TW202103693A

TW202103693A - 陰道錠劑調配物

Info

Publication number: TW202103693A
Application number: TW109111529A
Authority: TW
Inventors: 烏爾夫艾勒維克; 蘇菲曼納; 奧洛夫斯特納; 海倫娜史特文斯; 尼爾斯奧洛夫林德伯格; 安妮特薩夫霍爾姆
Original assignee: 瑞典商吉迪亞生物科技公司
Priority date: 2019-04-05
Filing date: 2020-04-06
Publication date: 2021-02-01
Also published as: SG11202110236QA; WO2020201515A1; JP2022537478A; CN113660928A; PL3976000T3; ZA202106877B; AR118580A1; CO2021014253A2; EA202192716A1; IL286942A; HUE062772T2; BR112021019999A2; CA3134086A1; EP3976000A1; MA56011A; CL2021002430A1; EP3976000C0; AU2020252268A1; ES2961736T3; MX2021012146A

Abstract

本發明係關於包含葡萄糖酸-δ-內酯之醫藥組合物，其適用於治療陰道微生物感染。

Description

陰道錠劑調配物

本發明係關於適用於治療陰道微生物感染之醫藥組合物。

陰道微生物組係具有不同比率及數量之各種微生物之複雜混合物之動態系統，此取決於維持弱酸性環境(通常pH 3.5至4.5)之乳酸產生細菌。陰道微生物菌群之任何突然變化將增加陰道pH，並因此為陰道病原體之形成創造更有利之環境，該等陰道病原體在pH超過5時最佳地生長。因此，陰道中微生物菌群之不平衡可導致陰道感染，其係每年侵襲大部分育齡女性之疾患。

陰道感染之治療包括陰道膠囊、錠劑及乳霜，例如益康唑(econazol)、氯米曲唑(clomitrazol)、咪康唑(miconazole)、噻康唑(tioconazole)、布托康唑(butoconazol)及氟康唑(fluconazole)。然而，目前市場上之許多治療伴隨感染之高復發，且另外具有各種副作用，包括胃不適、頭痛及皮疹。由於對胎兒之潛在傷害風險，一些治療無法在妊娠期間使用。此外，隨著抗微生物劑經設計以殺滅之傳染性生物體對其適應，可能產生抗藥性。此外，許多治療係基於醫藥脂肪之子宮托，其在升高溫度下不穩定。

抗微生物劑之一個靶係生物膜，該等生物膜係由彼此黏附且由自產生之細胞外聚合物基質包圍之微生物細胞形成。已顯示，葡萄糖酸(CAS 526-95-4)會減少不同念珠菌屬(Candida )物種以及幾種細菌菌株之生物膜之存在[WO 2017/174731、WO 2019/068862]。葡萄糖酸難以作為固體結晶產物產生且通常以50%水溶液供應。儘管該水溶液可用於提供用於陰道投與之液體醫藥調配物，例如陰道乳霜、陰道凝膠，但該水溶液不太適用於提供用於陰道投與之固體醫藥調配物，例如陰道錠劑、陰道栓劑或陰道環。

治療陰道感染之需要可發生在家中、工作期間或旅行時，且因此產品應能夠搖動、夾緊、經受適度之撞擊，且對溫度變化不敏感。較佳地，產品具有至少6個月或更佳至少1年之儲存壽命。產品應易於用或不用施用器施用。若產品不使用施用器施用，則其應穩定地固持，且不應係易滑脫或有光澤的。與手指之接觸不應改變產品之特性。此外，產品應膨脹至合適之尺寸並保持在原位，但不會刮傷。產品不應滑落。此外，產品應具有用於治療感染之最佳釋放時間。在治療期間，產品不應感知為有黏性的或產品殘留物滑出。產品不應使紡織品變色或引起脂肪染色。治療較佳應為無氣味的且不應妨礙使用者進行日常活動，例如工作、運動及諸如此類。

總之，目前用於生殖器區域感染之治療方案及預防策略具有許多限制，且需要在懷孕期間安全且具有低抗性形成風險之新穎治療及預防替代方案。

已知葡萄糖酸會減少生物膜之存在。然而，葡萄糖酸難以作為固體結晶產物產生且因此不太適用於提供用於陰道投與之固體醫藥調配物，例如陰道錠劑、陰道栓劑或陰道環。在水溶液中，葡萄糖酸與葡萄糖酸-γ-內酯及葡萄糖酸-δ-內酯(GDL; CAS 90-8-2)平衡。本發明人已發現，GDL本身對不同念珠菌屬物種以及細菌之生物膜之形成具有效應，此暗示GDL本身用作活性化合物。GDL在室溫及體溫下為固體且因此適於用作例如陰道錠劑、子宮托、陰道盤(vaginal disc)或栓劑或陰道劑(vagitory)中之活性成分。本發明人已開發出適用於治療陰道微生物感染之包含GDL之固體醫藥調配物。

在一個態樣中，本發明係關於包含葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明係關於適於陰道投與之固體醫藥組合物，該醫藥組合物包含5 wt%至30 wt%之葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；及10 wt%至40 wt%之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

在另一態樣中，本發明係關於如本文所定義之醫藥組合物作為藥物、例如治療微生物感染之用途。在一個實施例中，該等微生物感染係陰道微生物感染。

在另一態樣中，本發明係關於製造如本文所定義之醫藥組合物之方法。

本發明係關於包含葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)作為活性醫藥成分及賦形劑之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含葡萄糖酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含黏合劑/釋放改質劑，例如HPMC；填充劑，例如纖維素及/或澱粉；助流劑，例如二氧化矽；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂。

在一個態樣中，本發明係關於包含以下之醫藥組合物：葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

在一個態樣中，本發明係關於包含以下之醫藥組合物：葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；葡萄糖酸鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

在一個實施例中，本發明係關於包含以下之醫藥組合物：葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；葡萄糖酸鈉(NaG)；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

在一個實施例中，該醫藥組合物係固體組合物。

術語「醫藥組合物」在本文中與術語「醫藥調配物」同義使用。在一個實施例中，醫藥組合物係呈醫藥劑型之形式。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物係錠劑。在一個實施例中，醫藥組合物適於陰道內投與，即將醫藥組合物例如以陰道錠劑或醫藥子宮托之形式施用在陰道內。釋放速率

本發明之醫藥組合物係緩慢釋放調配物，且醫藥組合物應在延長時間段內釋放GDL。重要的是，醫藥組合物具有某一釋放特征，以使得GDL在延長時間段(例如24小時或48小時)期間在活體內釋放。在一個實施例中，醫藥組合物欲重複投與。在該情形下，活性醫藥成分較佳在投與下一劑量之前完全釋放。例如，對於每天一次投與，活性醫藥成分在投與後24 h內在活體內完全釋放。對於每隔一天投與，活性醫藥成分在投與後48 h內在活體內完全釋放。因此，本發明之醫藥調配物經設計以具有用於治療感染之最佳釋放時間。

為獲得GDL之合適釋放特征，仔細地選擇賦形劑，例如黏合劑、釋放改質劑、填充劑、助流劑及潤滑劑。就此而言，重要的是，醫藥組合物包含HPMC。

在一個實施例中，GDL在活體內釋放持續至少6 h，例如持續至少12 h，例如持續至少18 h，例如持續至少24 h，例如持續至少36 h，例如持續至少42 h。在一個實施例中，GDL釋放持續至少24 h，例如持續至少36 h。在一個實施例中，GDL釋放持續不超過72 h，例如持續不超過48 h，例如持續不超過36 h，例如持續不超過24 h。在一個實施例中，GDL在活體內釋放持續約18 h至27 h。在一個實施例中，GDL在活體內釋放持續約48 h。在一個實施例中，使用如本文實例10中所述之流體模型量測所釋放GDL之量。

在開發目前醫藥組合物期間，使用美國藥典(USP)溶出裝置2 -槳(37℃ ± 0.5℃)量測溶出速率以預測活體內藥物釋放特征，關於其他細節參見實例1。

例如，發現為獲得活體內GDL之合適釋放特征，則使用美國藥典(USP)溶出裝置2 -槳式方法，不超過60%之醫藥組合物在兩小時內溶出。

在一個態樣中，本發明係關於包含5 wt%至30 wt%之葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)及10 wt%至40 wt%之羥丙基甲基纖維素(HPMC)之固體醫藥組合物，其中使用美國藥典(USP)溶出裝置2 -槳式方法，不超過60%之醫藥組合物在兩小時內溶出。

在一個實施例中，使用上文所述之USP槳式方法，不超過40%之醫藥組合物在第一小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，不超過60%之醫藥組合物(例如不超過50%，例如不超過40%)在前兩小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，不超過80%之醫藥組合物(例如不超過75%，例如不超過50%)在前四小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，不超過90%之醫藥組合物(例如不超過85%，例如不超過65%)在前六小時內溶出。

在一個實施例中，使用上文所述之USP槳式方法，至少40%之醫藥組合物(例如至少50%，例如至少60%)在前四小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，至少50%之醫藥組合物(例如至少70%，例如至少75%)在前六小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，至少60%之醫藥組合物(例如至少80%，例如至少90%)在前六小時內溶出。

在一個實施例中，使用USP槳式方法，30%至50%之醫藥組合物(例如30%至40%)在前兩小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，40%至60%之醫藥組合物(例如40%至50%)在前四小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，50%至70%之醫藥組合物(例如55%至65%)在前六小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，60%至80%之醫藥組合物(例如65%至75%)在前八小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，30%至50%之醫藥組合物在前兩小時內溶出；40%至60%之醫藥組合物在前四小時內溶出；50%至70%之醫藥組合物在前六小時內溶出；且60%至80%之醫藥組合物在前八小時內溶出。在一個實施例中，具有該溶出速率特征之醫藥組合物適於每隔一天投與。

在一個實施例中，使用USP槳式方法，30%至50%之醫藥組合物(例如35%至45%)在前兩小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，50%至70%之醫藥組合物(例如55%至65%)在前四小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，70%至90%之醫藥組合物(例如75%至85%)在前六小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，80%至95%之醫藥組合物(例如85%至95%)在前八小時內溶出。在一個實施例中，使用USP槳式方法，35%至45%之醫藥組合物在前兩小時內溶出；50%至70%之醫藥組合物在前四小時內溶出；70%至90%之醫藥組合物在前六小時內溶出；且80%至95%之醫藥組合物在前八小時內溶出。在一個實施例中，具有該溶出速率特征之醫藥組合物適於每天一次投與。葡萄糖酸 - δ - 內酯 (GDL)

本發明之醫藥組合物包含葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)，CAS編號90-8-2。葡萄糖酸-δ-內酯在室溫及體溫下為固體且因此適於用作例如陰道錠劑中之活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物之唯一活性醫藥成分係GDL。

在一個實施例中，醫藥組合物包含至少5 wt% GDL，例如至少10 wt% GDL，例如至少15 wt% GDL，例如至少20 wt% GDL。在一個實施例中，醫藥組合物包含不超過50 wt% GDL，例如不超過40 wt% GDL，例如不超過35 wt% GDL，例如不超過30 wt% GDL，例如不超過25 wt% GDL，例如不超過20 wt% GDL。在一個實施例中，醫藥組合物包含10 wt%至30 wt% GDL，例如10 wt%至25 wt% GDL，例如15 wt%至25 wt% GDL，例如約20 wt% GDL，例如約15 wt% GDL。葡萄糖酸鹽

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含葡萄糖酸鹽，該葡萄糖酸鹽具有緩衝效應，較佳使pH值為約4，例如介於3.6至4.2範圍內，更特定而言為約3.86。在一個實施例中，pH值係在如實例8中所述之環境中量測。可選擇GDL與葡萄糖酸鹽之間之比率以提供合適之pH，例如3.5至4.5，在一個實施例中，醫藥組合物中GDL與葡萄糖酸鹽之莫耳比為2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如約1:1。

在一個實施例中，葡萄糖酸鹽係選自由以下組成之群：葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鐵(II)、葡萄糖酸銅(II)及葡萄糖酸鋅。在一個實施例中，葡萄糖酸鹽係葡萄糖酸鈉(NaG)。因此，在一個實施例中，醫藥組合物之NaG經等莫耳量之另一葡萄糖酸鹽(例如葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鐵(II)、葡萄糖酸銅(II)及葡萄糖酸鋅)替代。

在一個實施例中，醫藥組合物包含濃度至少對應於10 wt% NaG、例如至少15 wt% NaG、例如至少15 wt% NaG、例如至少20 wt% NaG之等莫耳濃度之葡萄糖酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含濃度對應於不超過30 wt% NaG、例如不超過25 wt% NaG、例如不超過20 wt% NaG之等莫耳濃度之葡萄糖酸鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包含濃度對應於10 wt%至30 wt% NaG、例如15 wt%至25 wt% NaG、例如20 wt%至25 wt% NaG、例如24 wt%至25 wt% NaG、例如18 wt%至19 wt% NaG之等莫耳濃度之葡萄糖酸鹽。

在一個實施例中，醫藥組合物包含至少10 wt% NaG，例如至少15 wt% NaG，例如至少15 wt% NaG，例如至少20 wt% NaG。在一個實施例中，醫藥組合物包含不超過30 wt% NaG，例如不超過25 wt% NaG，例如不超過20 wt% NaG。在一個實施例中，醫藥組合物包含10 wt%至30 wt% NaG，例如15 wt%至25 wt% NaG，例如20 wt%至25 wt% NaG，例如24 wt%至25 wt% NaG，例如18 wt%至19 wt% NaG。羥丙基甲基纖維素 (HPMC)

本發明之醫藥組合物包含至少一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)組分。HPMC組分用作醫藥組合物中之釋放改質劑。如本文所用之術語「羥丙基甲基纖維素」係指羥丙基甲基纖維素，CAS編號9004-65-3，E編號E464。HPMC係經部分O -甲基化及O -(2-羥丙基化)纖維素且可以分子量以及取代度不同、且因此黏度亦不同之幾個等級獲得。HPMC類型可基於取代度分類，且因此給出四位數。前兩位係指乾物質中甲氧基之百分比(w/w)，而後兩位係指乾物質中羥丙氧基之百分比。在一個實施例中，本發明之HPMC組分係選自由以下組成之群：HPMC取代類型2208 (亦稱為「K」)、2910 (亦稱為「E」)、1828及2906 (亦稱為「F」)。在一個實施例中，HPMC組分是取代類型2208或2910。

HPMC之結構(包括大小及取代度)產生黏彈性性質。除取代模式外，不同HPMC等級可根據2% (w/w)水溶液之表觀黏度(mPas)來區分。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為至少10 mPas，例如至少15 mPas，例如至少20 mPas，例如至少25 mPas，例如至少30 mPas，例如至少35 mPas，例如至少40 mPas，例如至少45 mPas，例如至少50 mPas，例如至少55 mPas，例如至少60 mPas，例如至少65 mPas，例如至少70 mPas，例如至少75 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為至少50 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為不超過400.000 mPas，例如不超過300.000 mPas，例如不超過200.000 mPas，例如不超過150.000 mPas，例如不超過100.000 mPas，例如不超過50.000 mPas，例如不超過10.000 mPas，例如不超過1.000 mPas，例如不超過500 mPas，例如不超過250 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度介於80 mPas至280.000 mPas範圍內，例如介於80mPas至120mPas範圍內，例如介於2.600 mPas至5.000 mPas範圍內，或例如介於150.000 mPas至280.000 mPas範圍內。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為約100.000 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為約200.000 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為約4000 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為約100 mPas。在一個實施例中，HPMC組分之黏度為約15 mPas。

該HPMC組分可選自由Methocel K100、Methocel K4M及Methocel K200M組成之群。

在一個實施例中，醫藥組合物包含至少5 wt% HPMC，例如至少10 wt% HPMC，例如至少10 wt% HPMC，例如至少15 wt% HPMC，例如至少20 wt% HPMC，例如至少25 wt% HPMC，例如至少30 wt% HPMC，例如至少35 wt% HPMC，例如至少40 wt% HPMC，例如至少45 wt% HPMC，例如至少50 wt% HPMC。在一個實施例中，醫藥包含不超過60 wt% HPMC，例如不超過55 wt% HPMC，例如不超過50 wt% HPMC，例如不超過45 wt% HPMC，例如不超過45 wt% HPMC，例如不超過40 wt% HPMC，例如不超過35 wt% HPMC，例如不超過30 wt% HPMC，例如不超過25 wt% HPMC，例如不超過20 wt% HPMC，例如不超過15 wt% HPMC，例如不超過10 wt% HPMC。在一個實施例中，醫藥組合物包含介於5 wt%至60 wt%範圍內之HPMC，例如介於15 wt%至40 wt%範圍內之HPMC，例如介於5 wt%至25 wt%範圍內之HPMC，例如介於10 wt%至20 wt%範圍內之HPMC，例如介於10 wt%至40 wt%範圍內之HPMC，例如介於20 wt%至35 wt%範圍內之HPMC，例如介於30 wt%至40 wt%範圍內之HPMC。在一個實施例中，醫藥組合物包含介於5 wt%至30 wt%範圍內之HPMC，例如介於10 wt%至20 wt%範圍內之HPMC，例如約15 wt% HPMC。在一個實施例中，醫藥組合物包含介於25 wt%至45 wt%範圍內之HPMC，例如介於30 wt%至30 wt%範圍內之HPMC，例如約35.5 wt% HPMC。二氧化矽

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含二氧化矽。該二氧化矽可選自由膠質無水二氧化矽、膠質二氧化矽、膠質水合二氧化矽及疏水性膠質二氧化矽組成之群。在一個實施例中，該二氧化矽係膠質二氧化矽。在一個實施例中，該二氧化矽具有175 m² /g至225 m² /g、例如約200 m² /g之比表面積及/或12 nm之平均一次粒徑。在一個實施例中，二氧化矽在4%分散液中具有3.7至4.5之pH值。在一個實施例中，該二氧化矽係Aerosil 200。

在一個實施例中，醫藥組合物包含0.1 wt%至5 wt%二氧化矽，例如0.1 wt%至2 wt%二氧化矽，例如0.3 wt%至0.6 wt%二氧化矽，例如約0.5 wt%二氧化矽，例如約0.38 wt%二氧化矽。潤滑劑

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含潤滑劑。該潤滑劑可選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、蔗糖棕櫚酸酯及蔗糖硬脂酸酯。在一個實施例中，該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一個實施例中，醫藥組合物包含0.1 wt%至5 wt%潤滑劑，例如0.1 wt%至2 wt%潤滑劑，例如0.70 wt%至1.3 wt%潤滑劑，例如約1 wt%潤滑劑，例如約0.75 wt%潤滑劑，例如約0.38 wt%潤滑劑。澱粉

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含澱粉。在一個實施例中，該澱粉係預糊化澱粉。在一個實施例中，該澱粉係部分預糊化玉米澱粉。在一個實施例中，該澱粉包含例如3:1比率之支鏈澱粉及直鏈澱粉。該澱粉之糊化水準可為約20%。該澱粉之粒徑可為約65微米。在一個實施例中，該澱粉係Starch 1500®。

在一個實施例中，醫藥組合物包含至少10 wt%澱粉，例如至少15 wt%澱粉，例如至少20 wt%澱粉，例如至少30 wt%澱粉，例如至少40 wt%澱粉。在一個實施例中，醫藥組合物包含不超過45 wt%澱粉，例如不超過40 wt%澱粉，例如不超過35 wt%澱粉，例如不超過30 wt%澱粉，例如不超過25 wt%澱粉，例如不超過20 wt%澱粉。在一個實施例中，醫藥組合物包含10 wt%至50 wt%澱粉，例如10 wt%至30 wt%澱粉，例如10 wt%至25 wt%澱粉，例如10 wt%至20 wt%澱粉，例如約19 wt%澱粉，例如約14.25 wt%澱粉。纖維素

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含纖維素。該纖維素可選自由微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素及粉末纖維素組成之群。在一個實施例中，該纖維素係MCC。在一個實施例中，該MCC之標稱粒徑為至少20 μm，例如至少50 μm，例如至少75 μm，例如至少100 μm，例如至少125 μm，例如至少140 μm，例如至少150 μm，例如至少160 μm。在一個實施例中，該MCC之標稱粒徑為不超過200 μm，例如不超過190 μm，例如不超過180 μm，例如不超過170 μm，例如不超過160 μm。在一個實施例中，該MCC之標稱粒徑介於140 μm至200 μm範圍內，例如介於約150 μm至約180 μm範圍內。

在一個實施例中，醫藥組合物包含至少20 wt%纖維素，例如至少30 wt%纖維素，例如至少40 wt%纖維素，例如至少50 wt%纖維素。在一個實施例中，醫藥組合物包含不超過60 wt%纖維素，例如不超過50 wt%纖維素，例如不超過40 wt%纖維素，例如不超過30 wt%纖維素。在一個實施例中，醫藥包含20 wt%至60 wt%纖維素，例如20 wt%至30 wt%纖維素，例如40 wt%至60 wt%纖維素，例如50 wt%至60 wt%纖維素，例如30 wt%至40 wt%纖維素，例如35 wt%至40 wt%纖維素，例如約36 wt%纖維素。乳糖及 糖醇

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含乳糖或糖醇。在一個實施例中，該乳糖或糖醇係呈單水合物形式。在一個實施例中，該糖醇係甘露醇。在一個實施例中，該乳糖係α-乳糖。

在一個實施例中，醫藥組合物包含40 wt%至70 wt%乳糖或糖醇，例如50 wt%至60 wt%乳糖或糖醇。醫藥組合物

醫藥組合物中各種組分之量有時係以wt%在本揭示案中給出。在該等情形下，組分之wt%之總和不超過100 wt%。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC、澱粉、二氧化矽及硬脂酸鎂或由其組成。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；15 wt%至30 wt% NaG；10 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至25 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。

在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；15 wt%至30 wt% NaG；30 wt%至40 wt% HPMC；15 wt%至45 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；30 wt%至40 wt% HPMC；15 wt%至25 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。

在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；24.5 wt% NaG；35.5 wt% HPMC；19 wt%澱粉；0.5 wt%二氧化矽；及1 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該HPMC具有黏度類型100.000 mPas及/或具有2208之取代度。

在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約30 wt% HPMC；約24.4 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19.4 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19.25 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約18.75 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1.25 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約10 wt% GDL；約12.25 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約41.5 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1.25 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約10 wt% GDL；約12.25 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約41.5 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。在另一實施例中，醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.375 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約30.125 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。

在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC、二氧化矽及硬脂酸鎂或由其組成。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；45 wt%至65 wt% HPMC；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約54.4 wt% HPMC；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。

在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC、MCC、二氧化矽及硬脂酸鎂或由其組成。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；25 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至30 wt% MCC；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約30 wt% HPMC；約24.4 wt% MCC；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。

在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC、MCC、澱粉、二氧化矽及硬脂酸鎂或由其組成。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；10 wt%至30 wt% NaG；5 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至45 wt% MCC；10 wt%至20 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至20 wt% GDL；10 wt%至25 wt% NaG；5 wt%至25 wt% HPMC；15 wt%至45 wt% MCC；10 wt%至20 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.4 wt% NaG；約15 wt% HPMC；約36 wt% MCC；約14.25 wt%澱粉；約0.38 wt%二氧化矽；及約1.0 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.4 wt% NaG；約20 wt% HPMC；約31.25 wt% MCC；約14.25 wt%澱粉；約0.38 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.4 wt% NaG；約10 wt% HPMC；約41.25 wt% MCC；約14.25 wt%澱粉；約0.38 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。在一個實施例中，該HPMC具有黏度類型100 mPas。

在一個實施例中，醫藥組合物不包含另一抗真菌劑，例如選自由以下組成之群之抗真菌劑：咪康唑、特康唑(terconazole)、異康唑(isoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑、制黴素(nystatin)、酮康唑(ketoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、布托康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑(itraconazole)、5-氟尿嘧啶及甲硝唑(metronidazole)。劑型之 物理性質

在一個實施例中，醫藥組合物係呈劑型(例如固體劑型，例如錠劑)之形式。在一個實施例中，劑型之質量為至少0.5 g，例如至少0.7 g，例如至少0.85 g，例如至少1.0 g，例如至少1.25 g，例如至少1.4 g。在一個實施例中，劑型之質量為不超過2.0 g，例如不超過1.75 g，例如不超過1.5 g，例如不超過1.0 g，例如不超過0.9 g。在一個實施例中，劑型之質量介於0.5 g至2.0 g範圍內，例如介於0.7 g至1.75 g範圍內，例如介於1.4 g至1.6 g範圍內。在一個實施例中，劑型之質量為約1.5 g。在一個實施例中，劑型之質量介於0.5 g至2.0 g範圍內，例如介於0.5 g至1.25 g範圍內，例如介於0.7 g至1.0 g範圍內。在一個實施例中，劑型之質量為約0.85 g。在一個實施例中，劑型之質量為約1.0 g。

在一個實施例中，劑型為彈丸形。

在一個實施例中，劑型之寬度為至少5 mm，例如至少7 mm，例如至少9 mm，例如至少10 mm。在一個實施例中，劑型之寬度為不超過15 mm，例如不超過12 mm，例如不超過11 mm，例如不超過10 mm。在一個實施例中，劑型之寬度介於8 mm至12 mm範圍內，例如介於8.5 mm至11 mm範圍內，例如介於10 mm至10.5 mm範圍內。在一個實施例中，劑型之寬度介於7.0 mm至12 mm範圍內，例如介於8.0 mm至10 mm範圍內，例如介於8.5 mm至9.5 mm範圍內。在一個實施例中，劑型之寬度介於10 mm至10.5 mm或8.5 mm至9.5 mm範圍內。

在一個實施例中，劑型之長度為至少10 mm，例如至少15 mm，例如至少20 mm。在一個實施例中，劑型之長度為不超過30 mm，例如不超過25 mm，例如不超過20 mm。在一個實施例中，劑型之長度介於10 mm至30 mm範圍內，例如介於15 mm至20 mm範圍內，例如介於16 mm至18 mm範圍內。在一個實施例中，劑型之長度介於10 mm至30 mm範圍內，例如介於22 mm至27 mm範圍內，例如介於24 mm至25 mm範圍內。在一個實施例中，劑型之長度介於16 mm至18 mm或24 mm至25 mm範圍內。

在一個實施例中，劑型具有介於10 mm至10.5 mm範圍內之寬度及介於24 mm至25 mm範圍內之長度。在另一實施例中，劑型具有介於8.5 mm至9.5 mm範圍內之寬度及介於16 mm至18 mm範圍內之長度。在另一實施例中，劑型具有介於10.0 mm至10.5 mm範圍內之寬度及介於16 mm至18 mm範圍內之長度。

在一個實施例中，劑型中GDL之量為50 mg至500 mg，例如100 mg至400 mg，例如250 mg至350 mg，例如約300 mg或約150 mg。

在一個實施例中，醫藥組合物之斷裂力介於5 kp至25 kp範圍內，例如介於5 kp至15 kp或15 kp至25 kp範圍內。

在一個實施例中，醫藥組合物之脆度介於0.01%至1%範圍內，例如介於0.01%至0.5%範圍內，例如介於0.2%至0.5%範圍內。

如本文實例11中所展示，如本文所揭示之醫藥組合物在25℃下以及在40℃下穩定達至少6個月。在一個實施例中，醫藥組合物在25℃下穩定達至少6個月，例如在40℃下穩定達至少6個月。部件套組

在一個態樣中，本發明係關於包括如本文所揭示之醫藥組合物及施用器之部件套組。在一個實施例中，部件套組進一步包括說明書。醫學用途

在一個態樣中，本發明之醫藥組合物用作藥物。在另一態樣中，醫藥組合物用於治療微生物感染。如本文所用之術語「治療」係指治療、預防及/或減輕一或多種適應症。

如實例13及實例14中所展示，如本文所揭示之醫藥組合物不會引起對陰道黏膜之刺激效應，且不會引起鑒定為敏化之反應。如本文所揭示之醫藥組合物適用於醫學用途。

在一些實施例中，微生物感染係陰道泌尿生殖感染。在較佳實施例中，該微生物感染係陰道感染。在一個實施例中，該微生物感染係選自由真菌感染、細菌感染及混合真菌及細菌感染組成之群。在一個實施例中，該微生物感染係例如在世界衛生組織之疾病及相關健康問題之國際統計分類第10版修訂(World Health Organization’s 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) (ICD-10)之B37.3中分類之陰道念珠菌病。陰道念珠菌病之特征在於存在念珠菌種，其中白色念珠菌(Candida albicans )係最常見的。在臨床前研究中已顯示，GDL使得菌絲(即致病形式)中存在之白色念珠菌顯著減少[WO 2017/174731]。菌絲形式能夠侵入組織並誘發由念珠菌素介導之發炎，該念珠菌素係破壞陰道之上皮細胞之細胞毒性肽毒素，且形成生物膜，即病原體結合至細胞壁以及其他病原體細胞之複雜三維結構。已顯示生物膜形成為外陰陰道念珠菌屬感染所必需，且GDL可顯著減少白色念珠菌及其他念珠菌種中之生物膜形成。

在一些實施例中，該微生物感染係真菌感染。在一個實施例中，該真菌感染係黴菌病，該黴菌病係念珠菌病。在一個實施例中，該念珠菌病係外陰及陰道之念珠菌病或泌尿生殖部位之念珠菌病。在一個實施例中，該真菌感染係由白色念珠菌、克魯斯念珠菌(Candida krusei )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、熱帶念珠菌(Candida tropicalis )、疣狀毛癬菌(Trichophyton verrucosum )、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum )、紫色毛癬菌(Trichophyton violaceum )、斷髮毛癬菌(Trichophyton tonsurans )、犬小芽胞菌(Microsporum canis )、馬拉色菌屬(Malassezia )及/或麴菌屬(Aspergillus )引起。

在一些實施例中，該微生物感染係細菌感染。在臨床前研究中，已展示GDL可用於治療細菌感染[WO 2019/068862]。在一個實施例中，細菌感染係細菌性陰道炎。在一個實施例中，該細菌感染係由以下細菌引起：陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis )、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum ) (梅毒(syphilis ))、陰道阿托波士菌(Atopobium vaginae )、普雷沃氏菌屬(Prevotella spp )、彎曲桿菌屬(Mobiluncus spp )、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp )、嗜食單胞菌屬(Poryphyromonas spp )、人型支原體(Mycoplasma hominis )、類桿菌屬(Bacteroides spp )、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum )、鏈球菌屬(Streptococcus spp )、腸桿菌科(Enterobacteriaceae )、腸球菌(Enterococci )、葡萄球菌屬(Staphylococcus spp )、丙酸桿菌屬(Propionibacterium )、大腸桿菌(Escherichia coli )、克雷伯氏菌屬(Klebsiella )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、鮑曼不動桿菌(Acetinobacter baumanii )、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C群及G群乙型溶血性鏈球菌(Beta-Hemolytic Streptococci Groups C and G )及/或牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )。

在一個實施例中，該感染係哺乳動物中之感染。在一個實施例中，該哺乳動物係人類。較佳地，該哺乳動物係女性。在一個實施例中，該女性係懷孕的。在一些實施例中，該懷孕係低風險的；在一些實施例中，該懷孕係高風險的。在一個實施例中，該高風險懷孕具有如藉由先前早產、短宮頸長度、存在生物標記物或其其他指征所定義之早產之風險。

用於治療陰道微生物感染時，醫藥組合物具有降低pH及抑制生物膜之效應。製造方法

在一個態樣中，本發明係關於製造如本文所定義之醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟： a. 篩分GDL、葡萄糖酸鹽(例如NaG)、HPMC； b. 將a.中之所篩分組分混合；及 c. 將b.中之粉末混合物壓縮成錠劑。

在一個實施例中，該方法進一步包括混合篩分之二氧化矽與步驟a.之所篩分組分及添加潤滑劑之步驟，該潤滑劑與步驟b.中產生之混合物之一部分預混合，即該方法包括以下步驟： a. 篩分GDL、葡萄糖酸鹽(例如NaG)、HPMC； b. 混合篩分之二氧化矽與a.中之所篩分組分； c. 混合潤滑劑與b.中混合物之一部分； d. 將c.中之混合物添加至b.中之剩餘混合物並混合；及 e. 將所形成d.中之粉末混合物壓縮成錠劑。

重要的是，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)係在晚於其他組分之階段添加，此乃因延長混合時間對錠劑之性質具有負面效應。

在一個實施例中，所形成錠劑之斷裂力為至少10 kp。

在一個實施例中，錠劑係藉由在10.3 × 24.45 mm沖頭/模具組中直接壓縮來產生。

在一個實施例中，所形成錠劑係寬度介於8 mm至12 mm範圍內、例如介於9 mm至11 mm範圍內、例如介於10 mm至10.5 mm範圍內且長度介於15 mm至30 mm範圍內、例如介於20 mm至30 mm範圍內、例如介於22 mm至27 mm範圍內、例如介於24 mm至25 mm範圍內之彈丸形。在一個實施例中，所形成錠劑之質量為約1.5 g。在一個實施例中，所形成錠劑係寬度介於9 mm至13 mm範圍內、長度介於17 mm至19 mm範圍內且質量為約1.0 g之彈丸形。條目 1. 一種醫藥組合物，其包含 a. 葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；及 b. 羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 2. 如條目1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含 a. 葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)； b. 葡萄糖酸鹽；及 c. 羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 3. 如條目2之醫藥組合物，其中該葡萄糖酸鹽係選自由以下組成之群：葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鐵(II)、葡萄糖酸銅(II)及葡萄糖酸鋅。 4. 如條目2之醫藥組合物，其中該葡萄糖酸鹽係葡萄糖酸鈉(NaG)。 5. 如條目2及4中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含 a. 葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)； b. 葡萄糖酸鈉(NaG)；及 c. 羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 6. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係固體組合物。 7. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於陰道投與。 8. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL在活體內釋放持續至少6 h，例如持續至少12 h，例如持續至少18 h，例如持續至少24 h，例如持續至少36 h，例如在活體內持續至少42 h。 9. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL在活體內釋放持續至少24 h，例如持續至少36 h。 10. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL在活體內釋放持續不超過72 h，例如持續不超過48 h。 11. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈醫藥劑型之形式。 12. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係錠劑。 13. 如條目12之醫藥組合物，其中該錠劑之質量為至少0.5 g，例如至少0.7 g，例如至少0.85 g，例如至少1.0 g，例如至少1.25 g，例如至少1.4 g。 14. 如條目12至13中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之質量為不超過2.0 g，例如不超過1.75 g，例如不超過1.5 g，例如不超過1.0 g，例如不超過0.9 g。 15. 如條目12之醫藥組合物，其中該錠劑之質量介於0.5 g至2.0 g範圍內，例如介於0.7 g至1.75 g範圍內，例如介於1.4 g至1.6 g範圍內，例如為約1.5 g。 16. 如條目12之醫藥組合物，其中該錠劑之質量介於0.5 g至2.0 g範圍內，例如介於0.5 g至1.25 g範圍內，例如介於0.7 g至1.0 g範圍內，例如為約0.85 g。 17. 如條目12至16中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑為彈丸形。 18. 如條目12至17中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之寬度為至少5 mm，例如至少7 mm，例如至少9 mm，例如至少10 mm。 19. 如條目12至18中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之寬度為不超過15 mm，例如不超過12 mm，例如不超過11 mm，例如不超過10 mm。 20. 如條目12至17中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之寬度介於8 mm至12 mm範圍內，例如介於8.5 mm至11 mm範圍內，例如介於10 mm至10.5 mm範圍內。 21. 如條目12至17中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之寬度介於7.0 mm至12 mm範圍內，例如介於8.0 mm至10 mm範圍內，例如介於8.5 mm至9.5 mm範圍內。 22. 如條目12至21中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之長度為至少10 mm，例如至少15 mm，例如至少20 mm。 23. 如條目12至22中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之長度為不超過30 mm，例如不超過25 mm，例如不超過20 mm。 24. 如條目12至21中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之長度介於10 mm至30 mm範圍內，例如介於15 mm至20 mm範圍內，例如介於16 mm至18 mm範圍內。 25. 如條目12至21中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑之長度介於10 mm至30 mm範圍內，例如介於22 mm至27 mm範圍內，例如介於24 mm至25 mm範圍內。 26. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL之量為50 mg至500 mg，例如100 mg至400 mg，例如250 mg至350 mg，例如約300 mg。 27. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含至少5 wt% GDL，例如至少10 wt% GDL，例如至少15 wt% GDL，例如至少20 wt% GDL。 28. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含不超過50 wt% GDL，例如不超過40 wt% GDL，例如不超過35 wt% GDL，例如不超過30 wt% GDL，例如不超過25 wt% GDL，例如不超過20 wt% GDL。 29. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於10 wt%至30 wt%範圍內之GDL，例如介於15 wt%至25 wt%範圍內之GDL，例如約20 wt% GDL。 30. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含濃度至少對應於10 wt% NaG、例如至少15 wt% NaG、例如至少20 wt% NaG之等莫耳濃度之葡萄糖酸鹽。 31. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含至少10 wt% NaG，例如至少15 wt% NaG，例如至少20 wt% NaG。 32. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含不超過30 wt% NaG，例如不超過25 wt% NaG，例如不超過20 wt% NaG。 33. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於10 wt%至30 wt%範圍內之NaG，例如介於15 wt%至25 wt%範圍內之NaG，例如介於20 wt%至25 wt%範圍內之NaG，例如介於24 wt%至25 wt%範圍內之NaG。 34. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL與葡萄糖酸鹽之莫耳比係2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如約1:1。 35. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中GDL與NaG之莫耳比係2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如約1:1。 36. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC係選自由HPMC取代類型2208、2910、1828及2906組成之群。 37. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC是取代類型2208或2910。 38. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度為至少10 mPas，例如至少15 mPas，例如至少20 mPas，例如至少25 mPas，例如至少30 mPas，例如至少35 mPas，例如至少40 mPas，例如至少45 mPas，例如至少50 mPas，例如至少55 mPas，例如至少60 mPas，例如至少65 mPas，例如至少70 mPas，例如至少75 mPas。 39. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度為不超過400.000 mPas，例如不超過300.000 mPas，例如不超過200.000 mPas，例如不超過150.000 mPas，例如不超過100.000 mPas，例如不超過50.000 mPas，例如不超過10.000 mPas，例如不超過1.000 mPas，例如不超過500 mPas，例如不超過250 mPas。 40. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度介於50 mPas至200 mPas範圍內，例如為約100 mPas。 41. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度介於50.000 mPas至200.000 mPas範圍內，例如為約100.000 mPas。 42. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含至少5 wt% HPMC，例如至少10 wt% HPMC，例如至少10 wt% HPMC，例如至少15 wt% HPMC，例如至少20 wt% HPMC，例如至少25 wt% HPMC，例如至少30 wt% HPMC，例如至少35 wt% HPMC，例如至少40 wt% HPMC，例如至少45 wt% HPMC，例如至少50 wt% HPMC。 43. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含不超過60 wt% HPMC，例如不超過55 wt% HPMC，例如不超過50 wt% HPMC，例如不超過45 wt% HPMC，例如不超過45 wt% HPMC，例如不超過40 wt% HPMC，例如不超過35 wt% HPMC，例如不超過30 wt% HPMC，例如不超過25 wt% HPMC，例如不超過20 wt% HPMC，例如不超過15 wt% HPMC，例如不超過10 wt% HPMC。 44. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於5 wt%至60 wt%範圍內之HPMC，例如介於15 wt%至40 wt%範圍內之HPMC，例如介於20 wt%至35 wt%範圍內之HPMC。 45. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含二氧化矽。 46. 如條目45之醫藥組合物，其中該二氧化矽係選自由以下組成之群：膠質無水二氧化矽、膠質二氧化矽、膠質水合二氧化矽及疏水性膠質二氧化矽。 47. 如條目45至46中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於0.1 wt%至5 wt%範圍內之二氧化矽，例如介於0.1 wt%至2 wt%範圍內之二氧化矽，例如約0.5 wt%二氧化矽。 48. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含潤滑劑。 49. 如條目48之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、蔗糖棕櫚酸酯及蔗糖硬脂酸酯。 50. 如條目48至49中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。 51. 如條目48至50中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於0.1 wt%至5 wt%範圍內之潤滑劑，例如介於0.1 wt%至2 wt%範圍內之潤滑劑，例如介於0.70 wt%至1.3 wt%範圍內之潤滑劑，例如約1 wt%潤滑劑。 52. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含澱粉。 53. 如條目52之醫藥組合物，其中該澱粉係預糊化澱粉。 54. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含至少10 wt%澱粉，例如至少15 wt%澱粉，例如至少20 wt%澱粉，例如至少30 wt%澱粉，例如至少40 wt%澱粉。 55. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含不超過45 wt%澱粉，例如不超過40 wt%澱粉，例如不超過35 wt%澱粉，例如不超過30 wt%澱粉，例如不超過25 wt%澱粉，例如不超過20 wt%澱粉。 56. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於10 wt%至50 wt%範圍內之澱粉，例如介於10 wt%至30 wt%範圍內之澱粉，例如介於15 wt%至25 wt%範圍內之澱粉，例如介於10 wt%至20 wt%範圍內之澱粉。 57. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含纖維素。 58. 如條目57之醫藥組合物，其中該纖維素係選自由微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素及粉末纖維素組成之群。 59. 如條目57至58中任一項之醫藥組合物，其中該纖維素係MCC。 60. 如條目59之醫藥組合物，其中該MCC之標稱粒徑為至少20 μm，例如至少50 μm，例如至少75 μm，例如至少100 μm，例如至少125 μm，例如至少140 μm，例如至少150 μm，例如至少160 μm。 61. 如條目59至60中任一項之醫藥組合物，其中該MCC之標稱粒徑為不超過200 μm，例如不超過190 μm，例如不超過180 μm，例如不超過170 μm，例如不超過160 μm。 62. 如條目59至61中任一項之醫藥組合物，其中該MCC之標稱粒徑介於140 μm至200 μm範圍內，例如介於約150 μm至約180 μm範圍內。 63. 如條目57至62中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含至少20 wt%纖維素，例如至少30 wt%纖維素，例如至少40 wt%纖維素，例如至少50 wt%纖維素。 64. 如條目57至63中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含不超過60 wt%纖維素，例如不超過50 wt%纖維素，例如不超過40 wt%纖維素，例如不超過30 wt%纖維素。 65. 如條目57至62中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於20 wt%至60 wt%範圍內之纖維素，例如介於20 wt%至30 wt%範圍內之纖維素，例如介於30 wt%至40 wt%範圍內之纖維素或例如介於50 wt%至60 wt%範圍內之纖維素。 66. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含乳糖或糖醇。 67. 如條目66之醫藥組合物，其中該乳糖係α-乳糖。 68. 如條目66至67中任一項之醫藥組合物，其中該乳糖係呈單水合物形式。 69. 如條目66之醫藥組合物，其中該糖醇係甘露醇。 70. 如條目66至69中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於40 wt%至70 wt%範圍內之乳糖或糖醇，例如介於50 wt%至60 wt%範圍內之乳糖或糖醇。 71. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC、澱粉、二氧化矽及硬脂酸鎂或由其組成。 72. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；15 wt%至30 wt% NaG；30 wt%至40 wt% HPMC；15 wt%至45 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。 73. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；30 wt%至40 wt% HPMC；15 wt%至25 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。 74. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 75. 如條目74之醫藥組合物，其中該HPMC具有黏度類型100.000 mPas。 76. 如條目74至75中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC具有2208之取代度。 77. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約30 wt% HPMC；約24.4 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 78. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19.4 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 79. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 80. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19.25 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。 81. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約18.75 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1.25 wt%硬脂酸鎂。 82. 如前述條目1中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 83. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約10 wt% GDL；約12.25 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約41.5 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1.25 wt%硬脂酸鎂。 84. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約10 wt% GDL；約12.25 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約41.5 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約0.75 wt%硬脂酸鎂。 85. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.375 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約30.125 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 86. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；45 wt%至65 wt% HPMC；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。 87. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約54.4 wt% HPMC；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 88. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：15 wt%至25 wt% GDL；20 wt%至30 wt% NaG；25 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至30 wt% MCC；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂。 89. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.1 wt% NaG；約30 wt% HPMC；約24.4 wt% MCC；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂。 90. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，條件係組分之總和不超過100 wt%。 91. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25℃下穩定達至少6個月，或在40℃下穩定達至少6個月。 92. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其中該組合物不包含另一抗真菌劑。 93. 如條目92之醫藥組合物，其中該抗真菌劑係選自由以下組成之群：咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、氟康唑、制黴素、酮康唑、克黴唑、布托康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑、5-氟尿嘧啶及甲硝唑。 94. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其用作藥物。 95. 如前述條目中任一項之醫藥組合物，其用於治療微生物感染。 96. 如條目95使用之醫藥組合物，其中該微生物感染係泌尿生殖感染。 97. 如條目95至96中任一項使用之醫藥組合物，其中該微生物感染係陰道感染。 98. 如條目95至97中任一項使用之醫藥組合物，其中該微生物感染係選自由真菌感染、細菌感染及混合真菌及細菌感染組成之群。 99. 如條目95至98中任一項使用之醫藥組合物，其中真菌感染係黴菌病。 100. 如條目99使用之醫藥組合物，其中該黴菌病係念珠菌病。 101. 如條目100使用之醫藥組合物，其中該念珠菌病係外陰及陰道之念珠菌病或泌尿生殖部位之念珠菌病。 102. 如條目98使用之醫藥組合物，其中該細菌感染係細菌性陰道炎。 103. 如條目98使用之醫藥組合物，其中該真菌感染係由選自由以下組成之群之病原體引起：白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、疣狀毛癬菌、紅色毛癬菌、紫色毛癬菌、斷髮毛癬菌、犬小芽胞菌、馬拉色菌屬及麴菌屬。 104. 如條目98使用之醫藥組合物，其中該細菌感染係由選自由以下組成之群之病原體引起：陰道加德納菌、沙眼披衣菌、淋病雙球菌、梅毒螺旋體(梅毒)、陰道阿托波士菌、普雷沃氏菌屬、彎曲桿菌屬、消化鏈球菌屬、嗜食單胞菌屬、人型支原體、類桿菌屬、解脲脲原體、鏈球菌屬、腸桿菌科、腸球菌、葡萄球菌屬、丙酸桿菌屬、大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C群及G群乙型溶血性鏈球菌及牙齦卟啉單胞菌。 105. 如條目95至103中任一項使用之醫藥組合物，其中該感染係哺乳動物中之感染。 106. 如條目95至104中任一項使用之醫藥組合物，其中該哺乳動物係人類。 107. 如條目95至106中任一項使用之醫藥組合物，其中該哺乳動物係女性。 108. 如條目95至107中任一項使用之醫藥組合物，其中該女性係懷孕的。 109. 一種製造如條目1至88中任一項之醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟： a. 篩分GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC； b. 將a.中之所篩分組分混合；及 c. 將b.中之粉末混合物壓縮成錠劑。 110. 如條目109之方法，該方法包括以下步驟： a. 篩分GDL、葡萄糖酸鹽、HPMC； b. 混合篩分之二氧化矽與a.中之所篩分組分； c. 混合潤滑劑與b.中混合物之一部分； d. 將c.中之混合物添加至b.中之剩餘混合物並混合；及 e. 將所形成109.b.中之粉末混合物壓縮成錠劑。 111. 如條目109至110中任一項之方法，其中所形成錠劑之斷裂力為至少10 kp。 112. 如條目109至111中任一項之方法，其中該錠劑為寬度介於8 mm至12 mm範圍內、例如介於9 mm至11 mm範圍內、例如介於10 mm至10.5 mm範圍內且長度介於15 mm至30 mm範圍內、例如介於17 mm至19 mm範圍內或例如介於20 mm至30 mm範圍內、例如介於22 mm至27 mm範圍內、例如介於24 mm至25 mm範圍內之彈丸形。 113. 如條目109至112中任一項之方法，其中該錠劑形成步驟係藉由在10.3 × 24.45 mm沖頭/模具組中壓縮來實施。 114. 一種治療微生物感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與如條目1至88中任一項之醫藥組合物。 115. 一種如條目1至88中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療微生物感染之藥物。實例實例 1 ：基於設計極值點 之 調配物

調配物之組成提供於表1中。由於未知可獲得錠劑之重量，故組成僅以百分比給出。目標錠劑重量為約0.85 g且所有批次之錠劑重量欲相似。表 1. 基於設計極值點之調配物。批次大小為20-100 g。

組分 (%)	組分，縮寫	調配物
D	E	F	G	H
葡萄糖酸內酯	GDL	20.0	20.0	20.0	20.0	20.0
葡萄糖酸鈉	NaG	-	24.1	-	24.1	24.1
羥丙基甲基纖維素(Methocel K100)	HPMC	20.0	-	20.0	-	-
羥丙基甲基纖維素(Methocel K4M)	HPMC	-	30.0	-	30.0	-
羥丙基甲基纖維素(Methocel K200M)	HPMC	-	-	-	-	30.0
乳糖	Lact	58.5	-	-	-	-
微晶纖維素(MCC PH-102)	MCC	-	24.4	-	-	-
微晶纖維素(MCC PH-200)	MCC	-	-	58.5	24.4	24.4
Aerosil 200	二氧化矽	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
硬脂酸鎂	MgSt	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
總和		100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
批次大小， g		100	20	20	50	60

在Turbula T2F (轉鼓混合器)中在合適體積之玻璃容器中實施混合。首先，在混合之前經由1.00 mm篩網篩分GDL、NaG、HPMC、Lact及MCC。然後，藉由在塑膠袋中搖晃並經由1.00 mm篩網篩分將二氧化矽與相似體積之HPMC預混合，且添加至混合容器中除MgSt外之其他粉末。以32 rpm混合8 min。將潤滑劑(MgSt)與相似體積之8-min粉末混合物預混合且經由1.00 mm篩分，添加至8-min粉末混合物之其餘部分，並以22 rpm混合2 min。調配物D係例外，其在研缽中用研杵混合。

將粉末混合物在具有相同填充體積之旋轉壓錠機(Fette 52i) 9 × 17 mm沖頭/模具中壓縮成錠劑。由於調配物之密度不同，在12-13 kN (對應於約100-110 MPa)之壓縮力下獲得0.75-0.97 g之重量。

溶出數據匯總於表2中。使用槳裝置(裝置2, Ph.Eur.)，在50 rpm下，在37℃下，在500 mL 50 mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.0)中實施溶出測試。藉由HPLC測定GDL及NaG之含量並表示為GDL。實施正規化，即假設在24 h或48 h後100%溶出(此時達到水準)並基於實際24h或48h值計算先前時間點之溶出%。表 2 . 正規化48 h之溶出數據。

調配物	2 h	4 h	6 h	8 h	24 h	48 h
D	53	72	85	92	95	100
G	33	53	66	77	98	100
F	53	71	81	88	98	100
H	34	52	64	75	97	100

溶出測試指示，含有20% GDL及20%低黏度HPMC之調配物D及調配物F之溶出與調配物G及調配物H (含有20%GDL及24.1% NaG、30% HPMC K4M或K200M及MCC作為填充劑)相比較快。觀察到，調配物D含有水溶性填充劑(Lact)且調配物F含有水不溶性填充劑。HPMC黏度具有較大差異之調配物G及調配物H產生相似之溶出特征。

由於HPMC之高黏度通常會減小固體經口劑型之溶出速率，故選擇高黏度類型之HPMC用於其他調配物研究，旨在達成約48小時之活體內釋放時間。調配物H係實例2之原型。實例 2 ： 基於不同 比例之 HPMC 及澱粉 之 調配物

基於調配物H，表3中調配物之批次大小為500 g。表 3 . 基於不同比例之羥丙基甲基纖維素及澱粉(以g或% (在括號內)表示)之三種調配物之完整組成。

組分	組分，縮寫	調配物
H	I	J	K
葡萄糖酸-δ-內酯	GDL	(20.0%)	100 (20.0%)	100 (20.0%)	100 (20.0%)
葡萄糖酸鈉	NaG	(24.1%)	120.5 (24.1%)	120.5 (24.1%)	120.5 (24.1%)
羥丙基甲基纖維素(Methocel K200M)	HPMC	(30.0%)	150 (30.0%)	175 (35.0%)	272 (54.4%)
微晶纖維素(Avicel PH 200)	MCC	(24.4%)	-	-	-
預糊化澱粉	澱粉	-	122 (24.4%)	97(19.4%)	-
膠質無水二氧化矽 (Aerosil 200)	二氧化矽	(0.5%)	2.5 (0.5%)	2.5 (0.5%)	2.5 (0.5%)
硬脂酸鎂	MgSt	(1.0%)	5 (1.0%)	5 (1.0%)	5 (1.0%)
總和		(100%)	500 (100.0%)	500 (100.0%)	500 (100.0%)

在Turbula T2F 2 L玻璃容器中實施混合。首先，在混合之前經由1.00 mm篩網篩分GDL、NaG、HPMC及澱粉。然後，藉由在塑膠袋中搖晃並經由1.00 mm篩網篩分將二氧化矽與相似體積之HPMC預混合，且添加至混合容器中之其他四種粉末。以32 rpm混合8 min。將潤滑劑(MgSt)與相似體積之8-min粉末混合物預混合且經由1.00 mm篩分，添加至8-min粉末混合物之其餘部分並以22 rpm混合2 min。將粉末混合物在Fette 52i, 2組沖頭/模具9 × 17 mm中壓縮成錠劑。該等批次之錠劑重量欲相似，為約0.85 g。

錠劑之技術性質展示於表4中。根據歐洲藥典(The European Pharmacopoeia) 2.9.7.Friability of uncoated tablets 測試脆度。平均重量受調配物之總體密度之影響，但在實際壓縮力下壓縮之錠劑之技術性質係可接受的。表 4 . 在實際壓縮力下錠劑之技術性質。

測試	I	J	K
主壓縮力， kN	14-16	12-14	9-11
錠劑平均重量，g	0.93	0.89	0.76
斷裂力，kp	8.2-8.8	5.2-8.1	8.1-9.6
脆度，%	0.40	0.46	0.03

溶出數據匯總於表5中。以與實例1相同之方式實施溶出測試。表 5 . 正規化24 h之溶出數據。

調配物	2 h	4 h	6 h	8 h	24h
I	31	48	60	71	100
J	31	48	61	71	100
K	32	51	64	75	100

基於調配物H (表3)但MCC經澱粉替代之調配物I展現與調配物K (不含任何澱粉)相比稍微減小之溶出速率，表5。調配物K展現比其他兩種調配物差之流動。實例 3 ： 基於低黏度 HPMC 之影響之 調配物

在兩種調配物中研究調配物中低黏度HPMC之影響。批次大小為600 g粉末混合物。表 6 . 調配物，以g及% (在括號內)表示。

組分	組分，縮寫	調配物 L	調配物 M
葡萄糖酸-δ-內酯，粉末F2500	GDL	120.0 (20.0)	120.0 (20.0)
葡萄糖酸鈉	NaG	147.0 (24.5)	147.0 (24.5)
羥丙基甲基纖維素，Pharmacoat 615	HPMC	210.0 (35.0)	-
羥丙基甲基纖維素，Methocel K100	HPMC	-	210.0 (35.0)
Starch 1500	澱粉	114.0 (19.0)	114.0 (19.0)
Aerosil	二氧化矽	3.0 (0.5)	3.0 (0.5)
硬脂酸鎂	MgSt	6.0 (1.0)	6.0 (1.0)
總和		600.0 (100.0)	600.0 (100.0)

在Turbula T2F 2 L玻璃容器中實施混合。首先，在混合之前經由1.00 mm篩網篩分GDL、NaG、HPMC及澱粉。然後，藉由在塑膠袋中搖晃並經由1.00 mm篩網篩分將二氧化矽與相似體積之HPMC預混合，且添加至混合容器中之其他四種粉末。以32 rpm混合8 min。

將潤滑劑(MgSt)與相似體積之8-min粉末混合物預混合且經由1.00 mm篩分，添加至8-min粉末混合物之其餘部分，並以22 rpm混合2 min。

將粉末混合物在Fette 52i, 2組沖頭/模具9 × 17 mm中壓縮成錠劑。兩個批次之錠劑重量欲相似，為約0.85g。主壓縮力之設定值為18 kN。

以與實例1相同之方式實施溶出測試。如實例2中所述測定技術性質。表 7 . 正規化溶出數據。

調配物	壓縮力 (kN)	溶出 (%)
2 h	4 h	6 h	8 h	24 h
L	32	45	74	96	99	100
M	19	39	60	77	91	100
J	12-14	31	48	61	72	100

表 8 . 技術性質。

調配物	壓縮力， kN	斷裂力， kp	脆度， %
L	32	約8	0.44
M	19	約13	0.25

調配物L (類型15 mPas黏度之HPMC)必須在極高壓力(32 kN)下壓縮以獲得可接受之技術性質(斷裂力及脆度)之錠劑，但溶出較快速，表7。調配物M (類型100 mPas之HPMC)之溶出慢於調配物L但快於含有類型200 000 mPas之HPMC之調配物J。調配物M之技術性質(斷裂力及脆度)係可接受的，表8。因此，若在調配物中欲包括低黏度類型之HPMC，則將選擇類型K100。實例 4 ： 基於原料藥 濃度之影響之 調配物

在部分因子設計中研究原料藥濃度(即GDL及NaG之總和)、低至高黏度HPMC之比例、預糊化澱粉之濃度及潤滑劑濃度對陰道錠劑之影響。所用調配物展示於表9中。採用類型K100 (100 mPas)及K100M (100 000 mPas)之羥丙基甲基纖維素。高黏度HPMC K200M (200 000 mPas)變成K100M。批次大小為500 g。表 9 . 調配物N-T之組成(%)。

組分 (%)	組分，縮寫	調配物
N	O	P	Q	R 、 S 、 T
葡萄糖酸-δ-內酯，粉末F2500	GDL	10.0	10.0	20.0	20.0	15.0
葡萄糖酸鈉	NaG	12.25	12.25	24.5	24.5	18.375
羥丙基甲基纖維素，K100	HPMC	0	17.5	0	17.5	8.75
羥丙基甲基纖維素，K100M	HPMC	35.0	17.5	35.0	17.5	26.25
Starch 1500	澱粉	41.5	41.5	19.25	18.75	30.125
Aerosil	二氧化矽	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
硬脂酸鎂	MgSt	1.25	0.75	0.75	1.25	1.0

以與實例3相似之方式實施混合。在具有9×17 mm卵圓形沖頭之旋轉壓機中在18 kN (對應於約150 MPa)之壓力下壓縮錠劑，預期重量為約0.8 g。

對於所有調配物獲得具有可接受之技術性質(斷裂力8.2-12.2 kp，脆度0.28-0.44%，劑量單位之均勻性，表示為RSD 0.8-1.8%)之錠劑。

使用與實例1相同之溶出測試程序，但藉由UPLC測定GDL及NaG之含量並表示為GDL。

溶出結果相似，但含有低水準之原料藥、高水準之高黏度HPMC、高水準之澱粉及高水準之潤滑劑之調配物N如所預期略慢，表10。表 10 . 正規化溶出結果2-24 h。

調配物	2 h	4 h	6 h	8 h	10 h	12 h	24 h
N	35	49	60	68	75	81	100
O	36	51	-	73	80	-	100
P	35	50	64	75	83	-	100
Q	36	53	67	78	87	93	100
R	36	49	61	74	82	-	100
S	34	50	62	74	83	88	100
T	35	49	61	74	80	-	100

考慮到溶出特征及技術性質，選擇調配物P用於細化。選擇潤滑劑及澱粉濃度略有改變之調配物P作為調配物C，表11。實例 5 ： 壓縮力 對 溶出速率 之影響

製造批次大小為700 g之調配物C。其他混合類似於設計之批次。在18-24 kN下實施錠劑壓縮。表 11. 組成，%。

組分	組分，縮寫	調配物 P	調配物 C
葡萄糖酸-δ-內酯，粉末F2500	GDL	20.0	20.0
葡萄糖酸鈉	NaG	24.5	24.5
羥丙基甲基纖維素，Methocel K200M	HPMC	35.0	-
羥丙基甲基纖維素，Benecel K100M Pharma XR	HPMC	-	35.0
Starch 1500	star	19.25	19.0
Aerosil	二氧化矽	0.5	0.5
硬脂酸鎂	MgSt	0.75	1.0
總和	-	100.00	100.0

錠劑之技術性質主要受壓縮力之影響，在部分因子設計中壓縮力固定至18 kN。單獨測試調配物P及調配物C之壓縮力之影響。

測試調配物C及調配物P之壓縮力對溶出速率之影響。以與實例1中所述相同之方式實施溶出測試。表 12 . 正規化溶出數據2-24 h。

調配物	壓縮力 (kN)	溶出 (%)
2 h	4 h	6 h	8 h	10 h	24 h
C	18	34	51	64	75	83	100
C	24	35	52	65	76	85	100
P	19	35	50	64	75	83	100

表12之數據指示，在18-19 kN下壓縮之調配物C及調配物P以及在24 kN下壓縮之調配物C之錠劑的溶出相似。錠劑之技術性質係可接受的。因此，溶出不受正常壓縮力之影響，從而給出可接受之錠劑技術性質。實例 6 ： 10.3 × 24.5 mm 沖頭 / 用於 單沖頭 壓錠機

重量為約1.5 g之錠劑係合意的，此需要之模具/沖頭組之尺寸無法用於可用旋轉壓錠機。為單沖頭壓錠機提供沖頭/模具組10.3×24.5 mm。此設備用於製造用於臨床試驗及穩定性研究之錠劑。同時，使批次大小增加至1.8 kg (調配物A)。在調配物A之前用10.3×24.5 mm工具製造一批700 g大小之調配物A粉末混合物。表13中之溶出數據指示10.3×24.5 mm彈丸形錠劑之溶出特征類似於9×17 mm卵圓形錠劑。表 13 . 正規化溶出數據。

調配物	溶出 2 h,%	溶出 4 h,%	溶出 6 h,%	溶出 8 h,%	溶出 24 h,%
A (700 g批次)	31	46	61	71	100
A (1.8 kg批次)	33	48	62	72	100
P (9×17 mm工具，旋轉壓機)	35	50	64	75	100

實例 7 ： 組合物 之 生物相容性及穩定性研究

調配物A之批次大小為1800 g粉末混合物。批次配方及組成匯總於表14中。表 14 . 調配物A之批次配方及組成(生物相容性及穩定性研究)。

組分	組分，縮寫	批次中之量 (g)	組成 (%)	錠劑中之量 (mg)
葡萄糖酸-δ-內酯	GDL	360	20.0	300.0
葡萄糖酸鈉	NaG	441	24.5	367.5
羥丙基甲基纖維素(黏度類型100.000 mPas，取代度2208)Metolose 90SH-100.000SR	HPMC	630	35.0	525.0
預糊化澱粉Starch 1500	澱粉	342	19.0	285
膠質無水二氧化矽Aerosil 200	二氧化矽	9	0.5	7.5
硬脂酸鎂	MgSt	18	1.0	15.0
總計	-	1800	100.0	1500.0

在Turbula T10B (轉鼓混合器), 6 L不鏽鋼容器中實施混合。經由1.00 mm篩網篩分GDL、NaG、HPMC及澱粉。藉由在塑膠袋中搖晃並經由1.00 mm篩網篩分將二氧化矽於相似體積之HPMC中預混合，且然後添加至混合容器中之其他四種粉末。以32 rpm混合8 min。MgSt與相似體積之8-min粉末混合物預混合且經由1.00 mm篩分，添加至8-min粉末混合物之其餘部分，並以23 rpm混合2 min。

將粉末混合物在Korsch EK-0 (單沖頭壓錠機)中壓縮成彈丸形10.3 × 24.5 mm錠劑。獲得可接受之脆度(0.3%)及斷裂力(17-18 kp)之稱重為1.5 g之錠劑。

以與實例2相同之方式實施溶出測試。溶出結果呈現於表15中。表 15 . 正規化溶出數據，溶出%。

批次 / 調配物	2 h	4 h	6 h	8 h	24 h
A	33	48	62	72	100
B (實例7)	31	46	61	72	100
C (實例6，18 kN，旋轉壓機)	34	51	64	75	100

此實例展示穩定且具有生物相容性之包含GDL、NaG及HPMC之錠劑之製備。實例 8 ： 基於不同填充劑 之 調配物 。

在部分因子設計中研究HPMC黏度及填充劑類型之影響。所用調配物展示於表16中。表 16 . 組成，%。

組分	組分，縮寫	調配物 U	調配物 V	調配物 W	調配物 X	調配物 Y
葡萄糖酸-δ-內酯	GDL	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
葡萄糖酸鈉	NaG	18.4	18.4	18.4	18.4	18.4
羥丙基甲基纖維素(100 mPas)	HPMC	20.0	10.0	20.0	-	-
羥丙基甲基纖維素(4000 mPas)	HPMC	-	-	-	35.0	35.0
預糊化澱粉	澱粉	14.25	14.25	14.25	14.25	14.25
微晶纖維素	MCC	31.25	41.25	-	16.25	-
甘露醇，Pearlitol 100 SD	甘露醇	-	-	31.25	-	16.25
膠質無水二氧化矽	二氧化矽	0.38	0.38	0.38	0.38	0.38
硬脂酸鎂	MgSt	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75
總計		100.03	100.03	100.03	100.03	100.03

錠劑之技術性質展示於表17中。根據歐洲藥典2.9.7.Friability of uncoated tablets 測試脆度。表 17 . 技術性質。

調配物	斷裂力 (kp)	脆度 (%)	正規化厚度 (mm/g)
U	16.6	0.39	6.52
V	16.8	0.24	6.36/6.37
W	15.8	0.31	6.30
X	16.4	0.24	6.65
Y	15.7	0.29	6.53

調配物U至調配物Y產生具有適當技術性質之錠劑。

溶出數據匯總於表18中。以與實例1相同之方式實施溶出測試。表 18 . 正規化24 h之溶出數據。

調配物	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h	10 h	24h
U	33	50	71	89	96	98	100
V	54	70	85	93	97	98	100
W	28	47	81	97	99	99	100
X	25	38	54	68	81	88	100
Y	23	35	52	68	81	90	100

包含甘露醇之調配物之黏著性小於包含MCC之相應組合物。另外，注意到MCC具有優於甘露醇之黏合性質。

包含HPMC 100 mPas之組合物之溶出速率快於包含HPMC 4000 mPas之相應組合物。

在實例8中之所測試調配物中，調配物U及調配物V最適於每天一次投與。實例 9 ： 基於調配物 U 及 調配物 V 之 調配物 。

研究HMPC、MCC及潤滑劑濃度之影響。所用調配物展示於表19中。表 19 . 組成，%。

組分	組分，縮寫	調配物 Z1	調配物 Z2	調配物 Z3	調配物 Z4	調配物 Z5
葡萄糖酸-δ-內酯	GDL	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
葡萄糖酸鈉	NaG	18.4	18.4	18.4	18.4	18.4
羥丙基甲基纖維素(100 mPas)	HPMC	10.0	20.0	10.0	20.0	15.0
預糊化澱粉	澱粉	14.25	14.25	14.25	14.25	14.25
微晶纖維素	MCC	41.25	31.25	40.75	30.75	36.0
膠質無水二氧化矽	二氧化矽	0.38	0.38	0.38	0.38	0.38
硬脂酸鎂	MgSt	0.75	0.75	1.25	1.25	1.0
總計		100.03	100.03	100.03	100.03	100.03

錠劑之技術性質展示於表20中。根據歐洲藥典2.9.7.Friability of uncoated tablets 測試脆度。表 20 . 技術性質。

調配物	斷裂力 (kp)	脆度 (%)	正規化厚度 (mm/g)
Z1	21.3	0.3	5.68
Z2	21.3	0.23	5.78
Z3	22.1	0.23	5.56
Z4	21.6	0.2	5.7
Z5	20.8-21.7	0.19-0.23	5.66-5.71

調配物U至調配物Y產生具有適當技術性質之錠劑。

溶出數據匯總於表21中。以與實例1相同之方式實施溶出測試。表 21. 正規化24 h之溶出數據。

調配物	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h	24h
Z1	38	55	78	92	95	100
Z2	26	38	60	89	89	100
Z3	33	47	69	83	92	100
Z4	30	39	59	81	90	100
Z5	28-29	41-42	62-65	80-84	90-92	100

實例 10 ：用於 溶出調配物 A 之 陰道錠劑 之 流體模型 。

陰道流體模型(圖1)係由含有蒸餾水之貯器(約1 L)、蠕動幫浦、玻璃管柱(i.d. 30 mm, h. 130 mm)及流份收集器組成。水係在正常壓力下以0.1 mL/分鐘之流量泵送至玻璃管柱中。宮頸陰道分泌物之所估計體積係0.51 mL [Mitchell, C.；Paul, K.；Agnew, K.；Gaussman, R.；Coombs, R. W.；Hitti, J.Journal of clinical microbiology 2011 ,49 , 735]。將陰道錠劑包裹在人造海綿(Wettex^® ，自再生纖維素製造，h. 50 mm)中以模擬陰道黏膜。藉由紅外加熱器(220V, 60W)以60 mm之距離加熱玻璃管柱以獲得35℃之核心溫度。使用設定為60 min/流份之流份收集器收集流體。在獨立實驗中測試調配物A、調配物U、調配物X、調配物V、調配物Z1及調配物Z5之陰道錠劑(圖2)。藉由pH電極量測每一流份之pH。結果顯示，釋放活性物質以獲得有效劑量，如藉由降低的pH所指示。實例 11 ： 穩定性測試

將調配物A錠劑封裝於由Teknilid® 1250作為封蓋箔(鋁)及Tekniflex® VPOA 10300 (PVC/EVOH/ACLAR)組成之泡罩材料中。在技術穩定性研究中在25℃/60% RH及40℃/75% RH條件下評估泡罩中調配物A之穩定性。持續1個月、3個月、6個月及12個月評估調配物之穩定性，參見表22及表23。亦在GMP條件下製造三個批次之調配物A錠劑且確認所有三個批次持續至少12個月之穩定性(數據未顯示)。表 22 . 分析(預期含量之%)

時間點	25℃/60% RH	40℃/75% RH
初始	98.1	98.1
1個月	99.0	99.1
3個月	99.5	98.9
6個月	98.6	100.6
12個月	98.9	未測試

表 23 . 重量增加(佔初始之%)。

時間點	25℃/60% RH	40℃/75% RH
初始	100.0	100.0
1個月	99.9	100.4
3個月	101.2	101.3
6個月	100.5	102.0
12個月	100.5	未測試

對於所有分析，發現調配物A在可接受之範圍內，即90-110%。實例 12 ： 調配物 A 之 細胞毒性測試

葡萄糖酸-δ-內酯係哺乳動物中經由磷酸戊糖循環之葡萄糖代謝中之正常中間體。已使用介於3 g與50 g之間之GDL經口劑量實施若干人類研究且無毒性跡象。所研究之研究未顯示GDL或D-葡萄糖酸或其鎂鹽、鉀鹽、鈣鹽或鈉鹽之致癌性、致畸性或基因毒性之證據。另外，美國食品藥品管理局(U.S. Food & Drug Administration (FDA))及世界衛生組織國際化學安全計畫(World Health Organization International Programme on Chemical Safety (ICPS))皆接受GDL作為安全的食品添加劑。[International Programme on Chemical Safety (IPCS).Glucono-Delta-Lactone and the Calcium, Magnesium, Potassium, and Sodium Salts of Gluconic Acid . 1999；可自http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v042je12.htm獲得；U.S. Food and Drug Administration,21CFR184.1318 ]細胞毒性測試

藉由將測試物品與由瓊脂糖覆蓋且用中性紅染色之L929細胞間接接觸培育至少24 hr來分析調配物A之細胞毒性效應。分別根據脫色區域之大小以及測試物品周圍及下方之溶解細胞之數量，用顯微鏡測定脫色指數及溶解指數。細胞反應記錄為脫色指數/溶解指數且以0至3之量表分級。

在測試之前，將測試物品精細地壓碎。分別使用高密度聚乙烯材料及0.1%二乙基二硫代胺基甲酸鋅(ZDEC)聚胺基甲酸酯膜作為陰性對照及陽性對照。用測試物品之兩份樣品、一個陰性對照及一個陽性對照處理每一組織培養皿。平行處理三個培養皿。在培育時段後，用倒置顯微鏡分析樣品周圍及下方之細胞。結果

細胞毒性測試之結果呈現於下表中：表 24 . 脫色指數。

測試組	脫色指數	中值
測試物品	2	2	2	2	2	2	2
陰性對照	0	0	0	0
陽性對照	3	3	3	3

表 25 . 溶解指數。

測試組	溶解指數	中值
測試物品	1	1	1	1	1	1	1
陰性對照	0	0	0	0
陽性對照	5	5	5	5

表 26 . 細胞毒性之解釋。

測試組	量表	細胞反應	細胞毒性之解釋
測試物品	1-2	2/1	稍微至中等
陰性對照	0	0/0	無
陽性對照	2-3	3/5	中等至嚴重

結論

測試物品(調配物A)分類為稍微至中等細胞毒性。對照確認研究之有效性。實例 13 ： 敏化測試

局部淋巴結分析(LLNA)係用於鑒定皮膚敏化測試物品之方法且量測小鼠中自暴露位點(耳背部)引流淋巴結(耳部淋巴結)分離之淋巴球之增殖。淋巴球增殖係藉由測定³ H-甲基胸苷之納入來量測。根據ISO 10993-12，使用兩種不同之培養基提取調配物A：生理鹽水0.9% NaCl (極性提取培養基)及丙酮/橄欖油4:1 (v/v) (非極性提取培養基)。[ISO 10993-12: 2012 「Biological evaluation of medical devices -第12部分: Sample preparation and reference materials」]。

每天一次連續三天實施提取物之局部施用且每個測試組使用5隻小鼠。在首次局部施用治療後5天，向所有小鼠靜脈內投用³ H-甲基胸苷，且在5小時後將該等小鼠殺死。自每一動物匯集引流「耳部淋巴結」之淋巴結細胞(每隻動物2個淋巴結)。此後量測³ H-甲基胸苷納入並表示為每個淋巴結每分鐘之崩解數(DPM/結)及納入測試組動物之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷相對於對對照組動物記錄之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷的比率(刺激指數)。減去背景值。若測試物品提取物導致納入測試組動物之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷相對於對對照組動物之淋巴結記錄之³ H-甲基胸苷增加3倍或更大(刺激指數等於或大於3.0)，則在LLNA中該物質記錄為「敏化劑」。結果

對於極性測試物品提取物，納入測試組動物之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷相對於對對照組動物記錄之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷的比率(刺激指數)為1.2。對於非極性測試物品提取物，納入測試組動物之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷相對於對對照組動物記錄之淋巴結細胞中之³ H-甲基胸苷的比率(刺激指數)為1.3。在整個研究中，所有動物顯示預期體重發展，此包括高達2 g之體重損失。所有動物在整個測試時段皆存活且未顯示任何臨床跡象。極性以及非極性陽性對照物質超過刺激指數3，從而確認測試系統之可靠性。結論

在本研究之條件下，調配物A不引起鑒定為敏化之反應，此乃因極性及非極性測試物品提取物二者之刺激指數低於刺激指數3。實例 14 ： 刺激測試

對白化兔研究調配物A對陰道組織產生刺激之潛能。根據ISO 10993-12在生理鹽水0.9% NaCl中提取調配物A。[ISO 10993-12: 2012 「Biological evaluation of medical devices -第12部分: Sample preparation and reference materials」]。將測試物品提取物之上清液施用至動物。使用提取培養基作為三隻動物之對照。藉由使用具有注射器之撓性塑膠鈍尖套管將測試物品提取物施用至三隻動物，該撓性塑膠鈍尖套管直接引入至陰道中。以24 ± 2小時間隔連續5天重複該程序。臨床觀察

在初始施用後24 ± 2小時及每次治療之前不久，觀察陰道口及會陰之外觀且記錄排洩物(0-3級)、紅斑(0-4級)及水腫(0-4級)之跡象。另外，觀察動物之臨床毒性跡象。肉眼評估

在末次施用後24 ± 2小時，將整個陰道解剖，縱向打開且用肉眼檢查刺激、組織上皮層損傷及壞死之跡象。根據0至4級評分系統記錄紅斑及水腫。此後，用4%中性緩衝甲醛固定陰道之所有部分以及周圍組織用於進一步組織病理學檢查。組織病理學評估

根據上皮、白血球浸潤、血管充血及水腫之0-4分級系統對組織之刺激效應分級。

添加測試組中所有動物之顯微鏡評估等級且用總和除以觀察數以獲得測試組平均值。對對照組進行相同之程序。自測試組平均值減去對照組平均值以獲得刺激指數，表25。表 27 . 刺激指數。

平均等級	反應之描述
0	無
1至4	最小
5至8	輕度
9至11	中度
12至16	重度

結果臨床觀察

在初始施用後24小時及每次治療之前，觀察陰道口及會陰之外觀且記錄排洩物、紅斑及水腫之跡象。動物皆不展現過量排洩物、紅斑、焦痂及/或水腫。未發現刺激之跡象。未記錄毒性跡象。肉眼檢查

在肉眼檢查陰道周圍區域時，未發現刺激或壞死之跡象。組織病理學評估

在連續5天將調配物A (測試物品)或提取培養基(對照物品)每天陰道內施用至新西蘭白兔(New Zealand White rabbit)後，在陰道或陰道周圍組織中無顯著刺激反應之指征。所見與治療無關且代表生理背景變化。表 28 . 顯微鏡所見之個別分及平均分。

組	對照組	測試組
樣品屬性 ( Sample Identification )	1	2	3	4	5	6
上皮	0	1	0	0	0	0
白血球浸潤	0	1	0	0	0	1
血管充血	0	0	0	0	2	0
水腫	0	0	0	0	0	0
每隻動物之總分	0	2	0	0	2	1
每組之平均分	0.67	1.0
刺激指數	0.33

結論

在本實驗之條件下，刺激指數為0.33。活體內刺激顯示，在肉眼評價中未觀察到刺激或壞死之跡象。另外，在組織病理學評價中，不存在陰道黏膜刺激之指示物。因此，可推斷出，測試物品調配物A未顯示對陰道黏膜之刺激效應。在組織病理學評估時不存在局部測試物品相關之所見。實例 15 ：治療 細菌性陰道炎 之臨床效能

在開放標記研究中研究調配物A在治療人類患者之細菌性陰道炎中之臨床效能、耐受性及安全性。具有確認的細菌性陰道炎診斷之患者定義為符合以下四個標準中的至少三個： 1. 稀、白色、黃色、均勻之排洩物 2. 顯微鏡檢查時之線索細胞(上皮細胞超過20%) 3. 陰道流體之pH大於4.5 4. 當添加鹼(10%氫氧化鉀[KOH]溶液)時，釋放魚腥味「即陽性嗅測試」。

在第0天，將具有確認的細菌性陰道炎診斷之患者納入研究中。患者以2天間隔(第0天、第2天、第4天及第6天)自投與調配物A且在第7天檢查臨床治愈率，定義為不存在上文標準1、標準2及標準4中之全部。患者之數量及處置顯示於表29中。表 29 . 患者之數量(計劃的及分析的)。

	總計
計劃的：	24
篩選的：	28
招募的及治療的：	24
男性/女性：	0/24
平均年齡(範圍)：	33.1歲(18至49歲)
分析功效：
FAS：	24
PPAS臨床治愈：	22
PPAS復發：	13
分析安全性：	24

表 3 0 . 第7天時臨床治愈率之統計分析。PPAS臨床治愈。

	總計 (N=22)
第7天
納入分析中之患者數	22
臨床治愈之患者數	18
臨床治愈率(單側95% CI)	81.8% (63.1%, - )
CI =置信區間。結果係基於精確二項式分佈(克洛伯-皮爾森(Clopper-Pearson))。

表 3 1. 在第14天及第35天時復發率之統計分析。全分析集。

	總計 (N=18)
第14天
納入分析中之患者數^a	18
復發患者數^b	1
復發率(雙側95% CI)	5.6% (0.1%, 27.3%)
第35天
納入分析中之患者數^a	16
復發患者數^b	0
復發率(雙側95% CI)	0 (0.0%, 20.6%)
^a 在第7天時臨床治愈。^b 復發定義為對關於症狀是否已復發之患者問卷之是/否問題回答『是』。直至第35天，18個患者中之1個(5.6%)經歷復發。 CI =置信區間。

功效結果之匯總

主要臨床效能終點(FAS)： • 在第7天時調配物A之臨床治愈率(定義為不存在所有3個Amsel標準)為81.8% (單側95% CI: 63.1% -)，即滿足研究之主要效能目標，參見表30。

次要臨床效能終點(FAS)： • 與第0天相比，在第7天時85.7%之比例對Amsel標準1 (稀、白色、黃色、均勻排洩物)呈陰性，90.0%對Amsel標準2 (顯微鏡檢查時之線索細胞[上皮細胞超過20%])呈陰性，且86.4%對Amsel標準3 (當添加鹼[10% KOH溶液]時，釋放魚腥味「即陽性嗅測試」)呈陰性。 • 與第0天相比，在第4天時69.6%之比例之3種BV症狀(魚腥味、灼燒感及刺激)之總和減小。在第7天時比例為77.3%。 • 如在第7天患者問卷中所量測之可用性之分析顯示，87.5%之患者同意陰道錠劑容易使用，75.0%發現使用陰道錠劑係溫和的，79.2%同意治療係無氣味的，且62.5%之患者認為治療係無塗抹及無液滴的。此外，對問題「你通常如何看待治療?」之回答顯示在量表之上限範圍內之結果(中值：8.0；平均值：7.1；在介於1 [「不滿意」]至10 [「非常滿意」範圍內之量表上])。 • 在第14天時復發率為5.6%，即在第7天臨床治愈之18個患者中之1個在第14天時報告症狀復發。其他患者直至第35天未報告任何復發，此意味著第35天時之復發率相同，為5.6%，參見表31。安全性 評估 之匯總 暴露程度

在研究中總共24個患者(100%)接受研究治療。基於在問到投與時患者給出之資訊，超過95%之患者陳述其已在研究中之所有計劃時間點(第0天、第2天、第4天及第6天)投與產品。

在基線(第0天)時平均(SD) pH為5.32 (0.50)，且在第7天時平均(SD) pH為4.84 (1.03)。在隨訪評價時較低之陰道pH指示適當釋放。不良事件之匯總

在研究中18個患者(75%)報告總共34個AE。在研究中無死亡或SAE。

最常見之AE (優先項)係頭痛 (10個患者中之13個事件，41.7%)及痛經 (3個患者中之3個事件，12.5%)。

在研究中出現之34個AE中，6個AE判斷為與研究程序相關或可能相關且5個AE判斷為與研究裝置相關或可能相關。

大多數AE具有輕度至中度之強度。在2個患者中存在2個重度AE (8.3%)；發燒及扁桃體周圍 膿腫。總體結論 ▪ 滿足研究之主要目標，且因此研究提供調配物A之臨床效能及良好安全性/耐受性特征二者之證據。 ▪ 臨床治愈率較高，且未鑒定出安全性問題，調配物A耐受良好，其中極少報告之AE評價為可能與研究裝置/調配物A相關或與研究程序相關。在研究期間未報告SAE或裝置缺陷。實例 16 ：治療 陰道念珠菌病 中之 臨床效能

在開放標記研究中研究調配物A在治療人類患者之陰道念珠菌病中之臨床效能、耐受性及安全性。患有陰道念珠菌病之患者具有白色或乳白色陰道排洩物及以下所見： • 以下VVC跡象及症狀中之至少兩者表征為至少中度：搔癢、灼燒感、刺激、水腫、發紅或表皮脫落。 • 來自發炎之陰道黏膜或分泌物之氫氧化鉀(KOH)或鹽水製劑揭露酵母形式(菌絲或假菌絲)或出芽酵母。

在第0天時，將具有確認的陰道念珠菌病之患者納入研究中。患者以2天間隔(第0天、第2天、第4天及第6天)自投與調配物A且在第7天檢查臨床治愈率，定義為不存在VVC跡象及症狀，以復合外陰陰道跡象及症狀(CVVS)得分等於或低於3表示。

使用以下評分量表對以下6種外陰陰道跡象及症狀中之每一者個別地評分且然後加在一起以確定CVVS得分。外陰陰道跡象：紅斑、水腫或表皮脫落外陰陰道症狀：搔癢、灼燒感或刺激

評分量表：應客觀地定義每個得分。 0 =無(不存在)；1 =輕度(稍微)；2 =中度(明確存在)；3 =重度(明顯的、強烈的)

無

圖 1 . 子宮托在生理條件下溶出之流體模型。陰道流體模型係由含有蒸餾水之貯器、蠕動幫浦、玻璃管柱及流份收集器組成。水係以0.1 mL/分鐘之流量泵送至玻璃管柱中。將子宮托包裹於人造海綿中以模擬陰道黏膜。加熱玻璃管柱以獲得35℃之核心溫度。使用設定為60 min/流份之流份收集器收集流體。藉由pH電極量測每一流份之pH。

圖 2 . 使用如實例10中所述之陰道流體模型(繪示於圖1中)量測之結果。空心圓：調配物A；空心正方形：調配物U；空心菱形：調配物X；實心圓：調配物V；實心正方形：調配物Z1；及實心菱形：調配物Z5。

Claims

一種適於陰道投與之固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含 a. 5 wt%至30 wt%之葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)；及 b. 10 wt%至40 wt%之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係錠劑。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中使用美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)溶出裝置2 -槳式方法，在50 rpm下，在37℃下，在500 mL 50 mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.0)中，不超過60%之該醫藥組合物在兩小時內溶出。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中GDL在活體內釋放持續至少6 h，例如持續至少12 h，例如持續至少18 h，例如持續至少24 h，例如持續至少36 h，例如持續至少42 h。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中GDL之量為50 mg至500 mg，例如100 mg至400 mg，例如約150 mg或約300 mg。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含10 wt%至25 wt% GDL，例如約20 wt% GDL或例如約15 wt% GDL。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含葡萄糖酸鹽，例如葡萄糖酸鈉(NaG)。
如請求項7之醫藥組合物，其中該組合物包含介於10 wt%至30 wt%範圍內之NaG，例如介於15 wt%至25 wt%範圍內之NaG，例如介於18wt%至19wt%範圍內之NaG或例如介於24 wt%至25 wt%範圍內之NaG。
如請求項7至8中任一項之醫藥組合物，其中GDL與葡萄糖酸鹽之莫耳比係2:1至1:2，例如3:2至2:3，例如約1:1。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含介於10 wt%至20 wt%範圍內之HPMC，或介於15 wt%至40 wt%範圍內之HPMC，例如介於20 wt%至35 wt%範圍內之HPMC。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度係介於50 mPas至200 mPas範圍內，例如為100 mPas。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該HPMC之黏度係介於50.000 mPas至200.000 mPas範圍內，例如為100.000 mPas。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含澱粉、二氧化矽及/或潤滑劑。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含纖維素，例如微晶纖維素(MCC)。
如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；15 wt%至30 wt% NaG；10 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至25 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂，條件係該等組分之總和不超過100 wt%。
如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；10 wt%至30 wt% NaG；5 wt%至40 wt% HPMC；10 wt%至45 wt% MCC；10 wt%至20 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂，例如該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約15 wt% GDL；約18.4 wt% NaG；約15 wt% HPMC；約36 wt% MCC；約14.25 wt%澱粉；約0.38 wt%二氧化矽；及約1.0 wt%硬脂酸鎂，條件係該等組分之總和不超過100 wt%。
如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含以下物質或由以下物質組成：10 wt%至25 wt% GDL；15 wt%至30 wt% NaG；30 wt%至40 wt% HPMC；15 wt%至45 wt%澱粉；0.25 wt%至1.25 wt%二氧化矽；及0.5 wt%至1.5 wt%硬脂酸鎂，例如該組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：約20 wt% GDL；約24.5 wt% NaG；約35 wt% HPMC；約19 wt%澱粉；約0.5 wt%二氧化矽；及約1 wt%硬脂酸鎂，條件係該等組分之總和不超過100 wt%。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其用作藥物。
如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其用於治療微生物感染，例如陰道微生物感染。