ES2923673T3 - Comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada - Google Patents

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Claudia Thoral
Pierre Tchoreloff
Vincent Mazel
Virginie Busignies
Adrien Nivoliez
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Abstract

La invención se refiere a un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación sostenida que comprende al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus comprimida con un excipiente adecuado para conferir a dicho comprimido las propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y de liberación sostenida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada particularmente útil en el tratamiento de infecciones vaginales, vaginosis, en particular candidiasis vulvovaginales o candidiasis vulvovaginales recurrentes.
Antecedentes de la invención
La candidiasis vulvovaginal (CVV) es una infección micótica que afecta aproximadamente al 70-75 % de las mujeres en edad fértil. Aproximadamente el 40-50 % de estas mujeres tendrán una recurrencia. Entre el 5 y el 8 % de las mujeres tienen CVV recurrentes (al menos 4 episodios al año). El patógeno responsable de estas candidiasis suele ser Candida albicans.
En una mujer sana, la flora urogenital comprende unas 50 especies diferentes de microorganismos. Entre los microorganismos, el 95 % de la población está formada por diversas cepas de lactobacilos, también conocidos como “bacilos de Doderlein”, que son indicadores de una flora vaginal sana. Estos lactobacilos desempeñan una función protectora contra los patógenos mediante diversos mecanismos: producción de peróxido de hidrógeno, producción de ácido láctico, producción de bacteriocinas, inhibición de la adhesión y expansión de los patógenos. En particular, estos lactobacilos mantienen un pH ácido (en particular comprendido entre 4,5 y 5) produciendo ácido láctico a partir del glucógeno presente en la mucosa vaginal. Así, el crecimiento de muchos patógenos de la flora vaginal como Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Atopobium vaginae, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma, Mobiluncus y especialmente Candida albicans se inhibe gracias a este entorno desfavorable para su desarrollo. Así pues, la flora vaginal normal está compuesta principalmente por lactobacilos que forman una biopelícula protectora en la superficie de la mucosa. Los lactobacilos específicos de la vagina son en particular Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii y Lactobacillus vaginalis. El desarrollo de las candidiasis vulvovaginales parece verse favorecido por una alteración del equilibrio de la flora urogenital, observada en particular por una reducción de la población de lactobacilos que conduce a la colonización del medio por un patógeno.
Las CVV, especialmente las recurrentes, afectan negativamente a la comodidad de algunas mujeres. Su tratamiento genera importantes costes sanitarios y resulta difícil debido a la patogenia multifactorial de esta patología (tratamientos antibióticos, embarazo, estrés, etc.).
Normalmente, las CVV se tratan con agentes antifúngicos mediante un tratamiento sistémico o local. Los tratamientos propuestos son restrictivos, sobre todo los locales (óvulos vaginales). De hecho, la dosificación de los antifúngicos tópicos suele ser diaria, lo que da lugar a un menor cumplimiento y, por lo tanto, a un mayor riesgo de recurrencia. Además, los efectos secundarios de los antifúngicos pueden provocar una alteración de la flora vaginal normal, aumentando así el riesgo de recurrencia al destruir la flora natural. Los antifúngicos también pueden causar irritación y sequedad en la vagina y una desagradable sensación de flujo cuando los óvulos vaginales se derriten.
Las formulaciones de comprimidos vaginales con Lactobacillus acidophilus e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) se describen en Fazeli, M. R. et al, “Viability of lactobacillus acidophilus in various vaginal tablet formulations”, Daru, Teheran University of Medical Sciences (Tu MS) Publications, IR, (2006), 14(4):172-177, y en Maggli, L. et al., Eur. J. Pharm. and Biopharm, (2000), 50(3):389-395. Por lo tanto, es necesario proporcionar medios para tratar eficazmente las CVV y aumentar la comodidad de las mujeres para limitar los problemas de cumplimiento y, por lo tanto, reducir las recurrencias, especialmente para tratar eficazmente las CVV con probióticos.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada que consiste esencialmente en 109 a 1011 UFC de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus por gramo de comprimido, comprimido con 10 al 30 % en peso de un excipiente adecuado para impartir al comprimido sus propiedades de mucoadhesión y de liberación prolongada, en donde dicho excipiente consiste en hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s, y la al menos una cepa probiótica y dicho excipiente están comprimidos con una tensión de compresión de 50 a 400 MPa. El excipiente está presente en una cantidad que permite tanto una buena adhesión a las mucosas como una liberación prolongada de la cepa. La liberación prolongada debe cumplir los dos requisitos de garantizar la viabilidad de la cepa y permitir la administración del comprimido durante un período de tiempo. En efecto, se busca un tratamiento que permita la administración de un comprimido cada dos días como máximo, y preferiblemente cada tres días o más.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada que comprende las siguientes etapas:
a. Mezcla de al menos 109 a 1011 UFC por gramo de comprimido de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus con 10 al 30 % en peso, en base al peso total del comprimido, de hidroxipropilmetilcelulosa adecuada para impartir al comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y propiedades de liberación prolongada;
b. Compresión de la mezcla obtenida en la etapa a. con una tensión de compresión que oscila entre 50 y 400 MPa.
La presente invención también se refiere a este comprimido para su uso en el tratamiento de infecciones vaginales, vaginosis.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra los resultados del estudio de la liberación de la cepa Lcr35® a partir del polvo comercial (Lcr regenerans®, cuadrados) y del comprimido según la presente invención (comprimido LP, diamante).
La figura 2 representa la evolución en términos de hidratación y de erosión del comprimido de la presente invención en el medio SVF a lo largo del tiempo (96 h).
La figura 3 representa la evolución de la viabilidad de la cepa Lcr35® (In) en función del tiempo (mes) en condiciones de estabilidad acelerada según la referencia ICH (40 °C) para un polvo libre (cruz, línea continua para la extrapolación lineal) y para los comprimidos que contienen la cepa formulada (Lcr regenerans®) obtenidos a diferentes tensiones de compresión (100 MPa - triángulo, 200 MPa - diamante, 300 MPa - signo más, 400 MPa - guión).
La figura 4 representa los resultados del estudio del crecimiento de la cepa Lcr35® del comprimido según la presente invención: UFC en el medio a diferentes tiempos (expresados en horas).
La figura 5 representa los resultados del estudio de inhibición del crecimiento de C. albicans por la cepa Lcr35® del comprimido según la presente invención en contacto directo: viabilidad (UFC.mL'1) a diferentes tiempos (expresados en horas) para el control (C. albicans; gris) y el comprimido según la presente invención (C. albicans comprimido LP; negro).
La figura 6 representa los resultados del estudio sobre la inhibición del crecimiento de G. vaginalis por la cepa Lcr35® del comprimido según la presente invención en contacto directo o después de una fase de precultivo: viabilidad (UFC.ml'1) en función del tiempo (horas) (negro: control de G. vaginalis, sombreado: G. vaginalis contacto directo comprimido LP; sombreado: G. vaginalis precultivo comprimido LP).
Definiciones
El término “UFC” se refiere a la unidad de medida reconocida por el experto en la técnica para cuantificar las bacterias capaces de formar una colonia y significa específicamente “Unidad Formadora de Colonias”.
El término API significa “ Ingrediente Farmacéutico Activo”, también conocido como sustancia activa.
El término “probiótico” se refiere a microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades suficientes, confieren un efecto beneficioso para la salud del huésped.
La expresión “propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal” se define como la adhesión de dos superficies, una de las cuales es un epitelio. Las propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal pueden determinarse por diferentes métodos, tal como se describe en la referencia European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85, (2013) 843-853. En particular, las propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal pueden evaluarse determinando el tiempo o la fuerza necesarios para desprender una forma farmacéutica de la mucosa.
La expresión “comprimido de liberación prolongada” se refiere a un comprimido en el que la tasa de liberación de la sustancia activa se ralentiza, en donde la liberación de la sustancia activa se extiende a lo largo del tiempo (a diferencia de una liberación inmediata “flash”). Preferiblemente, la expresión “comprimido de liberación prolongada” se refiere a un comprimido que asegura la liberación del principio activo durante un período de tiempo más largo que la liberación convencional, a menudo denominada dosis flash.
Descripción detallada de la invención
Los inventores han desarrollado una forma galénica que incluye probióticos que permiten combinar la eficacia del tratamiento y la comodidad para las mujeres al tomar los probióticos, lo que conduce ventajosamente a un aumento del cumplimiento del tratamiento de las infecciones vaginales, las vaginosis, en particular las CVV, y a evitar así su reaparición.
La invención se refiere, pues, a un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada que consiste esencialmente en 109 a 1011 UFC de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus por gramo de comprimido, comprimido con 10 al 30 % en peso de un excipiente adecuado para conferir a dicho comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y sus propiedades de liberación prolongada, en donde dicho excipiente consiste en hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s, en donde la al menos una cepa probiótica y dicho excipiente se comprimen con una tensión de compresión que oscila entre 50 y 400 MPa. El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada puede comprender una o más cepas probióticas del género Lactobacillus.
La forma galénica desarrollada por los inventores permite una liberación prolongada de una cepa lactobacilar, integrando al mismo tiempo propiedades de mucoadhesión sobre la pared vaginal, limitando las molestias para la mujer, y una liberación prolongada, superando así los problemas de dosificación y de riesgo de recurrencia (asociados a la resistencia del patógeno). El comprimido de la presente invención está destinado a la administración local. La aplicación puede ser realizada por la paciente o con la ayuda de un aplicador adaptado a la forma del comprimido para facilitar su administración.
Se sabe que la administración de cepas probióticas del género Lactobacillus promueve la salud vaginal. En particular, las cepas probióticas del género Lactobacillus útiles para el tratamiento de las infecciones vaginales, las vaginosis, en particular la CVV y la prevención de su reaparición pueden ser las descritas en el documento WO 2014/009349.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención comprende preferiblemente una cepa probiótica del género Lactobacillus seleccionada de Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus iners, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus casei, Lactobacillus reuteri y combinaciones de los mismos, en particular dos a dos. Preferiblemente, la cepa probiótica del género Lactobacillus es Lcr35® (Lactobacillus rhamnosus). En otra realización, la cepa probiótica del género Lactobacillus es la cepa Lactobacillus crispatus IP174178 depositada en la CNCM con el número I-4646. En otra variante, se utiliza una combinación de Lactobacillus crispatus y Lactobacillus rhamnosus (ventajosamente Lcr35®).
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención comprende de 109 a 1011 UFC de la cepa probiótica del género Lactobacillus por gramo de comprimido después de la fabricación (contenido medido el día de la fabricación). Típicamente, el comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención comprende al menos 107 UFC de la cepa probiótica del género Lactobacillus por gramo de comprimido tras su almacenamiento durante 36 meses a 25 °C. Cuando se utiliza una combinación de cepas, cada una de ellas está presente en dichas concentraciones.
De manera ventajosa, el comprimido según la presente invención permite conservar la dosis de la cepa probiótica mientras se reparte la liberación de esta dosis en el tiempo. Esto permite reducir la dosis para mejorar el cumplimiento por parte del paciente, al tiempo que se prolonga la duración del efecto terapéutico para evitar una recidiva.
La cepa probiótica del género Lactobacillus se presenta preferiblemente en forma liofilizada. Antes de la liofilización, la cepa se mezcla ventajosamente con crioprotectores para garantizar una estabilidad muy elevada a temperatura ambiente. Por ejemplo, la cepa puede mezclarse con un tiosulfato de metal alcalino o alcalinotérreo (FR 1426226), ventajosamente tiosulfato de sodio.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención comprende hidroxipropilmetilcelulosa como excipiente adecuado para impartir las propiedades de mucoadhesión y de liberación prolongada del comprimido. La presente descripción también describe otros excipientes adecuados para conferir las propiedades de mucoadhesión y de liberación prolongada del comprimido, que son conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos de excipientes adecuados se describen en Advanced Drug Delivery System Reviews, 57 (2005), 1692-1712. Se describe que el excipiente puede seleccionarse del quitosano y sus derivados, las pectinas, los polietilenglicoles, el alginato de sodio, los ácidos poliacrílicos, los derivados celulósicos tales como la carboximetilcelulosa sódica, la hidroxipropilmetilcelulosa o la celulosa microcristalina, las gomas, el Carbopol® y sus combinaciones.
En el contexto de la invención, se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad. Así, se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad dinámica de más de 10.000 mPa.s, ventajosamente comprendida entre 11.000 mPa.s y 21.000 mPa.s, más ventajosamente alrededor de 15.000 mPa.s.
La viscosidad de este conocido excipiente se mide según la norma europea o americana para una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa al 2 % (p/v) a 20 °C.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención comprende generalmente del 10 al 30 % en peso con respecto al peso total del comprimido de un excipiente que confiere al comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y su liberación prolongada. Preferiblemente, el comprimido comprende del 10 al 25 % en peso con respecto al peso total del comprimido de dicho excipiente, más ventajosamente, del 10 al 20 % en peso, o incluso comprende el 10 % en peso de dicho excipiente, siendo dicho excipiente hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s.
Ventajosamente, los excipientes descritos con anterioridad permiten una liberación prolongada de la cepa probiótica en el tiempo. En particular, se ha demostrado que el comprimido de la presente invención permite una liberación gradual de la cepa en contraposición a la liberación inmediata de la cepa en un medio a partir del polvo comercial (a una dosis equivalente) (Figura 1), siendo el polvo comercial el contenido en las cápsulas (cápsulas, Lcr regenerans®) comercializadas bajo el nombre de Gynophilus® por la empresa PROBIONOV.
Más precisamente, se ha demostrado que el comprimido de la presente invención permite alcanzar cantidades de bacterias equivalentes al polvo comercial al nivel de la meseta de liberación y esto para una cantidad inicial de bacterias en la forma farmacéutica del orden de 109 UFC/g. Por otro lado, se ha demostrado que la hidratación y la erosión del comprimido se extienden durante al menos 72 horas, lo que permite prolongar la liberación de la cepa Lcr35® (Figura 2). Así, el comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede administrarse cada 3-7 días, es decir, un comprimido cada 3, 4, 5, 6 o 7 días. Normalmente, las cápsulas se administran una vez al día. La administración del comprimido de la presente invención permite, por lo tanto, reducir el número de dosis del fármaco y mejorar, así, el cumplimiento de las pacientes.
De acuerdo con una variante ventajosa de la invención, el comprimido está destinado a la administración local como máximo cada 2 días, ventajosamente como máximo cada 3 días, o cada 4 días, o cada 5 días, o cada 6 días o cada 7 días.
La cepa probiótica del género Lactobacillus, preferiblemente en forma liofilizada, y la hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s que confiere al comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y de liberación prolongada, se comprimen con una tensión de compresión que oscila entre 50 y 400 MPa para dar el comprimido de la presente invención. Preferiblemente, la cepa probiótica y la hidroxipropilmetilcelulosa se comprimen con una tensión de compresión de 200 a 250 MPa. Preferiblemente, la tensión de compresión es de 250 MPa.
Es bien sabido que es necesario controlar la estabilidad de cualquier formulación farmacéutica que comprenda una cepa probiótica durante su vida útil (desde la fabricación hasta el consumo) para que se pueda observar el efecto terapéutico esperado. También se sabe que la viabilidad de las bacterias es sensible a los procesos de fabricación (y en particular durante la etapa de compresión) y a las condiciones y duración del almacenamiento.
Inesperadamente, los inventores han demostrado que el estrés sufrido por la cepa probiótica durante la compresión no afecta negativamente a la estabilidad (viabilidad) de la cepa en condiciones de almacenamiento acelerado (40 °C). Al limitar la superficie de intercambio con el medio externo, la compresión aumenta incluso la estabilidad de la cepa en comparación con el polvo libre (menores tasas de destrucción de los comprimidos en comparación con el polvo libre) (Figura 3).
Así, los comprimidos de la presente invención pueden garantizar la administración de una dosis útil de probiótico y, por lo tanto, asegurar que se observe el efecto terapéutico deseado.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede comprender, además, excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por el experto en la técnica. En particular, el comprimido puede comprender crioprotectores, conservantes, lubricantes, agentes de flujo, aglutinantes, diluyentes y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el comprimido puede comprender uno o más de los siguientes excipientes: inulina y sus derivados, maltodextrina, dextrosa y sus derivados, fructo-oligosacárido, almidón, trealosa, glucosa, estearato de magnesio.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede comprender, además, ingredientes activos que tengan una acción complementaria. En particular, el comprimido puede contener hormonas (estriol, progesterona...), agentes antiinflamatorios, agentes bactericidas y/o agentes antifúngicos. El experto en la técnica sabrá determinar qué ingredientes activos pueden combinarse ventajosamente con una cepa probiótica del género Lactobacillus.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de infecciones vaginales.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de las vaginosis.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de las candidiasis.
El comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de las candidiasis vulvovaginales y las candidiasis vulvovaginales recurrentes.
Si es apropiado, el comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada según la presente invención puede administrarse en combinación con un tratamiento antibiótico o antifúngico o después de este.
Así, en un aspecto, la presente invención se refiere a un comprimido como el descrito en las reivindicaciones para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de infecciones vaginales, vaginosis, candidiasis que pueden ser recurrentes, en particular candidiasis vulvovaginales o candidiasis vulvovaginales recurrentes, que comprende la administración a una mujer, por vía tópica, de un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada que comprende una cepa probiótica del género Lactobacillus comprimida con un excipiente adecuado para impartir a dicho comprimido sus propiedades de mucoadhesión y de liberación prolongada en la pared vaginal. El compuesto puede administrarse una vez cada 3-7 días, es decir, un comprimido cada 3, 4, 5, 6 o 7 días. De acuerdo con las indicaciones (tratamiento de confort, tratamiento de una recidiva o tratamiento de una recidiva y reequilibrio de la flora), la administración puede repetirse dos, cuatro o seis veces. Las infecciones vaginales, las candidiasis y las vaginosis pueden ser cualquier infección relacionada con el crecimiento patológico o desequilibrado de numerosos parásitos o patógenos de la flora vaginal como los del género Atopobium, Candida, Gardnerella, Neisseria, Mycoplasma, Mobiluncus, Prevotella, Trichomonas. En particular, se pueden mencionar las siguientes especies: Atopobium vaginae, Candida albicans, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Mobiluncus, Prevotella bivia, Trichomonas vaginalis. El patógeno puede ser Candida albicans. El patógeno puede ser Gardnerella vaginalis.
La vaginosis, o vaginosis bacteriana, es un desequilibrio en la flora microbiana de la vagina. Se caracteriza por la desaparición de los lactobacilos y la multiplicación de gérmenes anaerobios como la Gardnerella vaginalis. Es indicativa de un desequilibrio en la flora vaginal.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada que comprende las siguientes etapas:
a. Mezcla de al menos 109 a 1011 UFC por gramo de comprimido de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus con un 10 al 30 % en peso, respecto al peso total del comprimido, de hidroxipropilmetilcelulosa adecuada para conferir a dicho comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y de liberación prolongada, opcionalmente excipientes y/o principios activos farmacéuticamente aceptables que tengan una acción complementaria;
b. Compresión de la mezcla obtenida en la etapa a. con una tensión de compresión que oscila entre 50 y 400 MPa para obtener un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada.
La cepa probiótica, la hidroxipropilmetilcelulosa que confiere las propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y las propiedades de liberación prolongada, los ingredientes activos que tienen una acción complementaria y los excipientes farmacéuticamente aceptables son los descritos con anterioridad.
Ejemplos
Estudio de la viabilidad de la cepa Lcr35®
Se fabricaron comprimidos de 650 mg que contenían la cepa Lcr35® (API Lcr regenerans®, 100 % en peso) a 4 tensiones de compresión diferentes: 100, 200, 300 y 400 MPa y se colocaron en pastilleros de vidrio herméticamente cerrados. También se controlaron los pastilleros que contenían el polvo libre (control).
De acuerdo con las directrices de la ICH para el control de la estabilidad de los productos farmacéuticos, se controló la estabilidad de la cepa en condiciones aceleradas (40 °C) para evaluar la tasa de destrucción asociada a cada tensión de compresión.
Los puntos de control se realizaron a los 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses. Los resultados obtenidos se expresan en UFC/g. A partir de estos datos, el gráfico de la figura 3 se obtuvo calculando el logaritmo natural de Nt (siendo Nt la cantidad de bacterias presentes en el momento t).
Las tasas de destrucción se obtienen a partir de la pendiente de la línea que representa In(Nt/Nü) en función del tiempo.
Las tasas de destrucción asociadas con el estudio de estabilidad acelerada para el polvo y los comprimidos se presentan en la tabla siguiente:
Figure imgf000006_0001
Los índices de destrucción asociados a las tensiones de compresión demuestran un mayor impacto de las condiciones de almacenamiento en el polvo (índice de destrucción >1,0) en comparación con los comprimidos fabricados a diferentes tensiones de compresión (índice de destrucción <0,9). La compresión no afectó negativamente a la capacidad de la cepa para mantenerse en condiciones de almacenamiento a 40 °C. Los resultados obtenidos muestran que la estabilidad de la deformación incluso mejora tras la compresión en condiciones de estabilidad acelerada (disminución de la superficie de intercambio).
Preparación del comprimido LP
El comprimido LP se prepara mezclando 900 mg de API Lcr regenerans® y 100 mg de HPMC (Metolose® 90SH-15000SR) y se comprime con una tensión de compresión de 250 MPa.
Liberación de la cepa Lcr35® del polvo comercial (Lcr regenerans®) y del comprimido según la presente invención (comprimido LP)
La expresión “polvo comercial” se refiere a API Lcr regenerans®. Las cápsulas que contienen API Lcr regenerans® están disponibles en el mercado (Gynophilus®).
Se preparan 250 ml de medio de Fluido Vaginal Simulado (SVF, “Simulated Vaginal Fluid”) ajustado a pH 4,2 en un matraz Erlenmeyer para la prueba. La muestra se introduce en el medio a T0. A continuación, se coloca el matraz Erlenmeyer en una placa agitadora a 75 rpm y se introduce en una estufa a 37 °C.
A intervalos regulares, se retira 1 ml de medio para cuantificar las bacterias presentes en el SVF (recuento en agar MRS) y se sustituye 1 ml de medio fresco. Los resultados obtenidos tras 24 horas de control se muestran en la figura 1.
También se realizó un seguimiento visual del comprimido durante este ensayo (96 h) para evaluar el estado de la unidad en el entorno. La erosión progresiva del comprimido de la presente invención se evalúa en horas. Una erosión completa se define por la desaparición de la forma de comprimido para obtener una suspensión.
Tras el contacto con el medio SVF de 900 mg de polvo comercial (una cantidad equivalente a la cantidad de API presente en el comprimido LP), se observa una liberación inmediata de bacterias en el medio. La cantidad administrada en T0 se encuentra en todos los tiempos de muestreo. Esto demuestra la liberación inmediata y total de la cepa a partir de la forma de cápsula una vez que esta se disuelve.
En comparación, el comprimido LP colocado en el mismo medio libera gradualmente la tensión de manera controlada (Figura 1). Esta llamada liberación controlada se evalúa por el aumento de la cantidad de bacterias en el medio durante las primeras horas de seguimiento (2, 4, 6 y 24 horas) para alcanzar un máximo equivalente al del polvo después de 24 horas. La liberación de la cepa desde la forma de “comprimido” se controla durante las primeras horas para colonizar progresivamente el medio hasta alcanzar un valor umbral (24 horas) equivalente al del polvo libre a la misma dosis. El valor umbral es del orden de 109 UFC en el medio.
El comprimido conserva su integridad durante 24 horas formando una matriz polimérica a través de la cual se libera la cepa Lcr35®. A continuación, se observa una erosión progresiva de la unidad. La liberación se prolonga así hasta que se observa la erosión total del comprimido tras 72 horas de incubación en SVF. De este modo, el medio se satura de lactobacilos, lo que permite obtener un efecto terapéutico durante varios días, lo que conduce a una reducción de la dosis.
En el contexto de la presente invención, un comprimido puede considerarse de “ liberación prolongada” cuando se observa una liberación gradual de la cepa probiótica (en contraposición a una liberación instantánea). En particular, un comprimido puede considerarse de “ liberación prolongada” cuando se observa una liberación gradual de la cepa probiótica durante la aplicación del método descrito con anterioridad. Una liberación puede considerarse progresiva cuando aumenta en un intervalo de al menos dos horas al realizar el método descrito con anterioridad.
Capacidad de crecimiento de la cepa Lcr35® liberada del comprimido LP
Se utiliza un minifermentador (500 ml) como cámara cerrada para evaluar el crecimiento de la cepa.
El medio utilizado es MRS que se ajusta previamente a un pH de 4,2 (pH vaginal). Tras la esterilización del montaje experimental, se coloca un comprimido LP en el medio MRS (250 ml) que se mantiene a 37 °C y se agita a 200 rpm (hélice). El crecimiento se controla tomando regularmente muestras del medio para realizar un recuento después de la dilución en agar MRS. El volumen muestreado se sustituye por medio fresco después de cada muestreo.
Los resultados se muestran en la figura 4. Demuestran la capacidad de la cepa para regenerarse y crecer una vez liberada del comprimido hasta valores cercanos a 1010 UFC en el medio. Este estudio confirma que, además de liberarse del comprimido (véase más arriba), la cepa conserva su capacidad de multiplicarse y colonizar una vez en contacto con un medio favorable para su desarrollo. La colonización del medio por parte de la cepa es un elemento esencial para obtener el efecto terapéutico sobre las CVV y las CVV recurrentes, pero también para restablecer una flora vaginal sana.
Inhibición del crecimiento de las cepas patógenas C. albicans y G. vaginalis en contacto con el comprimido LP
Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado la capacidad del Lactobacillus rhamnosus Lcr35®;
- de implantarse en el epitelio vaginal, así como la longevidad de dicha implantación (Coudeyras S, Jugie G, Vermerie M, Forestier C. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis and vaginitis-associated pathogens. 2008. Infectious diseases in obstetrics and gynecology; Coudeyras S, Jugie G, Vermerie M, Forestier C. Adhesion of the probiotic Lactobacillus Lcr35 to immortalized human cervical and vaginal epithelial cells, Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 2008: 549640);
- de inhibir el crecimiento de gérmenes patógenos responsables de vaginosis bacterianas (Gardnerella vaginalis y Prevotella bivia), así como de micosis (Candida albicans), produciendo diversas sustancias microbicidas (Coudeyras S, Jugie G, Vermerie M, Forestier C. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis and vaginitis-associated pathogens. 2008. Infectious diseases in obstetrics and gynecology; A. Nivoliez, O. Camares, M. Paquet-Gachinat, S. Bornes, C. Forestier, P. Veisseire, Influence of manufacturing processes on in vitro properties of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus Lcr35®, J. Biotechnol.
160 (2012) 236-241).
El propósito de desarrollar dicha forma podría ser el tratamiento de infecciones vaginales tanto curativas como preventivas, como las vaginosis y, más particularmente, las CVV. Para ello, la cepa debe ser capaz de actuar sobre la cepa patógena una vez liberada del comprimido.
Aquí, la capacidad de inhibición se prueba contra la cepa patógena: C. albicans. El comprimido LP de dicha invención se pone en contacto directo con un cultivo de C. albicans.
Para ello, se realiza un precultivo de la cepa patógena de C. albicans en medio Sabouraud (AES, Bruz, Francia) a 25 °C. En proporciones equivalentes, el precultivo se pone en contacto con el medio MRS (Biomérieux, Marcy l'étoile, Francia) que contiene un comprimido Lp . Se siguió un segundo pastillero sin la presencia del comprimido para evaluar el crecimiento de la cepa patógena sola (C. albicans de control).
El seguimiento se realizó durante 96 horas a 37 °C. En cada punto de control (0, 2, 4, 24, 48, 72, 96 h), se contó la cepa patógena en agar Sabouraud incubada a 25 °C durante 5 días.
Los resultados obtenidos se presentan en la figura 5. El contacto del comprimido LP con un cultivo de C. albicans inhibe significativamente el crecimiento del patógeno después de 24 horas, llegando a la inhibición completa después de 48 horas de cocultivo. Por lo tanto, la cepa Lcr35® liberada del comprimido LP conserva su capacidad de inhibición del patógeno. Al tener una liberación prolongada de la cepa Lcr35® y, por lo tanto, una acción prolongada contra el crecimiento del patógeno, la cepa liberada del comprimido podrá restablecerse en la cavidad vaginal para volver al equilibrio natural de la flora.
Inhibición del crecimiento de la cepa patógena G. vaginalis en contacto con el comprimido LP
La concentración del patógeno (G. vaginalis) solo y en presencia de la cepa Lactobacillus rhamnosus Lcr35 envasada en un comprimido de liberación prolongada se evaluó con la determinación del título en T0, T4h, T6h, T8h, T24h, T30h. La capacidad de inhibición del comprimido LP se evaluó por contacto directo (cultivo previo del patógeno y adición de un comprimido LP) y tras una etapa de precultivo del patógeno y de la cepa contenida en el comprimido.
Los medios de cultivo utilizados para la preparación de inóculos y los títulos son:
- caldo BHI/Agar Gardnerella para Gardnerella vaginalis
- caldo MRS/Agar MRS para cepas de Lactobacillus
- el caldo de prueba es una mezcla homogénea del medio de cultivo del patógeno y de MRS.
Tras el contacto y en cada punto de muestreo, se toma 1 ml y se realizan sucesivas diluciones a la décima en tubos de agua estériles. Con las diluciones adecuadas, se incuba 1 ml en agar MRS a 37 °C durante 3 días para Lcr35 y se coloca 0,1 ml en superficie en agar Gardnerella y se coloca a 37 °C durante 48 horas en presencia de CO2 para G. vaginalis.
- Para hacer el control de Gardnerella vaginalis, se colocan 15 ml de caldo BHI inoculado con la cepa patógena y 15 ml de caldo MRS sin inocular.
- Para la inoculación, se colocan 15 ml de la cepa patógena con 15 ml de caldo MRS inoculado (precultivo) o no inoculado, donde se coloca un comprimido LP (contacto directo).
- Puntos de seguimiento: Las muestras y las determinaciones del título se toman en T0, T4h, T6h, T8h, T24h y T30h.
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 6. El contacto del comprimido LP con un cultivo de G. vaginalis permite inhibir significativamente el crecimiento del patógeno después de 6 horas, llegando a la inhibición completa después de 24 horas de cocultivo. Por lo tanto, la cepa Lcr35® liberada del comprimido LP conserva su capacidad de inhibición de patógenos. Al tener una liberación prolongada de la cepa Lcr35® y, por lo tanto, una acción prolongada contra el crecimiento del patógeno, la cepa liberada del comprimido podrá restablecerse en la cavidad vaginal para volver al equilibrio natural de la flora.
Mucoadhesión del comprimido LP
Las pruebas se realizaron en paredes vaginales de cerdo recién extirpadas. El protocolo fue el siguiente.
y Colocación de la mucosa vaginal y del comprimido
Las pruebas se realizan bajo una cabina de seguridad microbiológica en forma estéril. El medio SVF de pH 4,2 se precalienta a 37 °C (50 ml por muestra).
Se retira una porción de mucosa vaginal para cubrir el fondo de un vial estéril. El fondo de la ampolla se cubre con pegamento de cianoacrilato y luego se coloca la mucosa para obtener una superficie uniforme. Se humedece la mucosa con SVF pH 4,2 (aprox. 1 ml) y luego se coloca el comprimido sobre la mucosa aplicando presión con el dedo (20 segundos).
A continuación, los 50 ml de SVF precalentado se vierten lentamente en el vial, que se cierra.
y Prueba de mucoadhesión en SVF pH 4,2
El vial se coloca en un agitador a 75 rpm, 37 °C, hasta que el comprimido se desprenda de la superficie vaginal. La mucoadhesión se controla cada 30 minutos durante 7 horas y, a partir de las 24 horas, cada hora hasta el desprendimiento o la erosión completa. El poder mucoadhesivo del comprimido se expresa en horas.
Este protocolo se aplicó al comprimido LP de dicha invención, así como a la cápsula comercial. Los resultados mostraron que la cápsula presenta una mucoadhesión muy limitada (2 h ± 17 min), mientras que el comprimido mucoadhesivo LP se adhiere a la pared durante un período de 21 h ± 1 h. También se observa la erosión completa del comprimido tras 72 h de incubación (figura 2). El parámetro de mucoadhesión es un parámetro fundamental para mantener la forma en la cavidad durante un tiempo suficientemente largo para permitir la implantación de la cepa en la cavidad vaginal y la posterior inhibición del patógeno.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada, caracterizado porque está constituido esencialmente por 109 a 1011 UFC de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus por gramo de comprimido, comprimido con 10 al 30 % en peso, respecto al peso total del comprimido, de un excipiente adecuado para conferir a dicho comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y de liberación prolongada, estando dicho excipiente constituido por hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s, y la al menos una cepa probiótica y dicho excipiente están comprimidos con una tensión de compresión de 50 a 400 MPa.
2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cepa probiótica se selecciona de Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus iners, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus casei, Lactobacillus reuteri y combinaciones de los mismos.
3. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la cepa probiótica es Lactobacillus rhamnosus.
4. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende del 10 al 20 % en peso de dicho excipiente en base al peso total del comprimido.
5. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cepa probiótica del género Lactobacillus está en forma liofilizada.
6. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende, además, crioprotectores, conservantes, lubricantes, agentes de flujo, aglutinantes, diluyentes y combinaciones de los mismos.
7. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones vaginales.
8. Comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 7 en la prevención y/o el tratamiento de candidiasis.
9. Comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 7 en la prevención y/o el tratamiento de vaginosis.
10. Comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el tratamiento de candidiasis vulvovaginales o candidiasis vulvovaginales recurrentes.
11. Comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su administración tópica como máximo cada 2 días, ventajosamente como máximo cada 3 días, o cada 4 días, o cada 5 días, o cada 6 días o cada 7 días.
12. Procedimiento para la preparación de un comprimido vaginal mucoadhesivo de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a. mezcla de al menos 109 a 1011 UFC por gramo de comprimido de al menos una cepa probiótica del género Lactobacillus con 10 al 30 % en peso, en relación con el peso total del comprimido, de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s. adecuada para conferir a dicho comprimido sus propiedades de mucoadhesión a la pared vaginal y de liberación prolongada; y
b. comprimir la mezcla obtenida en la etapa a. con una tensión de compresión de 50 a 400 MPa.
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