JPH02233613A - ピペリジノアルカノール誘導体類用の液体製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピペリジノアルカノール誘導体類用の液体製剤
絹成物に閏する． 〔従来の技術〕 抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤と
して、種々のピペリジノアルカノール誘導体類が合衆国
特許第３，８７８，２１７号、第４．２５４．１２９号
、及び第４．２８５．９５７号に明らかにされている。

これらの一穀式的に定義されたピペリジノアルカノール
類の範囲に含まれるものとして、α−［４−（１．１−
ジメチルエチル）フェニル］−４−（ヒドａキシジフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンブタノールがある。

これは季節的なアレルギー性鼻炎の症状をもつ患者の処
置用に固体単位適量形式の製剤絹成物として市販されて
いる．また、４−［！−ヒドロキシ−４　−　［４−（
ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ビペリジニル］ブ
チル］一α，α−ジメチルベンゼン酢酸も包含される．
これは合衆国特許第４，５２４．１２９号で抗ヒスタミ
ン剤として明らかにざれており、動物でα−［４ー（１
．１−ジメチルエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシ
ジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの知ら
れた代謝産物である． 〔発明が解決しようとする課題〕 概して、これらのビベリジノアルカノール誘導体類は、
水にすこししか溶けず、従ってこれらの化合物類の一つ
以上を含有するｍｌｆ４Ｍ成物中の治療的に不活性な成
分は、経口投与後の効率的な即時吸収と生物への利用を
提供する上で非常に重要である． 本発明で、経口投与後のこれらの化合物類の効率的な即
時吸収と生物への利用を可能にするような、新規な液体
製剤組成物が提供される．帽１を解決する手段〕 本発明は、合衆国特許第３，８７８．２１？号、第４，
２５４，１２９号、及び第４，２８５，９５？号に明ら
かにされている種々のピペリジノアルカノール誘導体類
の経口投与用製剤紺成物に間する．各特許の完全な開示
は参照により本明細書に取り入れられている．これらの
ピペリジノアルカノール化合物類は抗ヒスタミン剤、抗
アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用であり、式
（１）、（２）、（３）によって説明される． 式（１）の化合物類、又は製薬上受入れられるその酸付
加塩類は、 式 に対応する化合物類である．式中Ｒ，は水紫又はヒドロ
キシ、Ｒ２は水素であるか、又は一緒にＲ，とＲ２は、
Ｒ１とＲ２を支える炭素原子の間の第二の結合を形成し
、ｎは！〜３の正の整数であり，ＺＵチェニル、フェニ
ル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニル上の
置換基は置換フＩニル環のオルト、メタ、又はバラの位
置に結合され、ハロゲン原子、ｌ−４個の炭素原子の直
鎖又は分枝鎖アルキル、ト４個の炭素原子の低級アルコ
キシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基からなる群から、
又はビロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はＮ−（
ｆＩＩ％級）アルキルビペリジノからなる群から選ばれ
る飽和単環式複素環から選ばれる． 式（２）化合物類、又は製薬上受入れられるその塩類と
個々の光学異性体類は、 式 Ｒ３は−ＣＩ１３又は−Ｃ　Ｉ＋　２　０　｝１であり
、各ＡとＢ水素又はヒドロキシであるが、但しＲ３が−
ＣＨ３の時には、ＡとＢの少なくとも一方は水禦であっ
て、池方は水素以外であることを条件としている．式（
３）の化合物類、又は製薬上受入れられるその塩類と個
々の光学異性体類は、 式 に対応ずる化合物類であり、式中Ｒ１は水素又はヒドロ
キシを表わし、Ｒ２は水素を表わすか、又は〒緒にＲ，
とＲ２は、Ｒ，とＲ２を支える炭素原子間の第二の結合
を形成し、ｍは１−５の整数であり、に対応する化合物
である．式中Ｒ，は水素又はヒドロキシを表わし、Ｒ２
は水素を表わすか、又は一緒にＲ１とＲ２は、Ｒ，とＲ
２を支える炭素原子間の第二の結合を形成し、ｍは１−
５の整数であり、Ｒ４は−ＣＯＯＨ又は−Ｃ００アルキ
ルであって、ここでアルキル部分はＩ−６１の炭素原子
をもち、直鎖状又は分枝鎖状であり、ＡとＢの各々は水
素又はヒドロキシであるが、但しＡとＢの少なくとも一
方は水素であることを条件としている． 経口投与用に本発明で提供される液体製剤纏成物類は、
（ａ）約２ないし約２５ミリモル（■Ｍ）の量のピペリ
ジノアルカノール、（ｂ）約ｏ．ｏｏｔないし約０．５
Ｍの量のグルコン酸緩衝液、乳酸緩衝液、クエン酸緩衝
１α及Ｕ酢酸緩衝液からなる群から選ばれる適当な緩衝
液、及び（ｃ）組成物の約５ないし約９９１ｉ量χの量
の水を含めてなる．更に、本発明の液体製剤組成物は、
任意付加的に、製薬科学の技術で周知かつ認められた、
一つ以上のその他の治療的に不活性な成分、及びｌ又は
治療的に活性な成分を含有できる． 本発明の液体！１剤組成物類は、抗ヒスタミン剤での治
療の必要な患者に経口投与できる、一つ以上のピペリジ
ノアルカノール類の溶液を提供するのに有用である．好
ましいピペリジノアルカノールはα・［４・（１．１−
ジメチルエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）−１−ビペリジンアタノールである． 本発明の液．体製剤組成物中に存在するピペリジノアル
カノールの量は、約２　ｍＭないし約２５　ｓ＋Ｈの範
囲にありうる．存在するピペリジノアルカノールのモル
漢度は、液体製剤組成物のリットル当たりミリモル単位
で測定される．そのようなものとして、この量は標準的
な投薬計画及び単位適量に従って経口投与される時にピ
ペリジノアルヵノールの治療有効置を表わしている．本
発明の液体製剤組成物中に存在するピペリジノアルカノ
ールの好ましい量は、約２　ｍＭないし約１３−Ｍの範
囲にある．所望のピペリジノアルカノールがα−［４・
（１．１−ジメチルエチル）フェニル］−４−（ヒドロ
ギシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの
時には、該ピペリジノアルカノールの最も好ましい量は
約６冒Ｈであり、これは−１当たり約３　ｗａｚ、又は
１０　ｍｌの投与量当たり約３０　ｍｇを表わしている
．本発明の液体製剤組成物中の使用に適した緩衝液は、
グルコン酸緩衝液、乳酸緩衝液、クエン酸ｌＩＩＷＢ液
、及び酢酸緩衝液からなる群から遇ばれる緩衝液である
． 本明細書で使用される用語『緩衝液」とは、指定された
遊Ｊｌｌｌｌ！、すなわちグルコン酸、乳酸、クエン酸
又は酢酸の一つ又はそれ以上を意味しろる．また用詔『
緩衝液」は、例えばグルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムのような
、指定遊離酸の塩基性誘導体の一つ以上をも意味しろる
．更に用語『緩衝液」は遊離酸とその塩基性誘導体の混
合物、例えばグルコン酸とグルコン酸ナトリウム、乳酸
と乳酸ナトリウム、クエン酸とクエン酸ナトリウム、又
は酢酸と酢酸ナトリウムを意味しろる．ＰＩ４えば「グ
ルコン酸緩衝液」とは、（１）グルコン酸、（ｉｉ）グ
ルコン酸ナトリウム、又は（ｉｉｉ）グルコン酸とグル
コン酸ナトリウムを意味しうる． 本発明の液体製剤紺成物にとって好ましい緩衝液は、ク
ルコン酸緩衝液である．グルコン酸がグルコノ−δ−ラ
クトンとの化学的平衡状態で存在することは、当業者に
周知であり認められている．従って、上に定義された用
詔「緩衝｝α」の意味の範囲内に包括されるようなグル
コン酸が、グルコノ−δ−ラクトン溶液によって提供で
きることは、当業者によく認識されている． 本発明の液体製剤組成物に好ましいｉｌｌ市液は、例え
ばグルコン酸とグルコン酸ナ・トリウムのような遊＊Ｗ
とその塩基性誘導体との混合物を含めてなるものである
．遊離酸とその塩基性誘導体のモル比を調整することに
よって、異なるｐｌの緩衝液が提供ざれよう．当業者は
、遊離酸とその塩基性誘導体のモル比の適切な調整によ
って、所望の特定ｐｌ１を特徴とする液体！！剤組成物
を得ることができる． 約２ないし約７のｐｌをもっことを特微とするような、
本発明の液体製剤組成物類が好ましい．約４ないし約６
のｐＨをもっことを特徴とするような、本発明の液体製
剤組成物が最も好ましい．本発明の液体製剤組成物中に
存在する緩衝液の量は、約０．００１Ｍないし約０．５
Ｍの範囲にありうる．緩衝液のモル濃度は液体製剤組成
物のリットル当たりモル単位で測定される．緩衝液モル
濃度に対する上の範囲は、液体製剤組成物中に存在する
各緩衝液部分のモル数の合計を反映している．例えば、
所望組成物がグルコン酸とグルコン酸ナトリウムを含有
する場合、グルコン酸のモル数とグルコン酸ナトリウム
のモル数の合計が、約０．ＯＯＩＭないし約０．５Ｍで
なければならない．更に例を挙げると、所望緩衝液がグ
ルコン酸及び乳酸緩衝液を含有する場合、グルコン酸乙
グルコン酸塩のモル数と乳酸ｌ乳酸塩のモル数の合計が
、約０．０ＯＩＭないし約０．５Ｍでなければならない
． 製薬科学の当業者によく知られ認められているように、
本発明の液体製剤組成物は、上に特定された成分のはか
『レミントン輌薬科学１第１６版、［マック出版社、ペ
ンシルベニア州イーストン（１９８０年）］に一般的に
説明されているような一つ以上のその他の製薬上受入れ
られる成分を含有しうる．製薬上受入れられる成分は、
この技術で周知かつ認められているような治療的に不活
性の成分である．このような治療的に不活性の成分は、
ポリオキシエチレンソルビタンの長鎖脂肪酸エステル頚
［ボリソルベート８０（ツイーン８０としても知られる
もの）を包含する］、種々のボロキサマー又はプルロニ
クス（プルロニックＦ６８を包含》のような表面活性剤
：グリセリン、乳糖、ブロビレングリコール、種々の平
均分子量のポリエチレングリコールＩＮ　（ＰＥＧ　４
００，　１０００及び３３５０を包含）及びポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル類［ポリエチレングリコールモ
ノス．テアレートを包含］等の誘導体類のような慣用の
担体類：水素添加植物油等のその他の付形剤；ソルビト
ール、サッカリン、サッカリンナトリウム、庶糖、アス
バーテーム、水素添加グルコースシロップ（例えばリカ
シン）、マンニトール、アセサルフエームＫ、モノアン
モニウムグリセリジン、高フルクトースコーンシロップ
、転化糖などのような甘み剤；着色剤；風味剤：酸化防
止剤；及び防腐剤と抗菌剤を包含する．これらの追加成
分は、一緒に組成物の約９ｏｆ［量χまでの量で存在で
きる．特定成分と使用量の選択は、標準的な手順及び実
施要領を参考にして、当業者が容易に決定できる．追加
成分の好ましい組合わせは、グリセリン（　９９％　）
、ブロビレングリコール、エタノール（９５Ｘ）、及び
水素添加グルコースシロップであり、それぞれ約ｌＯな
いし約４０Ｘ（ｖ／Ｖ）、約ＩＯないし約３０１（ｖ／
ｖ）、約１ないし約１　０　Ｘ　（　ｖ　／ｖ）、及び
約２０ないし約５０１（ｖ／ｖ）の量が好ましく、約２
５１（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）、５Ｋ（ｖ／ｖ）及
び３５％（ｖ／ｖ）が最も好ましい． 当然ながら、製薬科学の当業者は、本発明の液体製剤組
成物がピペリジノアルカノール以外の治療活性成分をも
含有しうろことを認識し察知するであろう．単一適量形
式において、抗ヒスタミン剤をある充血除去剤、咳どめ
剤、去痰剤、及び鎮痛剤との有利な組み合わせにしうろ
ことは周知である．このような絹合せ治療用製品の多く
の例が市販されている．同様に、本発明の液体製剤絹成
物はシュードエフエドリン、フェニルエフリン等のよう
な充血除去剤；アスピリン、アセトアミノフエン、イブ
プロフエン等のような鎮痛剤；デキストａメトルファン
、コデイン等のような咳どめ剤：及びガイフエネシン等
のような去痰剤を含有するように処方できる、ピペリジ
ノアルカノール類に追加する一つ以上の治療活性成分の
選択と使用量は、標準的な手順及び実施要領、並びに追
加的治療活性成分に勧められる適量水準を参照して当業
者が容易に決定できる．更に、製薬科学の当業者は、こ
れらの追加的治療活性成分の多くが製薬上受入れられろ
その塩類の杉で利用できることを認識し、察知するであ
ろう．例えば、シュートエフエドリンＨＣＩ、フェニル
エフリンＨＣＩ、デキスト口メトルファンＨｅｒ．コデ
イン燐酸塩、コデイン硫酸塩等を使用できる． 本発明による液体製剤朝成−物の成分は、慣用の処方及
ＵＮ造手法を用いて、製薬科学の技術で周知の標準的な
実施要領と手順に従って処方ざれる．概して、液体製剤
絹成物は所望の水性緩衝液中にビベリジノアルカノール
を溶解することによって調製できる．緩衝液は所望の緩
衝剤を水に溶解して調製される．所望の液体製剤組成物
の追加成分は、緩衝剤とピペリジノアルカノールの水溶
液中に溶解できる．遊離酸とその塩基性誘導体の混合物
、例えばグルコン酸とグルコン酸ナトリウムの混合物を
緩衝剤として所望する場合は、ピペリジノアルカノール
の溶解は、遊離酸水溶液中にピペリジノアルカノールを
溶解すると容易に得られる．次に遊離酸の塩基性誘導体
を、他の成分と共に溶液に添加できる．水性緩衝液への
ピペリジノアルカノールの溶解は、初めにエタノールの
ような湿潤剤でピペリジノアルカノールを湿潤させるこ
とによって容易になる． 〔実施例〕 本発明の好ましい態様において、本発明の液体製剤組成
物は実施例！、２及び３に従ってつくられる．以下の実
施例は例示のためだけに用意されており、いかなる形に
おいても本発明を制限することを意図していない． 実施例１　サッカリンとＰＥＧ　４００を含有するα−
［４−（１．１−ジメチルエチル）フェニル］−４−（
ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ビペリジンブタノ
ール用の液体製剤処方剤 ２０００　ａｌｌのメスフラスコにα−［４−（１．１
−ジメチルエチル》フェニル］−４・（ヒドロキシジフ
ェニルメチル）−１−ビペリジンアタノール粉末６ｇを
入れ、工９　／　−　ル（　９５Ｘ，　ＵＳＰ）　１０
０　ｓｏｌで粉末を湿潤させる．純水中の２．５Ｍグル
コノーα−ラクトンの溶ｊｆｆｌ３．６ｉａｌを加え、
更に純水１６０　ｍｌを加え、透明溶液が生ずるまでか
きまぜる．かきまぜながら、ポリエチレングリコール４
００　（　２００　ｍｌ）と純水中の２．０Ｍグルコン
酸ナトリウム溶液８３１を添加する．かきまぜながら、
リカシン（水素添加ざれたグルコースシ口・ソブ）　６
００　ｓ＋Ｉを加える．かきまぜながらサッカリンのグ
リセリン溶ｔｌＷ（１０　＋ｓｇ／ｍｌ、８００１）を
加え、純水で容量（２０００　ｍｌ）まで満たす．サッ
カリンｌグリセリン溶液をつくるには、サッカリン粉末
１０８とグリセリン１０００　ｍｌの混合物を９０℃に
加熱し、溶解するまで絶えずかきまぜる．使用前にｗＩ
液を室温まで故冷する． 生ずる液体製剤紺成物は、第１表・に記述された組成を
もっている． 第１表 ノール 実施例２　サッカリンナトリウムとプロピレングリコー
ルを含有するα−（４−（１．１−ジメチルエチル）フ
ェニル］−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−
ビペリジンブタノール用の液体製剤処方剤 ２０００■１のメスフラスコζこα−［４−（１．１−
ジメチノレエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシジフ
Ｉニルメチル）−１−ビペリジンプタノール粉末６ｇと
サツカリンナトリウム８ｇを入れ、エタノール（９５Ｌ
υＳＰ）１００　ｍｌで粉末を湿潤させる．純水中の２
．５Ｍグルコノーα−ラクトンの溶ｔ＆ｌ３．６＋ｓｌ
を加え、更に純水１６０■ｌを加え、透明溶液が生ずる
まで攪拌する．攪拌しながらブロビレングリコール４０
０１と純水中の２．０Ｍグルコン饋ナトリウム溶液８３
１を添加する．かきまぜながら、リカシン（水素添加さ
れたグノレコースシ口・ンブ）７００■Ｉとグリセリン
５００　ｍｌを加え、純水で容量（２０００　ｍｌ）ま
で満たす．生ずる液体製剤組成物は、第２表に記述され
た組成をも゛っている． 第２表 実施例３　ソルビトールを含有するα−〔４・（１．１
−ジメ子ルエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシジフ
ェニルメチル）−１−ビペリジンアタノール用の液体製
剤処方剤 ２０００　ｍｌのメスフラスコにα−［４−（１．１−
ジメチルエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）−１−ビベリジンブタノール粉末６ｇとサ
ツカリンナトリウム８ｇを入れ、エタノール（　９５Ｋ
，υＳＰ）６０１で粉末を湿潤させる．純水中の２．５
Ｍグルコノ・δ−ラクトンの溶液１３．６ｍｌを加え、
更に純水１６０ｍｌを加える．ポリエチレングリコール
４００（２００ｍｌ）と純水中の２．ＯＭグルコン酸ナ
トリウム溶液８３■１を添加し、透明溶液が生ずるまで
かきまぜる．かきまぜながら、ソルビトール溶液（υＳ
Ｐ，純水中７０１）　８００　ｍｌを加える．かきまぜ
ながら、グリセリン（９９Ｘ）　８００　ｍｌを加え、
純水で容量（２０００−１）まで満たす． 生ずる液体製剤組成物は、第３表に記述された組成をも
っている． 第３表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）約２ないし約２５ｍＭの量のピペリジノアル
   カノール、（ｂ）約０．００１ないし約０．５Ｍの量の
   グルコン酸、乳酸、クエン酸及び酢酸からなる群から選
   ばれる適当な緩衝液、及び（ｃ）組成物の約５ないし約
   ９９重量％の量の水を含めてなる、液体製剤組成物。 ２、ピペリジノアルカノールがα−［４−（１，１−ジ
   メチルエチル）フェニル］−４−（ヒドロキシジフェニ
   ルメチル）−１−ピペリジンブタノールである、特許請
   求の範囲第１項に記載の液体製剤組成物。 ３、α−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］
   −４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
   ンブタノールが約２ないし約１３ｍＭの量である、特許
   請求の範囲第２項に記載の液体製剤組成物。 ４、α−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］
   −４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
   ンブタノールが約６ｍＭの量である、特許請求の範囲第
   ３項に記載の液体製剤組成物。 ５、適当な緩衝液がグルコン酸緩衝液である、特許請求
   の範囲第３項に記載の液体製剤組成物。 ６、グルコン酸緩衝液が約０．０１ないし約０．１５Ｍ
   の量である、特許請求の範囲第４項に記載の液体製剤組
   成物。 ７、更に約２５％（ｖ／ｖ）の量のグリセリン（９９％
   ）、約２０％（ｖ／ｖ）の量のプロピレングリコール、
   約３５％（ｖ／ｖ）の量の水素添加グルコースシロップ
   、及び約０．４％（ｗ／ｖ）の量のサッカリンナトリウ
   ムを含めてなる、特許請求の範囲第６項に記載の液体製
   剤組成物。 ８、更に約４０％（ｖ／ｖ）の量のグリセリン（９９％
   ）、約１０％（ｖ／ｖ）の量ポリエチレングリコール４
   ００、約３０％（ｖ／ｖ）の量の水素添加グルコースシ
   ロップ、及び約０．４％（ｗ／ｖ）の量のサッカリンを
   含めてなる、特許請求の範囲第６項に記載の液体製剤組
   成物。 ９、（ａ）約２ないし約２５ｍＭの量のピペリジノアル
   カノール、（ｂ）約０．００１ないし約０．５Ｍの量の
   グルコン酸、乳酸、クエン酸及び酢酸からなる群から選
   ばれる適当な緩衝液、及び（ｃ）組成物の約５ないし約
   ９９重量％の量の水を混合することからなる、液体製剤
   組成物の製法。