol-pulver og 8 g natriumsakkarin i en 2000 milliliters (ml) volumetrisk kolbe og fukt pulverne med 60 ml ethanol (95 %, USP). Tilsett 13,6 inl av en 2,5 molar (M) løsning av glucono-6-lacton i renset vann og tilsett ytterligere 160 ml renset vann. Tilsett 200 ml polyethylenglykol 400, 83 ml av en 2,0 løsning av natriumglukonat i renset vann og omrør inntil en klar løsning oppstår.
Tilsett 800 ml sorbitol-løsning (USP, 70 % i renset vann) under omrøring. Tilsett 800 ml glycerol (99 %) under omrøring og oppfyll til 2000 ml med renset vann.
Det resulterende væskeformige farmasøytiske preparat har en sammensetning som beskrevet i Tabell 3:
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat for oral administrering, karakterisert ved at (a) en piperidinoalkanol av generell formel
hvori Rx er hydrogen eller hydroxy; R2 er hydrogen; eller hvor Rx og R2 sammen danner en annen binding mellom carbonatomene som bærer Rx og R2; n er et positivt helt tall på fra 1 til 3;
Z er thienyl, fenyl eller substituert fenyl hvori substituent-ene på den substituerte fenylgruppe kan være bundet ved ortho-, meta- eller para-stillinger av den substituerte fenylring, og er valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til 4 carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en di-(lavere)alkylaminogruppe, eller en mettet monocyklisk heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkyl-piperizino, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i en mengde på fra 2 til 25 mM blandes med (b) en egnet buffer, valgt fra gruppen bestående av glukonsyre-, melkesyre-, sitronsyre- og eddiksyrebuffer, i en mengde på fra 0,001 til 0,5 M; og (c) vann i en mengde på fra 5 til 99 vekt% av preparatet, og tilblandes eventuelt glycerol, propylenglykol, hydrogenert glukosesirup og natriumsaccharin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som piperidinoalkanol anvendes a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydi-fenylmethyl)-1-piperidinobutanol.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at a-[4-(1,1-dimethyl-ethyl )fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinobutanol anvendes i en mengde på 2 til 13 mM.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at a-[4-(1,1-dimethyl-ethyl )fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinobutanol anvendes i en mengde på 6 mM.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at den egnede buffer er glukonsyrebuf fer.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at glukonsyrebufferen anvendes i en mengde på fra 0,01 til 0,15 M.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes glycerol (99 %) i en mengde på 25 % (v/v), propylenglykol i en mengde på 20 % (v/v), hydrogenert glukosesirup i en mengde på 35 % (v/v) og natriumsaccharin i en mengde på 0,4 % (w/v).
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes glycerol (99 %) i en mengde på 40 % (v/v), polyethylenglykol 400 i en mengde på 10 % (v/v), hydrogenert glykosesirup i en mengde på 30 % (v/v) og saccharin i en mengde på 0,4 % (w/v).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30038289A | 1989-01-23 | 1989-01-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900297D0 NO900297D0 (no) | 1990-01-22 |
| NO900297L NO900297L (no) | 1990-07-24 |
| NO177126B true NO177126B (no) | 1995-04-18 |
| NO177126C NO177126C (no) | 1995-07-26 |
Family
ID=23158874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900297A NO177126C (no) | 1989-01-23 | 1990-01-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasöytisk preparat for oral administrering |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5049568A (no) |
| EP (1) | EP0380023B1 (no) |
| JP (1) | JP2873595B2 (no) |
| KR (1) | KR0147821B1 (no) |
| CN (1) | CN1022023C (no) |
| AR (1) | AR245888A1 (no) |
| AT (1) | ATE102034T1 (no) |
| AU (1) | AU621707B2 (no) |
| CA (1) | CA2008183C (no) |
| DE (1) | DE69006863T2 (no) |
| DK (1) | DK0380023T3 (no) |
| ES (1) | ES2052075T3 (no) |
| FI (1) | FI95348C (no) |
| HU (1) | HU215962B (no) |
| IE (1) | IE63168B1 (no) |
| IL (1) | IL93097A0 (no) |
| NO (1) | NO177126C (no) |
| NZ (1) | NZ232167A (no) |
| PH (1) | PH27184A (no) |
| PT (1) | PT92922B (no) |
| ZA (1) | ZA90341B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3154895A (en) * | 1994-08-01 | 1996-03-04 | Kv Pharmaceutical Corporation | Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system |
| MX9706449A (es) | 1995-02-28 | 1997-11-29 | Hoechst Marion Roussel Inc | Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinalcanol. |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| ES2107375B1 (es) * | 1995-08-01 | 1998-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Formulaciones farmaceuticas liquidas de ebastina por via oral. |
| WO1999009957A1 (en) * | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| GB9802617D0 (en) * | 1998-02-07 | 1998-04-01 | Knoll Ag | Pharmaceutical formulation |
| GB9822170D0 (en) * | 1998-10-13 | 1998-12-02 | Danbioyst Uk Ltd | Novel formulations of fexofenadine |
| IL148292A (en) * | 2002-02-21 | 2008-08-07 | Shai Yarkoni | Stable preparations of lupoginone and other quinazolinone derivatives |
| TW201542240A (zh) * | 2013-07-01 | 2015-11-16 | Aventis Pharma Inc | 包含菲索芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之口服液態醫藥組合物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3966949A (en) * | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutical compositions and preparing same |
| US4139627A (en) * | 1977-10-06 | 1979-02-13 | Beecham Inc. | Anesthetic lozenges |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| FR2588556B1 (fr) * | 1985-10-11 | 1988-01-08 | Sanofi Sa | Derives du naphtalene substitues par un groupement (omega-amino) alcanol a activite antimicrobienne, leur preparation et les compositions les contenant |
| FR2620704B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-04-26 | Sanofi Sa | Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US4870083A (en) * | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
| US4808410A (en) * | 1987-12-16 | 1989-02-28 | Richardson-Vicks Inc. | Pharmaceutical compositions containing dyclonine HC1 and phenol |
| US4822778A (en) * | 1988-01-19 | 1989-04-18 | Gunnar Aberg | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds |
-
1990
- 1990-01-17 ZA ZA90341A patent/ZA90341B/xx unknown
- 1990-01-17 AR AR90315960A patent/AR245888A1/es active
- 1990-01-18 AU AU48593/90A patent/AU621707B2/en not_active Ceased
- 1990-01-18 IL IL93097A patent/IL93097A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 CA CA002008183A patent/CA2008183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 NZ NZ232167A patent/NZ232167A/xx unknown
- 1990-01-22 HU HU23190A patent/HU215962B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 FI FI900334A patent/FI95348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AT AT90101217T patent/ATE102034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 ES ES90101217T patent/ES2052075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-22 IE IE23490A patent/IE63168B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 DK DK90101217.9T patent/DK0380023T3/da active
- 1990-01-22 PT PT92922A patent/PT92922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000711A patent/KR0147821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 DE DE69006863T patent/DE69006863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 NO NO900297A patent/NO177126C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 EP EP90101217A patent/EP0380023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 PH PH39924A patent/PH27184A/en unknown
- 1990-01-23 JP JP2011996A patent/JP2873595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 CN CN90100364A patent/CN1022023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 US US07/494,887 patent/US5049568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2872412B2 (ja) | 水性リスペリドン調合物 | |
| US6306904B1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| EP1778183B1 (en) | Liquid paroxetine compositions | |
| RU97102139A (ru) | Водные композиции рисперидона | |
| US6239141B1 (en) | Trovafloxacin oral suspensions | |
| JPH0786086B2 (ja) | 薬剤組成物 | |
| EP2377538A1 (en) | Aqueous oral preparation of stable amlodipine | |
| KR100477782B1 (ko) | 지프라시돈 현탁액 | |
| NO177126B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et væskeformig farmasöytisk preparat for oral administrering | |
| EP0600395A1 (en) | Antinflammatory and analgesic diclofenac gel preparation | |
| US20040101563A1 (en) | Storage stable antihistaminic syrup formulations | |
| KR100509316B1 (ko) | 피페리디노알카놀화합물의액상경구용제약조성물 | |
| JP5072748B2 (ja) | アムロジピンの安定な液剤とゼリー剤 | |
| WO2004017975A1 (en) | Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation | |
| US7879901B2 (en) | Sublingual Formulations of Ketorolac or Salts Thereof | |
| US7175855B1 (en) | Ziprasidone suspension | |
| EP1757294A1 (en) | Orally-administered aqueous risperidone solution | |
| JP2000247883A (ja) | ジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液剤 | |
| EP0563094B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0574624B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP1830801B1 (en) | Drop preparations comprising dimetindene | |
| JP2001055334A (ja) | センノシド含有水性液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |