CN103550185A - 兽用硫酸新霉素泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种兽用硫酸新霉素泡腾片，由以下组分组成：药用成分：硫酸新霉素，泡腾剂：酒石酸和碳酸氢钠，黏合剂：PVPk30和可溶性淀粉，润滑剂：滑石粉，填充剂：辅美粉，崩解剂：低取代羟丙基纤维素。本发明的有益效果在于：本发明的硫酸新霉素泡腾片采取子宫内给药的局部给药途径，使药物更具靶向性。泡腾片遇水产生气泡的特性，将药物均匀送达子宫内膜上，包括内膜的褶皱，扩大了药物分布面积，使药物能充分与子宫内膜里的炎症接触，更大地发挥治疗作用。经试验证实，本发明治疗效果显著优于传统的硫酸新霉素片。本发明制备方法重现性好，生产过程中不粘冲、无裂片产生，制得的泡腾片表面光洁、硬度高，发泡量大，能达到兽医临床需求。

Description

兽用硫酸新霉素泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，具体为一种治疗效果更好的兽用硫酸新霉素泡腾片。

背景技术

母畜子宫内膜炎是由病原微生物侵入母畜子宫黏膜表层或深层引起的子宫黏膜的黏液性或脓性炎症过程。不少研究结果表明，母畜子宫内膜炎多呈混合感染，而其病原微生物有大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌、化脓杆菌、棒状杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等，其中以大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌最为常见，这几种细菌可占检出细菌的80%以上。母畜发生子宫内膜炎将导致恢复时间延长、产后发情时间推迟，炎性渗出物还可改变子宫内环境的酸碱度，不利于精子与卵子的生存与受精，使受胎率明显下降。

母畜子宫内膜炎是困扰几乎所有养殖场尤其是规模化养殖场的常见病。在我国，据不完全统计，母猪子宫内膜炎的发病率在20%左右，个别严重的养殖场可达40%。在规模化养猪生产中，因发情延迟或发情不正常而屡配不孕的母猪80%以上都患有子宫内膜炎，因子宫内膜炎而直接淘汰的繁殖母猪可达60%，造成了重大的经济损失。在奶牛方面，子宫内膜炎亦一直是影响奶牛繁殖的常见病、多发病。国内该病发病率约为20～50%，70%的奶牛不孕症是由该病造成的，从而惨遭淘汰。在母羊方面，情况亦类似，发病率高达20～40%，因子宫内膜炎惨遭淘汰的母羊亦高达60%。

硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素，作为人用和兽用药，常用于葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌引起的皮肤、眼和耳感染及子宫内膜炎等。目前，用于治疗兽类如猪羊牛等的子宫内膜炎的硫酸新霉素药物，大多是采用片剂或是溶液的形式口服，这种形式的缺点是口服药物通过血液循环到达患处，起效慢，药物经代谢后到达患处的浓度低，治疗效果不如人意。针对这种情况，兽医临床上又采取通过子宫注入的方法，用于治疗奶牛、母猪的子宫内膜炎，这一方法虽然较口服的治疗效果有一定的提高，但是注入法给兽类带来痛苦。

发明内容

本发明的目的是提供一种兽用硫酸新霉素泡腾片，与传统的兽用硫酸新霉素片或者溶液相比，治疗效果更好，而且是一种新的兽用硫酸新霉素药物剂型用于治疗子宫内膜炎。

为实现上述目的，本发明的具体技术方案为：

一种兽用硫酸新霉素泡腾片，由以下组分组成：

药用成分：硫酸新霉素，

泡腾剂：酒石酸和碳酸氢钠，

黏合剂：PVPk30和可溶性淀粉，

润滑剂：滑石粉，

填充剂：辅美粉，

崩解剂：低取代羟丙基纤维素。

PVPk30是K值30的聚乙烯吡咯烷酮。

在一个优选的实施例中，一种兽用硫酸新霉素泡腾片，以重量份计，所述兽用硫酸新霉素泡腾片由以下组分组成：25份硫酸新霉素，250～270份泡腾剂，40～50份黏合剂，25～35份滑石粉，345～365份辅美粉，25～35份低取代羟丙基纤维素，共计750份，其中酒石酸和碳酸氢钠的质量比为：1:1.2，PVPk30和可溶性淀粉的质量比为1:21.5

进一步优选的，上述泡腾片的泡腾剂通常是由有机酸和无机碱组成的酸碱对。泡腾片的酸碱对的比例为酸：碱的质量比=1:1.2，酸碱粒子的水分质量百分含量为1.5-3.0%。由于母畜在产后的子宫分泌物的pH＞7.0，是病原菌生长繁殖的最适pH，此阶段为母畜子宫内膜炎的易感期。所以，通过酸碱对的比例一方面将本发明泡腾片溶解后的pH控制在6.0～7.0，可避免过高和过低的pH对子宫造成刺激、伤害；也避免弱碱性的pH有助于病原菌的生长，另一方面，本发明的酸碱对的比例使得发泡充分。

酸碱粒子中水分过高，在压片是出现粘冲的现象；而水分低于限度，压片时会出现裂片的现象，故应将酸碱粒子的水分控制在一定的限度内，使其不粘冲，压出的片子平整、不裂片。

药物中酸碱对是指有机酸和无机碱的组合；酸粒子是指药物组分中含有机酸成分而制成的粒子；碱粒子是指药物组分中含无机碱成分而制成的粒子。

最优选的，以重量份计，上述兽用硫酸新霉素泡腾片由以下组分组成：25份硫酸新霉素，122份酒石酸，146.4份碳酸氢钠，2份PVPk30，43份可溶性淀粉，28份滑石粉，355.6份辅美粉，28份低取代羟丙基纤维素。

上述泡腾片的用途，用作子宫内膜炎治疗剂，以子宫内给药的形式，由于泡腾片遇水产生气泡的特性，可将药物均匀送达子宫内膜上，包括内膜的褶皱里，扩大了药物的分布面积，使药物能充分与子宫内膜里的炎症接触，从而更大地发挥治疗作用。

PVPK30与可溶性淀粉组成的复合黏合剂作为本发明泡腾片的黏合剂，其制备的颗粒成粒性好，片剂硬度强，水溶性好，且片剂外观平整，不裂片，虽然存在一定的吸湿性和粘冲问题，但是，试验证明，通过其他辅料的选择可以弥补这一弱点。滑石粉的助流性好，颗粒流动性好，片剂硬度强，表面光洁，滑石粉在本发明片剂中还兼具有抗黏、抗吸湿等作用。人药生产泡腾片添加的填充剂通常为蔗糖、乳糖、葡萄糖，本发明的泡腾片通过使用一种兽用的可溶性填充剂辅美粉，与其他填充剂相比，是本发明的最优选的填充剂，可在本发明中起到抗湿的作用，弥补黏合剂的不足。以上辅料相互作用，解决了泡腾片生产要求及成本高的问题，制备出治疗效果显著提高的硫酸新霉素泡腾片，具有实际生产、使用及推广价值。

上述兽用硫酸新霉素泡腾片的制备方法，包括以下步骤：

1）制备黏合剂：将PVPk30制成质量体积比为5%的水溶液，备用；

2）制粒整粒：分别准备酸粒子组和碱粒子组的原料，其中酸粒子组的原料为硫酸新霉素、酒石酸、可溶性淀粉、辅美粉，碱粒子组的原料为碳酸氢钠、可溶性淀粉、辅美粉，其中，酸粒子组和碱粒子组之间的可溶性淀粉和辅美粉分别是等量的，将酸粒子组和碱粒子组的原料分别过80目筛，然后分别将其置入沸腾制粒机中，将酸粒子组和碱粒子组的原料分别混合均匀，然后分别用黏合剂喷雾制粒，干燥，用14目筛整粒，得到酸粒子和碱粒子；

3）压片：将所述酸粒子和碱粒子与滑石粉和低取代羟丙基纤维素充分混匀，压片即得。

优选的，上述制备方法还包括包装步骤，具体为：4）包装：立即真空包装，避光贮存。

众所周知，泡腾片中由于存在酸碱对，因此对温湿度相当敏感，对生产环境温湿度要求严格（通常情况下，温度需低于20℃，湿度低于30%），否则稍微吸潮就将使酸碱对发生反应，片剂出现气泡。为避免该现象的发生，人药泡腾片生产时，通常将酸或碱进行包埋，将酸和碱有效阻隔，但是，这种方法对设备要求高、生产成本也高，并不适合兽药生产。而本发明优选出的各辅料对温湿度不敏感，特别是优选出的辅美粉这一惰性填充剂，性质稳定，抗湿性强，与其它辅料相互作用，使得本发明的泡腾片生产无需单独建立低温低湿的车间，在一般兽药片剂车间生产即可。

本发明的有益效果在于：

本发明的硫酸新霉素泡腾片采取子宫内给药的局部给药途径，使药物更具靶向性。泡腾片子宫内给药比一般药物子宫内给药更具优势：泡腾片遇水产生气泡的特性，可将药物均匀送达子宫内膜上，包括内膜的褶皱里，扩大了药物的分布面积，使药物能充分与子宫内膜里的炎症接触，从而更大地发挥治疗作用。经试验证实，本发明的硫酸新霉素泡腾片治疗效果显著优于传统的硫酸新霉素片。本发明通过辅料的组合选择，解决了硫酸新霉素泡腾片对制备环境要求高并带来成本高的问题，本发明硫酸新霉素泡腾片的制备方法重现性好，且生产过程中不粘冲、无裂片产生，制得的泡腾片表面光洁、硬度高，发泡量大，能达到兽医临床的需求，所得的硫酸新霉素泡腾片对主药含量检测无影响。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明的范围。

实施例1：

兽用硫酸新霉素泡腾片，由以下重量份组分组成：25份硫酸新霉素，122份酒石酸，146.4份碳酸氢钠，2份PVPk30，43份可溶性淀粉，28份滑石粉，355.6份辅美粉，28份低取代羟丙基纤维素，该泡腾片中酸碱对的质量比为酸：碱=1:1.2，酸碱粒子的水分质量百分含量为1.5%。

实施例2：

兽用硫酸新霉素泡腾片，由以下重量份组分组成：25份硫酸新霉素，115份酒石酸，138份碳酸氢钠，2.2份PVPk30，47.3份可溶性淀粉，32.5份滑石粉，365份辅美粉，25份低取代羟丙基纤维素，该泡腾片中酸碱对的质量比为酸：碱=1:1.2，酸碱粒子的水分质量百分含量为3.0%。

实施例3：

兽用硫酸新霉素泡腾片，由以下重量份组分组成：25份硫酸新霉素，120份酒石酸，144份碳酸氢钠，1.8份PVPk30，38.7份可溶性淀粉，35份滑石粉，350.5份辅美粉，35份低取代羟丙基纤维素，该泡腾片中酸碱对的质量比为酸：碱=1:1.2，酸碱粒子的水分质量百分含量为2.0%。

实施例4：实施例1的兽用硫酸新霉素泡腾片的制备方法

实施例1的兽用硫酸新霉素泡腾片的制备方法，包括以下步骤：

1、准备原料并分组：

按照实施例1泡腾片的组成配比准备1000片泡腾片的原料，并且分组：

1组（酸粒子原料组）：硫酸新霉素、酒石酸、可溶性淀粉、辅美粉。

2组（碱粒子原料组）：碳酸氢钠、可溶性淀粉、辅美粉。

3组：PVPK30。

4组：低取代羟丙基纤维素、滑石粉。

2、制备黏合剂：将3组的PVPk30配制成质量体积比为5%的水溶液从而制得溶液黏合剂，备用。

3、制粒整粒：将1组原料过80目筛，将其置入沸腾制粒机中，将1组混合均匀，用步骤2中制备得到的一半体积的溶液黏合剂喷雾制粒，干燥，然后用14目筛整粒，得到酸粒子；将2组原料过80目筛，置入沸腾制粒机中，混合均匀，用剩余的溶液黏合剂喷雾制粒，干燥，用14目筛整粒，得到碱粒子。

4、压片：将酸粒子和碱粒子与4组的原料充分混匀，压片。

5、包装：立即真空包装，避光贮存，共制得10000片实施例1的硫酸新霉素泡腾片。

实施例5：硫酸新霉素含量测定方法确定（按照中华人民共和国兽药典2010年所记载的版硫酸新霉素片检测方法测定）

试验方法

1.1样品测定

取硫酸新霉素泡腾片10片，研细，精密称取适量（约相当于新霉素0.25g），加灭菌水，振摇，使硫酸新霉素溶解，并定量稀释成每1ml中约含1000单位的悬液，摇匀，静置，精密量取上清液适量，按照中华人民共和国兽药典中的硫酸新霉素片的检测方法测定，即得。

1.2回收率测定

精密称取干燥至恒重的硫酸新霉素标准品按处方量加入辅料，模拟配成供试品溶液，共做3个浓度，按兽药典的方法，求出各个浓度，计算回收率。

1.3精密度测定

按1.2中的溶液配制方法配制硫酸新霉素1011.7单位/ml的溶液，日内每隔4h测定结果，共测3次，得日内精密度。取上述溶液，连续3d的测定结果，得日间精密度。

2、结果

2.1回收率试验测定结果

回收率试验测定结果（n=3）

2.2精密度试验测定结果

精密度试验测定结果（n=3）

实验证明，兽药典的硫酸新霉素含量检测方法用于检测硫酸新霉素泡腾片，其回收率高、变异系数小；日内和日间精密度亦高，变异系数小，因此兽药典的含量检测方法适合本发明的硫酸新霉素泡腾片的检测。

实施例6：体外抑菌试验

1、试验材料

病原菌  选择养猪场、奶牛场、养羊场患子宫内膜炎病畜，采取子宫内炎性物接种肉汤中增菌培养12h，得混合菌肉汤；再分离培养、观察菌落，细菌染色镜检、生化鉴定，鉴定出大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌三种主要病原菌。

药物  硫酸新霉素泡腾片，规格为每片7.5克含0.25克硫酸新霉素。

试验方法

药敏试验  参照CLSI标准，采用纸片（纸片含药量为含10μg的硫酸新霉素）抑菌法对子宫内膜炎混合培养菌和分离鉴定的主要四种病原菌进行抑菌试验；37℃培养18h，测定抑菌直径，来源不同的细菌做重复做3次，取平均值。

药敏判定标准抑菌直径小于10mm为不敏感，10～15mm为中敏感，大于16mm为高敏感。

3、试验结果

硫酸新霉素泡腾片对病料混合细菌的抑菌结果

硫酸新霉素泡腾片对母畜子宫内膜炎主要病原菌的抑菌结果

从试验结果可知，猪、牛、羊病料的混合细菌对硫酸新霉素泡腾片均呈现高度敏感。在分离的主要病原菌种，大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌对硫酸新霉素泡腾片高度敏感。

体外抑菌试验研究表明，硫酸新霉素泡腾片对子宫内膜炎患畜分离的混合菌以及主要细菌：大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌，均高敏。因此从理论上证明，硫酸新霉素泡腾片可用于母畜子宫内膜炎的预防和治疗。

实施例7：硫酸新霉素泡腾片对母畜子宫内膜炎的治疗疗效试验

1、试验材料

1.1试验药品

1.2试验动物

选取自然发病的母猪376例、奶牛232例、母羊317例，随机分组供试验。

2、试验方法

2.1实验分组及给药方法

母猪、奶牛、母羊分别随机分为6组，即空白对照组（不给任何药物）、阳性对照Ⅰ组（硫酸新霉素片治疗组）、阳性对照Ⅱ组（注射用头孢噻呋钠治疗组）以及硫酸新霉素泡腾片高、中、低剂量治疗组。

各剂量组均一日一次，连用2日。

分组及给药剂量

2.2疗效评定标准

治疗后（最后一次用药后的第10天）按照以下标准进行治疗效果评定。

痊愈：临床症状消失，子宫机能恢复正常，适时发情，发情时分泌物正常，阴道检查，阴道、膣部及子宫颈口处均无炎性分泌物；直肠检查，子宫的收缩、大小及质地恢复正常；适宜发情。

有效：临床症状明显改善，子宫机能基本恢复正常，阴道检查仍可见炎性分泌物存在，但炎性分泌物已减少，且脓性分泌物比例降低。发情时分泌物不够清亮或韧性较差；直肠检查，子宫的收缩、大小及质地恢复正常。

无效：临床症状和子宫机能均未见好转。

3、试验结果

各组药物对母畜子宫内膜炎的治疗结果

各组药物对母畜子宫内膜炎治疗后的情期受胎率比较结果

对各组药物对母畜子宫内膜炎的治疗结果进行统计分析可知：硫酸新霉素泡腾片的中、高剂量组的有效率和治愈率差异不显著（P＞0.05），但均极显著（P＜0.01）高于低剂量组和空白对照组，且显著（P＜0.05）高于硫酸新霉素片治疗组和注射用头孢噻呋钠治疗组。

通过进一步对各组药物治疗母畜子宫内膜炎后的情期受胎率的研究，发现：前两个情期内的受胎率比较，硫酸新霉素泡腾片中、高剂量组差异不显著（P＞0.05），但均极显著（P＜0.01）高于低剂量组和空白对照组，且显著（P＜0.05）高于硫酸新霉素片治疗组和注射用头孢噻呋钠治疗组。

因此，在临床使用时推荐用中剂量组即可，即猪、羊：1片/头；奶牛：2片/头。

实施例7：硫酸新霉素泡腾片对母畜子宫内膜炎的保护作用试验

1、试验材料

1.1试验药品

1.2试验动物

选取自然分娩的母猪343例、奶牛277例、母羊385例，随机分组供试验。

2、试验方法

2.1实验分组及给药方法

母猪、奶牛、母羊分别随机分为6组，即空白对照组（不给任何药物）、阳性对照Ⅰ组（硫酸新霉素片预防组）、阳性对照Ⅱ组（注射用头孢噻呋钠预防组）以及硫酸新霉素泡腾片高、中、低剂量预防组。各药物预防组均投药1次，且在母畜自然分娩2小时后，用消毒后特制的投药器投入。

分组及给药剂量

2.2观察指标

各组动物分娩后第2天至30天之间，每天分别在上午和下午检查并记录母畜的精神状态、直肠体温及子宫分泌物的性状。并分别统计各组患子宫内膜炎的发病数量和发病率，以此来评价试验药物的预防效果。

3、试验结果

各组药物对母畜子宫内膜炎的保护结果

对以上结果进行统计分析可知：在母畜分娩后使用药物预防，与空白组比较，其硫酸新霉素泡腾片、硫酸新霉素片、注射用头孢噻呋钠均能极显著（P＜0.01）的降低子宫内膜炎的发病。其中硫酸新霉素泡腾片中、高剂量组的发病率差异不显著（P＞0.05），但均极显著（P＜0.01）低于硫酸新霉素泡腾片低剂量组、硫酸新霉素片预防组和注射用头孢噻呋钠预防组。

临床药效试验研究中，硫酸新霉素泡腾片以猪、羊1片/头，奶牛2片/头的剂量，一日一次，连用2日，治疗母畜子宫内膜炎的有效率可达93.75%，治愈率可达92.68%，同时在前两次情期中的受孕率较高，可为养殖户节约生产成本；硫酸新霉素泡腾片以猪、羊1片/头，奶牛2片/头的剂量，在自然分娩的母畜子宫内投药1次，可极显著（P<0.01）降低母畜子宫内膜炎发病率，仅为5.00%，而空白对照组却可高达43.59%。因此，从生产实践上证明：硫酸新霉素泡腾片具有较好治疗和预防的作用，具有良好的临床应用前景。

对比实施例1：

常规制备泡腾片的方法有湿法制粒、非水制粒、直接压片等，本对比试验采用以上各种制备方法以及本发明方法进行试验，并进行了对比，其结果如下：

泡腾片的几种制备方法比较结果

从以上实验结果综合分析可知，本发明采用的酸碱分开湿法制粒法压片,有利于酸源、碱源充分接触，加速片剂崩解，制得的泡腾片硬度合格，外观整洁。

对比实施例2：

本对比试验是在主药、其他辅料不变的前提下，对各种常见酸源以及本发明的酸源的性能进行比较，结果如下：

不同酸源性能比较结果

由实验结果综合分析，本发明选择的酒石酸作为酸源效果为最佳。

对比实施例3：

本对比试验通过对几种常用黏合剂、以及本发明的黏合剂进行对比，分析其性能、生产难易程度及片剂的外观质量，结果如下：

不同黏合剂的性能比较结果

（注：PVPK30与可溶性淀粉复合黏合剂为5%PVPK30水溶液+5%可溶性淀粉（干粉））

从以上对比结果可知，PVPK30与可溶性淀粉复合黏合剂制备的颗粒成粒性好，片剂硬度强，水溶性好，且片剂外观平整，不裂片。但是，吸湿性和粘冲效果不是最优的，但是，通过其他试验可知，通过该PVPK30与可溶性淀粉复合黏合剂与滑石粉、辅美粉的配合使用，可弥补这一弱点。

对比实施例4：

本对比试验选用几种常规用量的润滑剂和本发明的润滑剂进行对比，使用效果如下：

不同润滑剂的效果比较结果

由对比试验实验可知，滑石粉对本申请的泡腾片的助流性好，不粘冲、硬度强，片剂表面光洁。

对比实施例5：

本对比试验选用人药生产泡腾片常用的填充剂（如蔗糖、乳糖、葡萄糖），与本发明的填充剂辅美粉进行对比试验，其结果如下：

几种填充剂性能比较结果

从上述结果可知，辅美粉是本发明申请的优良填充剂，其还可起到抗湿的作用，从而弥补黏合剂之不足。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (7)

1.兽用硫酸新霉素泡腾片，其特征在于，由以下组分组成：

药用成分：硫酸新霉素，

泡腾剂：酒石酸和碳酸氢钠，

黏合剂：PVPk30和可溶性淀粉，

润滑剂：滑石粉，

填充剂：辅美粉，

崩解剂：低取代羟丙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的兽用硫酸新霉素泡腾片，其特征在于，以重量份计，所述兽用硫酸新霉素泡腾片由以下组分组成：25份硫酸新霉素，250～270份泡腾剂，40～50份黏合剂，25～35份滑石粉，345～365份辅美粉，25～35份低取代羟丙基纤维素，共计750份，其中酒石酸和碳酸氢钠的质量比为1:1.2，PVPk30和可溶性淀粉的质量比为1:21.5。

3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的兽用硫酸新霉素泡腾片，其特征在于，所述泡腾片中酸碱对的质量比为酸：碱=1:1.2，酸碱粒子的水分质量百分含量为1.5-3.0%。

4.根据权利要求3所述的兽用硫酸新霉素泡腾片，其特征在于，以重量份计，所述兽用硫酸新霉素泡腾片由以下组分组成：25份硫酸新霉素，122份酒石酸，146.4份碳酸氢钠，2份PVPk30，43份可溶性淀粉，28份滑石粉，355.6份辅美粉，28份低取代羟丙基纤维素。

5.一种制备如权利要求1-4中任一权利要求所述的兽用硫酸新霉素泡腾片的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）制备黏合剂：将PVPk30制成质量体积比为5%的水溶液，备用；

2）制粒整粒：分别准备酸粒子组和碱粒子组的原料，其中酸粒子组的原料为硫酸新霉素、酒石酸、可溶性淀粉、辅美粉，碱粒子组的原料为碳酸氢钠、可溶性淀粉、辅美粉，其中，酸粒子组和碱粒子组之间的可溶性淀粉和辅美粉分别是等量的，将酸粒子组和碱粒子组的原料分别过80目筛，然后分别将其置入沸腾制粒机中，将酸粒子组和碱粒子组的原料分别混合均匀，然后分别用黏合剂喷雾制粒，干燥，用14目筛整粒，得到酸粒子和碱粒子；

3）压片：将所述酸粒子和碱粒子与滑石粉和低取代羟丙基纤维素充分混匀，压片即得。

6.如权利要求5所述的一种制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：4）包装：立即真空包装，避光贮存。

7.如权利要求1-4中任一所述泡腾片的用途，其特征在于，用作子宫内膜炎治疗剂。