CN113660928B - 阴道片剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含葡萄糖酸‑δ‑内酯的药物组合物，其适用于治疗阴道微生物感染。

Description

阴道片剂制剂
技术领域
本发明涉及适用于治疗阴道微生物感染的药物组合物。
背景技术
阴道微生物组是具有不同比率及数量的各种微生物的复杂混合物的动态系统，其取决于维持弱酸性环境(通常pH 3.5至4.5)的乳酸产生细菌。阴道微生物菌群的任何突然变化将增加阴道pH，并因此为阴道病原体的形成创造更有利的环境，这些阴道病原体在pH超过5时最佳地生长。因此，阴道中微生物菌群的不平衡可导致阴道感染，其是每年侵袭大部分育龄女性的疾患。
阴道感染的治疗包括阴道胶囊、片剂及乳霜，例如益康唑(econazol)、克罗曲唑(clomitrazol)、咪康唑(miconazole)、噻康唑(tioconazole)、丁康唑(butoconazol)及氟康唑(fluconazole)。然而，目前市场上的许多治疗伴随感染的高复发，且另外具有各种副作用，包括胃不适、头痛及皮疹。由于对胎儿的潜在伤害风险，一些治疗无法在妊娠期间使用。此外，随着抗微生物剂经设计以杀灭的传染性生物体对其适应，可能产生抗药性。此外，许多治疗是基于医药脂肪的子宫托，其在升高温度下不稳定。
抗微生物剂的一个靶是生物膜，这些生物膜是由彼此粘附且由自产生的细胞外聚合物基质包围的微生物细胞形成。已显示，葡萄糖酸(CAS 526-95-4)会减少不同念珠菌属(Candida)物种以及几种细菌菌株的生物膜的存在[WO 2017/174731、WO 2019/068862]。葡萄糖酸难以作为固体结晶产物产生且通常以50％水溶液供应。尽管该水溶液可用于提供用于阴道施用的液体药物制剂，例如阴道乳霜、阴道凝胶，但该水溶液不太适用于提供用于阴道施用的固体药物制剂，例如阴道片剂、阴道栓剂或阴道环。
治疗阴道感染的需要可发生在家中、工作期间或旅行时，且因此产品应能够摇动、夹紧、经受适度的撞击，且对温度变化不敏感。较佳地，产品具有至少6个月或更佳至少1年的储存寿命。产品应易于用或不用施用器施用。若产品不使用施用器施用，则其应稳定地固持，且不应是易滑脱或有光泽的。与手指的接触不应改变产品的特性。此外，产品应膨胀至合适的尺寸并保持在原位，但不会刮伤。产品不应滑落。此外，产品应具有用于治疗感染的最佳释放时间。在治疗期间，产品不应感知为有粘性的或产品残留物滑出。产品不应使纺织品变色或引起脂肪染色。治疗较佳应为无气味的且不应妨碍使用者进行日常活动，例如工作、运动及诸如此类。
总之，目前用于生殖器区域感染的治疗方案及预防策略具有许多限制，且需要在怀孕期间安全且具有低抗性形成风险的新颖治疗及预防替代方案。
发明内容
已知葡萄糖酸会减少生物膜的存在。然而，葡萄糖酸难以作为固体结晶产物产生且因此不太适用于提供用于阴道施用的固体药物制剂，例如阴道片剂、阴道栓剂或阴道环。在水溶液中，葡萄糖酸与葡萄糖酸-γ-内酯及葡萄糖酸-δ-内酯(GDL；CAS 90-8-2)平衡。本发明人已发现，GDL本身对不同念珠菌属物种以及细菌的生物膜的形成具有效应，这暗示GDL本身用作活性化合物。GDL在室温及体温下为固体且因此适于用作例如阴道片剂、子宫托、阴道盘(vaginal disc)或栓剂或阴道剂(vagitory)中的活性成分。本发明人已开发出适用于治疗阴道微生物感染的包含GDL的固体药物制剂。
在一个方面，本发明涉及包含葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)及羟丙基甲基纤维素(HPMC)的药物组合物。在另一个方面，本发明涉及适于阴道施用的固体药物组合物，该药物组合物包含5wt％至30wt％的葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；及10wt％至40wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在另一个方面，本发明涉及如本文所定义的药物组合物作为药物、例如治疗微生物感染的用途。在一个实施方案中，这些微生物感染是阴道微生物感染。
在另一个方面，本发明涉及制造如本文所定义的药物组合物的方法。
附图简要说明
图1.子宫托在生理条件下溶出的流体模型。阴道流体模型是由含有蒸馏水的贮器、蠕动泵、玻璃管柱及馏分收集器组成。水是以0.1mL/分钟的流量泵送至玻璃管柱中。将子宫托包裹于人造海绵中以模拟阴道粘膜。加热玻璃管柱以获得35℃的核心温度。使用设定为60min/馏分的馏分收集器收集流体。通过pH电极测量每一馏分的pH。
图2.使用如实施例10中所述的阴道流体模型(绘示于图1中)测量的结果。空心圆：制剂A；空心正方形：制剂U；空心菱形：制剂X；实心圆：制剂V；实心正方形：制剂Z1；及实心菱形：制剂Z5。
具体实施方式
本发明涉及包含葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)作为活性药物成分及赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含葡萄糖酸盐。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含粘合剂/释放改性剂，例如HPMC；填充剂，例如纤维素和/或淀粉；助流剂，例如二氧化硅；及润滑剂，例如硬脂酸镁。
在一个方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一个方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；葡萄糖酸盐；及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一个方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；葡萄糖酸钠(NaG)；及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一个实施方案中，该药物组合物是固体组合物。
术语「药物组合物」在本文中与术语「药物制剂」同义使用。在一个实施方案中，药物组合物是呈医药剂型的形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是片剂。在一个实施方案中，药物组合物适于阴道内施用，即将药物组合物例如以阴道片剂或药物子宫托的形式施用在阴道内。
释放速率
本发明的药物组合物是缓慢释放制剂，且药物组合物应在延长时间段内释放GDL。重要的是，药物组合物具有某一释放特征，以使得GDL在延长时间段(例如24小时或48小时)期间在体内释放。在一个实施方案中，药物组合物欲重复施用。在该情形下，活性药物成分较佳在施用下一剂量前完全释放。例如，对于每天一次施用，活性药物成分在施用后24h内在体内完全释放。对于每隔一天施用，活性药物成分在施用后48h内在体内完全释放。因此，本发明的药物制剂经设计以具有用于治疗感染的最佳释放时间。
为获得GDL的合适释放特征，仔细地选择赋形剂，例如粘合剂、释放改性剂、填充剂、助流剂及润滑剂。就此而言，重要的是，药物组合物包含HPMC。
在一个实施方案中，GDL在体内释放持续至少6h，例如持续至少12h，例如持续至少18h，例如持续至少24h，例如持续至少36h，例如持续至少42h。在一个实施方案中，GDL释放持续至少24h，例如持续至少36h。在一个实施方案中，GDL释放持续不超过72h，例如持续不超过48h，例如持续不超过36h，例如持续不超过24h。在一个实施方案中，GDL在体内释放持续约18h至27h。在一个实施方案中，GDL在体内释放持续约48h。在一个实施方案中，使用如本文实施例10中所述的流体模型测量所释放GDL的量。
在开发本药物组合物期间，使用美国药典(USP)溶出装置2-桨式方法(37℃±0.5℃)测量溶出速率以预测体内药物释放特征，关于其他细节参见实施例1。
例如，发现为获得体内GDL的合适释放特征，则使用美国药典(USP)溶出装置2-桨式方法，不超过60％的药物组合物在两小时内溶出。
在一个实施方案中，本发明涉及包含5wt％至30wt％的葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)及10wt％至40wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的固体药物组合物，其中使用美国药典(USP)溶出装置2-桨式方法，不超过60％的药物组合物在两小时内溶出。
在一个实施方案中，使用上文所述的USP桨式方法，不超过40％的药物组合物在第一小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，不超过60％的药物组合物(例如不超过50％，例如不超过40％)在前两小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，不超过80％的药物组合物(例如不超过75％，例如不超过50％)在前四小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，不超过90％的药物组合物(例如不超过85％，例如不超过65％)在前六小时内溶出。
在一个实施方案中，使用上文所述的USP桨式方法，至少40％的药物组合物(例如至少50％，例如至少60％)在前四小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，至少50％的药物组合物(例如至少70％，例如至少75％)在前六小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，至少60％的药物组合物(例如至少80％，例如至少90％)在前六小时内溶出。
在一个实施方案中，使用USP桨式方法，30％至50％的药物组合物(例如30％至40％)在前两小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，40％至60％的药物组合物(例如40％至50％)在前四小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，50％至70％的药物组合物(例如55％至65％)在前六小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，60％至80％的药物组合物(例如65％至75％)在前八小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，30％至50％的药物组合物在前两小时内溶出；40％至60％的药物组合物在前四小时内溶出；50％至70％的药物组合物在前六小时内溶出；且60％至80％的药物组合物在前八小时内溶出。在一个实施方案中，具有该溶出速率特征的药物组合物适于每隔一天施用。
在一个实施方案中，使用USP桨式方法，30％至50％的药物组合物(例如35％至45％)在前两小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，50％至70％的药物组合物(例如55％至65％)在前四小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，70％至90％的药物组合物(例如75％至85％)在前六小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，80％至95％的药物组合物(例如85％至95％)在前八小时内溶出。在一个实施方案中，使用USP桨式方法，35％至45％的药物组合物在前两小时内溶出；50％至70％的药物组合物在前四小时内溶出；70％至90％的药物组合物在前六小时内溶出；且80％至95％的药物组合物在前八小时内溶出。在一个实施方案中，具有该溶出速率特征的药物组合物适于每天一次施用。
葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)
本发明的药物组合物包含葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)，CAS编号90-8-2。葡萄糖酸-δ-内酯在室温及体温下为固体且因此适于用作例如阴道片剂中的活性成分。在一个实施方案中，药物组合物的唯一活性药物成分是GDL。
在一个实施方案中，药物组合物包含至少5wt％GDL，例如至少10wt％GDL，例如至少15wt％GDL，例如至少20wt％GDL。在一个实施方案中，药物组合物包含不超过50wt％GDL，例如不超过40wt％GDL，例如不超过35wt％GDL，例如不超过30wt％GDL，例如不超过25wt％GDL，例如不超过20wt％GDL。在一个实施方案中，药物组合物包含10wt％至30wt％GDL，例如10wt％至25wt％GDL，例如15wt％至25wt％GDL，例如约20wt％GDL，例如约15wt％GDL。
葡萄糖酸盐
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含葡萄糖酸盐，该葡萄糖酸盐具有缓冲效应，较佳使pH值为约4，例如介于3.6至4.2范围内，更特定而言为约3.86。在一个实施方案中，pH值是在如实施例8中所述的环境中测量。可选择GDL与葡萄糖酸盐之间的比率以提供合适的pH，例如3.5至4.5，在一个实施方案中，药物组合物中GDL与葡萄糖酸盐的摩尔比为2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如约1:1。
在一个实施方案中，葡萄糖酸盐选自由以下组成的组：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸铁(II)、葡萄糖酸铜(II)及葡萄糖酸锌。在一个实施方案中，葡萄糖酸盐是葡萄糖酸钠(NaG)。因此，在一个实施方案中，药物组合物的NaG经等摩尔量的另一葡萄糖酸盐(例如葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸铁(II)、葡萄糖酸铜(II)及葡萄糖酸锌)替代。
在一个实施方案中，药物组合物包含浓度至少对应于10wt％NaG、例如至少15wt％NaG、例如至少15wt％NaG、例如至少20wt％NaG的等摩尔浓度的葡萄糖酸盐。在一个实施方案中，药物组合物包含浓度对应于不超过30wt％NaG、例如不超过25wt％NaG、例如不超过20wt％NaG的等摩尔浓度的葡萄糖酸盐。在一个实施方案中，药物组合物包含浓度对应于10wt％至30wt％NaG、例如15wt％至25wt％NaG、例如20wt％至25wt％NaG、例如24wt％至25wt％NaG、例如18wt％至19wt％NaG的等摩尔浓度的葡萄糖酸盐。
在一个实施方案中，药物组合物包含至少10wt％NaG，例如至少15wt％NaG，例如至少15wt％NaG，例如至少20wt％NaG。在一个实施方案中，药物组合物包含不超过30wt％NaG，例如不超过25wt％NaG，例如不超过20wt％NaG。在一个实施方案中，药物组合物包含10wt％至30wt％NaG，例如15wt％至25wt％NaG，例如20wt％至25wt％NaG，例如24wt％至25wt％NaG，例如18wt％至19wt％NaG。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)
本发明的药物组合物包含至少一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)组分。HPMC组分用作药物组合物中的释放改性剂。如本文所用的术语「羟丙基甲基纤维素」是指羟丙基甲基纤维素，CAS编号9004-65-3，E编号E464。HPMC系经部分O-甲基化及O-(2-羟丙基化)纤维素且可以分子量以及取代度不同、且因此粘度也不同的几个等级获得。HPMC类型可基于取代度分类，且因此给出四位数。前两位是指干物质中甲氧基的百分比(w/w)，而后两位是指干物质中羟丙氧基的百分比。在一个实施方案中，本发明的HPMC组分选自由以下组成的组：HPMC取代类型2208(也称为「K」)、2910(也称为「E」)、1828及2906(也称为「F」)。在一个实施方案中，HPMC组分是取代类型2208或2910。
HPMC的结构(包括大小及取代度)产生粘弹性性质。除取代模式外，不同HPMC等级可根据2％(w/w)水溶液的表观粘度(mPas)来区分。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为至少10mPas，例如至少15mPas，例如至少20mPas，例如至少25mPas，例如至少30mPas，例如至少35mPas，例如至少40mPas，例如至少45mPas，例如至少50mPas，例如至少55mPas，例如至少60mPas，例如至少65mPas，例如至少70mPas，例如至少75mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为至少50mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为不超过400.000mPas，例如不超过300.000mPas，例如不超过200.000mPas，例如不超过150.000mPas，例如不超过100.000mPas，例如不超过50.000mPas，例如不超过10.000mPas，例如不超过1.000mPas，例如不超过500mPas，例如不超过250mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度介于80mPas至280.000mPas范围内，例如介于80mPas至120mPas范围内，例如介于2.600mPas至5.000mPas范围内，或例如介于150.000mPas至280.000mPas范围内。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为约100.000mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为约200.000mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为约4000mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为约100mPas。在一个实施方案中，HPMC组分的粘度为约15mPas。
该HPMC组分可选自由Methocel K100、Methocel K4M及Methocel K200M组成的组。
在一个实施方案中，药物组合物包含至少5wt％HPMC，例如至少10wt％HPMC，例如至少10wt％HPMC，例如至少15wt％HPMC，例如至少20wt％HPMC，例如至少25wt％HPMC，例如至少30wt％HPMC，例如至少35wt％HPMC，例如至少40wt％HPMC，例如至少45wt％HPMC，例如至少50wt％HPMC。在一个实施方案中，医药包含不超过60wt％HPMC，例如不超过55wt％HPMC，例如不超过50wt％HPMC，例如不超过45wt％HPMC，例如不超过45wt％HPMC，例如不超过40wt％HPMC，例如不超过35wt％HPMC，例如不超过30wt％HPMC，例如不超过25wt％HPMC，例如不超过20wt％HPMC，例如不超过15wt％HPMC，例如不超过10wt％HPMC。在一个实施方案中，药物组合物包含介于5wt％至60wt％范围内的HPMC，例如介于15wt％至40wt％范围内的HPMC，例如介于5wt％至25wt％范围内的HPMC，例如介于10wt％至20wt％范围内的HPMC，例如介于10wt％至40wt％范围内的HPMC，例如介于20wt％至35wt％范围内的HPMC，例如介于30wt％至40wt％范围内的HPMC。在一个实施方案中，药物组合物包含介于5wt％至30wt％范围内的HPMC，例如介于10wt％至20wt％范围内的HPMC，例如约15wt％HPMC。在一个实施方案中，药物组合物包含介于25wt％至45wt％范围内的HPMC，例如介于30wt％至30wt％范围内的HPMC，例如约35.5wt％HPMC。
二氧化硅
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含二氧化硅。该二氧化硅可选自由胶质无水二氧化硅、胶质二氧化硅、胶质水合二氧化硅及疏水性胶质二氧化硅组成的组。在一个实施方案中，该二氧化硅是胶质二氧化硅。在一个实施方案中，该二氧化硅具有175m2/g至225m2/g、例如约200m2/g的比表面积和/或12nm的平均一次粒径。在一个实施方案中，二氧化硅在4％分散液中具有3.7至4.5的pH值。在一个实施方案中，该二氧化硅是Aerosil 200。
在一个实施方案中，药物组合物包含0.1wt％至5wt％二氧化硅，例如0.1wt％至2wt％二氧化硅，例如0.3wt％至0.6wt％二氧化硅，例如约0.5wt％二氧化硅，例如约0.38wt％二氧化硅。
润滑剂
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含润滑剂。该润滑剂可选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、蔗糖棕榈酸酯及蔗糖硬脂酸酯。在一个实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物包含0.1wt％至5wt％润滑剂，例如0.1wt％至2wt％润滑剂，例如0.70wt％至1.3wt％润滑剂，例如约1wt％润滑剂，例如约0.75wt％润滑剂，例如约0.38wt％润滑剂。
淀粉
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含淀粉。在一个实施方案中，该淀粉是预糊化淀粉。在一个实施方案中，该淀粉是部分预糊化玉米淀粉。在一个实施方案中，该淀粉包含例如3:1比率的支链淀粉及直链淀粉。该淀粉的糊化水平可为约20％。该淀粉的粒径可为约65微米。在一个实施方案中，该淀粉是Starch
在一个实施方案中，药物组合物包含至少10wt％淀粉，例如至少15wt％淀粉，例如至少20wt％淀粉，例如至少30wt％淀粉，例如至少40wt％淀粉。在一个实施方案中，药物组合物包含不超过45wt％淀粉，例如不超过40wt％淀粉，例如不超过35wt％淀粉，例如不超过30wt％淀粉，例如不超过25wt％淀粉，例如不超过20wt％淀粉。在一个实施方案中，药物组合物包含10wt％至50wt％淀粉，例如10wt％至30wt％淀粉，例如10wt％至25wt％淀粉，例如10wt％至20wt％淀粉，例如约19wt％淀粉，例如约14.25wt％淀粉。
纤维素
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含纤维素。该纤维素可选自由微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素及粉末纤维素组成的组。在一个实施方案中，该纤维素是MCC。在一个实施方案中，该MCC的标称粒径为至少20μm，例如至少50μm，例如至少75μm，例如至少100μm，例如至少125μm，例如至少140μm，例如至少150μm，例如至少160μm。在一个实施方案中，该MCC的标称粒径为不超过200μm，例如不超过190μm，例如不超过180μm，例如不超过170μm，例如不超过160μm。在一个实施方案中，该MCC的标称粒径介于140μm至200μm范围内，例如介于约150μm至约180μm范围内。
在一个实施方案中，药物组合物包含至少20wt％纤维素，例如至少30wt％纤维素，例如至少40wt％纤维素，例如至少50wt％纤维素。在一个实施方案中，药物组合物包含不超过60wt％纤维素，例如不超过50wt％纤维素，例如不超过40wt％纤维素，例如不超过30wt％纤维素。在一个实施方案中，医药包含20wt％至60wt％纤维素，例如20wt％至30wt％纤维素，例如40wt％至60wt％纤维素，例如50wt％至60wt％纤维素，例如30wt％至40wt％纤维素，例如35wt％至40wt％纤维素，例如约36wt％纤维素。
乳糖及糖醇
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含乳糖或糖醇。在一个实施方案中，该乳糖或糖醇是单水合物的形式。在一个实施方案中，该糖醇是甘露醇。在一个实施方案中，该乳糖是α-乳糖。
在一个实施方案中，药物组合物包含40wt％至70wt％乳糖或糖醇，例如50wt％至60wt％乳糖或糖醇。
药物组合物
药物组合物中各种组分的量有时是以wt％在本公开中给出。在这些情形下，组分的wt％的总和不超过100wt％。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含GDL、葡萄糖酸盐、HPMC、淀粉、二氧化硅及硬脂酸镁或由其组成。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：10wt％至25wt％GDL；15wt％至30wt％NaG；10wt％至40wt％HPMC；10wt％至25wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：10wt％至25wt％GDL；15wt％至30wt％NaG；30wt％至40wt％HPMC；15wt％至45wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；30wt％至40wt％HPMC；15wt％至25wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；24.5wt％NaG；35.5wt％HPMC；19wt％淀粉；0.5wt％二氧化硅；及1wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该HPMC具有粘度类型100.000mPas和/或具有2208的取代度。
在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约30wt％HPMC；约24.4wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约35wt％HPMC；约19.4wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19.25wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约18.75wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1.25wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约10wt％GDL；约12.25wt％NaG；约35wt％HPMC；约41.5wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1.25wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约10wt％GDL；约12.25wt％NaG；约35wt％HPMC；约41.5wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。在另一实施方案中，药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约15wt％GDL；约18.375wt％NaG；约35wt％HPMC；约30.125wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含GDL、葡萄糖酸盐、HPMC、二氧化硅及硬脂酸镁或由其组成。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；45wt％至65wt％HPMC；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约54.4wt％HPMC；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含GDL、葡萄糖酸盐、HPMC、MCC、二氧化硅及硬脂酸镁或由其组成。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；25wt％至40wt％HPMC；10wt％至30wt％MCC；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约30wt％HPMC；约24.4wt％MCC；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含GDL、葡萄糖酸盐、HPMC、MCC、淀粉、二氧化硅及硬脂酸镁或由其组成。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：10wt％至25wt％GDL；10wt％至30wt％NaG；5wt％至40wt％HPMC；10wt％至45wt％MCC；10wt％至20wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，药物组合物包含以下物质或由以下物质组成：10wt％至20wt％GDL；10wt％至25wt％NaG；5wt％至25wt％HPMC；15wt％至45wt％MCC；10wt％至20wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约15wt％GDL；约18.4wt％NaG；约15wt％HPMC；约36wt％MCC；约14.25wt％淀粉；约0.38wt％二氧化硅；及约1.0wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约15wt％GDL；约18.4wt％NaG；约20wt％HPMC；约31.25wt％MCC；约14.25wt％淀粉；约0.38wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该药物组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约15wt％GDL；约18.4wt％NaG；约10wt％HPMC；约41.25wt％MCC；约14.25wt％淀粉；约0.38wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。在一个实施方案中，该HPMC具有粘度类型100mPas。
在一个实施方案中，药物组合物不包含另一抗真菌剂，例如选自由以下组成的组的抗真菌剂：咪康唑、特康唑(terconazole)、异康唑(isoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑、制霉菌素(nystatin)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、丁康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑(itraconazole)、5-氟尿嘧啶及甲硝唑(metronidazole)。
剂型的物理性质
在一个实施方案中，药物组合物是剂型(例如固体剂型，例如片剂)的形式。在一个实施方案中，剂型的质量为至少0.5g，例如至少0.7g，例如至少0.85g，例如至少1.0g，例如至少1.25g，例如至少1.4g。在一个实施方案中，剂型的质量为不超过2.0g，例如不超过1.75g，例如不超过1.5g，例如不超过1.0g，例如不超过0.9g。在一个实施方案中，剂型的质量介于0.5g至2.0g范围内，例如介于0.7g至1.75g范围内，例如介于1.4g至1.6g范围内。在一个实施方案中，剂型的质量为约1.5g。在一个实施方案中，剂型的质量介于0.5g至2.0g范围内，例如介于0.5g至1.25g范围内，例如介于0.7g至1.0g范围内。在一个实施方案中，剂型的质量为约0.85g。在一个实施方案中，剂型的质量为约1.0g。
在一个实施方案中，剂型为弹丸形。
在一个实施方案中，剂型的宽度为至少5mm，例如至少7mm，例如至少9mm，例如至少10mm。在一个实施方案中，剂型的宽度为不超过15mm，例如不超过12mm，例如不超过11mm，例如不超过10mm。在一个实施方案中，剂型的宽度介于8mm至12mm范围内，例如介于8.5mm至11mm范围内，例如介于10mm至10.5mm范围内。在一个实施方案中，剂型的宽度介于7.0mm至12mm范围内，例如介于8.0mm至10mm范围内，例如介于8.5mm至9.5mm范围内。在一个实施方案中，剂型的宽度介于10mm至10.5mm或8.5mm至9.5mm范围内。
在一个实施方案中，剂型的长度为至少10mm，例如至少15mm，例如至少20mm。在一个实施方案中，剂型的长度为不超过30mm，例如不超过25mm，例如不超过20mm。在一个实施方案中，剂型的长度介于10mm至30mm范围内，例如介于15mm至20mm范围内，例如介于16mm至18mm范围内。在一个实施方案中，剂型的长度介于10mm至30mm范围内，例如介于22mm至27mm范围内，例如介于24mm至25mm范围内。在一个实施方案中，剂型的长度介于16mm至18mm或24mm至25mm范围内。
在一个实施方案中，剂型具有介于10mm至10.5mm范围内的宽度及介于24mm至25mm范围内的长度。在另一个实施方案中，剂型具有介于8.5mm至9.5mm范围内的宽度及介于16mm至18mm范围内的长度。在另一个实施方案中，剂型具有介于10.0mm至10.5mm范围内的宽度及介于16mm至18mm范围内的长度。
在一个实施方案中，剂型中GDL的量为50mg至500mg，例如100mg至400mg，例如250mg至350mg，例如约300mg或约150mg。
在一个实施方案中，药物组合物的断裂力介于5kp至25kp范围内，例如介于5kp至15kp或15kp至25kp范围内。
在一个实施方案中，药物组合物的脆度介于0.01％至1％范围内，例如介于0.01％至0.5％范围内，例如介于0.2％至0.5％范围内。
如本文实施例11中所展示，如本文所公开的药物组合物在25℃下以及在40℃下稳定达至少6个月。在一个实施方案中，药物组合物在25℃下稳定达至少6个月，例如在40℃下稳定达至少6个月。
部件试剂盒
在一个实施方案中，本发明涉及包括如本文所公开的药物组合物及施用器的部件试剂盒。在一个实施方案中，部件试剂盒进一步包括说明书。
医学用途
在一个实施方案中，本发明的药物组合物用作药物。在另一个实施方案中，药物组合物用于治疗微生物感染。如本文所用的术语「治疗」是指治疗、预防和/或减轻一种或多种适应症。
如实施例13及实施例14中所展示，如本文所公开的药物组合物不会引起对阴道粘膜的刺激效应，且不会引起鉴定为敏化的反应。如本文所公开的药物组合物适用于医学用途。
在一些实施方案中，微生物感染是阴道泌尿生殖感染。在较佳实施方案中，该微生物感染是阴道感染。在一个实施方案中，该微生物感染选自由真菌感染、细菌感染及混合真菌及细菌感染组成的组。在一个实施方案中，该微生物感染是例如在世界卫生组织的疾病及相关健康问题的国际统计分类第10版修订(World Health Organization’s 10threvision of the International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems)(ICD-10)的B37.3中分类的阴道念珠菌病。阴道念珠菌病的特征在于存在念珠菌种，其中白色念珠菌(Candida albicans)是最常见的。在临床前研究中已显示，GDL使得菌丝(即致病形式)中存在的白色念珠菌显著减少[WO 2017/174731]。菌丝形式能够侵入组织并诱发由念珠菌素介导的发炎，该念珠菌素是破坏阴道的上皮细胞的细胞毒性肽毒素，且形成生物膜，即病原体结合至细胞壁以及其他病原体细胞的复杂三维结构。已显示生物膜形成为外阴阴道念珠菌属感染所必需，且GDL可显著减少白色念珠菌及其他念珠菌种中的生物膜形成。
在一些实施方案中，该微生物感染是真菌感染。在一个实施方案中，该真菌感染是霉菌病，该霉菌病是念珠菌病。在一个实施方案中，该念珠菌病是外阴及阴道的念珠菌病或泌尿生殖部位的念珠菌病。在一个实施方案中，该真菌感染是由白色念珠菌、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、犬小芽胞菌(Microsporum canis)、马拉色霉菌属(Malassezia)和/或曲霉菌属(Aspergillus)引起。
在一些实施方案中，该微生物感染是细菌感染。在临床前研究中，已展示GDL可用于治疗细菌感染[WO 2019/068862]。在一个实施方案中，细菌感染是细菌性阴道炎。在一个实施方案中，该细菌感染是由以下细菌引起：阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(梅毒(syphilis))、阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp)、动弯曲杆菌属(Mobiluncus spp)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp)、卟啉单胞菌属(Poryphyromonas spp)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、拟杆菌属(Bacteroides spp)、解脲原体(Ureaplasmaurealyticum)、链球菌属(Streptococcus spp)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌(Enterococci)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumanii)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C群及G群乙型溶血性链球菌(Beta-Hemolytic Streptococci Groups C and G)和/或牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)。
在一个实施方案中，该感染是哺乳动物中的感染。在一个实施方案中，该哺乳动物是人类。较佳地，该哺乳动物是女性。在一个实施方案中，该女性是怀孕的。在一些实施方案中，该怀孕是低风险的；在一些实施方案中，该怀孕是高风险的。在一个实施方案中，该高风险怀孕具有如通过先前早产、短宫颈长度、存在生物标记物或其其他指征所定义的早产的风险。
用于治疗阴道微生物感染时，药物组合物具有降低pH及抑制生物膜的效应。
制造方法
在一个实施方案中，本发明涉及制造如本文所定义的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.筛分GDL、葡萄糖酸盐(例如NaG)、HPMC；
b.将a.中的所筛分组分混合；及
c.将b.中的粉末混合物压缩成片剂。
在一个实施方案中，该方法进一步包括混合筛分的二氧化硅与步骤a.的所筛分组分及添加润滑剂的步骤，该润滑剂与步骤b.中产生的混合物的一部分预混合，即该方法包括以下步骤：
a.筛分GDL、葡萄糖酸盐(例如NaG)、HPMC；
b.混合筛分的二氧化硅与a.中的所筛分组分；
c.混合润滑剂与b.中混合物的一部分；
d.将c.中的混合物添加至b.中的剩余混合物并混合；及
e.将所形成d.中的粉末混合物压缩成片剂。
重要的是，润滑剂(例如硬脂酸镁)是在晚于其他组分的阶段添加，这是因为延长混合时间对片剂的性质具有负面效应。
在一个实施方案中，所形成片剂的断裂力为至少10kp。
在一个实施方案中，片剂通过在10.3×24.45mm冲头/模具组中直接压缩来产生。
在一个实施方案中，所形成片剂是宽度介于8mm至12mm范围内、例如介于9mm至11mm范围内、例如介于10mm至10.5mm范围内且长度介于15mm至30mm范围内、例如介于20mm至30mm范围内、例如介于22mm至27mm范围内、例如介于24mm至25mm范围内的弹丸形。在一个实施方案中，所形成片剂的质量为约1.5g。在一个实施方案中，所形成片剂是宽度介于9mm至13mm范围内、长度介于17mm至19mm范围内且质量为约1.0g的弹丸形。
条目
1.一种药物组合物，其包含
a.葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；及
b.羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
2.如条目1所述的药物组合物，其中该药物组合物包含
a.葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；
b.葡萄糖酸盐；及
c.羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
3.如条目2所述的药物组合物，其中该葡萄糖酸盐是选自由以下组成的组：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸铁(II)、葡萄糖酸铜(II)及葡萄糖酸锌。
4.如条目2所述的药物组合物，其中该葡萄糖酸盐是葡萄糖酸钠(NaG)。
5.如条目2及4中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含
a.葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)；
b.葡萄糖酸钠(NaG)；及
c.羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
6.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物是固体组合物。
7.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于阴道施用。
8.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL在体内释放持续至少6h，例如持续至少12h，例如持续至少18h，例如持续至少24h，例如持续至少36h，例如在体内持续至少42h。
9.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL在体内释放持续至少24h，例如持续至少36h。
10.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL在体内释放持续不超过72h，例如持续不超过48h。
11.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物呈医药剂型的形式。
12.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物是片剂。
13.如条目12所述的药物组合物，其中该片剂的质量为至少0.5g，例如至少0.7g，例如至少0.85g，例如至少1.0g，例如至少1.25g，例如至少1.4g。
14.如条目12至13中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的质量为不超过2.0g，例如不超过1.75g，例如不超过1.5g，例如不超过1.0g，例如不超过0.9g。
15.如条目12所述的药物组合物，其中该片剂的质量介于0.5g至2.0g范围内，例如介于0.7g至1.75g范围内，例如介于1.4g至1.6g范围内，例如为约1.5g。
16.如条目12所述的药物组合物，其中该片剂的质量介于0.5g至2.0g范围内，例如介于0.5g至1.25g范围内，例如介于0.7g至1.0g范围内，例如为约0.85g。
17.如条目12至16中任一项所述的药物组合物，其中该片剂为弹丸形。
18.如条目12至17中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的宽度为至少5mm，例如至少7mm，例如至少9mm，例如至少10mm。
19.如条目12至18中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的宽度为不超过15mm，例如不超过12mm，例如不超过11mm，例如不超过10mm。
20.如条目12至17中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的宽度介于8mm至12mm范围内，例如介于8.5mm至11mm范围内，例如介于10mm至10.5mm范围内。
21.如条目12至17中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的宽度介于7.0mm至12mm范围内，例如介于8.0mm至10mm范围内，例如介于8.5mm至9.5mm范围内。
22.如条目12至21中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的长度为至少10mm，例如至少15mm，例如至少20mm。
23.如条目12至22中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的长度为不超过30mm，例如不超过25mm，例如不超过20mm。
24.如条目12至21中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的长度介于10mm至30mm范围内，例如介于15mm至20mm范围内，例如介于16mm至18mm范围内。
25.如条目12至21中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的长度介于10mm至30mm范围内，例如介于22mm至27mm范围内，例如介于24mm至25mm范围内。
26.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL的量为50mg至500mg，例如100mg至400mg，例如250mg至350mg，例如约300mg。
27.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含至少5wt％GDL，例如至少10wt％GDL，例如至少15wt％GDL，例如至少20wt％GDL。
28.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含不超过50wt％GDL，例如不超过40wt％GDL，例如不超过35wt％GDL，例如不超过30wt％GDL，例如不超过25wt％GDL，例如不超过20wt％GDL。
29.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于10wt％至30wt％范围内的GDL，例如介于15wt％至25wt％范围内的GDL，例如约20wt％GDL。
30.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含浓度至少对应于10wt％NaG、例如至少15wt％NaG、例如至少20wt％NaG的等摩尔浓度的葡萄糖酸盐。
31.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含至少10wt％NaG，例如至少15wt％NaG，例如至少20wt％NaG。
32.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含不超过30wt％NaG，例如不超过25wt％NaG，例如不超过20wt％NaG。
33.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于10wt％至30wt％范围内的NaG，例如介于15wt％至25wt％范围内的NaG，例如介于20wt％至25wt％范围内的NaG，例如介于24wt％至25wt％范围内的NaG。
34.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL与葡萄糖酸盐的摩尔比是2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如约1:1。
35.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中GDL与NaG的摩尔比是2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如约1:1。
36.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC是选自由HPMC取代类型2208、2910、1828及2906组成的组。
37.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC是取代类型2208或2910。
38.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC的粘度为至少10mPas，例如至少15mPas，例如至少20mPas，例如至少25mPas，例如至少30mPas，例如至少35mPas，例如至少40mPas，例如至少45mPas，例如至少50mPas，例如至少55mPas，例如至少60mPas，例如至少65mPas，例如至少70mPas，例如至少75mPas。
39.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC的粘度不超过400.000mPas，例如不超过300.000mPas，例如不超过200.000mPas，例如不超过150.000mPas，例如不超过100.000mPas，例如不超过50.000mPas，例如不超过10.000mPas，例如不超过1.000mPas，例如不超过500mPas，例如不超过250mPas。
40.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC的粘度介于50mPas至200mPas范围内，例如为约100mPas。
41.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC的粘度介于50.000mPas至200.000mPas范围内，例如为约100.000mPas。
42.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含至少5wt％HPMC，例如至少10wt％HPMC，例如至少10wt％HPMC，例如至少15wt％HPMC，例如至少20wt％HPMC，例如至少25wt％HPMC，例如至少30wt％HPMC，例如至少35wt％HPMC，例如至少40wt％HPMC，例如至少45wt％HPMC，例如至少50wt％HPMC。
43.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含不超过60wt％HPMC，例如不超过55wt％HPMC，例如不超过50wt％HPMC，例如不超过45wt％HPMC，例如不超过45wt％HPMC，例如不超过40wt％HPMC，例如不超过35wt％HPMC，例如不超过30wt％HPMC，例如不超过25wt％HPMC，例如不超过20wt％HPMC，例如不超过15wt％HPMC，例如不超过10wt％HPMC。
44.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于5wt％至60wt％范围内的HPMC，例如介于15wt％至40wt％范围内的HPMC，例如介于20wt％至35wt％范围内的HPMC。
45.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含二氧化硅。
46.如条目45所述的药物组合物，其中该二氧化硅选自由以下组成的组：胶质无水二氧化硅、胶质二氧化硅、胶质水合二氧化硅及疏水性胶质二氧化硅。
47.如条目45至46中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于0.1wt％至5wt％范围内的二氧化硅，例如介于0.1wt％至2wt％范围内的二氧化硅，例如约0.5wt％二氧化硅。
48.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含润滑剂。
49.如条目48所述的药物组合物，其中该润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、蔗糖棕榈酸酯及蔗糖硬脂酸酯。
50.如条目48至49中任一项所述的药物组合物，其中该润滑剂是硬脂酸镁。
51.如条目48至50中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于0.1wt％至5wt％范围内的润滑剂，例如介于0.1wt％至2wt％范围内的润滑剂，例如介于0.70wt％至1.3wt％范围内的润滑剂，例如约1wt％润滑剂。
52.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含淀粉。
53.如条目52所述的药物组合物，其中该淀粉是预糊化淀粉。
54.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含至少10wt％淀粉，例如至少15wt％淀粉，例如至少20wt％淀粉，例如至少30wt％淀粉，例如至少40wt％淀粉。
55.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含不超过45wt％淀粉，例如不超过40wt％淀粉，例如不超过35wt％淀粉，例如不超过30wt％淀粉，例如不超过25wt％淀粉，例如不超过20wt％淀粉。
56.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于10wt％至50wt％范围内的淀粉，例如介于10wt％至30wt％范围内的淀粉，例如介于15wt％至25wt％范围内的淀粉，例如介于10wt％至20wt％范围内的淀粉。
57.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含纤维素。
58.如条目57所述的药物组合物，其中该纤维素选自由微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素及粉末纤维素组成的组。
59.如条目57至58中任一项所述的药物组合物，其中该纤维素系MCC。
60.如条目59所述的药物组合物，其中该MCC的标称粒径为至少20μm，例如至少50μm，例如至少75μm，例如至少100μm，例如至少125μm，例如至少140μm，例如至少150μm，例如至少160μm。
61.如条目59至60中任一项所述的药物组合物，其中该MCC的标称粒径为不超过200μm，例如不超过190μm，例如不超过180μm，例如不超过170μm，例如不超过160μm。
62.如条目59至61中任一项所述的药物组合物，其中该MCC的标称粒径介于140μm至200μm范围内，例如介于约150μm至约180μm范围内。
63.如条目57至62中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含至少20wt％纤维素，例如至少30wt％纤维素，例如至少40wt％纤维素，例如至少50wt％纤维素。
64.如条目57至63中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含不超过60wt％纤维素，例如不超过50wt％纤维素，例如不超过40wt％纤维素，例如不超过30wt％纤维素。
65.如条目57至62中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于20wt％至60wt％范围内的纤维素，例如介于20wt％至30wt％范围内的纤维素，例如介于30wt％至40wt％范围内的纤维素或例如介于50wt％至60wt％范围内的纤维素。
66.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含乳糖或糖醇。
67.如条目66所述的药物组合物，其中该乳糖是α-乳糖。
68.如条目66至67中任一项所述的药物组合物，其中该乳糖为单水合物的形式。
69.如条目66所述的药物组合物，其中该糖醇是甘露醇。
70.如条目66至69中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含介于40wt％至70wt％范围内的乳糖或糖醇，例如介于50wt％至60wt％范围内的乳糖或糖醇。
71.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含GDL、葡萄糖酸盐、HPMC、淀粉、二氧化硅及硬脂酸镁或由其组成。
72.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或由以下物质组成：10wt％至25wt％GDL；15wt％至30wt％NaG；30wt％至40wt％HPMC；15wt％至45wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
73.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；30wt％至40wt％HPMC；15wt％至25wt％淀粉；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
74.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
75.如条目74所述的药物组合物，其中该HPMC具有粘度类型100.000mPas。
76.如条目74至75中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC具有2208的取代度。
77.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约30wt％HPMC；约24.4wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
78.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约35wt％HPMC；约19.4wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
79.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
80.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19.25wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。
81.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约18.75wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1.25wt％硬脂酸镁。
82.如前述条目1中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.5wt％NaG；约35wt％HPMC；约19wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
83.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约10wt％GDL；约12.25wt％NaG；约35wt％HPMC；约41.5wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1.25wt％硬脂酸镁。
84.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约10wt％GDL；约12.25wt％NaG；约35wt％HPMC；约41.5wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约0.75wt％硬脂酸镁。
85.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约15wt％GDL；约18.375wt％NaG；约35wt％HPMC；约30.125wt％淀粉；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
86.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；45wt％至65wt％HPMC；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
87.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约54.4wt％HPMC；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
88.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或由以下物质组成：15wt％至25wt％GDL；20wt％至30wt％NaG；25wt％至40wt％HPMC；10wt％至30wt％MCC；0.25wt％至1.25wt％二氧化硅；及0.5wt％至1.5wt％硬脂酸镁。
89.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：约20wt％GDL；约24.1wt％NaG；约30wt％HPMC；约24.4wt％MCC；约0.5wt％二氧化硅；及约1wt％硬脂酸镁。
90.如前述条目中任一项所述的药物组合物，条件是组分的总和不超过100wt％。
91.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物在25℃下稳定达至少6个月，或在40℃下稳定达至少6个月。
92.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其中该组合物不包含另一抗真菌剂。
93.如条目92所述的药物组合物，其中该抗真菌剂选自由以下组成的组：咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、丁康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑、5-氟尿嘧啶及甲硝唑。
94.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
95.如前述条目中任一项所述的药物组合物，其用于治疗微生物感染。
96.如条目95使用所述的药物组合物，其中该微生物感染是泌尿生殖感染。
97.如条目95至96中任一项使用所述的药物组合物，其中该微生物感染是阴道感染。
98.如条目95至97中任一项使用所述的药物组合物，其中该微生物感染选自由真菌感染、细菌感染及混合真菌及细菌感染组成的组。
99.如条目95至98中任一项使用所述的药物组合物，其中真菌感染是霉菌病。
100.如条目99使用所述的药物组合物，其中该霉菌病是念珠菌病。
101.如条目100使用所述的药物组合物，其中该念珠菌病是外阴及阴道的念珠菌病或泌尿生殖部位的念珠菌病。
102.如条目98使用所述的药物组合物，其中该细菌感染是细菌性阴道炎。
103.如条目98使用所述的药物组合物，其中该真菌感染是由选自由以下组成的组的病原体引起：白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、疣状毛癣菌、红色毛癣菌、紫色毛癣菌、断发毛癣菌、犬小芽胞菌、马拉色霉菌属及曲霉菌属。
104.如条目98使用所述的药物组合物，其中该细菌感染是由选自由以下组成的组的病原体引起：阴道加德纳菌、沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌、苍白密螺旋体(梅毒)、阴道阿托波氏菌、普雷沃氏菌属、动弯曲杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、人型支原体、拟杆菌属、解脲原体、链球菌属、肠杆菌科、肠球菌、葡萄球菌属、丙酸杆菌属、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、C群及G群乙型溶血性链球菌及牙龈卟啉单胞菌。
105.如条目95至103中任一项使用所述的药物组合物，其中该感染是哺乳动物中的感染。
106.如条目95至104中任一项使用所述的药物组合物，其中该哺乳动物是人类。
107.如条目95至106中任一项使用所述的药物组合物，其中该哺乳动物是女性。
108.如条目95至107中任一项使用所述的药物组合物，其中该女性是怀孕的。
109.一种制造如条目1至88中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.筛分GDL、葡萄糖酸盐、HPMC；
b.将a.中的所筛分组分混合；及
c.将b.中的粉末混合物压缩成片剂。
110.如条目109所述的方法，该方法包括以下步骤：
a.筛分GDL、葡萄糖酸盐、HPMC；
b.混合筛分的二氧化硅与a.中的所筛分组分；
c.混合润滑剂与b.中混合物的一部分；
d.将c.中的混合物添加至b.中的剩余混合物并混合；及
e.将所形成109.b.中的粉末混合物压缩成片剂。
111.如条目109至110中任一项所述的方法，其中所形成片剂的断裂力为至少10kp。
112.如条目109至111中任一项所述的方法，其中该片剂为宽度介于8mm至12mm范围内、例如介于9mm至11mm范围内、例如介于10mm至10.5mm范围内且长度介于15mm至30mm范围内、例如介于17mm至19mm范围内或例如介于20mm至30mm范围内、例如介于22mm至27mm范围内、例如介于24mm至25mm范围内的弹丸形。
113.如条目109至112中任一项所述的方法，其中该片剂形成步骤是通过在10.3×24.45mm冲头/模具组中压缩来实施。
114.一种治疗微生物感染的方法，该方法包括向有需要的个体施用如条目1至88中任一项所述的药物组合物。
115.一种如条目1至88中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用来治疗微生物感染之药物。
实施例
实施例1：基于设计极值点的制剂
制剂的组成提供于表1中。由于未知可获得片剂的重量，故组成仅以百分比给出。目标片剂重量为约0.85g且所有批次的片剂重量欲相似。
表1.基于设计极值点的制剂。批次大小为20-100g。
/>
在Turbula T2F(转鼓混合器)中在合适体积的玻璃容器中实施混合。首先，在混合之前经由1.00mm筛网筛分GDL、NaG、HPMC、Lact及MCC。然后，通过在塑料袋中摇晃并经由1.00mm筛网筛分将二氧化硅与相似体积的HPMC预混合，且添加至混合容器中除MgSt外的其他粉末。以32rpm混合8min。将润滑剂(MgSt)与相似体积的8-min粉末混合物预混合且经由1.00mm筛分，添加至8-min粉末混合物的其余部分，并以22rpm混合2min。制剂D是例外，其在研钵中用研杵混合。
将粉末混合物在具有相同填充体积的旋转压片机(Fette 52i)9×17mm冲头/模具中压缩成片剂。由于制剂的密度不同，在12-13kN(对应于约100-110MPa)的压缩力下获得0.75-0.97g的重量。
溶出数据汇总于表2中。使用桨装置(装置2,Ph.Eur.)，在50rpm下，在37℃下，在500mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 4.0)中实施溶出测试。通过HPLC测定GDL及NaG的含量并表示为GDL。实施归一化，即假设在24h或48h后100％溶出(此时达到水准)并基于实际24h或48h值计算先前时间点的溶出％。
表2.归一化48h的溶出数据。
制剂 2h 4h 6h 8h 24h 48h
D 53 72 85 92 95 100
G 33 53 66 77 98 100
F 53 71 81 88 98 100
H 34 52 64 75 97 100
溶出测试表明，含有20％GDL及20％低粘度HPMC的制剂D及制剂F的溶出与制剂G及制剂H(含有20％GDL及24.1％NaG、30％HPMC K4M或K200M及MCC作为填充剂)相比较快。观察到，制剂D含有水溶性填充剂(Lact)且制剂F含有水不溶性填充剂。HPMC粘度具有较大差异的制剂G及制剂H产生相似的溶出特征。
由于HPMC的高粘度通常会减小固体经口剂型的溶出速率，故选择高粘度类型的HPMC用于其他制剂研究，旨在达成约48小时的体内释放时间。制剂H是实施例2的原型。
实施例2：基于不同比例的HPMC及淀粉的制剂
基于制剂H，表3中制剂的批次大小为500g。
表3.基于不同比例的羟丙基甲基纤维素及淀粉(以g或％(在括号内)表示)的三种制剂的完整组成。
/>
在Turbula T2F 2L玻璃容器中实施混合。首先，在混合之前经由1.00mm筛网筛分GDL、NaG、HPMC及淀粉。然后，通过在塑料袋中摇晃并经由1.00mm筛网筛分将二氧化硅与相似体积的HPMC预混合，且添加至混合容器中的其他四种粉末。以32rpm混合8min。将润滑剂(MgSt)与相似体积的8-min粉末混合物预混合且经由1.00mm筛分，添加至8-min粉末混合物的其余部分并以22rpm混合2min。将粉末混合物在Fette 52i,2组冲头/模具9×17mm中压缩成片剂。这些批次的片剂重量欲相似，为约0.85g。
片剂的技术性质展示于表4中。根据欧洲药典(The European Pharmacopoeia)2.9.7.Friability of uncoated tablets测试脆度。平均重量受制剂的总体密度的影响，但在实际压缩力下压缩的片剂的技术性质是可接受的。
表4.在实际压缩力下片剂的技术性质。
测试 I J K
主压缩力，kN 14-16 12-14 9-11
片剂平均重量，g 0.93 0.89 0.76
断裂力，kp 8.2-8.8 5.2-8.1 8.1-9.6
脆度，％ 0.40 0.46 0.03
溶出数据汇总于表5中。以与实施例1相同的方式实施溶出测试。
表5.归一化24h的溶出数据。
基于制剂H(表3)但MCC经淀粉替代的制剂I展现与制剂K(不含任何淀粉)相比稍微减小的溶出速率，表5。制剂K展现比其他两种制剂差的流动。
实施例3：基于低粘度HPMC的影响的制剂
在两种制剂中研究制剂中低粘度HPMC的影响。批次大小为600g粉末混合物。
表6.制剂，以g及％(在括号内)表示。
在Turbula T2F 2L玻璃容器中实施混合。首先，在混合之前经由1.00mm筛网筛分GDL、NaG、HPMC及淀粉。然后，通过在塑料袋中摇晃并经由1.00mm筛网筛分将二氧化硅与相似体积的HPMC预混合，且添加至混合容器中的其他四种粉末。以32rpm混合8min。
将润滑剂(MgSt)与相似体积的8-min粉末混合物预混合且经由1.00mm筛分，添加至8-min粉末混合物的其余部分，并以22rpm混合2min。
将粉末混合物在Fette 52i,2组冲头/模具9×17mm中压缩成片剂。两个批次的片剂重量欲相似，为约0.85g。主压缩力的设定值为18kN。
以与实施例1相同的方式实施溶出测试。如实施例2中所述测定技术性质。
表7.归一化溶出数据。
表8.技术性质。
制剂 压缩力，kN 断裂力，kp 脆度，％
L 32 约8 0.44
M 19 约13 0.25
制剂L(类型15mPas粘度的HPMC)必须在极高压力(32kN)下压缩以获得可接受的技术性质(断裂力及脆度)的片剂，但溶出较快速，表7。制剂M(类型100mPas之HPMC)的溶出慢于制剂L但快于含有类型200 000mPas的HPMC的制剂J。制剂M的技术性质(断裂力及脆度)是可接受的，表8。因此，若在制剂中欲包括低粘度类型的HPMC，则将选择类型K100。
实施例4：基于原料药浓度的影响的制剂
在部分因子设计中研究原料药浓度(即GDL及NaG的总和)、低至高粘度HPMC的比例、预糊化淀粉的浓度及润滑剂浓度对阴道片剂的影响。所用制剂展示于表9中。采用类型K100(100mPas)及K100M(100 000mPas)的羟丙基甲基纤维素。高粘度HPMC K200M(200000mPas)变成K100M。批次大小为500g。
表9.制剂N-T的组成(％)。
以与实施例3相似的方式实施混合。在具有9×17mm卵圆形冲头的旋转压机中在18kN(对应于约150MPa)的压力下压缩片剂，预期重量为约0.8g。
对于所有制剂获得具有可接受的技术性质(断裂力8.2-12.2kp，脆度0.28-0.44％，剂量单位的均匀性，表示为RSD 0.8-1.8％)的片剂。
使用与实施例1相同的溶出测试程序，但通过UPLC测定GDL及NaG的含量并表示为GDL。
溶出结果相似，但含有低水平的原料药、高水平的高粘度HPMC、高水平的淀粉及高水平的润滑剂的制剂N如所预期略慢，表10。
表10.归一化溶出结果2-24h。
制剂 2h 4h 6h 8h 10h 12h 24h
N 35 49 60 68 75 81 100
O 36 51 - 73 80 - 100
P 35 50 64 75 83 - 100
Q 36 53 67 78 87 93 100
R 36 49 61 74 82 - 100
S 34 50 62 74 83 88 100
T 35 49 61 74 80 - 100
考虑到溶出特征及技术性质，选择制剂P用于细化。选择润滑剂及淀粉浓度略有改变的制剂P作为制剂C，表11。
实施例5：压缩力对溶出速率的影响
制造批次大小为700g的制剂C。其他混合类似于设计的批次。在18-24kN下实施片剂压缩。
表11.组成，％。
片剂的技术性质主要受压缩力的影响，在部分因子设计中压缩力固定至18kN。单独测试制剂P及制剂C的压缩力的影响。
测试制剂C及制剂P的压缩力对溶出速率的影响。以与实施例1中所述相同的方式实施溶出测试。
表12.归一化溶出数据2-24h。
表12的数据表明，在18-19kN下压缩的制剂C及制剂P以及在24kN下压缩的制剂C的片剂的溶出相似。片剂的技术性质是可接受的。因此，溶出不受正常压缩力的影响，从而给出可接受的片剂技术性质。
实施例6：10.3×24.5mm冲头/用于单冲头压片机
重量为约1.5g的片剂是合意的，此需要的模具/冲头组的尺寸无法用于可用旋转压片机。为单冲头压片机提供冲头/模具组10.3×24.5mm。此设备用于制造用于临床试验及稳定性研究的片剂。同时，使批次大小增加至1.8kg(制剂A)。在制剂A之前用10.3×24.5mm工具制造一批700g大小的制剂A粉末混合物。表13中的溶出数据表明10.3×24.5mm弹丸形片剂的溶出特征类似于9×17mm卵圆形片剂。
表13.归一化溶出数据。
实施例7：组合物的生物相容性及稳定性研究
制剂A的批次大小为1800g粉末混合物。批次配方及组成汇总于表14中。
表14.制剂A的批次配方及组成(生物相容性及稳定性研究)。
在Turbula T10B(转鼓混合器),6L不锈钢容器中实施混合。经由1.00mm筛网筛分GDL、NaG、HPMC及淀粉。通过在塑料袋中摇晃并经由1.00mm筛网筛分将二氧化硅于相似体积之HPMC中预混合，且然后添加至混合容器中的其他四种粉末。以32rpm混合8min。MgSt与相似体积的8-min粉末混合物预混合且经由1.00mm筛分，添加至8-min粉末混合物的其余部分，并以23rpm混合2min。
将粉末混合物在Korsch EK-0(单冲头压片机)中压缩成弹丸形10.3×24.5mm片剂。获得可接受的脆度(0.3％)及断裂力(17-18kp)的称重为1.5g的片剂。
以与实施例2相同的方式实施溶出测试。溶出结果呈现于表15中。
表15.归一化溶出数据，溶出％。
/>
此实施例展示稳定且具有生物兼容性的包含GDL、NaG及HPMC的片剂的制备。
实施例8：基于不同填充剂的制剂。
在部分因子设计中研究HPMC粘度及填充剂类型的影响。所用制剂展示于表16中。
表16.组成，％。
片剂的技术性质展示于表17中。根据欧洲药典2.9.7.Friability of uncoatedtablets测试脆度。
表17.技术性质。
制剂U至制剂Y产生具有适当技术性质的片剂。
溶出数据汇总于表18中。以与实施例1相同的方式实施溶出测试。
表18.归一化24h的溶出数据。
制剂 1h 2h 4h 6h 8h 10h 24h
U 33 50 71 89 96 98 100
V 54 70 85 93 97 98 100
W 28 47 81 97 99 99 100
X 25 38 54 68 81 88 100
Y 23 35 52 68 81 90 100
包含甘露醇的制剂的粘着性小于包含MCC的相应组合物。另外，注意到MCC具有优于甘露醇的粘合性质。
包含HPMC 100mPas的组合物的溶出速率快于包含HPMC 4000mPas的相应组合物。
在实施例8中所测试制剂中，制剂U及制剂V最适于每天一次施用。
实施例9：基于制剂U及制剂V的制剂。
研究HMPC、MCC及润滑剂浓度的影响。所用制剂展示于表19中。
表19.组成，％。
片剂的技术性质展示于表20中。根据欧洲药典2.9.7.Friability of uncoatedtablets测试脆度。
表20.技术性质。
制剂U至制剂Y产生具有适当技术性质的片剂。
溶出数据汇总于表21中。以与实施例1相同的方式实施溶出测试。
表21.归一化24h的溶出数据。
制剂 1h 2h 4h 6h 8h 24h
Z1 38 55 78 92 95 100
Z2 26 38 60 89 89 100
Z3 33 47 69 83 92 100
Z4 30 39 59 81 90 100
Z5 28-29 41-42 62-65 80-84 90-92 100
实施例10：用于溶出制剂A的阴道片剂的流体模型。
阴道流体模型(图1)是由含有蒸馏水的贮器(约1L)、蠕动泵、玻璃管柱(i.d.30mm,h.130mm)及馏分收集器组成。水是在正常压力下以0.1mL/分钟的流量泵送至玻璃管柱中。宫颈阴道分泌物的所估计体积是0.51mL[Mitchell,C.；Paul,K.；Agnew,K.；Gaussman,R.；Coombs,R.W.；Hitti,J.Journal of clinical microbiology 2011,49,735]。将阴道片剂包裹在人造海绵(自再生纤维素制造，h.50mm)中以模拟阴道粘膜。通过红外加热器(220V,60W)以60mm的距离加热玻璃管柱以获得35℃的核心温度。使用设定为60min/馏分的馏分收集器收集流体。在独立实验中测试制剂A、制剂U、制剂X、制剂V、制剂Z1及制剂Z5的阴道片剂(图2)。通过pH电极测量每一馏分的pH。结果显示，释放活性物质以获得有效剂量，如通过降低的pH所指示的。
实施例11：稳定性测试
将制剂A片剂封装于由1250作为封盖箔(铝)及/>VPOA10300(PVC/EVOH/ACLAR)组成的泡罩材料中。在技术稳定性研究中在25℃/60％RH及40℃/75％RH条件下评估泡罩中制剂A的稳定性。持续1个月、3个月、6个月及12个月评估制剂的稳定性，参见表22及表23。亦在GMP条件下制造三个批次的制剂A片剂且确认所有三个批次持续至少12个月的稳定性(数据未显示)。
表22.分析(预期含量的％)
时间点 25℃/60％RH 40℃/75％RH
初始 98.1 98.1
1个月 99.0 99.1
3个月 99.5 98.9
6个月 98.6 100.6
12个月 98.9 未测试
表23.重量增加(占初始的％)。
对于所有分析，发现制剂A在可接受的范围内，即90-110％。
实施例12：制剂A的细胞毒性测试
葡萄糖酸-δ-内酯是哺乳动物中经由磷酸戊糖循环的葡萄糖代谢中的正常中间体。已使用介于3g与50g之间的GDL经口剂量实施若干人类研究且无毒性迹象。所研究的研究未显示GDL或D-葡萄糖酸或其镁盐、钾盐、钙盐或钠盐的致癌性、致畸性或基因毒性的证据。另外，美国食品药品管理局(U.S.Food&Drug Administration(FDA))及世界卫生组织国际化学安全计划(World Health Organization International Programme on ChemicalSafety(ICPS))均接受GDL作为安全的食品添加剂。[International Programme onChemical Safety(IPCS).Glucono-Delta-Lactone and the Calcium,Magnesium,Potassium,and Sodium Salts of Gluconic Acid.1999；可自http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v042je12.htm获得；U.S.Food and Drug Administration,21CFR184.1318]
细胞毒性测试
通过将测试物品与由琼脂糖覆盖且用中性红染色的L929细胞间接接触培育至少24hr来分析制剂A的细胞毒性效应。分别根据脱色区域的大小以及测试物品周围及下方的溶解细胞的数量，用显微镜测定脱色指数及溶解指数。细胞反应记录为脱色指数/溶解指数且以0至3的量表分级。
在测试之前，将测试物品精细地压碎。分别使用高密度聚乙烯材料及0.1％二乙基二硫代氨基甲酸锌(ZDEC)聚氨基甲酸酯膜作为阴性对照及阳性对照。用测试物品的两份样品、一个阴性对照及一个阳性对照处理每一组织培养皿。平行处理三个培养皿。在培育时段后，用倒置显微镜分析样品周围及下方的细胞。
结果
细胞毒性测试的结果呈现于下表中：
表24.脱色指数。
表25.裂解指数。
表26.细胞毒性的解释。
测试组 量表 细胞反应 细胞毒性的解释
测试物品 1-2 2/1 稍微至中等
阴性对照 0 0/0 无
阳性对照 2-3 3/5 中等至嚴重
结论
测试物品(制剂A)分类为稍微至中等细胞毒性。对照确认研究的有效性。
实施例13：敏化测试
局部淋巴结测定(LLNA)是用于鉴定皮肤敏化测试物品的方法且测量小鼠中自暴露位点(耳背部)引流淋巴结(耳部淋巴结)分离的淋巴球的增殖。淋巴球增殖是通过测定3H-甲基胸苷的纳入来测量。根据ISO 10993-12，使用两种不同的培养基提取制剂A：生理盐水0.9％NaCl(极性提取培养基)及丙酮/橄榄油4:1(v/v)(非极性提取培养基)。[ISO10993-12:2012「Biological evaluation of medical devices-第12部分:Samplepreparation and reference materials」]。
每天一次连续三天实施提取物的局部施用且每个测试组使用5只小鼠。在首次局部施用治疗后5天，向所有小鼠静脉内施用3H-甲基胸苷，且在5小时后将这些小鼠杀死。自每一动物汇集引流「耳部淋巴结」的淋巴结细胞(每只动物2个淋巴结)。此后测量3H-甲基胸苷纳入并表示为每个淋巴结每分钟的崩解数(DPM/结)及纳入测试组动物的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷相对于对对照组动物记录的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷的比率(刺激指数)。减去背景值。若测试物品提取物导致纳入测试组动物的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷相对于对对照组动物的淋巴结记录的3H-甲基胸苷增加3倍或更大(刺激指数等于或大于3.0)，则在LLNA中该物质记录为「敏化剂」。
结果
对于极性测试物品提取物，纳入测试组动物的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷相对于对对照组动物记录的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷的比率(刺激指数)为1.2。对于非极性测试物品提取物，纳入测试组动物的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷相对于对对照组动物记录的淋巴结细胞中的3H-甲基胸苷的比率(刺激指数)为1.3。在整个研究中，所有动物显示预期体重发展，此包括高达2g的体重损失。所有动物在整个测试时段皆存活且未显示任何临床迹象。极性以及非极性阳性对照物质超过刺激指数3，从而确认测试系统的可靠性。
结论
在本研究的条件下，制剂A不引起鉴定为敏化的反应，这是因为极性及非极性测试物品提取物二者的刺激指数低于刺激指数3。
实施例14：刺激测试
对白化兔研究制剂A对阴道组织产生刺激的潜能。根据ISO 10993-12在生理盐水0.9％NaCl中提取制剂A。[ISO 10993-12:2012「Biological evaluation of medicaldevices-第12部分:Sample preparation and reference materials」]。将测试物品提取物的上清液施用至动物。使用提取培养基作为三只动物的对照。通过使用具有注射器的柔性塑料钝尖套管将测试物品提取物施用至三只动物，该柔性塑料钝尖套管直接引入至阴道中。以24±2小时间隔连续5天重复该程序。
临床观察
在初始施用后24±2小时及每次治疗之前不久，观察阴道口及会阴的外观且记录排泄物(0-3级)、红斑(0-4级)及水肿(0-4级)的迹象。另外，观察动物的临床毒性迹象。
肉眼评估
在末次施用后24±2小时，将整个阴道解剖，纵向打开且用肉眼检查刺激、组织上皮层损伤及坏死的迹象。根据0至4级评分系统记录红斑及水肿。此后，用4％中性缓冲甲醛固定阴道的所有部分以及周围组织用于进一步组织病理学检查。
组织病理学评估
根据上皮、白血球浸润、血管充血及水肿的0-4分级系统对组织的刺激效应分级。
添加测试组中所有动物的显微镜评估等级且用总和除以观察数以获得测试组平均值。对对照组进行相同的程序。自测试组平均值减去对照组平均值以获得刺激指数，表25。
表27.刺激指数。
平均等级 反应的描述
0 无
1至4 最小
5至8 轻度
9至11 中度
12至16 重度
结果
临床观察
在初始施用后24小时及每次治疗之前，观察阴道口及会阴的外观且记录排泄物、红斑及水肿的迹象。动物均不展现过量排泄物、红斑、焦痂和/或水肿。未发现刺激的迹象。未记录毒性迹象。
肉眼检查
在肉眼检查阴道周围区域时，未发现刺激或坏死的迹象。
组织病理学评估
在连续5天将制剂A(测试物品)或提取培养基(对照物品)每天阴道内施用至新西兰白兔(New Zealand White rabbit)后，在阴道或阴道周围组织中无显著刺激反应的指征。所见与治疗无关且代表生理背景变化。
表28.显微镜所见的个别分及平均分。
结论
在本实验的条件下，刺激指数为0.33。体内刺激显示，在肉眼评价中未观察到刺激或坏死的迹象。另外，在组织病理学评价中，不存在阴道粘膜刺激的指示物。因此，可推断出，测试物品制剂A未显示对阴道粘膜的刺激效应。在组织病理学评估时不存在局部测试物品相关的所见。
实施例15：治疗细菌性阴道炎的临床效能
在开放标记研究中研究制剂A在治疗人类患者的细菌性阴道炎中的临床效能、耐受性及安全性。具有确认的细菌性阴道炎诊断的患者定义为符合以下四个标准中的至少三个：
1.稀、白色、黄色、均匀的排泄物
2.显微镜检查时的线索细胞(上皮细胞超过20％)
3.阴道流体的pH大于4.5
4.当添加碱(10％氢氧化钾[KOH]溶液)时，释放鱼腥味「即阳性嗅测试」。
在第0天，将具有确认的细菌性阴道炎诊断的患者纳入研究中。患者以2天间隔(第0天、第2天、第4天及第6天)自施用制剂A且在第7天检查临床治愈率，定义为不存在上文标准1、标准2及标准4中的全部。患者的数量及处置显示于表29中。
表29.患者的数量(计划的及分析的)。
总计
计划的： 24
筛选的： 28
招募的及治疗的： 24
男性/女性： 0/24
平均年龄(范围)： 33.1岁(18至49岁)
分析功效：
FAS： 24
PPAS临床治愈： 22
PPAS复发： 13
分析安全性： 24
表30.第7天时临床治愈率的统计分析。PPAS临床治愈。
表31.在第14天及第35天时复发率的统计分析。全分析集。
功效结果的汇总
主要临床效能终点(FAS)：
·在第7天时制剂A的临床治愈率(定义为不存在所有3个Amsel标准)为81.8％(单侧95％CI:63.1％-)，即满足研究的主要效能目标，参见表30。
次要临床效能终点(FAS)：
·与第0天相比，在第7天时85.7％的比例对Amsel标准1(稀、白色、黃色、均匀排泄物)呈阴性，90.0％对Amsel标准2(显微镜检查时的线索细胞[上皮细胞超过20％])呈阴性，且86.4％对Amsel标准3(当添加碱[10％KOH溶液]时，释放鱼腥味「即阳性嗅测试」)呈阴性。
·与第0天相比，在第4天时69.6％的比例的3种BV症状(魚腥味、灼烧感及刺激)的总和减小。在第7天时比例为77.3％。
·如在第7天患者问卷中所测量的可用性的分析显示，87.5％的患者同意阴道片剂容易使用，75.0％发现使用阴道片剂是温和的，79.2％同意治疗是无气味的，且62.5％的患者认为治疗是无涂抹及无液滴的。此外，对问题「你通常如何看待治疗？」的回答显示在量表的上限范围内的结果(中值：8.0；平均值：7.1；在介于1[「不满意」]至10[「非常满意」范围内的量表上])。
·在第14天时复发率为5.6％，即在第7天临床治愈的18个患者中的1个在第14天时报告症状复发。其他患者直至第35天未报告任何复发，这意味着第35天时的复发率相同，为5.6％，参见表31。
安全性评估的汇总
暴露程度
在研究中总共24个患者(100％)接受研究治疗。基于在问到施用时患者给出的信息，超过95％的患者陈述其已在研究中的所有计划时间点(第0天、第2天、第4天及第6天)施用产品。
在基线(第0天)时平均(SD)pH为5.32(0.50)，且在第7天时平均(SD)pH为4.84(1.03)。在随访评价时较低的阴道pH指示适当释放。
不良事件的汇总
在研究中18个患者(75％)报告总共34个AE。在研究中无死亡或SAE。
最常见的AE(优先项)是头痛(10个患者中的13个事件，41.7％)及痛经(3个患者中的3个事件，12.5％)。
在研究中出现的34个AE中，6个AE判断为与研究程序相关或可能相关且5个AE判断为与研究装置相关或可能相关。
大多数AE具有轻度至中度的强度。在2个患者中存在2个重度AE(8.3％)；发烧及扁桃体周围脓肿。
总体结论
■满足研究的主要目标，且因此研究提供制剂A的临床效能及良好安全性/耐受性特征二者的证据。
■临床治愈率较高，且未鉴定出安全性问题，制剂A耐受良好，其中极少报告的AE评价为可能与研究装置/制剂A相关或与研究程序相关。在研究期间未报告SAE或装置缺陷。
实施例16：治疗阴道念珠菌病中的临床效能
在开放标记研究中研究制剂A在治疗人类患者的阴道念珠菌病中的临床效能、耐受性及安全性。患有阴道念珠菌病的患者具有白色或乳白色阴道排泄物及以下所见：
·以下VVC迹象及症状中的至少两者表征为至少中度：搔痒、灼烧感、刺激、水肿、发红或表皮脱落。
·来自发炎的阴道粘膜或分泌物的氢氧化钾(KOH)或盐水制剂揭露酵母形式(菌丝或假菌丝)或出芽酵母。
在第0天时，将具有确认的阴道念珠菌病的患者纳入研究中。患者以2天间隔(第0天、第2天、第4天及第6天)自施用制剂A且在第7天检查临床治愈率，定义为不存在VVC迹象及症状，以复合外阴阴道迹象及症状(CVVS)得分等于或低于3表示。
使用以下评分量表对以下6种外阴阴道迹象及症状中的每一者个别地评分且然后加在一起以确定CVVS得分。
外阴阴道迹象：红斑、水肿或表皮脱落
外阴阴道症状：搔痒、灼烧感或刺激
评分量表：应客观地定义每个得分。
0＝无(不存在)；1＝轻度(稍微)；2＝中度(明确存在)；3＝重度(明显、强烈的)

Claims (23)

1.一种用于治疗阴道微生物感染的适于阴道施用的固体药物组合物，其中该药物组合物由以下组成：
a.10wt％至25wt％的葡萄糖酸-δ-内酯；
b.10wt％至30wt％的葡萄糖酸钠；
c.10wt％至20wt％的羟丙基甲基纤维素；
d.10wt％至45wt％的微晶纤维素；
e.10wt％至20wt％的淀粉；
f.0.25wt％至1.25wt％的二氧化硅；及
g.0.5wt％至1.5wt％的硬脂酸镁，
条件是这些组分的总和不超过100wt％，
其中羟丙基甲基纤维素的粘度介于50mPas至200mPas范围内。
2.一种用于治疗阴道微生物感染的适于阴道施用的固体药物组合物，其中该药物组合物由以下组成：
a.10wt％至25wt％的葡萄糖酸-δ-内酯；
b.15wt％至30wt％的葡萄糖酸钠；
c.30wt％至40wt％的羟丙基甲基纤维素；
d.15wt％至45wt％的淀粉；
e.0.25wt％至1.25wt％的二氧化硅；及
g.0.5wt％至1.5wt％的硬脂酸镁，
条件是这些组分的总和不超过100wt％，
其中羟丙基甲基纤维素的粘度介于100000mPas至200000mPas范围内。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该药物组合物是片剂。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯在体内释放持续至少6h。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯的量为50mg至500mg。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯的量为150mg或300mg。
7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该组合物包含15wt％的葡萄糖酸-δ-内酯。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该组合物包含介于15wt％至25wt％范围内的葡萄糖酸钠。
9.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该组合物包含介于18wt％至19wt％范围内的葡萄糖酸钠。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物由以下组成：
a.15wt％的葡萄糖酸-δ-内酯；
b.18wt％至19wt％的葡萄糖酸钠；
c.10wt％至20wt％的羟丙基甲基纤维素；
d.30wt％至40wt％的微晶纤维素；
e.10wt％至20wt％的淀粉；
f.0.25wt％至1.25wt％的二氧化硅；及
g.0.5wt％至1.5wt％的硬脂酸镁，
条件是这些组分的总和不超过100wt％。
11.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯与葡萄糖酸钠的摩尔比是2:1至1:2。
12.如前述权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯与葡萄糖酸钠的摩尔比是3:2至2:3。
13.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中葡萄糖酸-δ-内酯与葡萄糖酸钠的摩尔比是1:1。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包含15wt％的羟丙基甲基纤维素。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物由以下组成：
a.15wt％的葡萄糖酸-δ-内酯；
b.18.4wt％的葡萄糖酸钠；
c.15wt％的羟丙基甲基纤维素；
d.36wt％的微晶纤维素；
e.14.25wt％的淀粉；
f.0.38wt％的二氧化硅；及
g.1.0wt％的硬脂酸镁，
条件是这些组分的总和不超过100wt％。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素的粘度为100mPas。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素选自Methocel K100和Pharmacoat 615。
18.如权利要求2所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素选自MethocelK200M和BenecelK100M。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中该羟丙基甲基纤维素具有取代类型2208。
20.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该淀粉是预糊化淀粉。
21.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该淀粉是部分预糊化玉米淀粉。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物由以下组成：
a.15wt％的葡萄糖酸-δ-内酯；
b.18.4wt％的葡萄糖酸钠；
c.15wt％的粘度为100mPas的取代类型2208的羟丙基甲基纤维素；
d.36wt％的微晶纤维素；
e.14.25wt％的预糊化淀粉；
f.0.38wt％的二氧化硅；及
g.1.0wt％的硬脂酸镁，
条件是这些组分的总和不超过100wt％。
23.如权利要求1-22任一项所述的药物组合物在制造用来治疗阴道微生物感染的药物中的用途。
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