UA127823C2 - Склад вагінальної таблетки - Google Patents
Склад вагінальної таблетки Download PDFInfo
- Publication number
- UA127823C2 UA127823C2 UAA202106160A UAA202106160A UA127823C2 UA 127823 C2 UA127823 C2 UA 127823C2 UA A202106160 A UAA202106160 A UA A202106160A UA A202106160 A UAA202106160 A UA A202106160A UA 127823 C2 UA127823 C2 UA 127823C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- nrms
- hours
- silicon dioxide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 181
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 22
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 title description 10
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 271
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 108
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 claims description 86
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 73
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 69
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 68
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 68
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 68
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 64
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 63
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 54
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 45
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 28
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 24
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 claims description 8
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 abstract description 3
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 67
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 12
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 12
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 10
- -1 CA number 9004-65-3 Substances 0.000 description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 8
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 8
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical compound [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 6
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 3
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 3
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 3
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 3
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 3
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 3
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 description 3
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 3
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 3
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 206010047792 Vulvovaginal signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940108925 copper gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- LKTAGGFTWLWIJZ-UHFFFAOYSA-N dioxosilane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Si]=O LKTAGGFTWLWIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002993 sponge (artificial) Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 2
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 101100534685 Arabidopsis thaliana SUMO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025774 Candida albicans ECE1 Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019227 E-number Nutrition 0.000 description 1
- 239000004243 E-number Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000036818 High risk pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034686 Peritonsillar abscess Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019856 cupric gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011642 cupric gluconate Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000033629 detection of yeast Effects 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007433 macroscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 231100000121 skin sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 244000000072 vaginal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- RKQOSDAEEGPRER-UHFFFAOYSA-L zinc diethyldithiocarbamate Chemical compound [Zn+2].CCN(CC)C([S-])=S.CCN(CC)C([S-])=S RKQOSDAEEGPRER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить від 5 до 30 мас. % глюконо-δ-лактону (GDL) і від 10 до 40 мас. % гіпромелози (HPMC), яка є придатною для застосування при лікуванні вагінальних мікробних інфекцій.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься даний винахід
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, придатної для застосування в лікуванні вагінальних мікробних інфекцій.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Вагінальний мікробіом являє собою динамічну систему зі складною сумішшю різних мікроорганізмів в різних співвідношеннях і кількостях, яка залежить від бактерій, які продукують молочну кислоту, для підтримки слабо-кислого середовища (зазвичай рнН від 3,5 до 4,5). Будь- яка раптове зміна мікрофлори піхви буде призводити до підвищення значення рнН піхви і, отже, створювати більш сприятливе середовище для появи вагінальних патогенів, які оптгимально ростуть при значенні рН вище 5. Таким чином, порушення балансу мікрофлори в піхві може призводити до вагінальних інфекцій, стану, від якого щорічно страждає великий відсоток жінок репродуктивного віку.
Лікарські засоби для лікування вагінальних інфекцій включають вагінальні капсули, таблетки і креми, такі як еконазол, клотримазол, міконазол, тіоконазол, бутоконазол і флуконазол. Однак багато лікарських засобів, представлених в теперішній час на ринку, супроводжуються частими рецидивами інфекції і, крім того, мають різні побічні ефекти, включаючи розлад шлунка, головний біль і висипання. Деякі лікарські засоби не можна застосовувати під час вагітності у зв'язку з потенційним ризиком спричинення шкоди плоду. Крім того, може розвинутися стійкість до лікарського засобу, оскільки інфекційні організми, для знищення яких розробляється протимікробний засіб, адаптуються до них. Крім того, багато лікарських засобів являють собою песарії на основі фармацевтичного жиру, які нестабільні при підвищених температурах.
Однією з мішеней для протимікробних засобів є біоплівки, які утворюються мікробними клітинами, що прилипають одна до одної і оточені позаклітинним полімерним матриксом, що самовідновлюється. Було показано, що глюконова кислота (СА5 526-95-4) знижує присутність біоплівок різних видів Сапаїда, а також кількох штамів бактерій (МО 2017/174731, УМО 2019/0688621|. Глюконову кислоту складно отримати у вигляді твердого кристалічного продукту, і вона зазвичай поставляється у вигляді 50 95 водного розчину. У той час як такий водний розчин можна застосовувати для отримання рідкого фармацевтичного складу для вагінального введення, такого як вагінальний крем, вагінальний гель, водний розчин менш підходить для
Зо застосування при отриманні твердого фармацевтичного складу для вагінального введення, такого як вагінальна таблетка, вагінальний супозиторій або вагінальне кільце.
Потреба в лікуванні вагінальної інфекції може виникнути вдома, під час роботи або в поїздці, тому повинна бути можливість струшувати, затискати продукт, піддавати його помірним ударам і він повинен бути нечутливим до змін температури. Переважно термін зберігання продукту становить не менше 6 місяців або більш переважно не менше 1 року. Продукт повинен легко наноситися за допомогою аплікатора або без нього. Якщо продукт наноситься без аплікатора, він повинен стійко утримуватися, він не повинен бути слизьким або блискучим. Контакт з пальцями не повинен змінювати характеристики продукту. Крім того, виріб повинен набухати до необхідної форми і залишатися на своєму місці, не завдаючи подряпин. Продукт не повинен зісковзувати. Крім того, продукт повинен мати оптимальний час вивільнення для лікування інфекції. Під час лікування продукт не повинен сприйматися липучим або залишки продукту не повинні зісковзувати. Виріб не повинен знебарвлювати тканину або залишати жирні плями.
Бажано, щоб лікарський засіб не мав запаху і не заважав споживачеві займатися повсякденними справами, такими як робота, заняття спортом і т.п.
Таким чином, існуючі схеми лікування і стратегії профілактики інфекцій в області геніталій мають безліч обмежень, і існує потреба в нових альтернативах лікування і профілактики, які безпечні під час вагітності і мають низький ризик розвитку резистентності.
Коротке розкриття цього винаходу
Відомо, що глюконова кислота сприяє зменшенню присутності біоплівки. У той же час глюконову кислоту складно отримувати у вигляді твердого кристалічного продукту, і тому вона менш підходить для застосування при отриманні твердого фармацевтичного складу для вагінального введення, такого як вагінальна таблетка, вагінальний супозиторій або вагінальне кільце. У водному розчині глюконова кислота знаходиться в рівновазі з глюконо-у-лактоном і глюконо-б-лактоном (50; САБ 90-8-2). Автори даного винаходу виявили, що СОЇ як такий впливає на утворення біоплівок різних видів Сапаїда, а також бактерій, в припущенні, що ОЇ. сам по собі діє в якості активної сполуки. СОЇ являє собою тверду речовину при кімнатній температурі і температурі тіла і тому підходить для застосування в якості активного інгредієнта, наприклад, у вагінальній таблетці, песарії, вагінальному диску або супозиторії або вагіторії.
Автори даного винаходу розробили твердий фармацевтичний склад, що містить СОЇ, який бо підходить для застосування при лікуванні вагінальних мікробних інфекцій.
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить глюконо-б-лактон (01) і гіпромелозу (НРМСО). Відповідно до додаткового аспекту даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, придатної для вагінального введення, при цьому зазначена фармацевтична композиція містить від 5 до 30 мас. 95 глюконо- б-лактону (01); і від 10 до 40 мас. 95 гіпромелози (НРМО).
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, як лікарського засобу, наприклад, при лікуванні мікробних інфекцій. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначені мікробні інфекції являють собою вагінальні мікробні інфекції.
Відповідно до ще одного аспекту даний винахід відноситься до способу виготовлення фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі.
Опис креслень
Фіг. 1. Рідинна модель розчинення песарія в фізіологічних умовах. Вагінально-рідинна модель складається з резервуара з дистильованою водою, перистальтичного насоса, скляної колонки і фракційного колектора. Вода закачується в скляну колонку зі швидкістю 0,1 мл у хвилину. Пессарій обертають штучної губкою для імітації слизової оболонки піхви. Скляна колонка нагрівається до внутрішньої температури 35 "С. Рідина збирається за допомогою фракційного колектора з налаштуванням 60 хв. на фракцію. Значення рН кожної фракції вимірювали за допомогою рН-електрода.
Фіг. 2. Результати вимірювань з використанням вагінально-рідинної моделі (зображеної на
Фіг. 1), описаної у Прикладі 10. Незаштриховані кільця: склад А; незаштриховані квадратики: склад І; незаштриховані ромбики: склад Х; заштриховані кільця: скла(д М; заштриховані квадратики: склад 21; і заштриховані ромбики: склад 25.
Докладне розкриття даного винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять глюконо-б-лактон (СО) в якості активного фармацевтичного інгредієнта і допоміжні речовини. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція додатково містить глюконатну сіль.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція додатково містить зв'язуючу речовину/засіб з модифікованим вивільненням, таку як НРМС; наповнювач, такий як
Зо целюлоза і/або крохмаль; плавну речовину, таку як діоксид кремнію; і змазуючу речовину, таку як стеарат магнію.
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить: глюконо-б-лактон (01); і гіпромелозу (НРМС).
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить: глюконо-б-лактон (01); глюконатну сіль; і гіпромелозу (НРМО).
Відповідно до одного варіанту здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить: глюконо-б-лактон (01); глюконат натрію (Маб); і гіпромелозу (НРМО).
Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція являє собою тверду композицію.
Термін "фармацевтична композиція" використовується в даному документі як синонім терміну "фармацевтичний склад". Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі фармацевтичної лікарської форми. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом являє собою таблетку.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція є придатною для інтравагінального введення, тобто фармацевтична композиція застосовується всередині піхви, наприклад, у формі вагінальної таблетки або фармацевтичного песарія.
Швидкість вивільнення
Фармацевтична композиція за даним винаходом являє собою склад з уповільненим вивільненням, і фармацевтична композиція повинна вивільняти ЗОЇ протягом тривалого періоду часу. Важливо, щоб фармацевтична композиція мала певний профіль вивільнення для того, щоб СОЇ вивільнявся іп мімо протягом тривалого періоду часу, такого як 24 години або 48 годин. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтичну композицію слід вводити багаторазово. У цьому випадку активний фармацевтичний інгредієнт переважно повністю вивільняється перед введенням наступної дози. Наприклад, при щоденному введенні активний фармацевтичний інгредієнт повністю вивільняється іп мімо протягом 24 годин після введення.
При введенні через день активний фармацевтичний інгредієнт повністю вивільняється іп мімо протягом 48 годин після введення. Отже, фармацевтичний склад за даним винаходом розроблений так, щоб мати оптимальний час вивільнення для лікування інфекції.
Для отримання відповідного профілю вивільнення для СОЇ, ретельно вибираються 60 допоміжні речовини, такі як зв'язуюча речовина, засіб із модифікованим вивільненням,
наповнювач, плавна речовина і змазуюча речовина. У цьому відношенні важливо, щоб фармацевтична композиція містила НРМС.
Відповідно до одного варіанту здійснення СО. вивільняється протягом щонайменше 6 год. ій мімо, наприклад, щонайменше 12 год., наприклад, щонайменше 18 год., наприклад, щонайменше 24 год., наприклад, щонайменше 36 год., наприклад, щонайменше 42 год.
Відповідно до одного варіанту здійснення ЗОЇ вивільняється протягом щонайменше 24 год., наприклад, щонайменше 36 год. Відповідно до одного варіанту здійснення СОЇ. вивільняється протягом щонайменше 72 год., наприклад, протягом щонайменше 48 год., наприклад, протягом щонайменше 36 год., наприклад, протягом щонайменше 24 год. Відповідно до одного варіанту здійснення ЗОЇ. вивільняється протягом приблизно 18-27 год. іп мімо. Відповідно до одного варіанту здійснення ЗОЇ вивільняється протягом приблизно 48 год. іп мімо. Відповідно до одного варіанту здійснення кількість ЗОЇ, що вивільняється, вимірюється за допомогою рідинної моделі, описаної у Прикладі 10 в даному документі.
Під час розробки цієї фармацевтичної композиції швидкість розчинення вимірювали за допомогою способу із використанням апарату для розчинення 2-лопатевої мішалки - відповідно до Фармакопеї США (О5Р) (37 "Сж0,5 "С) для прогнозування профілів вивільнення лікарського засобу іп мімо, див. Приклад 1 щодо додаткових деталей.
Наприклад, було виявлено, що для отримання відповідного профілю вивільнення СОЇ. іп мімо не більше 6095 фармацевтичної композиції розчиняється протягом двох годин за допомогою способу з використанням апарату для розчинення 2-лопатевої мішалки - відповідно до Фармакопеї США (О5Р).
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, що містить від 5 до 30 мас. 96 глюконо-б-лактоїу (501); ії від 10 до 40 мас. 95 гіпромелози (НРМСОС), при цьому не більше 60 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом двох годин за допомогою способу із використанням апарату для розчинення 2 - лопатевої мішалки - відповідно до Фармакопеї США (О5Р).
Відповідно до одного варіанту здійснення не більше 4095 фармацевтичної композиції розчиняється протягом першої години за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ОБР, описаного вище. Відповідно до одного варіанту здійснення не
Зо більше 60 95 фармацевтичної композиції, наприклад, не більше 50 95, наприклад, не більше 40 95, розчиняється протягом перших двох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р. Відповідно до одного варіанту здійснення не більше 80 95 фармацевтичної композиції, наприклад, не більше 7595, наприклад, не більше 50 95. розчиняється протягом перших чотирьох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р. Відповідно до одного варіанту здійснення не більше 90 95 фармацевтичної композиції, наприклад, не більше 8595, наприклад, не більше 65 95, розчиняється протягом перших шести годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р.
Відповідно до одного варіанту здійснення щонайменше 40 95 фармацевтичної композиції, наприклад, щонайменше 50 95, наприклад, щонайменше 60 95, розчиняється протягом перших чотирьох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ОБР, описаного вище. Відповідно до одного варіанту здійснення щонайменше 50 956 фармацевтичної композиції, наприклад, щонайменше 7095, наприклад, щонайменше 7595, розчиняється протягом перших шести годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ЗР. Відповідно до одного варіанту здійснення щонайменше 60 95 фармацевтичної композиції, наприклад, щонайменше 80 95, наприклад, щонайменше 90 95, розчиняється протягом перших шести годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р.
Відповідно до одного варіанту здійснення від 30 до 5095 фармацевтичної композиції, наприклад, від 30 до 40 95, розчиняється протягом перших двох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ЮР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 40 до 60 95 фармацевтичної композиції, наприклад, від 40 до 50 95, розчиняється протягом перших чотирьох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р. Відповідно до одного варіанту здійснення від 50 до 70 95 фармацевтичної композиції, наприклад, від 55 до 65 95, розчиняється протягом перших шести годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ОБР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 60 до 80 95 фармацевтичної композиції, наприклад, від 65 до 75 95, розчиняється протягом перших восьми годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до
ОБР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 30 до 50 95 фармацевтичної композиції 60 розчиняється за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ОБР протягом перших двох годин; від 40 до 60 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших чотирьох годин; від 50 до 70 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших шести годин; і від 60 до 8095 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших восьми годин. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція, що має такий профіль швидкості розчинення, є придатною для введення через день.
Відповідно до одного варіанту здійснення від 30 до 5095 фармацевтичної композиції, наприклад, від 35 до 45 95, розчиняється протягом перших двох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ОБР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 50 до 70 95 фармацевтичної композиції, наприклад, від 55 до 65 95, розчиняється протягом перших чотирьох годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р. Відповідно до одного варіанту здійснення від 70 до 90 96 фармацевтичної композиції, наприклад, від 75 до 85 95, розчиняється протягом перших шести годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до ЮР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 80 до 95 95 фармацевтичної композиції, наприклад, від 85 до 95 95, розчиняється протягом перших восьми годин за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до
ОБР. Відповідно до одного варіанту здійснення від 35 до 4595 фармацевтичної композиції розчиняється за допомогою способу з використанням лопатевої мішалки відповідно до О5Р протягом перших двох годин; від 50 до 70 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших чотирьох годин; від 70 до 90 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших шести годин; і від 80 до 955905 фармацевтичної композиції розчиняється протягом перших восьми годин. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція, що має такий профіль швидкості розчинення, є придатною для введення один раз на день.
Гліоконо-б-лактон (01)
Фармацевтична композиція за даним винаходом містить глюконо-б-лактон (501), номер
САБ/90-8-2. Глюконо-б-лактон є твердим при кімнатній температурі і температурі тіла і тому підходить для застосування в якості активного інгредієнта, наприклад, у вагінальній таблетці.
Відповідно до одного варіанту здійснення єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом фармацевтичної композиції є ЗОЇ.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше 5 мас.95 ОЇ, наприклад, щонайменше 10 мас. 90, наприклад, щонайменше 15 мас. 95, наприклад, щонайменше 20 мас. (з0І. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить не більше 50 мас. 95 0, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 35 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 95, наприклад, не більше 25 мас. Уюо, наприклад, не більше 20 мас.95 СОЇ. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 30 мас. 96 ЗОЇ, наприклад, від 10 до 25 мас. 95, наприклад, від 15 до 25 мас.95 0, наприклад, приблизно 20 мас.95 СОЇ, наприклад, приблизно 15 мас. 95.
Глюконатна сіль
Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом містить глюконатну сіль, яка має буферний ефект, переважно забезпечуючи значення рн приблизно 4, наприклад, у діапазоні від 3,6 до 4,2, більш конкретно, приблизно 3,86. Відповідно до одного варіанту здійснення значення рН вимірюється при налаштуванні, як описано у
Прикладі 8. Співвідношення між СОЇ ії глюконатною сіллю може бути вибрано для отримання відповідного значення рн, наприклад, від 3,5 до 4,5. Відповідно до одного варіанту здійснення молярне співвідношення СОЇ. і глюконатної солі у фармацевтичній композиції становить від 2:1 до 1:2, наприклад, від 3:2 до 2:3, наприклад, приблизно 1:1.
Відповідно до одного варіанту здійснення глюконатна сіль обрана з групи, що складається з глюконату натрію, глюконату калію, глюконату кальцію, глюконату магнію, глюконату заліза (Ії), глюконату міді (Ії) і глюконату цинку. Відповідно до одного варіанту здійснення глюконатна сіль являє собою глюконат натрію (Мас). Таким чином, відповідно до одного варіанту здійснення
Мас у фармацевтичній композиції замінюється еквімолярною кількістю іншої глюконатної солі, такої як глюконат калію, глюконат кальцію, глюконат магнію, глюконат заліза (ІІ), глюконат міді (ІЇ) ї глюконат цинку.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить глюконатну сіль щонайменше в концентрації, яка відповідає еквімолярній концентрації 10 мас. 95 Май, наприклад, щонайменше 15 мас.9о5 Мас, наприклад, щонайменше 15 мас. 95, наприклад, щонайменше 20 мас. бо Мас. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить концентрацію глюконатної солі, яка відповідає еквімолярній концентрації не більше 30 мас. 95 Мас, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95 Мас. бо Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить концентрацію глюконатної солі, яка відповідає еквімолярній концентрації від 10 до 30 мас. 95 Мас, наприклад, від 15 до 25 мас. 95, наприклад, від 20 до 25 мас. 95, наприклад, від 24 до 25 мас. 95 Май, наприклад, від 18 до 19 мас. 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше мас. 95 Мас, наприклад, щонайменше 15 мас. 95 Мас, наприклад, щонайменше 15 мас. бо, наприклад, щонайменше 20 мас.9бо Мас. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить не більше 30 мас. 95 Мас, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95 Маб. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 30 мас. 96 Мас, наприклад, від 15 до 25 мас. 95, наприклад, від 20 10 до 25 мас. 95, наприклад, від 24 до 25 мас. 95 Мас, наприклад, від 18 до 19 мас. 95.
Гіпромелоза (НРМС)
Фармацевтична композиція за даним винаходом містить щонайменше один компонент гіпромелози (НРМС). Компонент НРМС виступає в якості засобу, що модифікує вивільнення, у фармацевтичній композиції. Термін "гіпромелоза", який використовується в даному документі, відноситься до гідроксипропілметилцелюлози, номер СА 9004-65-3, Е-номер Е464. НРМС є частково О-метильовану і О-(2-гідроксипропільовану) целюлозу і доступна в декількох ступенях чистоти, які розрізняються за молекулярною масою, а також за ступенем заміщення і, отже, також різняться за в'язкістю. Типи НРМС можна класифікувати в залежності від ступеня заміщення, і, таким чином, їм присвоюється чотиризначний номер. Перші дві цифри відносяться до відсоткового вмісту (мас/мас.) метокси-, а другі дві цифри відносяться до відсоткового вмісту гідроксипропоксигруп у висушеній речовині. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС за даним винаходом вибрано із групи, що складається з типів заміщення
НРМС 2208 (також відомого як "К"), 2910 (також відомого як "Е"), 1828 і 2906 (також відомого як "Е7У. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС відноситься до типу заміщення 2208 або 2910.
Структура НРМС, включаючи розмір і ступінь заміщення, обумовлює в'язко-еластичні властивості. Крім патерна заміщення, різні ступені чистоти НРМС можна відрізнити за уявною в'язкістю (мПа:с) 2 95 (мас/мас.) водного розчину. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість щонайменше 10 мПа: с, наприклад, щонайменше 15 мпПа:сс, наприклад, щонайменше 20 мПа: с, наприклад, щонайменше 25 мПа:с, наприклад, щонайменше 30 мПа:с, наприклад, щонайменше 35 мПа:с, наприклад, щонайменше, 40 мПа:с, наприклад, щонайменше, 45 мПа:с, наприклад, щонайменше, 50 мПа:с, наприклад, щонайменше, 55 мПа:с, наприклад, щонайменше, 60 мПа:с, наприклад, щонайменше, 65 мПа:с, наприклад, щонайменше, 70 мПа:с, наприклад, не менше 75 мПа:с Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРІМС має в'язкість щонайменше 50 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість не більше 400,000 мПа:с наприклад, не більше 300,000 мПа:с, наприклад, не більше 200,000 мПа:с, наприклад, не більше 150,000 мПа:с, наприклад, не більше 100,000 мПа:с, наприклад, не більше 50,000 мПа:с, наприклад, не більше 10,000 мПа:с, наприклад, не більше 1,000 мПа:с, наприклад, не більше 500 мпПа-сс, наприклад, не більше 250 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість у діапазоні від 80 до 280,000 мПа:с, наприклад, у діапазоні від 80 до 120 мПа:с, наприклад, у діапазоні від 2,600 до 5,000 мПа:с або, наприклад, у діапазоні від 150,000 до 280,000 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість приблизно 100,000 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість приблизно 200,000 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість приблизно 4000 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість приблизно 100 мПа:с. Відповідно до одного варіанту здійснення компонент НРМС має в'язкість приблизно 15 мПа:с.
Зазначений компонент НРМС може бути вибраний із групи, що складається з Меїйпосеї К100,
Меїосеї КАМ і Меїосеї! К2ООМ.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше 5 мас. 9 НРМС, наприклад, щонайменше 10 мас. 05; наприклад, щонайменше 10 мас. 95, наприклад, щонайменше 15 мас.9о, наприклад, щонайменше 20 мабс.9о, наприклад, щонайменше 25 мас. 9о, наприклад, щонайменше 30 мас. 90, наприклад, щонайменше 35 мас. 96, наприклад, щонайменше 40 мас. 96, наприклад, щонайменше 45 мас. 95, наприклад, щонайменше 50 мас.9ою НРМС. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить не більше 60 мас. 95 НРМС, наприклад, не більше 55 мас. 95, наприклад, не більше 50 мас. 95, наприклад, не більше 45 мас. 95, наприклад, не більше 45 мас. 95, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 35 мас. 956, наприклад, не більше 30 мас. об, 60 наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95, наприклад, не більше 15 мас. 9юо, наприклад, не більше 10 мас. 95 НРМС. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 5 до 60 мас. 95 НРМС, наприклад, від 15 до 40 мас. 95, наприклад, від 5 до 25 мас. 95, наприклад, від 10 до 20 мас. 95, наприклад, від 10 до 40 мас. 95, наприклад, від 20 до 35 мас. 95, наприклад, від ЗО до 40 мас. 95 НРМС. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 5 до 30 мас. 96 НРМС, наприклад, від 10 до 20 мас. 95, наприклад, приблизно 15 мас. 95 НРМС. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 25 до 45 мас. 96 НРМС, наприклад, від 30 до 30 мас. 95, наприклад, приблизно 35,5 мас. 95.
Діоксид кремнію
Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція додатково містить діоксид кремнію. Зазначений діоксид кремнію може бути вибраний із групи, що складається з колоїдного безводного діоксиду кремнію, колоїдного діоксиду кремнію, колоїдного гідратованого діоксиду кремнію і гідрофобного колоїдного діоксиду кремнію.
Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний діоксид кремнію являє собою колоїдний діоксид кремнію. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний діоксид кремнію має питому площу поверхні від 175 до 225 м"/г, наприклад, приблизно 200 м3/г, і/або середній розмір первинних частинок 12 нм. Відповідно до одного варіанту здійснення діоксид кремнію має значення рН від 3,7 до 4,5 у 4 95 дисперсії. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначений діоксид кремнію являє собою Аегозвії 200.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 0,1 до 5 мас. 96 діоксиду кремнію, наприклад, від 0,1 до 2 мас. 95, наприклад, від 0,3 до 0,6 мас. 95, наприклад, приблизно 0,5 мас. 95, наприклад, приблизно 0,38 мас. 95 діоксиду кремнію.
Змазуюча речовина
Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція додатково містить змазуючу речовину. Зазначена змазуюча речовина може бути вибрана із групи, що складається із стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, бегенату гліцерину, моноолоеату гліцерину, моностеарату гліцерину, пальмітостеарату гліцерину, пальмітату сахарози і стеарату сахарози. Відповідно до одного варіанту здійснення вказана змазуюча речовина являє собою стеарат магнію.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 0,1 до 5 мас. 956 змазуючої речовини, наприклад, від 0,1 до 2 мас. 95, наприклад, від 0,70 до 1,3 мас. 95, наприклад, приблизно 1 мас. 95, наприклад, приблизно 0,75 мас. 95, наприклад, приблизно 0,38 мас. 956 змазуючої речовини.
Крохмаль
Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція додатково містить крохмаль. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний крохмаль являє собою прежелатинізований крохмаль. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний крохмаль являє собою частково прежелатинізований кукурудзяний крохмаль. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний крохмаль являє собою амілопектин і амілозу, наприклад, у співвідношенні 3:11. Рівень желатинізації зазначеного крохмалю може становити приблизно 20 95. Розмір частинок зазначеного крохмалю може становити приблизно 65 мікрон. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний крохмаль являє собою Зіагсп 1500)
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше 10 мас. 95 крохмалю, наприклад, щонайменше 15 мас. 95, наприклад, щонайменше 20 мас. 95, наприклад, щонайменше 30 мас. 95, наприклад, щонайменше 40 мас. 95. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить не більше 45 мас. 95 крохмалю, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 35 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 9о, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 50 мас. 95 крохмалю, наприклад, від 10 до 30 мас. 95, наприклад, від 10 до 25 мас. 95, наприклад, від 10 до 20 мас. 95, наприклад, приблизно 19 мас. 95, наприклад, приблизно 14,25 мас. 95 крохмалю.
Целюлоза
Відповідно до деяких варіантами здійснення фармацевтична композиція додатково містить целюлозу. Зазначена целюлоза може бути обрана із групи, що складається з мікрокристалічної целюлози (МСС), силікатизованої мікрокристалічної, целюлози і порошкової целюлози.
Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена целюлоза являє собою МСС. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена МСС має номінальний розмір часток щонайменше 20 мкм, наприклад, щонайменше 50 мкм, наприклад, щонайменше 75 мкм, наприклад, щонайменше 100 мкм, наприклад, щонайменше 125 мкм, наприклад, щонайменше 140 мкм, 60 наприклад, щонайменше, 150 мкм, наприклад, щонайменше, 160 мкм. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена МСС має номінальний розмір часток не більше 200 мкм, наприклад, не більше 190 мкм, наприклад, не більше 180 мкм, наприклад, не більше 170 мкм, наприклад, не більше 160 мкм. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена МСС має номінальний розмір часток у діапазоні від 140 до 200 мкм, наприклад, від приблизно 150 до приблизно 180 мкм.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше 20 мас. 96 целюлози, наприклад, щонайменше 30 мас. 95, наприклад, щонайменше 40 мас. 95, наприклад, щонайменше 50 мас.9о целюлози. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить не більше 60 мас. 95 целюлози, наприклад, не більше 50 мас. 9о, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 95 целюлози. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 20 до 60 мас. Фо целюлози, наприклад, від 20 до 30 мас. 95, наприклад, від 40 до 60 мас. 95, наприклад, від 50 до 60 мас. 95, наприклад, від 30 до 40 мас. 95, наприклад, від 35 до 40 мас. 95, наприклад, приблизно 36 мас. 95 целюлози.
Лактоза і цукровий спирт
Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція додатково містить лактозу або цукровий спирт. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена лактоза або цукровий спирт знаходиться у формі моногідрату. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначений цукровий спирт являє собою маніт. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена лактоза являє собою а-лактозу.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 40 до 70 мас. 96 лактози або цукрового спирту, наприклад, від 50 до 60 мас. 95 лактози або цукрового спирту.
Фармацевтичні композиції
Кількість різних компонентів фармацевтичної композиції іноді вказується у цьому описі в мас. 9о. У таких випадках сума мас. 96 компонентів не перевищує 100 мас. 95. Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом містить СОЇ, глюконатну сіль, НРМС, крохмаль, діоксид кремнію і стеарат магнію або складається з них.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 25 мас. 96 01; від 15 до 30 мас. 95 Мас; від 10 до 40 мас. 95 НРМС; від 10 до 25 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас.к) стеарату магнію або складається з них.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 25 мас. 95 СОБІ; від 15 до 30 мас. 95 Мас; від 30 до 40 мас. 95 ПРМС; від 15 до 45 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 15 до 25 мас. 95 01: від 20 до 30 мас. 95 Мас; від 30 до 40 мас. 95 НРМС; від 15 до 25 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 9 (01; 24,5 мас. 96 Мас; 35,5 мас. 96 НРМС; 19 мас. 96 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена НРМС має тип в'язкості 100,000 мПа:с і/або має ступінь заміщення 2208.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 96 (01; 24,1 мас. 96 Мас; 30 мас. 96 НРМС; 24,4 мас. 96 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно: 20 мас. 95 401; 241 мас. 96 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 19,4 мас. 96 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 95 (401; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. У6 НРМС; 19 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 95 0; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19,25 мас. 96 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 95 0І; 24,5 мас. 96 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 18,75 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 9о діоксиду кремнію; і 1,25 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них.
Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 20 60 мас. 9 (01 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 19 мас. 956 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 10 мас. 95 СІ; 12,25 мас. 96 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 41,5 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 9о діоксиду кремнію; і 1,25 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 10 мас. 95 01; 12,25 мас. 95 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 41,5 мас. 96 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до іншого варіанту здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 15 мас. 95 0; 18,375 мас. 95 Мас; 35 мас. 95
НРМС; 30,125 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них.
Відповідно до ще одного варіанту здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом містить ЗОЇ, глюконатну сіль, НРМС, діоксид кремнію і стеарат магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 15 до 25 мас. 95 ЗОЇ: від 20 до 30 мас. 95 Мас; від 45 до 65 мас. 95 НРМС; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них.
Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. бь 01; 241 мас. 956 Мас; 54.4 мас. 95 НРМС; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 90 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них.
Відповідно до ще одного варіанту здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом містить СОЇ, глюконатну сіль, НРМС, МСС, діоксид кремнію і стеарат магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 15 до 25 мас. 95 01: від 20 до 30 мас. 95 Мас; від 25 до 40 мас. 95 НРМС; віл 10 до 30 мас. 96 МОСС; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція містить приблизно 20 мас. 95 201; 24,1 мас. 96 Мас; 30 мас. 95 НРМС; 24,4 мас. 96
МОСС; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них.
Відповідно до ще одного варіанту здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом містить ЗОЇ, глюконатну сіль, НРМОС, МОС, крохмаль, діоксид кремнію і стеарат магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 25 мас. 95 01; від 10 до 30 мас. 956 Мас; від 5 до 40 мас. 95 НРМС; від 10 до 45 мас. 96 МОСС; від 10 до 20 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція містить від 10 до 20 мас. 95 СОБІ; від 10 до 25 мас. 956 Мас; від 5 до 25 мас. 95 НРМС; від 15 до 45 мас. 956 МСС; від 10 до 20 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція містить приблизно 15 мас. 95 ОІ; 18,4 мас. 96 Мас; 15 мас. 96 НРМС; 36 мас. 95
МСС; 14,25 мас. 956 крохмалю; 0,38 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1,0 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція містить приблизно 15 мас. 95 0; 18,4 мас. 95 Мас; 20 мас. 95
НРМС; 31,25 мас. 95 МОСС; 14,25 мас. 95 крохмалю; 0,38 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена фармацевтична композиція містить приблизно 15 мас. 95 (01; 18,4 мас. 96 Мас; 10 мас. 96 НРМС; 41,25 мас. 956 МСС; 14,25 мас. 95 крохмалю; 0,38 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена НРМС має тип в'язкості 100 мПах.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція не містить додаткового протигрибкового засобу, такого як протигрибковий засіб, вибраний із групи, що складається з міконазолу, терконазолу, ізоконазолу, фенгиконазолу, флуконазолу, ністатину, кетокопазолу, клотримазолу, бутоконазолу, еконазолу, тіоконазолу, ітраконазолу, 5- фторурацилу і метронідазолу.
Фізичні властивості лікарської форми
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі лікарської форми, такої як тверда лікарська форма, наприклад, таблетка. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми становить щонайменше 0,5 г, наприклад, щонайменше 0,7 г, наприклад, щонайменше 0,85 г, наприклад, щонайменше 1,0 г, наприклад, щонайменше 1,25 г, наприклад, щонайменше 1,4 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми становить не більше 2,0 г, наприклад, не більше 1,75 г, наприклад, не 60 більше 1,5 г, наприклад, не більше 1,0 г, наприклад, не більше 0,9 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми знаходиться в діапазоні від 0,5 до 2,0 г, наприклад, у діапазоні від 0,7 до 1,75 г, наприклад, у діапазоні від 1,4 до 1,6 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми становить приблизно 1,5 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми знаходиться в діапазоні від 0,5 до 2,0 г, наприклад, у діапазоні від 0,5 до 1,25 г, наприклад, у діапазоні від 0,7 до 1,0 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми становить приблизно 0,85 г. Відповідно до одного варіанту здійснення маса лікарської форми становить приблизно 1,0 г.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма є кулеподібною.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину щонайменше 5 мм, наприклад, щонайменше 7 мм, наприклад, щонайменше 9 мм, наприклад, щонайменше 10 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину не більше 15 мм, наприклад, не більше 12 мм, наприклад, не більше 11 мм, наприклад, не більше 10 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 8 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 8,5 до 11 мм, наприклад, від 10 до 10,5 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 7,0 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 8,0 до 10 мм, наприклад, від 8,5 до 9,5 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 10 до 10,5 мм або від 8,5 до 9,5 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має довжину щонайменше 10 мм, наприклад, щонайменше 15 мм, наприклад, щонайменше 20 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має довжину не більше 30 мм, наприклад, не більше 25 мм, наприклад, не більше 20 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має довжину від 10 до 30 мм, наприклад, від 15 до 20 мм, наприклад, від 16 до 18 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має довжину в діапазоні від 10 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 22 до 27 мм, наприклад, у діапазоні від 24 до 25 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має довжину в діапазоні від 16 до 18 мм або від 24 до 25 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 10 до 10,5 мм і довжину від 24 до 25 мм. Відповідно до іншого варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 8,5 до 9,5 мм і довжину від 16 до 18 мм. Відповідно до іншого варіанту здійснення лікарська форма має ширину в діапазоні від 10,0 до 10,5 мм і довжину від 16 до 18 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення кількість СОЇ. в лікарській формі складає від 50 до 500 мг, наприклад, від 100 до 400 мг, наприклад, від 250 до 350 мг, наприклад, приблизно 300 мг або приблизно 150 мг.
Відповідно до одного варіанту здійснення міцність па роздавлювання фармацевтичної композиції знаходиться в діапазоні від 5 до 25 кгс, наприклад, від 5 до 15 кгс або від 15 до 25 кгс.
Відповідно до одного варіанту здійснення стираність фармацевтичної композиції знаходиться в діапазоні від 0,01 до 1 95, наприклад, від 0,01 до 0,5 95, наприклад, від 0,2 до 0,5 Фо.
Як показано у Прикладі 11 в даному документі, фармацевтична композиція, розкрита в даному документі, стабільна протягом щонайменше б місяців при 25 "С, а також при 40 с.
Відповідно до одного варіанту здійснення фармацевтична композиція стабільна протягом щонайменше 6 місяців при 25 "С, наприклад, протягом щонайменше 6 місяців при 40 "С.
Складений комплект
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до складеного комплекту, який містить фармацевтичну композицію, як розкрито в даному документі, і аплікатор. Відповідно до одного варіанту здійснення складений комплект додатково містить інструкції.
Медичне застосування
Відповідно до одного аспекту фармацевтична композиція за даним винаходом призначена для застосування в якості лікарського засобу. Відповідно до додаткового аспекту фармацевтична композиція призначена для лікування мікробних інфекцій. Термін "лікування", який використовується в даному документі, відноситься до лікування, попередження та/або полегшення одного або декількох показань.
Як продемонстровано у Прикладах 13 і 14, фармацевтична композиція, описана в даному документі, не викликає подразнювальної дії на слизову оболонку піхви і не викликає реакцій, ідентифікованих як сенсибілізація. Фармацевтичні композиції, розкриті в даному документі, є придатними для медичного застосування.
Відповідно до деяких варіантів здійснення мікробна інфекція являє собою вагінальну бо урогенітальну інфекцію. Відповідно до прийнятнішого варіанту здійснення зазначена мікробна інфекція являє собою вагінальну інфекцію. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначену інфекцію, спричинену мікроорганізмами, вибирають із групи, що складається з грибкових інфекцій, бактеріальних інфекцій та змішаних грибкових і бактеріальних інфекцій. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначеною мікробної інфекцією є вагінальний кандидоз, такий як класифікований у В37.3 10-ї редакції Міжнародної статистичної класифікації хвороб і проблем, пов'язаних зі здоров'ям (ІСО-10) Всесвітньої організації охорони здоров'я. Вагінальний кандидоз характеризується наявністю видів Сапдіда, з яких Сапаїда аїбісап5 зустрічається найбільш часто. Доклінічні дослідження показали, що ЗОЇ призводить до значного зниження кількості
Сапаїда аїбісапв5. присутніх в гіфальній, тобто патогенній, формі (МО 2017/174731). Гіфальна форма має здатність проникати в тканину і викликати запалення, опосередковане кандідалізіном, цитотоксичним пептидним токсином, який руйнує епітеліальні клітини піхви, і утворювати біоплівки, тобто складну тривимірну структуру патогена, пов'язаного з клітинними стінками, а також з іншими патогенними клітинами. Було показано, що утворення біоплівок необхідно для вульвовагінальних інфекцій Сапаїда, і ідо утворення біоплівок у Сапаїда аїірісапе та інших видів Сапаїда може бути значно зменшено за допомогою СОЇ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення зазначена мікробна інфекція являє собою грибкову інфекцію. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена грибкова інфекція являє собою мікоз, таким мікозом є кандидоз. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний кандидоз являє собою кандидоз вульви і піхви або кандидоз урогенітальних органів. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена грибкова інфекція викликана Сапаїда аїІрісап5, Сапаїда
Кпизеії Сапаїда сдіабгаа, Сапаїда (іпгорісаїїв, Тіспорпуїоп мегпісовит, Тиспорнуїоп о тибгит,
Тиспорнуйоп міоіасеит, Піспорнуюп опзигапв, Місгозрогит сапів, Маїавзеліа і/або Азрегаіїїив.
Відповідно до деяких варіантів здійснення зазначена мікробна інфекція являє собою бактеріальну інфекцію. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що СОЇ. придатний при лікуванні бактеріальних інфекцій (МУО 2019/068862|. Відповідно до одного варіанту здійснення бактеріальна інфекція являє собою бактеріальний вагіноз. Відповідно до одного варіанту здійснення бактеріальна інфекція спричинена СагапегеЇйа мадіпаїйх, СНатуаїіа тмаспотаїв, Меїібззегіа допоппоєає, Геропета раїїдит (5урпіїї5), Аоробішт уадіпає, Ргємоїеїа 5рр, Мобіїшпсиб з5рр, Реріозігеріососсив 5рр, Рогурпуготопаб5 в5рр, Мусоріазєта Потіпів,
Зо Васіегоїде5 зрр, Огеаріаєта игеаїуїйсит, 5ігеріососсивз зрр, Епіегорасієгіасеає, Епіегососсі, еіарнуіососсіїв врр, Ргоріопірасієгішт, ЕзсНегісніа соїї, Кіерзівєа, єЄбарпуіососсив5 еріаептіаїв, еарпуососсив айгеи5, Рвбепдотопабє аєгидіпоза, Асеїйпорасієї Башйтапії, еперіососсив руодепез, 5ігеріососсив адаіасііає, Веїа-Нетоїмііс зЗігеріососсі сгоимрз С і б і/або Рогрпуготопав діпдімаї в.
Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена інфекція являє собою інфекцію у ссавця. Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний ссавець являє собою людину.
Прийнятніше зазначеним ссавцем є жінка. Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена жінка є вагітною. Відповідно до деяких варіантів здійснення зазначена вагітність має низький ризик; відповідно до деяких варіантів здійснення зазначена вагітність має високий ризик.
Відповідно до одного варіанту здійснення зазначена вагітність із високим ризиком схильна до ризику передчасних пологів, що визначається попередніми передчасними пологами, короткою довжиною шийки матки, наявністю біомаркерів або іншими вказівками на це.
При застосуванні для лікування вагінальної мікробної інфекції фармацевтична композиція має ефект зниження рН і пригнічення біоплівки.
Спосіб виготовлення
Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до способу виготовлення фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі, при цьому вказаний спосіб включає стадії: а. просіювання СОЇ, глюконатної солі (такої як Мас), НРМС; р. змішування просіяних компонентів, отриманих в а.; і с. пресування порошкової суміші, отриманої в Б., у таблетки.
Відповідно до одного варіанту здійснення вказаний спосіб додатково включає стадії змішування просіяного діоксиду кремнію з просіяними компонентами стадії а., і додавання змазуючої речовини, яка попередньо змішується з частиною суміші, отриманої на стадії б., тобто спосіб включає стадії: а. просіювання СОЇ, глюконатної солі (такої як Мас), НРМС; р. змішування просіяного діоксиду кремнію із просіяними компонентами, отриманими в а.; с змішування змазуючої речовини з частиною суміші, отриманої в б.; й. додавання суміші, отриманої в с, до суміші, що залишилася, отриманої в б., і змішування; бо і е. пресування порошкової суміші, отриманої в а., в таблетки.
Важливо відзначити, що змазуюча речовина, наприклад, стеарат магнію, додається на більш пізній стадії, ніж інші компоненти, оскільки тривалий час змішування негативно впливає на властивості таблетки.
Відповідно до одного варіанту здійснення міцність на роздавлювання формованих таблеток становить щонайменше 10 кгс.
Відповідно до одного варіанту здійснення таблетки отримують за допомогою прямого пресування в наборі матриця/пуансон 10,3х24 45 мм.
Відповідно до одного варіанту здійснення формована таблетка має кулеподібну форму з шириною в діапазоні від 8 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 9 до 11 мм, наприклад, від 10 до 10,5 мм, і довжиною в діапазоні від 15 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 20 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 22 до 27 мм, наприклад, у діапазоні від 24 до 25 мм. Відповідно до одного варіанту здійснення формована таблетка має масу приблизно 1,5 г. В одному варіанті здійснення формована таблетка має кулеподібну форму з шириною в діапазоні від 9 до 13 мм, довжиною в діапазоні від 17 до 19 мм і масою приблизно 1,0 г.
Пункти 1. Фармацевтична композиція, яка містить а. глюконо-б-лактон (СО); і р. гіпромелозу (НРМО). 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція містить а. глюконо-б-лактон (СО); р. глюконатну сіль; і с гіпромелозу (НРМС). 3. Фармацевтична композиція за п. 0, де глюконатна сіль обрана із групи, що складається з глюконату натрію, глюконату калію, глюконату кальцію, глюконату магнію, глюконату заліза (Ії), глюконату міді (ІЇ) і глюконату цинку. 4. Фармацевтична композиція за п. 0, в якій сіль глюконату являє собою глюконат натрію (Мас). 5. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0 ії 0, де фармацевтична композиція
Зо містить а. глюконо-б-лактон (СО); р. глюконат натрію (Мас); і с. гіпромелозу (НРМО). 6. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція являє собою тверду композицію. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція призначена для вагінального введення. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де ЗОЇ вивільняється протягом щонайменше б год. іп мімо, наприклад, протягом щонайменше 12 год., наприклад, протягом щонайменше 18 год., наприклад, протягом щонайменше 24 год., наприклад, протягом щонайменше 36 год., наприклад, протягом щонайменше 42 год. іп мімо. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де СОЇ вивільняється протягом щонайменше 24 год., наприклад, протягом щонайменше 36 год. іп мімо. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де СОЇ. вивільняється протягом не більше 72 год., наприклад, протягом не більше 48 год. іп мімо. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція знаходиться у формі фармацевтичної лікарської форми. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція являє собою таблетку. 13. Фармацевтична композиція за п. 0, де маса таблетки становить щонайменше 0,5 г, наприклад, щонайменше 0,7 г, наприклад, щонайменше 0,85 г, наприклад, щонайменше 1,0 г, наприклад, щонайменше 1,25 г, наприклад щонайменше 1,4 г. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де маса таблетки становить не більше 2,0 г, наприклад, не більше 1,75 г, наприклад, не більше 1,5 г, наприклад, не більше 1,0 г, наприклад, не більше 0,9 г. 15. Фармацевтична композиція за п. 0, де маса таблетки знаходиться в діапазоні від 0,5 до 2,0 г, наприклад, у діапазоні від 0,7 до 1,75 г, наприклад, у діапазоні від 1,4 до 1,6 г, наприклад, становить приблизно 1,5 г.
16. Фармацевтична композиція за п. 0, де маса таблетки знаходиться в діапазоні від 0,5 до 2,0 г, наприклад, у діапазоні від 0,5 до 1,25 г, наприклад, у діапазоні від 0,7 до 1,0 г, наприклад, становить приблизно 0,85 г. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка є кулеподібною. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має ширину щонайменше 5 мм, наприклад, щонайменше 7 мм, наприклад, щонайменше 9 мм, наприклад, щонайменше 10 мм. 19. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має ширину не більше 15 мм, наприклад, не більше 12 мм, наприклад, не більше 11 мм, наприклад, не більше 10 мм. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має ширину в діапазоні від 8 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 8,5 до 11 мм, наприклад, від 10 до 10,5 мм. 21. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має ширину в діапазоні від 7,0 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 8,0 до 10 мм, наприклад, від 8,5 до 9,5 мм. 22. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має довжину щонайменше 10 мм, наприклад, щонайменше 15 мм, наприклад, щонайменше 20 мм. 23. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має довжину не більше 30 мм, наприклад, не більше 25 мм, наприклад, не більше 20 мм. 24. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має довжину в діапазоні від 10 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 15 до 20 мм, наприклад, у діапазоні від 16 до 18 мм. 25. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де таблетка має довжину в діапазоні від 10 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 22 до 27 мм, наприклад, у діапазоні від 24 до 25 мм. 26. Фармацевтична композиція за допомогою одного з попередніх пунктів, де кількість ОЇ. становить від 50 до 500 мг, наприклад, від 100 до 400 мг, наприклад, від 250 до 350 мг, наприклад, приблизно 300 мг. 27. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить щонайменше 5 мас. 956 ЗО, наприклад, щонайменше 10 мас. 95, наприклад, щонайменше 15 мас. 96, наприклад, щонайменше 20 мас. 95 01. 28. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить не більше 50 мас.95 0, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 35 мас. 95,
Зо наприклад, не більше 30 мас. 95, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 6 СОЇ. 29. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 10 до 30 мас. 95 0, наприклад, від 15 до 25 мас. 95 СОЇ, наприклад, приблизно 20 мас. 95 сі. 30. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить глюконатну сіль щонайменше в концентрації, яка відповідає еквімолярній концентрації 10 мас. 96 Мас, наприклад, щонайменше 15 мас. 95 Мас, наприклад, щонайменше 20 мас. 95 Май. 31. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить щонайменше 10 мас. 95 Мас, наприклад, щонайменше 15 мас. 96 Мас, наприклад, щонайменше 20 мас. до Май. 32. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить не більше 30 мас. 95 Мас, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95 Має. 33. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 10 до 30 мас.9о Мас, наприклад, від 15 до 25 мас. 95, наприклад, від 20 до 25 мас. 95, наприклад, від 24 до 25 мас. 95 Мав. 34. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення ЗОЇ і глюконатної солі становить від 2:1 до 1:2, наприклад, від 3:2 до 2:3, наприклад, приблизно 1:1. 35. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення ОЇ і Мас становить від 2:1 до 1:2, наприклад, від 3:2 до 2:33, наприклад, приблизно 1:1. 36. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС вибрано із групи, що складається з типів заміщення НРМС 2208, 2910, 1828 і 2906. 37. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС відноситься до типу заміщення 2208 або 2910. 38. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС має в'язкість щонайменше 10 мПа:с, наприклад, щонайменше 15 мПа:с, наприклад, щонайменше 20 мПа:с, наприклад, щонайменше 25 мПа: с, наприклад, щонайменше 30 мПа:с, наприклад, щонайменше 35 мПа:с, наприклад, щонайменше, 40 мПа:с, наприклад, щонайменше, 45 мПа:с, наприклад, 60 щонайменше, 50 мПа:с, наприклад, щонайменше, 55 мПа:с, наприклад, щонайменше, 60 мПа:с,
наприклад, щонайменше, 65 мПа:с, наприклад, щонайменше, 70 мПа:с, наприклад, не менше 75 мПа:с.
39. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС має в'язкість не більше 400,000 мПа:с, наприклад, не більше 300,000 мПа:с, наприклад, не більше 200,000 мПа:с, наприклад, не більше 150,000 мПа:с, наприклад, не більше 100,000 мПа:с, наприклад, не більше 50,000 мПа:с, наприклад, не більше 10,000 мПа:с, наприклад, не більше 1,000 мПа:с, наприклад, не більше 500 мПа:с, наприклад, не більше 250 мПа:с.
40. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС має в'язкість в діапазоні від 50 до 200 мПа-:с, наприклад, приблизно 100 мПа:с.
41. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де НРМС має в'язкість в діапазоні від 50,000 мПа:с до 200,000 мПа:с, наприклад, приблизно 100,000 мПа:с:с.
42. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить щонайменше 5 мас. 96 НРМС, наприклад, щонайменше 10 мас. 95, наприклад, щонайменше 10 мас. 96, наприклад, щонайменше 15 мас. 96, наприклад, щонайменше 20 мас. 95, наприклад,
щонайменше 25 мас. 96, наприклад, щонайменше « 30 мас. 96, наприклад, щонайменше 35 мас. 96, наприклад, щонайменше 40 мас. 96, наприклад, щонайменше 45 мас. 95, наприклад, щонайменше 50 мас. 95 НРМС.
43. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить не більше 60 мас. 95 НРМС, наприклад, не більше 55 мас. 956, наприклад, не більше 50 мас. 95,
наприклад, не більше 45 мас. 95, наприклад, не більше 45 мас. 95, наприклад, не більше 40 мас. 9о, наприклад, не більше 35 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 95, наприклад, не більше мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 95, наприклад, не більше 15 мас. 95, наприклад, не більше 10 мас. 95 НРМО.
44. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від
25 5 до 60 мас. 95 НРМС, наприклад, від 15 до 40 мас. 95, наприклад, від 20 до 35 мас. 96 НРМО.
45. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція додатково містить діоксид кремнію. 1
46. Фармацевтична композиція за п. 0, де діоксид кремнію може бути вибраний із групи, що складається з колоїдного безводного діоксиду кремнію, колоїдного діоксиду кремнію, колоїдного гідратованого діоксиду кремнію і гідрофобного колоїдного діоксиду кремнію.
47. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить від 0,1 до 5 мас. 96 діоксиду кремнію, наприклад, від 0,1 до 2 мас. 956, наприклад, приблизно 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію.
48. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція додатково містить змазуючу речовину.
49. Фармацевтична композиція за п. 0, де змазуюча речовина може бути вибрана із групи, що складається із стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату нагрію, бегенату гліцерину, моноолоеєату гліцерину, моностеарату гліцерину, пальмітостеарату гліцерину, пальмітату сахарози і стеарату сахарози.
50. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де змазуюча речовина являє собою стеарат магнію.
51. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить від 0,1 до 5 мас. 956 змазуючої речовини, наприклад, від 0,1 до 2 мас. 95, наприклад, від 0,70 до 1,3 мас. 95, наприклад, приблизно 1 мас. 95 змазуючої речовини.
52. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція додатково містить крохмаль.
53. Фармацевтична композиція за її. 0, де крохмаль являє собою прежелативізований крохмаль.
54. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить щонайменше 10 мас.9о крохмалю, наприклад, щонайменше 15 мас. 95, наприклад, щонайменше 20 мас. 956, наприклад, щонайменше 30 мас. 95, наприклад, щонайменше 40 95 має. б.
55. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить не більше 45 мас. 95 крохмалю, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 35 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 95, наприклад, не більше 25 мас. 95, наприклад, не більше 20 мас. 956 крохмалю.
56. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 10 до 50 мас. 95 крохмалю, наприклад, від 10 до 30 мас. 95, наприклад, від 15 до 25 мас. 95, наприклад, від 10 до 20 мас. 95 крохмалю.
57. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція додатково містить целюлозу. 58. Фармацевтична композиція за п. 0, де целюлоза може бути обрана із групи, що складається з мікрокристалічної целюлози (МСС), силікатизованої мікрокристалічної целюлози і порошкової целюлози. 59. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де целюлоза являє собою МОСС. 60. Фармацевтична композиція за п. 0, де МСС має номінальний розмір часток щонайменше 20 мкм, наприклад, щонайменше 50 мкм, наприклад, щонайменше 75 мкм, наприклад, щонайменше 100 мкм, наприклад, щонайменше 125 мкм, наприклад, щонайменше 140 мкм, наприклад, щонайменше, 150 мкм, наприклад, щонайменше, 160 мкм. 61. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де МСС має номінальний розмір часток не більше 200 мкм, наприклад, не більше 190 мкм, наприклад, не більше 180 мкм, наприклад, не більше 170 мкм, наприклад, не більше 160 мкм. 62. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де МСС має номінальний розмір часток у діапазоні від 140 до 200 мкм, наприклад, від приблизно 150 до приблизно 180 мкм. 63. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить щонайменше мас. 96 целюлози, наприклад, щонайменше 30 мас. 95, наприклад, щонайменше 40 мас. 95 целюлози, наприклад, щонайменше 50 мас. 95 целюлози. 64. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить не більше 60 20 мас. 96 целюлози, наприклад, не більше 50 мас. 95, наприклад, не більше 40 мас. 95, наприклад, не більше 30 мас. 95 целюлози. 65. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить від 20 до 60 мас. 9о целюлози, наприклад, від 20 до 30 мас. 95, наприклад, від 30 до 40 мас. 95 або, наприклад, від 50 до 60 мас. 95 целюлози. 66. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція додатково містить лактозу або цукровий спирт. 67. Фармацевтична композиція за п. 0, де лактоза являє собою са-лактозу. 68. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де лактоза знаходиться у формі моногідрату.
Зо 69. Фармацевтична композиція за п. 0, де цукровий спирт являє собою маніт. 70. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де композиція містить від 40 до 70 мас. 96 лактози або цукрового спирту, наприклад, від 50 до 60 мас. 95 лактози або цукрового спирту. 71. Фармацевтична композиція за будь-яких із попередніх пунктів, де композиція містить
СОЇ, глюконатну сіль, НРМС, крохмаль, діоксид кремнію і стеарат магнію або складається з них. 72. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 10 до 25 мас. 95 01: від 15 до 30 мас. 95 Мас; від 30 до 40 мас. 95 НРМС; від 15 до 45 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. 73. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 15 до 25 мас. 95 01: від 20 до 30 мас. 95 Мас; від 30 до 40 мас. 95 НРМС; від 15 до 25 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. 74. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 І; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 75. Фармацевтична композиція за п. 0, де НРМС має тип в'язкості 100000 мПа:с. 76. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 0-0, де НРМС має ступінь заміщення 2208. 71. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 (301; 24,1 мас. 96 Мас; 30 мас. 95 НРМС; 24,4 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 78. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 (301; 24,1 мас. 96 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19,4 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 79. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 І; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них.
80. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 0І; 24,5 мас. 96 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19,25 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 81. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 0І; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 18,75 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 9о діоксиду кремнію; і 1,25 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 82. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 СО; 24,5 мас. 95 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 83. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 10 мас. 95 СОЇ; 12,25 мас. 96 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 41,5 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 9о діоксиду кремнію; і 1,25 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 84. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 10 мас. 95 ЗОЇ; 12,25 мас. 96 Мас; 35 мас. 96 НРМС; 41,5 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 0,75 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 85. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 15 мас. 95 0; 18,375 мас. 96 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 30,125 мас. 956 крохмалю; 0,5 мас. 9о діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 86. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 15 до 25 мас. 95 СО: від 20 до 30 мас. 96 Мас; від 45 до 65 мас. 95 НРМС; від 0,25 до 1,25 мас. 9о діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію або складається з них. 87. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 01: 24,1 мас. 95 Мас; 54,4 мас. 95 НРМС; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 90 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 88. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 15 до 25 мас. 95 01: від 20 до 30 мас. 95 Мас; від 25 до 40 мас. 95 НРМС; від 10 до 30 мас. 95
МСС; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 96 стеарату магнію або складається з них. 89. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить приблизно 20 мас. 95 (01; 24,1 мас. 96 Мас; 30 мас. 95 НРМС; 24,4 мас. 96 МСС; 0,5 мас. 96 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію або по суті складається приблизно з них. 90. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів за умови, що сума компонентів не перевищує 100 мас. 95. 91. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція є стабільною протягом щонайменше 6 місяців при 25 "С або протягом щонайменше 6 місяців при 40 "С. 92. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція не містить додатково протигрибковий засіб. 93. Фармацевтична композиція за п. 0, де протигрибковий засіб вибрано з групи, що складається з міконазола, терконазола, ізоконазола, фентиконазола, флуконазола, ністатина, кетоконазола, клотримазола, бутоконазола, еконазола, тіоконазола, ітраконазола, 5- фторурацила та метронідазола. 94. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування в якості лікарського засобу. 95. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування при лікуванні мікробних інфекцій. 96. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де мікробна інфекція являє собою урогінітальну інфекцію. 97. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де мікробна інфекція являє собою вагінальну інфекцію. 98. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де мікробна інфекція обрана із групи, що складається із грибкових інфекцій, бактеріальних інфекцій і змішаних грибкових і бактеріальних інфекцій. 99. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де грибкова інфекція являє собою мікоз. 100. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де мікоз являє собою кандидоз. 101. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де кандидоз являє собою кандидоз вульви і піхви або кандидоз сечостатевих органів. 102. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де бактеріальна інфекція являє 60 собою бактеріальний вагіноз.
103. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де грибкова інфекція викликана патогеном, обраним із групи, що складається з Сапаїда аірісап5, Сапаїда Кгизвї, Сапаїда діангаїа, Сапаїда ігорісаїїв, Тіспорпуюп мегисозит, Тіспорпуюп гибгит, Тгіспорнуйоп міоіасеїті
Тиспорпуюп Ююпзигапв, Містозрогит сапів5, Маїаззеліа і Азрегайв5. 104. Фармацевтична композиція для застосування за п. 0, де бактеріальна інфекція викликана патогеном, обраним із групи, що складається з СагапегеЇПа мадіпаїї5, Спіатуаїйа маспотаїйв, Меїіззепа допоппоєає, ГТеропета раїїдит (зурпіїй5), Аоробішт мадіпає, РгемоїеПНа врр, Мобіїшпсивз врр, Реріозігеріососсив 5рр, Рогурпуготопаз 5рр, Мусоріазта Потіпів,
Васіегоїде5 в5рр, Огеаріаєта игеаїуїйсит, біеріососсиб5 5рр, Епіегорасієгіасєає, Епіегососсі, еарпуіососсіїв рр, Ргоріопірасієгішт, ЕвсПепісніа соїї, Кіерзіеа, єгарнуіососсив ерідеттіаїв, «арпуососсії5 ацгеїїз, Реендотопах аегидіпоза, Асеїіпорасієї Ббайтапії, Зіеріососсив руодепев, зігеріососсив адаІасіїає, Вета-Нетоїумііс 5ігеріососсі СтоиМрз С і С і Рогрпуготопаз діпдімаїїв, 105. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де інфекція являє собою інфекцію у ссавця. 106. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де ссавець являє собою людину. 107. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де ссавець являє собою жінку. 108. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 0-0, де жінка є вагітною. 109. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-0, що включає стадії: а. просіювання СОЇ, глюконатної солі, НРМС; р. змішування просіяних компонентів, отриманих в 0.; і с. пресування порошкової суміші, отриманої в 0., у таблетки. 110. Спосіб за п. 0, при цьому спосіб включає стадії: а. просіювання СОЇ, глюконатної солі, НРМС; р. змішування просіяного діоксиду кремнію із просіяними компонентами, отриманими в 0.; с змішування змазуючої речовини з частиною суміші, отриманої в 0.; а. додавання суміші, отриманої в 0., до суміші, що залишилася, отриманої в 0., і змішування; і е. пресування порошкової суміші, отриманої в 0., в таблетки. 111. Спосіб за будь-яким з пп. 0-0, де міцність на роздавлювання формованих таблеток становить щонайменше 10 кгс. 112. Спосіб за будь-яким з пп. 0-0, де таблетка має кулеподібну форму з шириною в діапазоні від 8 до 12 мм, наприклад, у діапазоні від 9 до 11 мм, наприклад, від 10 до 10,5 мм, і довжиною в діапазоні від 15 до 30 мм, наприклад, від 17 до 19 мм або, наприклад, від 20 до 30 мм, наприклад, у діапазоні від 22 до 27 мм, наприклад, у діапазоні від 24 до 25 мм. 113. Спосіб за будь-яким з пп. 0-0, де стадію формування таблетки проводять шляхом пресування в наборі матриця/пуансон 10,3х24,45 мм. 114. Спосіб лікування мікробних інфекцій, при цьому вказаний спосіб включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-0 суб'єкту, який цього потребує. » 115. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-0 при виготовленні лікарського засобу для лікування мікробних інфекцій.
Приклади
Приклад 1: Склади, засновані на крайніх точках розробки
Склад складів представлений у Табл. 1. Оскільки маса одержуваної таблетки невідома, склад зазначений тільки у відсотках. Цільова маса таблетки становила приблизно 0,85 г і маса таблеток повинна була бути однаковою для всіх серій.
Таблиця 1
Склади, засновані на крайніх точках розробки. Розміри серії становили 20-100 г скорочення | 0 | Е | Ж | а ЇЇ нн /
Глюконатнатрю | Май | - | 241 | - | 241 | г
Гіпромелоза смелосяютюю | 206 |) о
Таблиця 1
Склади, засновані на крайніх точках розробки. Розміри серії становили 20-100 г
Компонент,
КомпонентОЮ 0 сороени 7757-17 ЗЕ ТТ
Гіпромелоза (мелоками 00012) 06 | о
Гіпромелоза смелосякеюму | ОМС
Лакоза | 77 їабї//// | 5855 | - | - | - | -
Мікрокристалічна целюлоза (МСС РН- Мосс 244 102
Мікрокристалічна целюлоза (МСС РІН- Мосс 58,5 24 4 24,4 200
Стеаратмавню | Мобі | 70 | 70 | 710 | 10 | тю /
Сумарної | --./ | 1000 | 1000 | 100,0 | 700,0 | 000 (Розмірсерї,г | | лоб | 20 | 20 | 50 | 60
Змішування проводили в Тигбціа Т2Е (барабанний змішувач) в скляних судинах відповідного обсягу. Спочатку перед змішуванням СОЇ, Мас, НРМС, Гасії і МСС просівали через сито 1,00 мм. Після цього діоксид кремнію попередньо змішували з аналогічним об'ємом НРМС шляхом струшування в пластмасовому пакеті і просіювання через сито 1,00 мм Її додавали до інших порошків, за винятком Моб5Іі, у посудині змішувача. Змішування здійснювали протягом 8 хв. при 32 об./хв. Змазуючу речовину (Мо5ї) попередньо змішували з аналогічним об'ємом змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і просівали через сито 1,00 мм, додавали до іншої частини змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і змішували протягом 2 хв. при 22 об./хв. Склад Ю був винятком, який змішували в ступці з допомогою товкача.
Порошкові суміші пресували в таблетки на роторному таблетковому пресі (БеЦе 521) матриця/пуансон 9х17 мм із тим же об'ємом заповнення. Оскільки щільність складів розрізнялася, масу 0,75-0,97 г отримували при силах стиснення 12-13 кН (що відповідає приблизно 100-110 МПа).
Дані про розчинення представлені в Табл. 2. Тестування розчинення виконували при 50 об./хв. в 500 мл 50 мМ ацетатного буфера (рН 4,0) при 37 "С із використанням лопатевої мішалки (апарат 2, Європейська Фармакопея). Вміст СОЇ. і Мас визначали за допомогою НРІС і виражали у вигляді ЗОЇ. Проводили нормалізацію, тобто передбачалося, що 100 95 розчинялося через 24 або 48 год. (коли рівень був досягнутий), і розраховували відсоток розчинення в попередні моменти часу на основі фактичного 24-годинного або 48-годиппого значення.
Таблиця 2
Дані про розчинення, нормалізовані по підношенню до 48 год 90. 53 | 72 | 85 | 92 | 95 | ло а 1 933 | 53 | 66 | 77 | 98 | ло / 71177531 Ї71771 | 781 | 88 | щю98 | ло 6111184 |1152 | 64 | 75 | 97 | ло
Тестування розчинення показало, що розчинення складу О і складу Е з 20 95 01 і 20 95
НРМС з низькою в'язкістю було швидким в порівнянні зі складами с і Н (з 20 95 01 і 24,1 95
Масі,, 30 95 НРМС КАМ або К2ООМ і МСС в якості наповнювача). Слід зазначити, що композиція
О містила водорозчинний наповнювач (гас), а композиція Е містила нерозчинний у воді наповнювач. Склади с і ІІ з великими відмінностями у в'язкості НРМС демонстрували аналогічні профілі розчинення.
Оскільки висока в'язкість НРМС зазвичай знижує швидкість розчинення твердих лікарських форм для перорального застосування, НРМС із високим типом в'язкості вибирали для подальших досліджень складу, спрямованих на вивільнення іп мімо протягом приблизно 48 годин. Склад ІЇ був прототип для Прикладу 2.
Приклад 2: Склади на основі різних пропорцій НРМС і крохмалю
Розмір серії становив 500 г для складів у Табл. З на основі складу Н.
Таблиця З
Повний скла;; трьох складів па основі різних співвідношень гіпромелози і крохмалю у г або 95 (в дужках)
Компонент,
Компонент о скорочений | НН ЇЇ ! Її 9 Ї Кк 20,0 95) | 100 (20,0 96) | 100 (20,095)| 100(20,0 95
Коромелоза (Мешосе! // нРМС (30,095) | 150 (30,095) | 175(35,095). 272 (Б4А 95)
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе!Ї РН Мосс (24,4 У) 200
Прежелатинізований | крохмаль | - |122(24495)| 97019493| -
Колоїдний безводний діоксид кремнію (Аегозії Діоксид кремнію) (0,596) | 2,5(0,5 96) | 2,5 (0,5 У) 2,5(0,5 Ус) 200 5(1,0 96 5(1,0 96 5(1,0 9е
Сумарне 00000011 (10096). 500 (100,0 95)|500 (100,0 925)| 500 (100,0 95
Змішування проводили у скляній посудині Тигбціа Т2Е об'ємом 2 л. Спочатку перед змішуванням СОЇ, Мас, НРМС і крохмаль просівали через сито 1,00 мм. Після цього діоксид кремнію попередньо змішували з аналогічним об'ємом НРМС шляхом струшування в пластмасовому пакеті і просіювання через сито 1,00 мм і додавали до інших чотирьох порошків у посудині змішувача. Змішування здійснювали протягом 8 хв. при 32 об./хв. Змазуючу речовину (Мо51ї) попередньо змішували з аналогічним об'ємом змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і просівали через сито 1,00 мм, додавали до іншої частини змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і змішували протягом 2 хв. при 22 об./хв. Порошкову суміш пресували в таблетки в Гейе
Б2і за допомогою 2 наборів матриця/пуансон 9х17 мм. Маса таблеток повинна була бути однаковою для серій, приблизно 0,85 г.
Технічні властивості таблеток представлені в Табл. 4. Стираність тестували відповідно до розділу 2.97 Європейської фармакопеї. Стираність таблеток без оболонки. На середню масу впливала об'ємна пильність композиції, проте технічні властивості таблеток, спресованих при фактичних силах стиснення, були прийнятними.
Таблиця 4
Технічні властивості таблеток при фактичних силах стиснення тест Ї711117111111С1119у1С1111к 14-16 12-14
Середня маса таблетки, г
Міцність на роздавлювання, кгс 8,2-8,8 5,2-8,1 8,1-9,6
Дані про розчинення представлені в Табл. 5. Тестування розчинення здійснювали так само, як у Прикладі 1.
Таблиця 5
Дані про розчинення, нормалізовані по відношенню до 24 год 18111148 7111607 |177111771 оо
Склад І, який заснований на складі Н (Табл. 3), але із заміною МОСС на крохмаль, продемонстрував незначне зниження швидкості розчинення у порівнянні зі складом К (без будь- якого крохмалю). Табл. 5. Склад К продемонстрував слабшу плинність, ніж два інших складу.
Приклад 3: Склади, засновані на впливі НРМС з низькою в'язкістю
Вплив НРМС з низькою в'язкістю в складі вивчали у двох складах. Розмір серії становив 60,0 г порошкової суміші.
Таблиця 6
Склади у г і відсотках (в дужках) скорочений:
Глюконо-б-лактон, 147,0(24,5 147,0(24,5
Гіпромелоза,
Рпагтасоаї 615 НРМС 210,0(35,0)
Гіпромелоза,
Зіагсп 1500 114,0(19,0 114,0(19,0 3,0 (0,5 3,0 (0,5 6,0(1,0 6,001,0 (Сумарно.ї///////// 17771711 17171 6обопоо 600,0(100,0
Змішування проводили у скляній посудині Тигбціа Т2Е об'ємом 2 л. Спочатку перед змішуванням СОЇ, Мас, НРМС і крохмаль просівали через сито 1,00 мм. Після цього діоксид кремнію попередньо зміщували з аналогічним об'ємом НРМС шляхом струшування в пластмасовому пакеті і просіювання через сито 1,00 мм і додавали до інших чотирьох порошків у посудині змішувача. Змішування здійснювали протягом 8 хв. при 32 об./хв.
Змазуючу речовину (М951) попередньо змішували з аналогічним об'ємом змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і просівали через сито 1,00 мм, додавали до іншої частини змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і змішували протягом 2 хв. при 22 об./хв.
Порошкову суміш пресували в таблетки в Реце 52і за допомогою 2 наборів матриця/пуансон 9х17 мм. Маса таблеток повинна була бути однаковою для обох серій, приблизно 0,85 г. Задане значення основної сили стиснення становило 18 кН.
Тестування розчинення здійснювали так само, як у Прикладі 1. Технічні властивості визначали, як описано у Прикладі 2.
Таблиця 7
Нормалізовані дані про розчинення
Скла Сила Розчинення (95)
А |стиснення (кн) 111 171111821171711145 177 74 | 96 | 99 | 00
М 171177197777717711739 1.60 | 77 | 91 | 00 12-14
Таблиця 8
Технічні властивості роздавлювання, кгс
Приблизно 8 12 М111117Ї777171717171171917771111111 71717 Приблизно 13
Склад ЇЇ (НРМС з в'язкістю 15 мПа:с) повинен був бути спресований при дуже високому тиску (32 КН) для отримання таблеток з прийнятними технічними характеристиками (міцність на роздавлювання і стирання), проте розчинення було швидким. Табл. 7. Розчинення складу М (НРМС типу 100 мПа:с) було повільніше, ніж складу І, але швидше, ніж складу -) з НРМС тину 200000 мПа:с Технічні властивості (міцність на роздавлювання і стирання) складу М були прийнятними, Табл. 8. Таким чином, якщо до складу повинна бути включена НРМС з низькою в'язкістю, вибирають тип К100.
Приклад 4: Склади, засновані на впливі концентрації лікарської субстанції
Вплив концентрації лікарської субстанції (тобто суми СО і Мас), пропорції НРМС з низькою і високою в'язкістю, концентрації прежелатинізованого крохмалю і концентрації змазуючої речовини на вагінальну таблетку вивчали з використанням дрібного факторного плану.
Використовувані склади представлені в Табл. 9. Використовували гіпромелозу типу К100 (100 мПа:с) і КТООМ (100000 мПа:с). НРМС з високою в'язкістю К2ООМ (200000 мПа:с) замінювали на
КТООМ. Розмір серії становив 500 г.
Таблиця 9
Склад складів М-Т (Уо)
Компонент») 1 Компонент, скорочення.ї/ | М | 0 | Р | ОО |51
Глюконо-дельта- лактон, порошок СОЇ. 10,0 10,0 20,0 20,0 15,0 г2500 12,25 12,25 18,375
Гіпромелоза, К100 | НРМС 0 1175 | 0 1 175 | 875
Гіпромелоза,
Зіагсй 1500, 19,25 18,75 | 30125
Змішування здійснювали аналогічно тому, як представлено у Прикладі 3. Таблетки пресували на роторному пресі за допомогою овальних пуансонов 9х17 мм при тиску 18 кН (що відповідає приблизно 150 МПа) з передбачуваною масою приблизно 0,8 г.
Для всіх складів отримували таблетки із прийнятними технічними характеристиками, а саме міцністю на роздавлювання 8,2-12,2 кПа, стираністю 0,28-0,44 95, однорідністю дозованих одиниць, вираженою в К5О 0,8-1,8 95.
Для тестування розчинення застосовували ту ж процедуру, що і у Прикладі 1, але вміст СОЇ. і Мас визначали за допомогою ШРІ С і виражали у вигляді СОЇ.
Результати розчинення були аналогічними, хоча склад М із низьким рівнем лікарської субстанції, високим рівнем НРМС із високою в'язкістю, високим рівнем крохмалю і високим рівнем змазуючої речовини розчинявся дещо повільніше, ніж очікувалося, Табл. 10.
Таблиця 10
Нормалізовані результати розчинення по відношенню до 2-24 год мМ 17935 | 49 | 60 | 68 | 75 | 81 | 00 0 1 96 1 5 1 - | 7 | 80 | - | 00
Таблиця 10
Нормалізовані результати розчинення по відношенню до 2-24 год
Р 17117935. 1.50 1ЮЖж фюкКМБ64 | 75 | 83 | - | 00 01 936 | 53 Б 6 ющ 67 | 78 | 87 | 93 | 00
А 1 96 | 49 | 61 | 7 | 82 | - | 00 т 1955 1 49 | 6 | 74 | 80 | - | 00
З огляду на профіль розчинення і технічні властивості, для уточнення вибирали склад Р.
Незначну модифікацію концентрацій змазуючого матеріалу і крохмалю в складі Р вибирали в якості складу С, Табл. 11.
Приклад 5: Вилив сили стиснення на швидкість розчинення"
Склад С отримували на основі серії з 700 г В іншому змішування було схоже на серії розробки. Стиснення таблеток здійснювали при 18-24 кН.
Таблиця 11
Склад, 95 скорочення:
Глюконо-б-лактон,
Гіпромелоза, МемШосеї
Гіпромелоза, Вепесеї
Зіагсп 1500 19,25
Сумарної//////// ЇЇ -1 100,00 100,0
На технічні властивості таблеток в основному впливає сила стиснення, яка була встановлена на рівні 18 кН у дрібному факторному плані. Вплив сили стиснення було окремо випробувано для складів РІС.
Вплив сили стиснення на швидкість розчинення випробували для складів С і Р. Тестування розчинення проводили таким же чином, як описано у Прикладі 1.
Таблиця 12
Дані про розчинення, нормалізовані по відношенню до 2-24 год
Скла Сила Розчинення (95)
А |Стиснення (кн)
Р 17711719. | 35 | 50 | 64 | 75 | 83 | 00
Дані з Табл. 12 показують, що розчинення було аналогічним для таблеток складів С і Р, стислих при 18-19 кН, і для складу С, стисненого при 24 кН. Технічні властивості таблеток були прийнятними. Таким чином, на розчинення не впливали звичайні сили стиснення, що призводило до отримання прийнятних технічних властивостей таблеток.
Приклад 6: Пуансон 10,3х24,5 мм для таблеткового верстата з одним пуансоном
Бажано, щоб таблетки мали масу приблизно 1,5 г, що вимагало набір матриця/пуансон з розмірами, які не можна було використовувати в доступному роторному таблетковому пресі.
Для пігулки машини з одним пуансоном набували набір матриця/пуансон 10,3х24,5 мм. Це обладнання використовували для виробництва таблеток для клінічних досліджень і досліджень стабільності. У той же час розмір серії збільшували до 1,8 кг (склад А). Серію порошкової суміші розміром 700 г складу А виготовляли з використанням інструменту 10,3х24,5 мм перед виготовленням складу А. Дані про розчинення в Табл. 13 вказують на те, що профілі розчинення кулеподібних таблеток 10,3х24,5 мм були аналогічні профілями овальних таблеток 9х17 мм.
Таблиця 13
Нормалізовані дані про розчинення
Скла Розчинення 2| Розчинення | Розчинення | Розчинення | Розчинення д ГОдД., до 4 год., 90 б год., до 8 год., 90 24 год., 90
А (серія 700 г)
А (серія 1,8 кг)
Р (інструмент 9х17 мм, роторний прес) 35 50 64 75 100
Приклад 7: Склад для досліджень біосумісності і стабільності
Розмір серії складу А становив 1800 г порошкової суміші. Формула і склад серії наведені в
Табл. 14.
Таблиця 14
Формула і склад серії для складу А (дослідження біосумісності і стабільності)
Компонент Компонент, Вміст у серії (г) Склад Вміст у таблетці скорочення до (мг) 300,0 367,5
Гіпромелоза (тип в'язкості 100,000 мПа:с, ступінь заміщення 2208) Метолоза НРМО 630 35,0 525,0 9055-100,0005124
Прежелатипізований
Колоїдний безводний) ... . (Всюогої 77/11 1800 100,0 1500,0
Змішування виконували в Тигрша Т10В (барабанний змішувач), який представляв собою 6- літрову судину з нержавіючої сталі. ОЇ, Мас, НРМС і крохмаль просівали через сито 1,00 мм.
Діоксид кремнію попередньо змішували з аналогічним об'ємом НРМС шляхом струшування в пластмасовому пакеті і просіювання через сито 1,00 мм, а потім додавали до інших чотирьох порошків у посудині змішувача. Змішування здійснювали протягом 8 хв. при 32 об./хв. Ма5і попередньо змішували з аналогічним об'ємом змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і просівали через сито 1,00 мм, додавали до іншої частини змішаної протягом 8 хв. порошкової суміші і змішували протягом 2 хв. при 23 об./хв.
Порошкову суміш пресували в таблетки кулеподібної форми 10,3х24,5 мм в Ког5сп ЕК-О (таблетковий прес з одним пуансоном). Отримували таблетки масою 1,5 г з прийнятною стираністю (0,3 9бо) і міцністю на роздавлювання (17-18 кПа).
Тестування розчинення здійснювали так само, як у Прикладі 2. Результати розчинення представлені в Табл. 15.
Таблиця 15
Нормалізовані дані про розчинення, відсоток розчинення
В (приклад 7)
С (приклад 6, 18 кН,
Цей приклад демонструє отримання стабільної і біосумісною таблетки, що містить ЗОЇ, Мас
ШРМС.
Приклад 8: Склади на основі різних наповнювачів.
Вплив в'язкості НРМС і типу наповнювача вивчали у дрібному факторному ппялані.
Використовувані склади представлені в Табл. 16.
Таблиця 16
Склад у відсотках скорочення
Гіпромелоза (100 мПас) |НРМС 200 1 7100 | 200 | щЩ
Гіпромелоза (4000 мПа'с) | НРМС 7-71 - 1-1 350 | з5о
Прежелатинізований
Мікрокристалічна
Маніт, Реапйої100 ЗО (Ман | 7-17 - | 9725 1777 | 16,25
Колоїдний безводний) Діоксид діоксид кремнію кремнію 0,38 0,38 0,38 0,38 0,38 (Всього 00111111 | 700,03 | 700,03 | 100,03 | 100,03 | 100,03
Технічні властивості таблеток представлені в Табл. 17. Стираність тестували відповідно до розділу 2.9.7 Європейської фармакопеї. Стираність таблеток без оболонки.
Таблиції 17
Технічні властивості клад - кіс то ММ/г 6,36/6,37
Склади від О до М приводили до отримання таблеток з відповідними технічними властивостями.
Дані про розчинення представлені в Табл. 18. Тестування розчинення здійснювали так само, як у Прикладі 1.
Таблиця 18
Дані про розчинення, нормалізовані по відношенню до 24 год 971 33 | 50 | 7 | 895 | 96 | 98 | т00 (
М 54 | 7 | 85 | 93 | 97 | 98 | 00 ( мМ 28 | 47 | 81 1 97 | 99 | 99 | 00 ( 7хХ | 25 | 38 | 54 | 68 | 81 | 88 | 00 (
М 23 | 35 | 52 | 68 | 81 | 90 | оо
Композиції, які містять маніт, були менш адгезивиими, ніж відповідні композиції, що містять
МСС. Крім того, було відмічено, що МСС володіє кращими зв'язуючими властивостями, ніж маніт.
Композиції, які містять НРМС 100 мПа:с, розчинялися швидше, ніж відповідні композиції, що містять НРМС 4000 мПа:с
Із протестованих складів у Прикладі 8 склади Ш і М є найбільш відповідними для введення один раз в день.
Приклад 9: Склади па основі складів и і М.
Вивчали вплив концентрацій НМРС, МОСС і змазуючої речовини. Використовувані склади представлені в Табл. 19.
Таблиця 19
Склад у і відсотках скорочення
Гіпромелоза (100 мПа:с) | НРМС крохмаль
Мікрокристалічна
Колоїдний безводний) Діоксид діоксид кремнію кремнію 0,38 0,38 0,38 0,38 0,38 (Всього 00000100 | 100,03 | 70003 | 100,03 | 100,03 | 100,03
Технічні властивості таблеток представлені в Табл. 20. Стираність тестували відповідно до розділу 2.9.7 Європейської фармакопеї. Стираність таблеток без оболонки.
Таблиця 20
Технічні властивості
Склад Міцність на Стираність (95) Нормалізована товщина роздавлювання (кгс) (мм/г) 20,8-21,7 0,19-0,23 5,66-5,71
Склади від ОО до М приводили до отримання таблеток з відповідними технічними властивостями.
Дані про розчинення представлені в Табл. 21. Тестування розчинення здійснювали так само, як у Прикладі 1.
Таблиця 21
Дані про розчинення, нормалізовані по відношенню до 24 год 1712752 177.26 17. 38 | 60 | 89 | 89 | ло 758 1777933 |1Дрюрюр47 | 69 | 83 | 92 | ло 71254 .1777.30 1. .ю.39 | 59 | 8 | 90 | ло 28-29 41-42 62-65 80-84 90-92
Приклад 10: Рідинна модель розчинення вагінальних таблеток складу А.
Модель вагінальної рідини (Фіг. 1) складалася із резервуара з дистильованою водою (приблизно 1 л), перистальтичного насоса, скляної колонки (внутр. діам. 30 мм, вис. 130 мм) і фракційного колектора. Воду закачували у скляну колонку зі швидкістю 0,1 мл за хвилину при нормальному тиску. Розрахунковий об'єм цервіковагінального секрету становив 0,51 мл
ІМИсНеїЇ, С; Раш, К.; Адпем/, К.; байбзбтап, К.; Соотбре, В.МУ.; Ніні, у. доцгпа! ої сіїпіса) тістобіоїоду 2011, 49, 735)|. Вагінальну таблетку обертали штучною губкою (УецехФф, виготовленою з регенерованої целюлози, висотою 50 мм) для імітації слизової оболонки піхви.
Скляну колонку нагрівали інфрачервоним обігрівачем (220 В, 60 Вт) на відстані 60 мм для отримання внутрішньої температури 35"С. Рідину збирали за допомогою фракційного колектора з налаштуванням 60 хв. на фракцію. Вагінальні таблетки складів А, У, Х, М, 21 і 75 випробували в незалежних експериментах (Фіг. 2). Значення рН кожної фракції вимірювали за допомогою рН-електрода. Результати показують, що активні субстанції вивільняються з отриманням ефективних доз, на що вказує знижене значення рН.
Приклад 11: Тест на стабільність
Таблетки складу А упаковували у блістер, що складається з ТекКпіїй(Ф 1250 в якості закриваючої фольги (алюміній) і Текойех?» МРОА 10300 (РМС/ЕМОН/АСІ АК). Стабільність складу А у блістерах оцінювали в дослідженні технічної стабільності в умовах 25 "С/60 95 відн. волог, і 40 "С/75 95 відн. волог. Стабільність складу спостерігали протягом 1, 3, б і 12 місяців, див. Табл. 22 і 23. Три серії таблеток складу А також отримували в умовах СМР, і стабільність підтверджували для всіх трьох серій протягом щонайменше 12 місяців (дані не показані).
Таблиця 22
Аналіз (95 від передбачуваного вмісту) 25 "С/відн. волог. 60 95 40 "С/відн. волог. 75 95
Я місяць ЇЇ 77777777777771711799077777111111711111111111111199ИсссСс2сС 100,6
Таблиця 23
Збільшення маси (95 від вихідного значення) 25 "С/відн. волог. 60 95 40 "С/відн. волог. 75 95 100,0 100,0 місяць | 77777777777777117999...1721 100,4 101,2 101,3 100,5 102,0 100,5
Для всіх аналізів виявили, що склад А знаходиться у прийнятному діапазоні, тобто 90-110 9.
Приклад 12: Тест на цитотоксичність складу А
Глюконо-дельта-лактон є нормальним проміжним продуктом в метаболізмі глюкози через пентозофосфатний цикл у ссавців. Проводили декілька досліджень у людини з використанням пероральних доз від З до 50 г ЗОЇ без ознак токсичності. Дослідження, в яких проводили таке вивчення, не продемонстрували жодних доказів канцерогенності, тератогенності або генотоксичності СОЇ, О-глюконової кислоти або їх солей магнію, калію, кальцію або натрію. Крім того, Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (ЕОА) і
Міжнародна програма хімічної безпеки Всесвітньої організації охорони здоров'я (ІСР5) визнають
СОІ як безпечну харчову домішку. (Іпіегпайопа! Ргодгатте оп Спетіса! Заїейу (РОБ). Сіисопо-
Бена-І асіопе апа їйе Саїсіит, Мадпезішт, Роїавзвзішт, апа бодіит Зайв ої Сіисопіс Асіа. 1999; доступно на: пЕр:/Лиумли.іпспет.огд/доситспів/Леста/Лестопо/у042|е12.піт; 0.5. Роса апа Огид
Адтіпівігайоп, 21СЕВ184.1318)
Тест на цитотоксичність
Цитотоксичні ефекти складу А аналізували шляхом інкубації досліджуваного зразка при непрямому контакті протягом щонайменше 24 год. з клітинами І 929, покритими агарозою і забарвленими нейтральним червоним. Індекс знебарвлення і індекс лізису визначали під мікроскопом відповідно до розміру знебарвленої області та кількістю лізованих клітин навколо і під досліджуваним зразком відповідно. Реакцію клітин реєстрували в якості індексу знебарвлення/індексу лізису і оцінювали за шкалою від 0 до 3.
Перед випробуванням досліджуваний зразок дрібно подрібнювала. В якості негативного та позитивного контролів використовували поліетилен високої щільності і 0,195 цинк- діетилдитіокарбаматну (70ОЕС) поліуретанову плівку відповідно. Кожен планшет для культивування тканини обробляли двома зразками досліджуваного зразка, одним негативним і одним позитивним контролем. Паралельно обробляли три планшета з культурою. Після інкубаційного періоду клітини навколо і під зразками аналізували за допомогою інвертованого мікроскопа.
Результати
Результати тестів на цитотоксичність представлені в таблицях нижче:
Таблиця 24
Індекс знебарвлення (Негативнийконтроль | -:/ 0 2 .ББмиюШБК и 0 | 0 | 0 (Позитивнийконтроль | -://////ї1777771717311 11111113 13
Таблиця 25
Індекс лізису (Негативнийконтроль | -: 0 2 .ББмиюмБи/ 0 5 Щ |! 0 | 0
Таблиця 26
Інтерпретація цитотоксичності (Негативнийконтроль | 0 /////177711110/00|Відсутня.д//////////СССсС
Висновки
Досліджуваний зразок (склад А) класифікували як цитотоксичний від легкого до помірного ступеня. Контролі підтверджували достовірність дослідження.
Приклад 13: Тест на сенсибілізацію
Аналіз локальних лімфатичних вузлів (І І МА) являє собою спосіб виявлення сенсибілізуючих шкіру досліджуваних зразків і вимірювання проліферації лімфоцитів, виділених з лімфатичних вузлів (передсердних лімфатичних вузлів), дренуючих ділянку впливу (дорсальну сторону вух) у мишей. Проліферацію лімфоцитів вимірювали шляхом визначення включення /ЗН- метилтимідину. Склад А екстрагували з використанням двох різних середовищ: фізіологічного розчину 0,9 95 Масі (полярна екстракційна середа) і суміші ацетон/оливкова олія 4:1 (об./06.) (неполярне екстракційні середовище) відповідно до І5О 10993-12. (БО 10993-12: 2012 "Віоіодіса! еємаїЇчайоп ої тедісаї! демісе5-Рай 12: бБатріє ргерагайоп апа геїегепсе таїегіа!571.
Місцеве застосування екстракту виконували один раз на день протягом трьох послідовних днів, і на кожну досліджувану групу використовували по 5 мишей. Через п'ять днів після першого місцевого застосування всім мишам внутрішньовенно вводили "Н-метилтимідин і через 5 годин умертвляли. Клітини лімфатичних вузлів із дренуючих "лімфатичних вузлів передсердя" об'єднували від кожної тварини (2 лімфатичних вузла на тварину). Після цього вимірювали включення ЗН-метилтимідину і виражали у вигляді кількості розпадів за хвилину на лімфатичний вузол (ОРМ/вузол) і у вигляді відношення включення ЗН-метилтимідину в клітини лімфатичних вузлів тварин досліджуваної групи в порівнянні з зафіксованим для тварин контрольної групи (індекс стимуляції). Фонові значення вичитали. Речовина вважається "сенсибілізатором" в ГІ .МА, якщо екстракт досліджуваного зразка призводить до 3-кратного або більшого збільшення включення "Н-метилтимідину у клітини лімфатичних вузлів тварин досліджуваної групи в порівнянні з зафіксованим для лімфатичних вузлів тварини контрольної групи (індекс стимуляції дорівнює або більше 3,0).
Результати
Співвідношення включення ЗІН-метилтимідину в клітини лімфатичних вузлів тварин досліджуваної групи в порівнянні з зафіксованим для тварин контрольної групи (індекс стимуляції) для екстракту полярного досліджуваного зразка становило 1,2. Співвідношення включення ЗН-метилтимідину в клітини лімфатичних вузлів тварин досліджуваної групи в порівнянні з зафіксованим для тварин контрольної групи (індекс стимуляції) для екстракту неполярного досліджуваного зразка становило 1,3. Всі тварини продемонстрували очікувану зміну маси тіла, яке включає втрату маси тіла до 2 г протягом всього дослідження. Всі тварини
Зо виживали протягом усього досліджуваного періоду без будь-яких клінічних ознак. Полярна, а також неполярна речовина позитивного контролю перевищувала індекс стимуляції, рівний З, що підтверджує надійність тест-системи.
Висновок
В умовах цього дослідження склад А не викликав реакцій, ідентифікованих як сенсибілізація, оскільки індекси стимуляції як полярних, так і неполярних екстрактів досліджуваних зразків були нижче індексу стимуляції, рівного 3.
Приклад 14: Тест на подразнення
Здатність складу А викликати подразнення вагінальної тканини досліджували на кролях- альбіносах. Склад А екстрагували в фізіологічному розчині 0,9 95 Масі відповідно до І5О 10993- 12. БО 10993-12: 2012 "Віоіодіса! емаІчайоп ої теаіїса! демісе5-Рай 12: Затріє ргерагаїйоп апа геГегепсе таїегіаїє"| На тварин наносили супернатант екстракту досліджуваного об'єкта.
Середовище для екстракції використовували в якості контролю у трьох тварин. Екстракт досліджуваного зразка наносили на трьох тварин за допомогою гнучкої пластмасової канюлі з тупим кінцем і шприца, який вводили безпосередньо в піхву. Процедуру повторювали з інтервалом 24:2 години протягом п'яти днів поспіль.
Клінічне спостереження
Через 24:22 години після першого застосування і безпосередньо перед кожною обробкою спостерігали і фіксували зовнішній вигляд вагінального отвору і промежини для виявлення ознак виділень (ступінь оцінки 0-3), еритеми (ступінь оцінки 0-4) і набряку (ступінь оцінки 0-4).
Крім того, тварин спостерігали щодо клінічних ознак токсичності.
Макроскопічна оцінка
Через 2422 години після останнього застосування всю піхву висікали, відкривали в поздовжньому напрямку і досліджували макроскопічно щодо ознак подразнення, пошкодження епітеліального шару тканини і некрозу. Еритему і набряк фіксували за системою оцінки від 0 до 4 балів. Після цього всі частини піхви, а також оточуючи тканини фіксували 4 95 нейтральним забуференим формальдегідом для подальших гістопатологічних обстежень.
Гістопатологічна оцінка
Подразнювальну дію на тканину оцінювали за системою оцінки від 0 до 4 балів щодо епітелію, інфільтрації лейкоцитів, судинного застою і набряку.
Ступені оцінки для мікроскопічної оцінки для всіх тварин у досліджуваній групі складали і суму ділили на кількість спостережень для отримання середнього значення в досліджуваній групі. Таку ж процедуру виконували для контрольної групи. Середнє значення контрольної групи вичитали із середнього значення досліджуваної групи для отримання індексу подразнення,
Табл. 25.
Таблиця 27
Індекс подразнення 7777770... .| Відсутній
Результати
Клінічне спостереження
Через 24 години після першого застосування і перед кожною обробкою спостерігали і фіксували зовнішній вигляд вагінального отвору і промежини для виявлення ознак виділень, еритеми і набряку. У жодної із тварин не спостерігали надмірних виділень, еритеми, струпа і/або набряку. Ознак подразнення не виявили. Ознак токсичності не відзначали.
Макроскопічне обстеження
При макроскопічному обстеженні перівагінальної області ознак подразнення або некрозу не виявили.
Гістопатологічна оцінка
Після щоденного інтравагінального застосування складу А (досліджуваний зразок) або середовища для екстракції (контрольний зразок) новозеландським білим кролям протягом п'яти днів поспіль ознаки помітної подразнювальної реакції в піхві або перівагінальній тканині були відсутні. Отримані дані не були пов'язані з лікуванням і відображали зміну фізіологічного фону.
Таблиця 28
Індивідуальні та середні бали за результатами мікроскопічних досліджень
Ідентифікаця зразку: | 1 | 2 | З | 4 | 5 | 6
Епітелій 777777 11101111 1 0 1 01 0 10
Інфільтраціялейкоцитів.д | 0 | 1 | 0 / 0 0 1
Судиннийзастій.ї/ | 0 | 0 | 0 1 щ 0 1 2 | 0
Набряк. 17171011 10 | 0 1 01 0 10 (Загальнаоцінканатваринуї | 0 | 2 | 0 | 0 1 2 | 1
Висновок
В умовах цього експерименту індекс подразнення становив 0,33. Подразнення іп мімо не продемонструвало жодних ознак подразнення або некрозу при макроскопічної оцінці. Крім того, при гістопатологічній оцінці ознаки подразнення слизової оболонки піхви були відсутні. Таким чином, можна зробити висновок, що склад А досліджуваного зразка не виявляв подразнювальної дії на слизову оболонку піхви. При гістопатологічній оцінці результатів, пов'язаних з місцевою дією досліджуваних зразків, не виявили.
Приклад 15: Клінічна ефективність при лікуванні бактеріального вагінозу
Клінічні характеристики, переносимість та безпеку складу А при лікуванні бактеріального вагінозу у пацієнтів-людей вивчали у відкритому дослідженні. Пацієнтів із підтвердженим діагнозом бактеріального вагінозу, визначали як таких, які мають щонайменше три з чотирьох наступних критеріїв: 1. Розріджені, білі, жовті, однорідні виділення 2. Ключові клітини при мікроскопії (більше 20 відсотків епітеліальних клітин)
3. Значення рН вагінальної рідини вище 4,5 4. Виділення рибного запаху, тобто позитивний тест на запах при додаванні лугу (10 95 розчин гідроксиду калію (КОНІ).
У день 0 в дослідження включали пацієнтів з підтвердженим діагнозом бактеріального вагінозу. Пацієнти самостійно вводили склад А з інтервалом 2 дні (дні 0, 2, 4 і 6) і їх обстежували щодо ступеня клінічного виліковування в день 7, що визначається як відсутність усіх критеріїв 1, 2 і 4, зазначених вище. Кількість і розподіл пацієнтів показано в
Табл. 29.
Таблиця 29
Кількість пацієнтів (запланована і проаналізована) 11111111 Всьоюїд/////-З
Проаналізованіщодо ефективностід/ ОЇ 77777711
Таблиця 30
Статистичний аналіз частоти клінічного виліковування у день 7. Клінічне вилікування відповідно до РРАБ:
Усього (М-22)
День 7
Кількість пацієнтів, включених до аналізу 22
Кількість пацієнтів, клінічно вилікуваних 18
Частота клінічного виліковування (односторонній 95 95 СІ) 81,8 9о (63,1 о, -)
СІ - довірчий інтервал.
Результати засновані на точному біноміальному розподілі (Клопер-Пірсон).
Таблиця 31
Статистичний аналіз частоти рецидивів у день 14 і 35. Повний набір аналізів.
Усього (М-18)
День 14
Кількість пацієнтів, включених до аналізуа 18
Кількість пацієнтів з рецидивом? 1
Частота рецидивів (двосторонній 95 95 СІ) 5,6 95 (0,1 95, 27,3 90)
День 35
Кількість пацієнтів, включених до аналізуг 16
Кількість пацієнтів з рецидивом? 0
Частота рецидивів (двосторонній 95 905 СІ) О (0,0 Фо, 20,6 9о) а Клінічно вилікувані у день 7.
Ь Рецидив визначається у вигляді відповіді "так" на запитання "так/ні" в анкеті пацієнта про те, чи рецидивував симптом.
До дня 35 у 1 з 18 пацієнтів (5,6 95) виник рецидив.
С 1- довірчий інтервал.
Узагальнення результатів ефективності
Первинна кінцева точка клінічної ефективності (ЕА5Б): - Рівень клінічного лікування для складу А, визначений як відсутність всіх З критеріїв
Амселя, склав 81,8 95 (односторонній 9595 СІ: 63,195 -) у день 7, тобто основна мета дослідження була досягнута, див. Табл. 30.
Вторинні кінцеві точки клінічної ефективності (ЕА5Б): - 85,7 96 були негативними за критерієм 1 Амселя (розріджені, білі, жовті, однорідні виділення), 90,0 95 - за критерієм 2 Амселя (ключові клітини при мікроскопії (понад 20 95 епітеліальних клітині) і 86,4 95 - за критерієм З Амселя (виділення рибного запаху "тобто позитивний результат тесту на запах" при додаванні лугу (10 9о розчину КОРІЇ) у день 7 порівняно з днем 0. - У 69,695 спостерігали зменшення суми З симптомів ВМ (рибний запах, печіння і подразнення) у день 4 порівняно з днем 0. У 7 день частка склала 77,3 95. - Аналіз застосовності, виміряний в анкеті пацієнта у день 7, продемонстрував, що 87,5 95 пацієнтів погодилися, що вагінальна таблетка була проста в застосуванні, 75,0 95 визнали застосування вагінальної таблетки щадним, 79,2 95 погодилися, що при лікуванні був відсутній запах і 62,5 95 пацієнтів вважали, що лікування повинно проводитися без мазка і крапельниці.
Крім того, відповідь на питання "Як ви в цілому оцінюєте лікування?" продемонструвала результати у верхньому діапазоні шкали (медіана: 8,0; середнє значення: 7,1; за шкалою від 1
Ї"Не задоволений" до 10 ("Дуже задоволений"). - Частота рецидивів склала 5,695 у день 14, тобто 1 з 18 пацієнтів, які були клінічно вилікувані у день 7, повідомив про рецидив симптомів у день 14. Жоден додатковий пацієнт не повідомив про рецидиви до дня 35, що означає, що частота рецидивів у день 35 була такою ж, 5,6 95, див. Табл. 31.
Узагальнення оцінки безпеки
Ступінь впливу
Усього в дослідженні брали участь 24 пацієнти (100 95). На підставі інформації, наданої пацієнтом на запитання про введення, більше 9595 пацієнтів заявили, що вони вводили препарат в усі заплановані часові точки (дні 0, 2, 4 і 6) у дослідженні.
Зо На початковому рівні (день 0) середнє значення (50) рН становило 5,32 (0,50), а у день 7 середнє значення (50) рН становило 4,84 (1,03). Більш низький рівень рН піхви при оцінці при подальшому дослідженні є показником відповідного вивільнення.
Узагальнення небажаних явищ
У цілому 18 пацієнтів (75 95) у дослідженні повідомили про 34 АЕ. У дослідженні летальні випадки або 5АЕ були відсутні.
Найбільш частими АЕ (прийнятніші терміни) були головний біль (13 явищ у 10 пацієнтів, 41,7 Фо) і дисменорея (З явища у З пацієнтів, 12,5 95).
Із 34 АЕ, які відбулися в дослідженні, 6 АЕ розцінювали як пов'язані або можливо пов'язані з процедурою дослідження, а 5 АЄЕ розцінювали як пов'язані або можливо пов'язані з досліджуваним пристроєм.
Більшість АЕ характеризувалися легкою або помірною інтенсивністю. У 2 пацієнтів (8,3 95) мали місце 2 важких АЕ; пірексія і перитонзилярний абсцес.
Загальні висновки
Основна мета дослідження була досягнута, і, таким чином, дослідження надало докази як клінічної ефективності, так і високого профілю безпеки/переносимості складу А.
Показник клінічного виліковування був високим, і не було виявлено ніяких проблем з безпекою. Склад А добре переносився при наявності дуже нечисленних зареєстрованих АЕ, які оцінювали як можливо пов'язані з досліджуваним пристроєм/складом А або з процедурою дослідження. Під час дослідження не повідомлялося про ЗАЕ або недоліки пристрою.
Приклад 16: Клінічна ефективність при лікуванні вагінального кандидозу
Клінічні характеристики, переносимість та безпеку складу А при лікуванні вагінального кандидозу у людей вивчали у відкритому дослідженні. У пацієнтів з вагінальним кандидозом спостерігали білі або кремові виділення з піхви, а також такі ознаки: - Щонайменше дві з наступних ознак і симптомів М/С, які характеризуються як щонайменше помірні: свербіж, печіння, подразнення, набряк, почервоніння або екскоріація. - Гідроксид калію (КОН) або фізіологічний розчин із запаленої слизової оболонки піхви або виділень, призводив до виявлення дріжджових форм (гіфів або псевдогіфів) або дріжджів, що брунькуються.
У день 0 в дослідження включали пацієнтів із підтвердженим вагінальним кандидозом. 60 Пацієнти самостійно вводили склад А з інтервалом у 2 дні (дні 0, 2, 4 і 6) і їх обстежували щодо
Зо ступеня клінічного виліковування у день 7, який визначається як відсутність ознак і симптомів
ВВК з точки зору наявності оцінки комбінованих вульвовагінальних ознак і симптомів (СММ5), що дорівнює або нижче 3.
Кожен із наступних шести вульвовагінальних ознак і симптомів оцінювали індивідуально з використанням наведеної нижче шкали, а потім складали для визначення оцінки СУМ5.
Вульвовагінальні ознаки: еритема, набряк або екскоріація.
Вульвовагінальні симптоми: свербіж, печіння або подразнення.
Шкала оцінки: кожна оцінка повинна бути об'єктивно визначена.
О-немає (відсутній); 1-легка (слабка); 2-помірна (напевно присутня); З-важка (виражена, інтенсивна).
Claims (7)
1. Тверда фармацевтична композиція для вагінального введення, яка містить: а) від 5 до 30 мас. 96 глюконо-б-лактону (01); і Б) від 10 до 40 мас. 95 гіпромелози (НРМО).
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція являє собою таблетку.
3. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де не більше 60 95 фармацевтичної композиції розчиняється протягом двох годин за допомогою способу з використанням апарата для розчинення - лопатевої мішалки 2 - відповідно до Фармакопеї США (О5Р) при 50 об./хв у 500 мл 50 мМ ацетатного буфера (рн 4,0) при 37 "С.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де СОЇ вивільняється протягом щонайменше б год іп мімо, наприклад протягом щонайменше 12 год, наприклад протягом щонайменше 18 год, наприклад протягом щонайменше 24 год, наприклад протягом щонайменше 36 год, наприклад протягом щонайменше 42 год.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де кількість СОЇ. становить від 50 до 500 мг, наприклад від 100 до 400 мг, наприклад приблизно 150 мг або приблизно 300 мг.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція містить від 10 до 25 мас. 95 ЗОЇ, наприклад приблизно 20 мас. 95 або наприклад приблизно 15 мас. 95 01. Зо 7. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція додатково містить глюконатну сіль, таку як глюконат натрію (Ма).
8. Фармацевтична композиція за п. 7, де композиція містить в діапазоні від 10 до 30 мас. 95 Мас, наприклад від 15 до 25 мас. 95, наприклад від 18 до 19 мас. 95 або наприклад від 24 до 25 мас. о Май.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 7-8, де молярне співвідношення СОЇ і глюконатної солі становить від 2:1 до 1:2, наприклад від 3:2 до 2:3, наприклад приблизно 1:1.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить від 10 до 20 мас. 96 НРМС або від 15 до 40 мас. 95, наприклад від 20 до 35 мас. 95 НРМО.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де в'язкість НРМС знаходиться в діапазоні від 50 до 200 мПа: с, наприклад становить 100 мПа:с, або в'язкість НРМС знаходиться в діапазоні від 50000 до 200000 мПа:с, наприклад становить 100000 мПа:с.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка додатково містить крохмаль, діоксид кремнію, змащуючу речовину та/або целюлозу, наприклад мікрокристалічну целюлозу (МСС).
13. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить або складається з: а) від 10 до 25 мас. 95 01; від 15 до 30 мас. 956 Мас; від 10 до 40 мас. 96 НРМС; від 10 до 25 мас. 96 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 956 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію, Б) від 10 до 25 мас. 95 СОЇ; від 10 до 30 мас. 95 Мас; від 5 до 40 мас. 95 НРМС; від 10 до 45 мас. 96 МОСС; від 10 до 20 мас. 95 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію, наприклад композиція містить або, по суті, складається з приблизно: 15 мас. 95 0; 18,4 мас. 95 Мас; 15 мас. 96 НРМС; 36 мас. 95 МОСС; 14,25 мас. 96 крохмалю; 0,38 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1,0 мас. 95 стеарату магнію, або с) від 10 до 25 мас. 95 01 : від 15 до 30 мас. 95 Мас; від 30 до 40 мас. 95 НРМС; від 15 до 45 мас. 96 крохмалю; від 0,25 до 1,25 мас. 956 діоксиду кремнію; і від 0,5 до 1,5 мас. 95 стеарату магнію, наприклад композиція містить або, по суті, складається з приблизно: 20 мас. 95 СОЇ; 24,5 мас. 96 Мас; 35 мас. 95 НРМС; 19 мас. 95 крохмалю; 0,5 мас. 95 діоксиду кремнію; і 1 мас. 95 стеарату магнію; за умови, що сума компонентів не перевищує 100 мас. 95.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування при лікуванні мікробних інфекцій, наприклад вагінальних мікробних інфекцій. перистальтичний насос 01 звЕхв. є Ка г
! . зкввй У 1 ІЧ-нагрівач КАК за т 2 ( внутриння ї З шк че З х. йо т шов ї З У ! ек з «зі; ттуд А ОШЩЕ? ! ! ох г РІ температура 257 ! і Кі «иеетннння З Р - Р . і екляна колонка ї З Я дня, регенерована цпелюмювза дистильована вола губка(вне. 50 мм) кімнатна температура З Фракціїний колектор (50 хвофрактщтя)
Фіг. 1 ря во т 7 р я З серия Єклал її !
7.0 в сен Склад Х 4 - : шою Єжлад я ,
6.3 сяк Склад 75 З
8.0 | - ЕК а жк -е і ,
5.5 | Ки од ЛІ, ня як ; - Я
З. / и, , й " 5 - ї ї ще Я й ой, я 7 ши ! ОК срср др в ллє в Й Е
35. 4 о 10 58 30 5 50 60 ю 7 Час івя З
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19167495 | 2019-04-05 | ||
| PCT/EP2020/059582 WO2020201515A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-04-03 | Vaginal tablet formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127823C2 true UA127823C2 (uk) | 2024-01-10 |
Family
ID=66101895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202106160A UA127823C2 (uk) | 2019-04-05 | 2020-04-03 | Склад вагінальної таблетки |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220193031A1 (uk) |
| EP (1) | EP3976000B1 (uk) |
| JP (1) | JP2022537478A (uk) |
| KR (1) | KR20210148195A (uk) |
| CN (1) | CN113660928B (uk) |
| AR (1) | AR118580A1 (uk) |
| AU (1) | AU2020252268A1 (uk) |
| BR (1) | BR112021019999A2 (uk) |
| CA (1) | CA3134086A1 (uk) |
| CL (1) | CL2021002430A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021014253A2 (uk) |
| EA (1) | EA202192716A1 (uk) |
| ES (1) | ES2961736T3 (uk) |
| HU (1) | HUE062772T2 (uk) |
| IL (1) | IL286942A (uk) |
| MA (1) | MA56011A (uk) |
| MX (1) | MX2021012146A (uk) |
| PE (1) | PE20220381A1 (uk) |
| PL (1) | PL3976000T3 (uk) |
| SG (1) | SG11202110236QA (uk) |
| TW (1) | TW202103693A (uk) |
| UA (1) | UA127823C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020201515A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202106877B (uk) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69802260T2 (de) * | 1998-04-30 | 2002-07-04 | Vesely Renata Maria Cavaliere | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Lactobacillus brevis und Lactobacillus salivarius zur Behandlung von Vaginainfektionen |
| US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
| US20030017207A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-23 | Lin Shun Y. | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis |
| ITBO20110461A1 (it) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| PL3439633T3 (pl) * | 2016-04-06 | 2022-01-10 | Gedea Biotech Ab | Glukono-delta-lakton w leczeniu zakażeń grzybiczych pochwy |
| UA126590C2 (uk) | 2017-10-06 | 2022-11-02 | Гедеа Біотеч Аб | Похідні глюконової кислоти для застосування в лікуванні та/або попередженні інфекцій, спричинених мікроорганізмами |
-
2020
- 2020-04-03 CA CA3134086A patent/CA3134086A1/en active Pending
- 2020-04-03 MX MX2021012146A patent/MX2021012146A/es unknown
- 2020-04-03 AR ARP200100936A patent/AR118580A1/es unknown
- 2020-04-03 JP JP2021560220A patent/JP2022537478A/ja active Pending
- 2020-04-03 HU HUE20715885A patent/HUE062772T2/hu unknown
- 2020-04-03 BR BR112021019999A patent/BR112021019999A2/pt unknown
- 2020-04-03 KR KR1020217033774A patent/KR20210148195A/ko active Search and Examination
- 2020-04-03 ES ES20715885T patent/ES2961736T3/es active Active
- 2020-04-03 UA UAA202106160A patent/UA127823C2/uk unknown
- 2020-04-03 US US17/601,521 patent/US20220193031A1/en active Pending
- 2020-04-03 MA MA056011A patent/MA56011A/fr unknown
- 2020-04-03 EP EP20715885.8A patent/EP3976000B1/en active Active
- 2020-04-03 SG SG11202110236QA patent/SG11202110236QA/en unknown
- 2020-04-03 WO PCT/EP2020/059582 patent/WO2020201515A1/en unknown
- 2020-04-03 EA EA202192716A patent/EA202192716A1/ru unknown
- 2020-04-03 PE PE2021001545A patent/PE20220381A1/es unknown
- 2020-04-03 AU AU2020252268A patent/AU2020252268A1/en active Pending
- 2020-04-03 CN CN202080027260.1A patent/CN113660928B/zh active Active
- 2020-04-03 PL PL20715885.8T patent/PL3976000T3/pl unknown
- 2020-04-06 TW TW109111529A patent/TW202103693A/zh unknown
-
2021
- 2021-09-17 ZA ZA2021/06877A patent/ZA202106877B/en unknown
- 2021-09-20 CL CL2021002430A patent/CL2021002430A1/es unknown
- 2021-10-04 IL IL286942A patent/IL286942A/en unknown
- 2021-10-25 CO CONC2021/0014253A patent/CO2021014253A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210148195A (ko) | 2021-12-07 |
| EA202192716A1 (ru) | 2022-01-17 |
| MA56011A (fr) | 2022-04-06 |
| BR112021019999A2 (pt) | 2021-12-07 |
| EP3976000C0 (en) | 2023-08-02 |
| TW202103693A (zh) | 2021-02-01 |
| EP3976000B1 (en) | 2023-08-02 |
| CL2021002430A1 (es) | 2022-07-01 |
| CN113660928A (zh) | 2021-11-16 |
| CO2021014253A2 (es) | 2021-11-19 |
| CA3134086A1 (en) | 2020-10-08 |
| CN113660928B (zh) | 2024-04-05 |
| SG11202110236QA (en) | 2021-10-28 |
| AR118580A1 (es) | 2021-10-20 |
| WO2020201515A1 (en) | 2020-10-08 |
| ZA202106877B (en) | 2023-03-29 |
| PE20220381A1 (es) | 2022-03-18 |
| HUE062772T2 (hu) | 2023-12-28 |
| MX2021012146A (es) | 2021-12-10 |
| AU2020252268A1 (en) | 2021-10-21 |
| IL286942A (en) | 2021-12-01 |
| EP3976000A1 (en) | 2022-04-06 |
| US20220193031A1 (en) | 2022-06-23 |
| JP2022537478A (ja) | 2022-08-26 |
| PL3976000T3 (pl) | 2023-12-04 |
| ES2961736T3 (es) | 2024-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210386724A1 (en) | Methods of using a pharmaceutical composition containing pirfenidone in sustained-release tablet form | |
| US8586549B2 (en) | Composition and method for modulating and maintaining vaginal bacterial flora and vaginal acidity | |
| US8765819B2 (en) | Composition comprising benzoic acid in combination with organic acid preservatives as active ingredients and the use thereof | |
| CN104470498B (zh) | 含有低聚乳酸的药物组合物 | |
| EP3501507B1 (en) | Macrogols for application to the mucosa, and therapeutic uses thereof | |
| UA127823C2 (uk) | Склад вагінальної таблетки | |
| US20140051650A1 (en) | Vaginal compositions based on alkyl polyglucosides | |
| EP4324465A1 (en) | Compounds for use in the treatment of a microbial infection in the urogenital system | |
| Samy et al. | Design, in vitro and in vivo evaluation of Fluconazole Bioadhesive Vaginal tablets | |
| CN103550185A (zh) | 兽用硫酸新霉素泡腾片及其制备方法 | |
| Borges et al. | Research Article Effects of Processing and Storage on Pediococcus pentosaceus SB83 in Vaginal Formulations: Lyophilized Powder and Tablets | |
| Eguvapattu | Formulation Development and Evaluation of Rosuvastatin Calcium Controlled Release Effervescent Floating Matrix Tablets (Grdds) |