TW202206066A - 用於預防或治療癬的醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明的組合物具有廣泛的抗微生物功效，包括對引起癬的紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、絮狀表皮癬菌和犬小芽胞菌的抗真菌功效，以及對綠指甲病原菌的綠膿桿菌的抗細菌功效， 對皮膚和指甲有極好的藥物滲透性，因此可作為甲癬、體癬和綠指甲的治療劑。 另外，本發明的醫藥組合物即使在65℃下保存5週以上，其物理性質也不會發生變化，因此可以確保組合物的穩定性。

Description

用於預防或治療癬的醫藥組合物及其用途
本發明是有關於一種用於預防或治療甲癬(Tinea unguium)、體癬(Tinea corporis)和綠指甲(green nail syndrome)的醫藥組合物，其含有作為有效成分(active ingredient)的艾菲康唑(efinaconazole)和奥替尼啶(octenidine)。
癬是皮癬菌(dermatophyte)寄生在皮膚、頭髮和指甲的角質層(stratum corneum)，同時以角質層的主要成分角蛋白作為營養物質生存和繁殖而引起的皮膚病的總稱。癬也稱為皮膚癬菌病(dermatophytosis)、淺表真菌病(superficial mycosis)或腳癬(athlete's foot)。
癬根據發生部位分為頭癬(Tinea captis)、體癬、股癬(Tinea cruris)、鬚癬(Tinea barbae)、面癬(Tinea faciel)、手癬(Tinea manus)、足癬(Tinea pedis)、甲癬(Tinea unguium)（Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. 皮膚癬菌病的藥物治療(Drug Therapy of Dermatophytosis) J Korean Med Assoc. 2009, 52(11):1109-1114）。
根據韓國食品藥品安全部 2017 年的新聞稿，在國內的癬患者中，甲癬最常見，佔所有癬患者的 46.9%，其次是足癬 30.8%，體癬 12.9%，手癬 1.4%，及其他 8.0%。甲癬和足癬約佔所有癬患者的80%（食品藥物安全部新聞稿，2017.7.5.）。
癬通過炎熱潮濕的氣候、工作環境、汗水、營養不良以及與感染者的接觸傳播。在人們聚集的地方，如浴室或游泳池，它會通過皮屑、腳趾甲或癬患者的碎屑，或通過毛巾或室內鞋的接觸傳播到自己或家人的其他部位。在某些情況下，由於適度的濕度和步行，皮膚受到機械刺激的損害，因此也可能感染癬。
癬的致病菌可能因患者和發生部位而異，但一般有紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)、作為酵母菌的白色念珠菌(Candida albicans)、作為黴菌的黑麴菌(Aspergillus niger)，少數為犬小孢子菌(Microsporum canis)。其中，紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)佔60%，鬚毛癬菌佔20%。特別是，作為甲癬的致病菌，紅色毛癬菌佔 91.0%，鬚癬毛癬菌佔 7.7% （Uwe Wollina, Holger Haenssle, Dtsch Arztebl Int 2016;113(29-30):509-518）。
甲癬是發生在指甲或腳趾甲上的癬，也稱為甲真菌病(onychomycosis)或指甲真菌。甲癬約佔所有癬患者的一半，復發和再感染率為20%~25%，患者家庭內傳播風險高達44%~47%。甲癬的典型症狀是指甲或腳趾甲增厚、變白和變脆。特別是，當甲癬長期發展時，可能會發生指甲與皮膚逐漸分離的甲剝離(onycholysis)。當症狀變得嚴重時，指甲的永久性損傷和變形會導致外觀和功能受損，從而影響生活品質（Yang Won Lee. 「甲真菌病之治療(Treatment of onychomycosis)」J Korean Med Assoc.  2019 年 7 月； 62(7)：385-391）。
保護手指和腳趾的指甲主要可分為四個部分：指甲板(nail plate)、甲床(nail bed)、甲摺(nail fold)和甲基質(nail matrix)。指甲遠端部分的下部是爪下層(hyponychium)，近端甲摺中與甲板相連的部分是甲上皮(epionychium)（表皮層(cuticle)）。指甲的厚度是皮膚角質層的100倍。硬α-角蛋白(Hard alpha-keratin)是指甲的主要成分，是一種纖維結構蛋白，其特徵是含有高含量的半胱胺酸(cysteine)，容易形成耐熱交聯。一般來說，指甲對藥物物質等分子的滲透具有很強的抵抗力。
由於指甲板厚而緻密，藥物吸收較差，因此增加藥物滲透至緻密指甲板的滲透性對於有效治療甲癬具有重要意義。
甲癬根據真菌侵入指甲的途徑和部位進行分類，具有不同的特點。根據韓國醫學臨床皮膚科協會的疾病資訊，分為以下五種類型(韓國醫學臨床皮膚科協會；疾病資訊，2017.12.18)。
①遠端側緣甲下甲真菌病(Distal and lateral Subungal Onychomycosis, DLSO)：是15%~20%人口在40~60歲時的常見症狀。它主要發生在腳趾甲上，但如果沒有腳癬，它也可能發生在指甲上。致病菌是紅色毛癬菌(T. rubrum)。病原菌從指甲的遠端向近端滲透，使指甲板底部混濁，並隨著角質層增厚而引起甲剝離。最終，指甲板被破壞，經常觀察到黃褐色異常色素。在韓國，以腳趾甲真菌型為主，DLSO型占81.7%。
②近端甲下甲真菌病(Proximal Subungl Onychomycosis, PSO)：當感染通過近端甲摺下側發生時，就會出現這種症狀。感染通過近端甲摺、角質層和表皮層發生。感染時，從指甲近端表皮層出現白點，逐漸向遠端蔓延，指甲形狀相對正常。這種症狀並不常見，往往會在免疫缺陷患者(例如HIV患者)中頻繁發生。
③淺表白甲型甲真菌病(White Superficial Onychomycosis, WSO)：當真菌感染通過指甲的背側發生時就會出現這種症狀，通常僅限於腳趾甲。感染時，指甲板背側出現邊界清晰的白色小板(plate)，隨著它們變大，該些板(plate)合併並逐漸侵入整個指甲板。患處表面變白變粗糙，比正常指甲更柔軟。由於甲板的破壞很少見，因此患者常常在沒有意識到病變的情況下生活。在僅穿透指甲板的情況下，表現出特徵性的「白島」現象，其中指甲上出現小的白色島狀部分。
④甲內型甲真菌病(Endonyx Onychomycosis)：是最近已知的指甲真菌感染類型，它像遠端側緣甲下甲真菌病一樣通過髓部(medullary)侵入指甲，但不會引起甲剝離或增厚。乳白色斑點通過侵入指甲的角蛋白(keratin)而出現，感染這種形式的細菌可引起頭癬(Tinea captis)。
⑤全甲破壞型甲真菌病(Total Dystrophic Onychomycosis, TDO)：如果以上四類病變持續進展，則誘發繼發性TDO(secondary TDO)。即當TDO發生時，指甲斷裂、脫落、變厚，出現充滿指甲角蛋白碎屑的異常指甲形狀。原發性TDO經常發生在免疫抑制(immune depression)和慢性黏膜皮膚念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis)患者中。發生TDO時，指甲逐漸變厚變黃褐色，念珠菌侵入指甲周圍皮膚，使周圍皮膚二次角化。 DLSO、PSO、WSO最後持續到達的類型是TDO。隨著甲真菌病的發展，整個指甲都會被破壞，如果長時間不注意這種症狀，它就會變成TDO。
體癬是指發生在指甲以外的皮膚部位的癬，包括足癬(Tinea pedis)、手癬(Tinea manus)、頭癬(Tinea captis)、股癬(Tinea cruris)。
手癬和足癬分別是指有手足症狀的癬。這些症狀可分為以下三類：伴隨腳趾之間脫皮、滲液、瘙癢的趾間型(interdigital type)；手掌和腳底皮膚變厚且刮擦時角蛋白變成細粉的角化過度型(hyperkeratoic type)；以及手掌和腳趾有瘙癢和大小水泡的水泡型(vesicular type)。如果不治療手癬和足癬，可能會引起指甲和腳趾甲的繼發感染，並可能發生甲癬。
頭癬是頭上的癬，主要通過接觸狗、貓等寵物傳播。發生頭癬時，頭皮上會出現灰色或紅色鱗屑狀病變，部分部位可能會出現脫髮。在炎症嚴重的情況下，它會導致大量脫髮，並可能出現膿袋或淋巴結腫大。
股癬是出現在皮膚重疊的腹股溝區域的癬，主要發生在成年男性身上。股癬的特徵是出現具有明確圓形或半圓形紅褐色鱗屑的病變。在嚴重的情況下，它可以擴散到生殖器、肛門周圍、臀部和大腿內側，並且可能會殘留鱗屑和色素沉著。
體癬是發生在除頭部、手、腳和腹股溝以外的身體皮膚上的癬。這種症狀主要是由患者自身甲癬的真菌轉移引起的，也可能由居住空間濕度控制不佳或抱寵物引起。這種症狀表現為大小不一、邊界清晰的圓形病灶的蔓延形式，並可能伴有碎屑覆蓋的斑點或發炎。
綠指甲 (Green Nail Syndrome, GNS)是與甲癬相關的疾病之一。這是一種由於綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)滲透並在異常抬起的指甲中繁殖而產生綠色色素（例如綠膿素(Pyocyanin)、螢綠素(Pyoverdin)和膿紅素(Pyorubin)）而導致指甲板綠色變色(綠黃色、綠褐色或綠黑色)的疾病。
與甲癬相關的其他疾病包括甲溝炎(Paronychia)，其中由白色念珠菌(Candida albicans)(酵母菌)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(革蘭氏陽性菌)引起發炎；其中指甲與皮膚分離的甲剝離;部分或全部指甲定期脫落的甲脫落(Onychoptosis)；及其中指甲表面變得凹凸不平或變色的指甲營養不良(Onychodystrophy)。
用於治療癬的抗真菌劑包括多烯(polyenes)、唑類(azoles)、烯丙胺(allylamines)、芐胺(benzylamines)、嗎啉(morpholines)、羥基吡啶酮(hydroxypyridones)和氧硼戊環(oxaboroles)。
作為目前商業化和分銷的用於局部治療的抗真菌劑，多烯包括兩性黴素B(amphotericin B)(0.1%乳膏)。唑類分為咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括克利黴唑(clitrimazole)(1% 乳膏/乳液)、酮康唑(ketoconazole)(2%乳膏/凝膠)、益康唑(econazole)(1%乳膏)、咪康唑(miconazole)(2%乳膏/凝膠)、聯苯苄唑(biponazole)(1%乳膏)、肟可納唑(oxyconazole)(1%乳膏/乳液)、噻康唑(thioconazole)(1%乳膏)、舍他康唑(sertaconazole)(2%乳膏)、盧康唑(luconazole)(1%乳膏)、依維康唑(everconazole)(1%)乳膏)、舒康唑(sulconazole)(1%乳膏)、戊環唑(penticonazole)(2%乳膏)等。三唑類包括氟康唑(fluconazole)(0.5%凝膠)和艾菲康唑(efinaconazole)(10%液體)。Vinafine(1%乳膏/噴霧劑)和萘替芬(naftifene)(1% 乳膏)。烯丙胺包括特比萘芬(terbinafine)(1%乳膏/噴霧劑)和萘替芬(1%乳膏)。芐胺包括布替萘芬(butenafine)(1%乳膏)，嗎啉包括阿莫羅芬(amorolphine)（5%指甲油(nail lacquer)），羥基吡啶酮類包括環吡酮(ciclopirox)(8%指甲油)，氧硼戊環包括塔巴布洛爾(tababorol)(5%液體)(Shital Amin, Poojary, “Topical Antifungals; A Review and their Role Management of Dermatophytoses” Clinical Dermatology Review 2017;1;s24-s29.)。
其中，阿莫羅芬(5%指甲油)、環吡酮(8%指甲油)、塔巴布洛爾(5%液體)和艾菲康唑(10%液體)作為治療甲癬的藥物已上市很長時間。
特別是，JUBLIA(2014年獲得FDA批准；Kaken Pharmaveutical Co, Ltd)，一種含有10%艾菲康唑的產品，具有抑制麥角固醇(ergosterol)生物合成途徑中的羊毛甾醇14 α-去甲基酶(lanosterol 14 α-demethylase)的活性，麥角固醇是真菌細胞活力的必需元素，通過維持真菌細胞膜的膜流動性和滲透性屏障，作為治療甲癬的方法在世界範圍內廣泛銷售。
由於已知艾菲康唑的有效性是現有局部用藥物的兩倍以上，因此作為甲癬治療劑的需求正在增加。因此，關於增加艾菲康唑的穩定性和滲透性以及在製造過程中增加產量的方法的研究仍在繼續。
艾菲康唑的現有技術包括以下內容。相較於生產艾菲康唑時使用離子液體代替有機溶劑的常規方法，韓國專利第10-2181155號「在離子液體介質中製備艾菲康唑的方法(method for preparation of efinaconazole in ionic liquid medium)」揭露了一種製備方法，通過減少有關物質，縮短反應時間，可以輕鬆獲得高純度、高產率的最終化合物艾菲康唑。韓國專利公開號10-2020-0140681，「以包含艾菲康唑的溶液形式局部給藥的醫藥組合物(pharmaceutical compositions for topical administration in the form of solution comprising efinaconazole)」揭露一種艾菲康唑溶液，其顯著增加了包含二甘醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)的艾菲康唑的皮膚和指甲滲透率(penetration rate)和滲透性(permeability)；或二甘醇單乙醚和肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)的組合作為非揮發性溶劑。此外，韓國專利公開第10-2016-0068812號「穩定的艾菲康唑組合物(stabilized efinaconazole compositions)」公開了具有增加的穩定性的艾菲康唑組合物，其包含艾菲康唑、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)、乙二胺四乙酸的鹽(a salt of ethylenediaminetetraacetic acid)和檸檬酸。
奧替尼啶(octenidine)是一種廣泛使用的防腐劑和消毒劑，不僅用於傷口消毒，還用於抗細菌和抗病毒目的。奧替尼啶與細菌磷脂結合，破壞細胞膜殺死細胞，無全身毒性和過敏反應，副作用少，是孕婦、哺乳期婦女、新生兒均可使用的消毒劑。
奧替尼啶的先前技術包括以下內容。韓國專利公開第10-2018-0046644號「含有奧替尼啶和苯扎氯銨的殺菌消毒組合物(compositions for sterilization and disinfection comprising octenidine and benzalconium chloride)」揭露通過在奧替尼啶中添加苯扎氯銨(一種銨鹽製劑)可有效殺菌低濃度之綠膿桿菌、霍亂弧菌(Vibrio cholera)、食物中毒細菌、大腸桿菌及克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)等病原微生物的殺菌消毒組合物。
另一方面，在甲癬治療劑的液體形式中，加入揮發性溶劑以通過在施用後短時間內乾燥溶液來降低黏性。環甲基矽氧烷(Cyclomethicone)是矽油(silicone oil)的成分之一，可使鋪展性(spreadability)更好。由於環甲基矽氧烷具有揮發性，因此在用於化妝品和甲癬治療的液體形式時，將其添加到指甲油中以減少黏性。
然而，歐洲化學品管理局(European Chemicals Agency, ECHA)藉由化學品分類、標籤和包裝法規(CLP regulation)，將環甲基矽氧烷評估為持久性/生物累積性/毒性(persistent/bioaccumulative/toxic, PBT)和高持久性/高生物累積性 (highly persistent/highly bioaccumulative, vPvB)物質，並將其歸類為Repr.2(懷疑有生殖毒性的物質)和水生生物慢性4(Aquatic Chronic 4)(可能對水生生物造成長期有害影響)。因此，近年來，考慮到環甲基矽氧烷的危害性，一些國家限制了其使用。
本發明人在對甲癬、體癬和綠指甲的治療進行研究的同時，證實了相較於單獨給藥艾菲康唑或奥替尼啶時相比，給藥艾菲康唑和奥替尼啶之組合製劑時對甲癬和體癬的治療效果增加，對於綠膿桿菌、綠指甲病原菌的抗菌效果增強。此外，本發明人通過確認藥物滲透性和藥物滲透率增加，並且即使在高溫下長時間儲存也保持穩定性而物理性質沒有任何變化，從而完成了本發明。
本發明的一個目的是提供一種用於預防或治療甲癬、體癬和綠指甲的醫藥組合物，其包含艾菲康唑(efinaconazole)和奧替尼啶(octenidine)作為有效成分。
本發明的另一個目的是提供一種用於預防或治療甲癬、體癬和綠指甲的用途。
本發明的另一個目的是提供一種通過將所述醫藥組合物施用於患處來預防或治療甲癬、體癬和綠指甲的方法。
為實現上述目的，本發明提供了一種預防或治療甲癬、體癬和綠指甲的醫藥組合物，其包含艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽；和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽作為有效成分。
醫藥組合物還包括添加劑；添加劑可以是選自由溶劑、抗氧化劑、螯合劑、滲透劑、成膜劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、包衣劑(coating agent)、乳化劑、壓敏黏合劑、界面活性劑、膠凝劑、增溶劑(solubilizer)、緩沖劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、氣溶膠推進劑、甜味劑、著色劑、調味劑、穩定劑、基質(base)、pH調節劑和賦形劑(vehicle)所組成之群組中的至少其一。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量可以為組合物總重量的0.001～20重量%。
艾菲康唑的醫藥上可接受的鹽可以是選自由無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽(sulfonic acid salts)、胺基酸鹽和胺鹽所組成之群組中的至少其一。
以組合物的總重量計，奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可為0.001～10重量%。
奧替尼啶的醫藥上可接受的鹽可以是選自無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽和胺鹽所組成之群組中的至少其一。
醫藥組合物的pH值可以為2~10。
醫藥組合物的表面張力可以為1～75達因/公分(dyn/cm)。
卡爾費雪法(Karl Fischer’s method)測定的醫藥組合物的含水量可以為0.001～95%。
醫藥組合物的日劑量可為0.0001～300克/日(g/day)。
醫藥組合物的劑型可以選自由溶液、軟膏劑、乳液(lotion)、乳膏劑、凝膠劑、乳化液(emulsion)、懸浮液、粉末壓塊(powder compact)、糊劑(paste)、棒狀劑(stick)、膏藥(plaster)、貼劑(patch)、片劑(tablet)、粉劑、顆粒劑(granule)、膠囊、膠劑(gum)、口含錠(troche)、黏膜附著劑(mucoadhesive)、吸入劑、微膠囊、清潔劑、沐浴劑(bath)、注射劑、栓劑(suppository)、脂質體和噴霧劑所組成之群組中的至少其一。
醫藥組合物可以製成吸入或口服製劑、包括外用製劑的腸胃外製劑(parenteral preparation)和注射劑的形式。
醫藥組合物為無色或淡黃色，在65℃保存至少5週後仍能保持相同的顏色。
醫藥組合物的密度可為0.001～2克/立方公分(g/cm3 )。
有益效果
本發明的組合物的優點是對癬(例如甲癬與體癬)有很好的治療效果，還可以治療綠指甲。
根據本發明的各種實施例，本發明的組合物相較於傳統的艾菲康唑單組分製劑(single-component preparation)而言具有更高的抗真菌作用，並且對革蘭氏陰性菌(例如綠膿桿菌)和革蘭氏陽性菌(例如金黃色葡萄球菌)具有優異的抗菌作用。此外，本發明的組合物由於其快速的抗菌作用而具有高的藥物順應性，並且具有進入皮膚或指甲的快速藥物滲透率(drug penetration rate)和優異的藥物滲透性(drug permeability)。
此外，根據本發明的各種實施例，由於本發明的醫藥組合物在物理特性上不會發生變化(例如發生沉澱或變色、有效成分含量的變化等)，即使在作為有效成分具有顯著提高的抗真菌活性且對革蘭氏陰性菌具有優良的抗細菌活性，可以確保組合物的穩定性。
也就是說，通過增加藥物滲透性，本發明的組合物相較於傳統的艾菲康唑單組分製劑而言，對癬有更好的治療效果，並且由於相較於傳統的艾菲康唑單組分製劑而言熱穩定性有所改善，因此可長期穩定保存。
在本說明書中，需要說明的是，本發明中的「一」(“one” or “a”)並不一定指同一實施例，而是指至少一個。
在以下實施例中，諸如第一、第二等術語用於區分一個組件與另一組件區的目的，而非限制意義。
在以下實施例中，除非上下文另有明確規定，否則單數表達包括複數表達。
在以下實施例中，諸如包括或具有等術語表示存在說明書中描述的特徵或組件，並且預先不排除可以添加一個或多個其他特徵或組件的可能性。
以下，詳細說明本發明。
本發明提供了一種預防或治療甲癬(Tinea unguium)的醫藥組合物，其包含作為有效成分的艾菲康唑(efinaconazole)或其醫藥上可接受的鹽；和奧替尼啶(octenidine)或其醫藥上可接受的鹽。
甲癬是真菌侵入指甲，即手指甲和腳趾甲引起的疾病。典型的症狀是指甲變厚、變白、變脆。
甲癬可由選自由紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、黑麴菌(Aspergillus niger)、白色念珠菌(Candida albicans)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyt floccosum)和犬小芽胞菌(Microsporum canis)所組成之群組中的至少其一所誘發。
在臨床實務中，大約90%的甲癬中檢測到紅色毛癬菌為病原體，還分離出鬚毛癬菌和表皮毛癬菌(Trichophyton epidermis)。念珠菌通常由指甲分離出。
本發明的艾菲康唑(CAS註冊號：164650-44-6)是一種具有三個氮基團的三唑類抗真菌劑，對多種病原真菌表現出活性。艾菲康唑的化學名稱為(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-methylenepiperid-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷2-醇（(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperid-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl )butan-2-ol）。艾菲康唑的結構式由下列式1表示。
[式1]
Figure 02_image001
艾菲康唑的分子式為C18 H22 F2 N4 O(分子量：348.39，熔點：192∼195℃)，艾菲康唑為白色或淡黃色粉末。
艾菲康唑對紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、絮狀表皮癬菌和犬小芽胞菌有抗菌作用。
艾菲康唑具有抑制麥角固醇(ergosterol)生物合成途徑中的羊毛甾醇14 α-去甲基酶(lanosterol 14 α-demethylase)的活性，麥角固醇是真菌細胞活力的必需元素。由於艾菲康唑與其他藥物相比表現出較高的可逆性，因此可有效治療指甲的真菌感染。
艾菲康唑的醫藥上可接受的鹽可以是選自無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽和胺鹽中的至少一種。
在本說明書中，術語「鹽」是指由醫藥上可接受的游離酸形成的酸加成鹽。因此，醫藥上可接受的鹽是指製藥業中常用的鹽，例如由鈣、鉀、鈉或鎂製備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸(hydrobromic acid)、碘酸、高氯酸(perchloric acid)或硫酸製備的無機酸鹽；由乙酸(acetic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、檸檬酸、馬來酸(maleic acid)、琥珀酸(succinic acid)、草酸(oxalic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、酒石酸(tartaric acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、杏仁酸(mandelic acid)、丙酸(propionic acid)、乳酸(lactic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、半乳醣醛酸(galacturonic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、戊二酸(glutaric acid)、葡萄醣醛酸(glucuronic acid)、天冬胺酸(aspartic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、碳酸(carbonic acid)或香草酸(vanillic acid)製備的有機酸鹽；由甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、水楊酸(salicylic acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)或萘磺酸 (naphthalenesulfonic acid) 製備的磺酸鹽(sulfonic acid salts)；由甘胺酸(glycine)、精胺酸(arginine)或賴胺酸(lysine)製備的胺基酸鹽(amino acid salts)；或由三甲胺(trimethylamine)、三乙胺(triethylamine)、氨(ammonia)、吡啶(pyridine)或甲吡啶(picoline)製備的胺鹽(amine salts)；但本說明書中的鹽類不受上述所列鹽類的限制。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量可以為組合物總重量的0.001～20重量%。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍可為0.001~20重量%、0.01~20重量%、0.05~19重量%、0.1~18重量%、0.5~17重量%、1~16重量%、2 ~15重量%、3~14重量%、4~13重量%、5~20重量%、8~20重量%、10~16重量%、1~10重量%、5~15重量%或10~ 20重量%。
可以預防或治療甲癬的有效量施用艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量。預防或治療甲癬的有效量可根據疾病的類型、嚴重程度、藥物活性、對藥物的感受性、給藥時間、給藥途徑(administration route)、排泄率(excretion rate)、治療持續時間、包括同時使用的藥物的因素及醫學領域眾所周知的其他因素確定。
綜合以上因素，以最小的量獲得最大效果且無副作用的給藥量是很重要的，這對於本領域技術人員來說是很容易確定的。
本發明的奧替尼啶(CAS註冊號：71251-02-0)由下式2表示。奧替尼啶的分子式為C36 H62 N4 ，分子量為550.9。由於奧替尼啶具有抗細菌活性，因此對細菌殺菌有效。
[式2]
Figure 02_image004
奧替尼啶的醫藥上可接受的鹽可以是選自由無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽和胺鹽所組成之群組中的至少其一。例如，奧替尼啶的醫藥上可接受的鹽可以包括由鈣、鉀、鈉或鎂製備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄醣醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、碳酸或香草酸製備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸或萘磺酸製備的磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸或賴胺酸製備的胺基酸鹽；或由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲吡啶製備的胺鹽；但是奧替尼啶鹽的類型不受上面列出的這些鹽的限制。
在本發明中，奧替尼啶的醫藥上可接受的鹽可以應用為奧替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)(CAS註冊號70775-75-6)。奧替尼啶二鹽酸鹽為白色或淡黃色粉末，是吡啶基的化合物。
奧替尼啶二鹽酸鹽的化學名稱是N-辛基1-[10-(4-辛基亞胺基吡啶-1-基) 癸基]吡啶-4-亞胺二鹽酸鹽（N-octyl-1-[10-(4-octyliminopyridin-1-yl)decyl]pyridin-4-imine dihydrochloride）。奧替尼啶二鹽酸鹽的分子式為C36 H64 Cl2 N4 （分子量：623.84，熔點：215～217℃）。奧替尼啶二鹽酸鹽的結構式由下列式3表示。
[式3]
Figure 02_image005
奧替尼啶二鹽酸鹽與細胞膜中的磷脂和陰離子多醣結合，強烈吸附於呈現陰離子的細菌細胞表面，降低細胞功能，導致質膜滲漏，抑制線粒體功能，從而表現出優異的殺菌效果。
以組合物的總重量計，奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可為0.001～10重量%。
奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍可為0.001~10重量%、0.01~10重量%、0.05~9重量%、0.1~8重量%、0.5~7重量%、1~6重量%、2~5重量%，或3~4重量%。
奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量不限於上述範圍，並且可以以有效預防或治療甲癬的量施用。
由於本發明的用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以通過複雜的抗菌作用對真菌和細菌進行強力殺菌，因此與每種單一藥劑相比，它表現出非常優異的抗菌效果。
本發明的預防或治療甲癬的醫藥組合物可進一步包含添加劑。
添加劑可以是選自由溶劑、抗氧化劑、螯合劑、滲透劑、成膜劑、崩解劑(disintegrant)、黏合劑、潤滑劑、包衣劑(coating agent)、乳化劑(emulsifier)、壓敏黏合劑、界面活性劑、膠凝劑、增溶劑(solubilizer)、緩沖劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、氣溶膠推進劑、甜味劑、著色劑、調味劑、穩定劑、基質(base)、pH調節劑和賦形劑(vehicle)所組成之群組中之至少其一。
在本說明書中，術語「崩解劑」是指固體膨脹以便在吸收之前在消化道中分解所必需的成分。
在本說明書中，術語「黏合劑」是指賦予混合物均勻黏合、固化和/或稠度(consistency)的物質。
在本說明書中，術語「潤滑劑」是指用於通過在片劑(tablet)製備期間提供光滑度來減少對片劑銃壓(tableting punch)的黏附的物質。
在本說明書中，術語「乳化劑」是指用於防止不混溶的液體物質分離的物質。
在本說明書中，術語「壓敏黏合劑」是指與其他材料相互黏合好然後可分離的物質。
在本說明書中，術語「增溶劑」是指增加物質溶解度的物質。
在本說明書中，術語「緩沖劑」是指為了控制氫離子濃度指數(concentrationexponent)而添加的物質。
在本說明書中，術語「甜味劑」是指產生甜味的物質。
在本說明書中，術語「調味劑」是指添加到藥物和/或食品中以增加特定風味的物質。
在本說明書中，術語「穩定劑」是指為了防止酸、水分、光等引起的分解而添加的物質。
在本說明書中，術語「基質」是指可用作活性藥物產品的載體的非活性成分。
在本說明書中，術語「pH調節劑」是指改變酸鹼平衡的物質。
溶劑可以是選自由烷烴、烯烴、醇、酯、酮和醚溶劑所組成之群組中的至少其一有機溶劑。例如，溶劑可包括乙醇、異丙醇、苯氧基乙醇(phenoxy ethanol)、丙酮、乙酸丁酯和乙酸乙酯。優選地，可以使用乙醇、異丙醇、丙酮等作為溶劑。
抗氧化劑可以是選自由丁基羥基甲苯(butylhydroxytoluene, BHT)、丁羥甲氧苯(butylhydroxyanisole, BHA)、抗壞血酸、生育酚(tocopherol)、咖啡酸(caffeic acid)、阿魏酸(ferulic acid)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸(N-acetylcystein)、亞硫酸鈉(sodium sulfite)及其混合物所組成之群組中的至少其一。優選地，可以使用丁基羥基甲苯、丁羥甲氧苯、抗壞血酸、生育酚、咖啡酸、阿魏酸等作為抗氧化劑。
螯合劑是一種鉗合劑(sequestering agent)，可與氧、氮或各種金屬離子結合以使其失活。螯合劑可以是選自由麩胺酸、甲基甘胺酸(methylglycine)、焦磷酸鈉(sodium pyrophosphate)、EDTA二鈉(disodium EDTA)、EDTA四鈉(tetrasodium EDTA)及其混合物所組成之群組中的至少其一。優選地，可以使用麩胺酸、焦磷酸鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉等作為螯合劑。
滲透劑是一種通過增加藥物對指甲或皮膚的滲透來增強治療效果的物質。滲透劑可以是選自由己二酸二乙基己酯(diethylhexyl adipate)、癸二酸二異丙酯(disopropyl sebacate)、癸二酸二乙酯(diethyl sebacate)、琥珀酸二乙基己酯(diethylhexyl succinate)、油烯基油酸(oleyl oleate)、十二烷基硫酸鈉(sodium laurylsulfate)、癸酸/辛酸甘油三酯(carpric/carprylic triglyceride)、巰乙酸(thioglycolic acid)、巰基乙醇(mercaptoethanol)、1,2-己二醇(1,2-hexanediol)、二丙烯甘醇(dipropylene glycol)、2-甲基-1,3-丙二醇(2-methyl-1,3-propanediol)、丙二醇(propylene glycol)及其混合物所組成之群組之至少其一。優選地，可以使用1，2-己二醇、二丙烯甘醇、甲基丙二醇(methylpropanediol)、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙基己酯、油烯基油酸、癸酸/辛酸甘油三酯、丙二醇等作為滲透劑。
成膜劑可以是選自聚維酮(povidone)、共聚維酮(copovidone)、殼聚醣(chitosan)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、海藻酸鈉(sodium alginate)及其混合物所組成之群組中的至少其一。優選地，可以使用聚維酮、共聚維酮、聚乙烯醇、羥乙基纖維素等作為成膜劑。
pH調節劑可以是選自由鹽酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸(malic acid)、酒石酸、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉、乙醇胺(ethanolamine)、月桂糖苷(lauryl glycoside)、椰子糖苷(coco glycoside)、賴胺酸、精胺酸、三胺乙醇(triamineethanol)、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、二異丙胺(diisopropylamine)及其混合物所組成之群組之其一。優選地，可以使用檸檬酸、酒石酸、氫氧化鈉或檸檬酸鈉將組合物的pH值範圍調節至2~10。
賦形劑是一種可以保持組合物形狀的添加劑。賦形劑可以是選自由注射用水(WFI)、純淨水、生理鹽水、甘油、礦物油、大豆油、羊毛脂油、山梨糖醇、羧甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、海藻酸鈉(sodium alginate)、乙基纖維素、辛基丙烯醯胺/丙烯酸酯共聚物(octylacrylamide/acrylate copolymer)及其混合物所組成之群組之至少其一。優選地，可以使用純淨水、甘油、羧甲基纖維素、海藻酸鈉或山梨糖醇作為賦形劑。
醫藥組合物還可包含塑化劑(plasticizer)、緩釋劑(sustained-release agent)、發泡劑、固化劑、穩定劑、遮光劑、掩蓋劑(masking agent)、黏度調節劑等以改善使用感、改善在體內的給藥、及/或製劑的穩定性。作為上述塑化劑、緩釋劑、發泡劑、固化劑、穩定劑、遮光劑、掩蓋劑和黏度調節劑，可以使用本領域常用的組分，其實施例列於文獻中（Raymond C. Rowe。藥用輔料手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)第 7 版）。此外，上述塑化劑、緩釋劑、發泡劑、固化劑、穩定劑、遮光劑、掩蓋劑和黏度調節劑可以根據預期用途和條件通過將其加入各種組合物來製備，並且量添加可以優選為0.01～5重量%。
在本發明的一個實施方案中，用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01～3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1～95重量%的賦形劑。
在本發明的另一個實施方案中，用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、1~15重量%的成膜劑(例如聚維酮)、0.01~3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1~95重量%的賦形劑。
在本發明的另一個實施方案中，用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量％的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如雙丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01~3wt%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1~95wt%的賦形劑。
在本發明的另一個實施例中，用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如雙丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、1~15重量%成膜劑(例如聚維酮)、0.01~3重量%pH調節劑(例如琥珀酸)、1~95重量%賦形劑。
用於預防或治療甲癬的醫藥組合物的pH值為2～10。
組合物的pH範圍可為2～10、4～10、5～7、5～6或5～10。
所述用於預防或治療甲癬的醫藥組合物的表面張力可以為1～75達因/公分(dyn/cm)。
組合物的表面張力範圍可為1 達因/公分～75 達因/公分、5 達因/公分～60 達因/公分、10 達因/公分～50 達因/公分、15 達因/公分～65 達因/公分、20 達因/公分~60 達因/公分、10 達因/公分~40 達因/公分、15 達因/公分 ~ 30 達因/公分、25 達因/公分 ~ 55 達因/公分、30 達因/公分 ~ 50 達因/公分、41 達因/公分 ~ 50 達因/公分、42 達因/公分 ~ 50 達因/公分、43 達因/公分 ~ 50 達因/公分、 44 達因/公分 ~ 50 達因/公分、45 達因/公分~50 達因/公分、41 達因/公分 ~ 45 達因/公分、41 達因/公分~44 達因/公分, 41 達因/公分~43 達因/公分 或50 達因/公分~75 達因/公分。
在本說明書中，術語「表面張力」，一般以達因/公分為單位，是指增加液體表面單位面積或增加兩種液體之間或液體與氣體之間之界面的單位面積所需的力。。
本文所述的表面張力是通過白金環法(Du Nouey Ring Method)使用KRUESS出售的表面張力計(Easy Dyne tensiometer model K20)測量的。
卡爾費雪法測定的醫藥組合物的含水量可以為0.001～95%。
組合物的含水量範圍可為0.001～95%、0.1～85%、0.5～75%、1～70%、2～5%、3～5%、5～85%、7～60%、8~55%、9 ~ 50%、10~45%、10~20%、10~15%、10~13%、15~40%或20~35%。
在本說明書中，術語「水含量」是指醫藥組合物中所含的水的百分比。本說明書中描述的水含量是使用美創水分計(卡爾費雪)(Metrohm 901 KF Titrando)通過卡爾費雪滴定法測量的。
此處描述的水含量通過以下數學式1計算。
【數學式1】
水量(%)=V(毫升)×f(毫克/毫升)×100/樣品質量 (毫克)
(此處，V為樣品滴定所消耗的測水試劑量，f為1毫升測水試劑對應的水毫克數。)
數學式1中的f由以下數學式2計算。
【數學式2】
f(毫克/毫升)=水量(毫克)/水滴定消耗的水測量試劑量(毫升)
用於預防或治療甲癬的醫藥組合物的日劑量可為0.0001～300克/日(g/day)。
組合物的日劑量範圍可為0.0001～300克/日、0.001～50克/日、0.01～50克/日、0.1～50克/日、0.001～1克/日、0.01～0.5克/日, 0.05 ~ 0.1 克/日, 1 ~ 50 克/日, 5 ~ 45 克/日, 10 ~ 40 克/日, 15 ~ 35 克/日, 20 ~ 30 克/日, 25 ~ 100 克/日, 70 ~ 150 克/日，120 ~ 250 克/日，或 200 ~ 300 克/日。
此外，可以考慮將用於預防或治療甲癬的醫藥組合物作為吸入劑或口服製劑、包括外用製劑(external preparation)的腸胃外製劑(parenteral preparation)或注射劑應用的情況來適當調整每日劑量。
用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可配製成選自由溶液、軟膏劑(ointment)、乳液(lotion)、乳膏劑(cream)、凝膠劑(gel)、乳化液(emulsion)、懸浮液、粉末壓塊(powder compact)、糊劑(paste)、棒狀劑(stick)、膏藥(plaster)、貼劑(patch)、片劑(tablet)、粉劑、顆粒劑(granule)、膠囊劑、膠劑(gum)、口含錠(troche)、黏膜附著劑(mucoadhesive)、吸入劑、微膠囊、清潔劑、沐浴劑(bath)、注射劑、栓劑(suppository)、脂質體和噴霧劑所組成之群組中的至少其一。
此外，用於預防或治療甲癬的醫藥組合物可以製成吸入或口服製劑、包括外用製劑的腸胃外製劑和注射劑的形式。
在本說明書中，術語「粉末壓塊」是指通過將醫藥組合物粉碎(pulverizing)並通過施加壓力壓縮粉末而製備的劑型。當醫藥組合物被粉碎時，可以使用常規的噴霧乾燥或冷凍乾燥方法，但本發明不限於此，可以使用其他已知的粉碎方法。
在本說明書中，術語「棒狀劑」是指製成實心棒狀的劑型，具有相同含義的術語是「條狀劑(bar)」。
在本說明書中，「膏藥」是指將主要成分與基質或添加劑的混合物鋪展或包封在布或塑料薄膜中、貼附於皮膚表面患處而製成的局部外用劑，使有效成分能通過皮膚到達局部患處。
在本說明書中，術語「貼劑」是指應用於皮膚而不是口服或注射，並持續顯示作用於全身的藥效的外用製劑。
在本說明書中，術語「膠囊劑」是指將液體、懸浮液、半固體、粉劑、顆粒劑或模製藥物(molded drug)等形式的藥物填充到膠囊中，或者將藥品裝入膠囊基質中製成的劑型。在本說明書中，膠囊包括硬膠囊和軟膠囊中的至少一種。
在本說明書中，術語「微膠囊」是指將藥品包裹在明膠、聚乙烯醇、乙基纖維素等高分子材料薄膜內的小顆粒聚集體。
在本說明書中，術語「脂質體」是指通過將有效成分封裝在脂質體的水膜或脂質膜中製備的劑型。
本發明的預防或治療甲癬的醫藥組合物為無色或淡黃色，在65℃保存至少5週後仍能保持相同顏色。即，即使在65℃下儲存至少5週後，醫藥組合物仍可保持組合物首次配製時的顏色。
預防或治療甲癬的醫藥組合物的密度可以為0.001～2克/立方公分(g/cm3 )。
組合物的密度範圍可為0.001克/立方公分～2克/立方公分、0.01克/立方公分～1.5克/立方公分、0.1克/立方公分～1克/立方公分、0.5克/立方公分～1.5克/立方公分或0.7克/立方公分～1克/立方公分。
在本說明書中，術語「密度」是指表示每單位體積的質量的值，通常以克/立方公分為單位表示。
另一方面，當將用於預防或治療甲癬的醫藥組合物製成外用製劑並進行局部應用時，可以使用將適量的組合物塗抹、噴灑或附著於患者患部的方法。
本發明還提供了一種預防或治療體癬的醫藥組合物，其包含艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽；和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽作為有效成分。
體癬是由真菌感染角質層(stratum corneum)引起的疾病，角質層是皮膚和頭髮的最外層。症狀為皮膚變得潰爛和潮濕腫脹，變白、開裂和脫落。當一個人出汗很多時，會伴隨著令人不快的腳臭和瘙癢。
體癬可由選自由紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、絮狀表皮癬菌和犬小芽胞菌所組成之群組中的至少其一所誘發。
以下對預防或治療體癬的醫藥組合物的詳細描述與預防或治療甲癬的醫藥組合物的描述重複，在此不再贅述。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物中的艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可以與用於預防或治療體癬的醫藥組合物中的用量相同。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量可以為組合物總重量的0.001～20重量%。
以組合物的總重量計，奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可為0.001～10重量%。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍與用於預防或治療甲癬的醫藥組合物中的範圍重疊，因此省略。
由於本發明的用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以通過複雜的抗菌作用對真菌和細菌進行強力殺菌，因此與每種單一藥劑相比，它表現出非常優異的抗菌效果。
本發明的用於預防或治療體癬的醫藥組合物還可包括添加劑。
由於添加劑與預防或治療甲癬的醫藥組合物相同，因此省略重複說明。
所述醫藥組合物還可包含界面活性劑、香料、染料、黏度調節劑等以改善製劑的使用感和穩定性，並且可以以與上述醫藥組合物相同的方式施用以用於預防或治療甲癬。
在本發明的一個實施方案中，用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%艾菲康唑、0.001～10重量%奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01～3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1～95重量%的賦形劑。
在本發明的另一個實施方案中，用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、1~15重量%的成膜劑(例如聚維酮)、0.01~3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1~95重量%的賦形劑。
在本發明的另一實施例中，用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如雙丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01~3wt%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1~95wt%的賦形劑。
在本發明的另一實施例中，用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如雙丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、1~15重量%成膜劑(例如聚維酮)、0.01~3重量%pH調節劑(例如琥珀酸)、1~95重量%賦形劑。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物的pH值為2～10。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物的表面張力可以為1～75達因/公分。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物的含水量為0.001～95%。
省略具體範圍是因為它們與預防或治療甲癬的醫藥組合物中的範圍重疊。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物的日劑量可為0.0001～300克/日。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物可配製成選自溶液、軟膏劑、乳液、乳膏劑、凝膠劑、乳化液、懸浮液、粉末壓塊、糊劑、棒狀劑、膏藥、貼劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、膠劑、口含錠、黏膜附著劑、吸入劑、微膠囊、清潔劑、沐浴劑、注射劑、栓劑、脂質體和噴霧劑所組成之群組中的至少其一。
此外，用於預防或治療體癬的醫藥組合物可以製成吸入或口服製劑、包括外用製劑的腸胃外製劑和注射劑的形式。
本發明的預防或治療體癬的醫藥組合物為無色或淡黃色，在65℃保存至少5週後仍能保持相同顏色。即，即使在65℃下儲存至少5週後，醫藥組合物仍可保持組合物首次配製時的顏色。
用於預防或治療體癬的醫藥組合物的密度可以為0.001～2克/立方公分。
另一方面，當將用於預防或治療體癬的醫藥組合物製成外用製劑並局部應用時，可以使用將適當量的組合物塗抹、噴霧或附著於患者患部的方法。
此外，本發明提供了一種預防或治療綠指甲的醫藥組合物，其包含艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽；和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分。
另一方面，綠指甲(GNS)是由革蘭氏陰性菌綠膿桿菌引起的傳染病，表現為指甲呈黑綠色或藍綠色變色。綠指甲主要發生在從事大量接觸水的工作的人。如果伴有甲溝炎、甲剝離、甲脫落和甲營養不良等疾病，則發生綠指甲的機率會增加。
在下文中，對預防或治療綠指甲的醫藥組合物的詳細描述與預防或治療甲癬的醫藥組合物的描述重疊，在此不再贅述。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物中的艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可以與用於預防或治療甲癬的醫藥組合物中的用量相同。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量可以為組合物總重量的0.001～20重量%。
以組合物的總重量計，奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量可為0.001～10重量%。
艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍和奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量範圍與用於預防或治療甲癬的醫藥組合物中的範圍重疊，因此省略。
由於本發明的用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可以通過複雜的抗菌作用對真菌和細菌進行強力殺菌，因此與每種單一藥劑相比，它表現出非常優異的抗菌效果。
本發明的用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物還可包括添加劑。
由於添加劑與預防或治療甲癬的醫藥組合物相同，因此省略重複說明。
所述醫藥組合物還可包含界面活性劑、香料、染料、黏度調節劑等以改善製劑的使用感和穩定性，並且可以以與上述醫藥組合物相同的方式施用以用於預防或治療甲癬。
在本發明的一個實施例中，用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01～3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1～95重量%的賦形劑的溶液形式。
在本發明的另一實施例中，用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如1,2-己二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、1~15%重量%的成膜劑(例如聚維酮)的重量百分比為、0.01~3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)、以及1~95重量%的賦形劑的溶液形式。
在本發明的另一實施例中，用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如二丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇)、0.01～3wt%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1～95wt%的賦形劑的溶液形式。
在本發明的另一實施例中，用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可以配製成含有0.001～20重量%的艾菲康唑、0.001～10重量%的奧替尼啶二鹽酸鹽、1～90重量%的溶劑(例如乙醇)、0.001~3重量%的抗氧化劑、0.0001~3重量%的螯合劑、1~20重量%的第一滲透劑(例如二丙二醇)、1~20重量%的第二滲透劑(例如甲基丙二醇）、1~15重量%的成膜劑(例如聚維酮)、0.01~3重量%的pH調節劑(例如琥珀酸)和1~95重量%的賦形劑的溶液形式。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物的pH值可以為2～10。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物的表面張力可以為1～75達因/公分。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物的含水量為0.001～95%。
省略具體範圍是因為它們與預防或治療甲癬的醫藥組合物中的範圍重疊。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物的日劑量可為0.0001～300 克/日。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物可配製成選自由溶液、軟膏劑、乳液、乳膏劑、凝膠劑、乳化液、懸浮液、粉末壓塊、糊劑、棒狀劑、膏藥、貼劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、膠劑、口含錠、黏膜附著劑、吸入劑、微膠囊、清潔劑、沐浴劑、注射劑、栓劑、脂質體和噴霧劑所組成之群組中的至少其一。
此外，用於預防或治療綠甲綜合症的醫藥組合物可以製成吸入或口服製劑、包括外用製劑的腸胃外製劑和注射劑的形式。
本發明的預防或治療綠指甲的醫藥組合物為無色或淡黃色，在65℃保存至少5週後仍可保持顏色不變。即，即使在65℃下儲存至少5週後，醫藥組合物仍可保持組合物首次配製時的顏色。
用於預防或治療綠指甲的醫藥組合物的密度可以為0.001～2克/立方公分。
另一方面，當將預防或治療綠甲綜合症的醫藥組合物製成外用製劑並局部應用時，可以採用將適量的組合物塗抹、噴灑或貼附於患者患處的方法。
本案發明人將作為本發明的活性成分的包含艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽、及奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的組合物(實施例1～3)對於6種試驗菌株(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌)以及由甲癬和綠指甲患者分離出的4種菌株(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、白色念珠菌和綠膿桿菌）進行感受性(susceptibility)的測試。結果證實，與比較例1的艾菲康唑單組分製劑及比較例2的奧替尼啶單組分製劑相比，本發明的組合物具有顯著增強的抗真菌(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌和白色念珠菌)效果。也證實了本發明的組合物對革蘭氏陰性菌綠膿桿菌和革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌具有優異的抗菌效果(表5、6、7、8和9)。
已知白色念珠菌和金黃色葡萄球菌與甲癬有關並引起指甲周圍的發炎。因此，本發明的組合物不僅對治療癬和綠指甲有效，而且對治療指甲周圍發炎引起的甲溝炎、甲剝離和甲營養不良等指甲相關疾病也有效。
本案發明人通過體外試驗證實本發明的組合物具有高抗真菌和抗細菌作用。本案發明人還證實，本發明的組合物在天竺鼠(guinea pig)之癬和綠指甲的動物模型中，對癬和綠指甲的治療效果優於艾菲康唑單組分製劑或奧替尼啶單組分製劑(第1、2、4和5圖)。
此外，還測量了人體皮膚、牛蹄和由人體分離出的指甲中的艾菲康唑的滲透性。結果證實，本發明的組合物，即含有艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的組合製劑，顯示出比單獨艾菲康唑更高的滲透濃度(表10和11，以及第3圖)。還測量了奧替尼啶的滲透性。結果證實，本發明的組合物表現出比單獨的奧替尼啶更高的滲透濃度(表15和16，以及第6圖)。
以上結果表示，本發明的組合物比單獨使用艾菲康唑或奧替尼啶可以更快速有效地治療癬或綠指甲。
另外，本發明人等通過將本發明的組合物在65℃下保存5週後測定吸光度，確認了變色等物性的變化。結果證實，與單獨的艾菲康唑或奧替尼啶相比，本發明的組合物的熱穩定性得到良好保持(表12、13、14、17、18和19)。
此外，還根據奧替尼啶和艾菲康唑的含量來評價抗細菌活性。結果證實，相較於單獨的艾菲康唑而言，在0.001~20 wt%艾菲康唑的範圍內及在0.001~10 wt%奧替尼啶的範圍內，對6種試驗菌株(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌)的抗真菌和抗細菌效果增加(表21)。
如上所述，本發明的組合物具有廣泛的抗菌效果，包括抗真菌和抗細菌效果，並且對皮膚和指甲具有優異的藥物滲透性，因此它可以用作甲癬、體癬和綠指甲治療劑。此外，由於在高溫下仍保持熱穩定性，不會發生變色等物性變化，可長期穩定保存。
本發明的醫藥組合物可通過刷子、棉籤、紗布、棉花、滾筒、球或噴霧劑直接塗於患處，使用方便，當塗於癬和/或綠指甲時無需磨指甲。
此外，由於本發明的組合物不含環甲基矽氧烷的組分，因此可以解決由環甲基矽氧烷引起的有害問題。
在下文中，將通過以下實施例詳細描述本發明。
然而，以下實施例僅用於說明本發明，本發明的內容不限於此。
＜實施例1~31＞
依照表1、2、3及4所示的組分和組合物製備含有艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的溶液(實施例1~31)，表1、2、3及4所示的各組分的含量表示總溶液的重量%。
在比較例1中，僅將艾菲康唑溶解在輔料(excipient)中，而在比較例2中，僅將奧替尼啶二鹽酸鹽溶解在輔料中。
首先，通過將艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽溶解在乙醇中來製備儲備溶液。將含有艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的乙醇溶液在室溫下放入容器後，依序加入1,2-己二醇、甲基丙二醇、二丙烯甘醇、甘油(glycerin)、丁羥甲氧苯、乙二胺四乙酸二鈉(disodium ethylenediaminetetraacetic acid)、琥珀酸、聚維酮和純水。再加入乙醇調整總重量%(100 w/w%)，用0.45 μm過濾器過濾，製成澄清溶液。製備的溶液的pH值為5~7。使用表面張力計(Easy Dyne K20，KRUESS)在室溫(21~25℃)下測量每種溶液50克的表面張力。結果，製備的溶液密度為0.7~0.95克/立方公分，表面張力為18~35達因/公分。
【表1】
組成 實施例 (重量%)
組成 比較例1 比較例2 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7
艾菲康唑 10.00 - 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
奧替尼啶二鹽酸鹽 - 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
1,2-己二醇 3.00 3.00 3.00 3.00 1.50 1.00 - 2.00 1.00
甲基丙二醇 1.00 1.00 1.00 - 1.50 - 1.00 2.00 3.00
甘油 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
丁羥甲氧苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二鈉 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
琥珀酸 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
乙醇 79.8498 89.7498 79.7498 80.7498 80.7498 82.7498 82.7498 79.7498 79.7498
純水 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總量(%) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
【表2】
組成 實施例 (重量%)
組成 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15
艾菲康唑 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
奧替尼啶二鹽酸鹽 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
1,2-己二醇 3.00 3.00 - 1.50 1.50 - 2.00 1.00
甲基丙二醇 1.00 - 3.00 1.50 0.50 2.00 2.00 3.00
甘油 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
丁羥甲氧苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二鈉 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
琥珀酸 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
聚維酮 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
乙醇 69.7498 70.7498 70.7498 70.7498 71.7498 71.7498 69.7498 69.7498
純水 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總量(%) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
【表3】
組成 實施例 (重量%)
組成 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23
艾菲康唑 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
奧替尼啶二鹽酸鹽 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
二丙烯甘醇 3.00 3.00 - 1.50 1.50 - 2.00 1.00
甲基丙二醇 1.00 - 3.00 1.50 0.50 2.00 2.00 3.00
甘油 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
丁羥甲氧苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二鈉 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
琥珀酸 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
乙醇 79.7498 80.7498 80.7498 80.7498 81.7498 81.7498 79.7498 79.7498
純水 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總量(%) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
【表4】
組成 實施例 (重量%)
組成 實施例24 實施例25 實施例26 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 實施例31
艾菲康唑 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
奧替尼啶二鹽酸鹽 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
二丙烯甘醇 3.00 3.00 - 1.50 1.50 - 2.00 1.00
甲基丙二醇 1.00 - 3.00 1.50 0.50 2.00 2.00 3.00
甘油 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
丁羥甲氧苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二鈉 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
琥珀酸 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
聚維酮 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
乙醇 69.7498 70.7498 70.7498 70.7498 71.7498 71.7498 69.7498 69.7498
純水 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總量(%) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
＜實驗例1＞ 評估抗微生物活性的感受性試驗
一般來說，臨床治療結果可以通過抗真菌劑和抗細菌劑的藥敏試驗來預測。抗微生物活性評估感受性試驗的試驗菌株為紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌、白色念珠菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌，它們是淺表真菌感染和綠指甲的病原微生物。為了評估對上述6種微生物菌株的抗微生物活性，本實驗採用試管稀釋技術進行。為了評估抗微生物活性，將比較例1和2及實施例1~31對每種微生物的最小抑制濃度(minimum inhibition concentration, MIC90 )進行比較，結果請參見表5、6、7和8。最小抑制濃度測試是根據基於臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)標準的分類進行。特別是，紅色毛癬菌、鬚毛癬菌和黑麴菌(真菌)採用CLSI M38-A2:2008測試方法，白色念珠菌(酵母菌)採用CLSI M27-A3:2008測試方法，綠膿桿菌(革蘭氏陰性菌)和金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性菌)通過CLSI M07-A10:2015測試方法測試如下。
1) 試驗微生物的預培養
①紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌：將微生物塗在OA(燕麥6%，瓊脂1.25%，pH 6.0)培養基上，30±2℃培養4～5天。
②白色念珠菌：將微生物接種於沙氏葡萄糖瓊脂 (Sabouraud Dextrose Agar, SDA)培養基上，35±2℃培養20～24小時。
③綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌：微生物接種於胰蛋白酶大豆瓊脂(Tryptic Soy Agar, TSA)培養基上，35±2℃培養16～24小時。
2) 測試細胞溶液和孢子懸浮液的製備
①紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌：在RPMI 1640培養基(Gibco)中用0.165 mol/L 3-N-嗎啉基丙烷磺酸(3-N-morpholinopropane sulfonic acid, MOPS)緩衝後，孢子懸浮液為(2∼3)×103 CFU/ml製備並用作測試細胞溶液。
②白色念珠菌：在RPMI 1640培養基(Gibco)中用0.165 mol/L 3-N-嗎啉基丙烷磺酸(MOPS)緩衝後，製備5.0×102 ～2.5×103 CFU/ml的孢子懸浮液作為測試細胞溶液。
③綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌：將微生物在陽離子調節M-H培養液(Cation-Adjusted Muller-Hinton Broth, CAMHB)中稀釋至1×106 CFU/ml，作為測試細胞溶液。
3) 測試細胞溶液的接種
① 紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、黑麴菌：將測試細胞溶液接種到依濃度分配測試溶液的孔(well)中(1毫升/孔）。將RPMI1640培養基(用 0.165莫耳/升的MOPS緩衝)中含有0.2毫升測試溶液(比較例1和2，實施例1~31)的每個孔作為陰性對照，將RPMI1640培養基(用0.165莫耳/升的MOPS緩衝)中含有 0.1毫升測試溶液(比較例1和2，實施例1～31)及0.1毫升測試細胞溶液的每個孔作為陽性對照。將用測試細胞溶液處理過的試管在35±2℃培養46~50小時。
②白色念珠菌：將測試細胞溶液接種到依濃度分配測試溶液的孔中(0.9毫升/孔)。在RPMI1640培養基(用0.165莫耳/升MOPS 緩衝)中含有1.0毫升測試溶液(比較例1和2，實施例1~31)的每個孔作為陰性對照，在RPMI1640培養基(用0.165莫耳/升的MOPS緩衝)中含有 0.1毫升測試溶液(比較例1和2，實施例1～31)及0.9毫升測試細胞溶液的每個孔作為陽性對照。將以測試細胞溶液處理的試管在35±2℃培養24~48小時。
③綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌：將測試細胞溶液接種到依濃度分配測試溶液的孔中(1毫升/孔)。每個含有2毫升陽離子調節M-H培養液(CAMHB)培養基中的測試溶液(比較例1和2，實施例 1~31)的孔用作陰性對照，在陽離子調節M-H培養液中含有1毫升測試溶液(比較例1和2，實施例1～31)及1毫升的測試細胞溶液的每個孔作為陽性對照。將以測試細胞溶液處理的試管在35±2℃培養16~24小時。
4) 結果決定
培養後目視觀察各管中細胞的生長情況，將細胞不生長的最低濃度視為最小抑制濃度(MIC90 )。培養後，陰性對照組觀察不到細胞生長，陽性對照組觀察到細胞生長。抗微生物活性試驗結果請參照表5、6、7和8。
【表5】
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
比較例1 比較例2 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7
紅色毛癬菌 0.0031 0.1682 0.0008 0.0009 0.0007 0.0006 0.0008 0.0005 0.0009
鬚毛癬菌 0.00019 0.0978 0.00005 0.00007 0.00004 0.00006 0.00004 0.00004 0.00005
黑麴菌 0.0127 0.0085 0.0024 0.0022 0.0025 0.0018 0.0027 0.0021 0.0022
白色念珠菌 1.2534 0.2128 0.1562 0.1698 0.1621 0.1576 0.1684 0.1697 0.1621
綠膿桿菌 6.2531 1.226 0.7812 0.7523 0.8014 0.7627 0.7794 0.7765 0.8013
金黃色葡萄球菌 1.4316 0.4927 0.1993 0.1872 0.1752 0.1883 0.2120 0.1638 0.2071
【表6】
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
菌株 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15
紅色毛癬菌 0.0010 0.0008 0.0007 0.0007 0.0010 0.0009 0.0008 0.0006
鬚毛癬菌 0.00006 0.00006 0.00008 0.00006 0.00005 0.00007 0.00004 0.00006
黑麴菌 0.0022 0.0032 0.0028 0.0026 0.0024 0.0031 0.0021 0.0025
白色念珠菌 0.1662 0.1852 0.2647 0.1658 0.1668 0.1657 0.1682 0.1783
綠膿桿菌 0.8865 0.7756 0.7923 0.8048 0.6954 0.7975 0.7543 0.7642
金黃色葡萄球菌 0.2567 0.1885 0.2136 0.2247 0.1775 0.1966 0.2058 0.1823
【表7】
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23
紅色毛癬菌 0.0009 0.0007 0.0008 0.0010 0.0010 0.0008 0.0006 0.0007
鬚毛癬菌 0.00007 0.00006 0.00006 0.00008 0.00007 0.00005 0.00006 0.00004
黑麴菌 0.0027 0.0029 0.0021 0.0031 0.0028 0.0024 0.0031 0.0019
白色念珠菌 0.1725 0.1814 0.2527 0.1638 0.1667 0.2321 0.1856 0.1932
綠膿桿菌 0.7865 0.7754 0.7893 0.7965 0.5954 0.7245 0.7346 0.8112
金黃色葡萄球菌 0.2367 0.1964 0.2159 0.2045 0.1879 0.1922 0.2098 0.1766
【表8】
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
實施例24 實施例25 實施例26 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 實施例31
紅色毛癬菌 0.0009 0.0010 0.0007 0.0010 0.0008 0.0010 0.0008 0.0006
鬚毛癬菌 0.00005 0.00004 0.00007 0.00007 0.00006 0.00008 0.00006 0.00005
黑麴菌 0.0022 0.0026 0.0033 0.0024 0.0039 0.0035 0.0031 0.0028
白色念珠菌 0.1647 0.1852 0.2712 0.1639 0.1677 0.2452 0.1956 0.1623
綠膿桿菌 0.7867 0.7756 0.6987 0.8107 0.6677 0.8007 0.7678 0.7937
金黃色葡萄球菌 0.2435 0.1885 0.2024 0.2156 0.1654 0.1766 0.1886 0.2012
如表5、6、7和8所示，實施例1～31的組合物對指甲真菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗微生物活性較不含奧替尼啶二鹽酸鹽的比較例1的組合物顯著提高。相較於比較例1的組合物而言，實施例1～31的組合物對紅色毛癬菌、鬚毛癬菌和黑麴菌等甲癬病原菌的抗微生物活性高2.4～7倍，對白色念珠菌(酵母菌)的抗微生物活性高4.6～8倍。
此外，與比較例1的組合物相比，實施例1～31的組合物對革蘭氏陰性菌的綠膿桿菌和革蘭氏陽性菌的金黃色葡萄球菌的抗微生物活性提高了5.6～9.4倍。特別是，與比較例1的組合物相比，實施例1～31的組合物對綠指甲病原微生物之綠膿桿菌的抗微生物活性較比較例1的組合物強7.1～10.5倍，可見其對甲癬、體癬和綠甲指甲的治療效果非常優異。實施例1～31的組合物對分別與有關於甲癬並引起指甲周圍發炎的白色念珠菌和金黃色葡萄球菌的抗微生物效果是比較例1的組合物的7倍以上，因此能有效治療其他與指甲相關的疾病，例如甲溝炎（爪間鬃(whitlow)）、甲剝離、甲脫落、甲營養不良和甲脫皮症(onychomadesis)。
如表5所示，與不含艾菲康唑的比較例2的組合物相比，實施例1～7的組合物對指甲真菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗微生物活性顯著提高。特別地，本發明的組合物通過在組合物中含有艾菲康唑，補充了奧替尼啶二鹽酸鹽單獨對綠指甲病原微生物之綠膿桿菌的抗微生物活性，並且效果顯著增加。
如上所述，由於實施例1～31的醫藥組合物對甲癬、體癬和綠指甲的病原微生物表現出良好的感受性測試結果，預期該組合物可同時治療上述病原微生物，並且顯示出優異的臨床治療效果。
＜實驗例2＞臨床分離菌株體外感受性測試
對醫院皮膚科就診的5例甲癬和綠指甲患者分離出的4種菌株(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、白色念珠菌和綠膿桿菌)進行感受性測試。比較例1和2以及實施例1、8、16和24的組合物用於感受性測試。分離菌株的鑑定通過顯微鏡和聚合酶連鎖反應-限制性片段長度多態性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP)分析進行，然後每種菌株選擇兩個並依照上述實驗例1的感受性測試方法進行。對每個菌株進行預培養，並使用無菌紗布和 5 ml 三角玻璃漏斗去除形成的菌絲體。製備測試細胞溶液和孢子懸浮液，接種並培養，觀察其生長情況，測定最小抑制濃度(MIC90 )。結果如表9所示。
表9
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
比較例1 比較例2 實施例1 實施例8 實施例16 實施例24
紅色毛癬菌 0.0028 0.1433 0.0006 0.0008 0.0007 0.0009
鬚毛癬菌 0.00018 0.0975 0.00003 0.00005 0.00006 0.00009
白色念珠菌 1.0261 0.2012 0.1243 0.1438 0.1643 0.1527
綠膿桿菌 5.8436 0.9354 0.5426 0.6123 0.7627 0.7346
如表9所示，比較例1和2以及實施例1、8、16和24的組合物對從甲癬和綠指甲患者中分離的四種菌株(紅色毛癬菌、鬚毛癬菌、白色念珠菌和綠膿桿菌)的感受性測試表現出與實驗例1的結果相似的趨勢。
實施例1、8、16和24的組合物對於下列菌種的感受性是優於比較例1的組合物，對於紅色毛癬菌(甲癬的病原微生物)的感受性為3～4.6倍；對於鬚毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)的感受性為2～6倍；對於白色念珠菌的感受性為6.2~8.3倍。因此，證實本發明的組合物對治療甲癬和體癬非常有效。此外，實施例1、8、16和24的組合物對綠膿桿菌(綠指甲的病原微生物)顯示出非常強且優異的治療效果，是比較例1的組合物的7.7～10.8倍。
也就是說，艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑的治療效果比艾菲康唑單組分製劑的治療效果要有效得多。
實施例1的組合物對於下列菌種的感受性優於不含艾菲康唑的比較例2的組合物，對於紅色毛癬菌(甲癬病原微生物)的感受性為239倍，對鬚毛癬菌的感受性為78倍，對白色念珠菌的感受性為1.62倍。因此，證實本發明的組合物對治療甲癬和體癬非常有效。
此外，與不含艾菲康唑的比較例2的組合物相比，實施例1的組合物對綠膿桿菌(綠指甲的病原微生物)顯示出1.7倍之非常強且極好的治療效果。也就是說，艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑的治療效果比奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的治療效果有效得多。
如上所述，由於實施例1～31的醫藥組合物對甲癬、體癬和綠指甲的病原微生物表現出良好的感受性測試結果，預期該組合物可同時治療上述病原微生物，並且顯示出優異的臨床治療效果。
＜實驗例3＞ 體內抗微生物活性的評估
(1) 鬚毛癬菌
甲癬的主要病原微生物被稱為紅色毛癬菌和鬚毛癬菌。以比較例1、2和實施例1、8、16及24的化合物為樣品評估對上述微生物的活體內抗微生物活性，並使用天竺鼠感染模型。由於紅色毛癬菌對人類無害，難以感染動物，因此被排除在動物模型試驗之外，而應用了對動物友好且能夠感染人類的鬚毛癬菌(ATCC 18748)。
試驗動物為體重400～600 g的雄性天竺鼠。天竺鼠被分成3個處理組別，每組3隻動物。鬚毛癬菌塗在OA培養基(燕麥6%，瓊脂1.25%，pH 6.0)上，30±2℃預培養4~5天，用0.165莫耳/升3-N-嗎啉基丙烷磺酸(3-N-morpholinopropane sulfonic acid, MOPS)的RPMI 1640培養基(Gibco)緩衝。製備1×107 CFU/ml的孢子懸浮液並用作測試細胞溶液。用無菌紗佈在每隻天竺鼠的3支後爪上浸有100微升(μL)鬚毛癬菌孢子懸浮液，每兩天更換一次，密封4週。
將30 微升的本發明的比較例1和2以及實施例1、8、16和24的各個組合物用指甲刷局部施用，每天一次，持續4週。感染/未治療組被視為陰性對照。治療4週後，犧牲動物。然後，收集爪子，在含有 0.25% (w/v) 胰蛋白酶和 10 mm mol/L氯化亞鐵(FeCl2 )的磷酸鹽緩衝鹽水中均質化，然後在 37℃下水解 1 小時。將100微升均質後的溶液接種於含有200微克/毫升(μg/ml)環己醯亞胺(cycloheximide)和20微克/毫升氯黴素(chloramphenicol)的OA培養基上，30℃培養14天。培養後，對活真菌菌落進行計數，通過活細胞數的平均值(菌落數/指甲之以10為底的對數，Log CFU/nail)和標準偏差來確定處理效果。結果如第1 及4圖 所示。
第1圖顯示根據比較例1和各種實施例的活體內抗真菌實驗結果的圖。如第1圖所示，與治療前相比，比較例1和實施例1、8、16和24的組合物對鬚毛癬菌(甲癬的病原微生物)的抗真菌效果增加了5至13倍。與比較例1的組合物相比，實施例1、8、16和24的組合物的抗微生物活性提高了2.6～3.3倍。因此，證實由艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於艾菲康唑單組分製劑的比較例1的組合物更為有效。此外，由於艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的組合，艾菲康唑對甲癬的抗真菌效果增加。通過第1圖的結果，證實根據本發明的各個實施例的醫藥組合物在治療甲癬和體癬方面非常有效。
第4圖為實施例1和比較例2的活體內抗真菌實驗結果圖。如第4圖所示，證實實施例1的組合物與奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物相比具有明顯優越的抗真菌效果。
(2)綠膿桿菌
為了證實對綠膿桿菌(伴隨甲癬的綠指甲的病原微生物)的抗微生物活性，使用天竺鼠感染模型評估比較例1和2以及實施例1、8、16和24的組合物的活體內抗微生物效力(antimicrobial efficacy)。
綠膿桿菌(ATCC 9027) 被用作傳染性微生物。試驗動物為體重400～600 g的雄性天竺鼠。天竺鼠被分成3個處理組別，每組3隻動物。將綠膿桿菌孢子懸浮液塗在胰蛋白酶大豆瓊脂(Tryptic Soy Agar, TSA)培養基上，35±2℃預培養16~24小時。通過在陽離子調節M-H培養液(CAMHB)的培養基中稀釋銅綠膿桿菌製備 1×107 CFU/ml 的孢子懸浮液，並用作測試細胞溶液。在每隻天竺鼠的3支後爪上用100 微升綠膿桿菌孢子懸浮液浸濕的無菌紗布誘導感染，每兩天更換一次，密封4週。將30 微升的本發明的比較例1和2以及實施例1、8、16和24的各個組合物用指甲刷局部施用，每天一次，持續4週。感染/未治療組被視為陰性對照。
治療4週後，犧牲動物。然後，收集爪子，在含有 0.25% (w/v) 胰蛋白酶和 10 mm mol/L 氯化亞鐵的磷酸鹽緩衝鹽水中均質化，然後在 37℃下水解 1 小時。取100 微升均質後的溶液接種於含有200微克/毫升環己醯亞胺和20微克/毫升氯黴素的陽離子調節M-H培養液的培養基上，30℃培養14天。培養後對綠膿感菌活菌落進行計數，通過活細胞數的平均值(菌落數/指甲之以10為底的對數，Log CFU/nail)和標準偏差來確定治療效果。結果如第2及5圖所示。
第2圖顯示根據比較例1和各個實施例的活體內抗細菌效果的圖。如第2圖所示，對比實施例1和實施例1、8、16和24的組合物對綠指甲的病原微生物之綠膿桿菌的抗真菌作用與治療前相比增加了4至24倍。與比較例1的組合物相比，實施例1、8、16和24的組合物的抗微生物活性增加了3.3～6.5倍。因此，證實由艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於艾菲康唑單組分製劑的比較例1的組合物更為有效。
第5圖為實施例1和比較例2的活體內抗細菌效果圖。 如第5圖所示，證實實施例1的組合物與奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑之比較例2的組合物相比具有顯著優越的抗微生物效果。即，由艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1的組合物相較於奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物更為有效。
＜實驗例4＞艾菲康唑的滲透性和穩定性的評價
在以下條件下進行高效液相色譜(High-performance liquid chromatography , HPLC)以分析艾菲康唑的含量。
* 艾菲康唑含量分析
-設備：安捷倫科技(Agilent) 1100 (DAD)；隨時間變化的濃度梯度
-柱：Inertsil ODS3V (250×4.6毫米, 5.0微米)
-柱溫：40℃
-移動相：ⓐ 緩衝液 ⓑ 乙腈：甲醇(50:50 體積%)
-流速：1.0 毫升/分鐘(ml/minute)
-檢測器：紫外光檢測器
-檢測波長：210奈米(nm)
-進樣量：10.0 微升
-樣品濃度：0.3毫克/毫升(mg/ml)
* ⓐ緩衝液的製備：將1.36克磷酸二氫鉀(KH2 PO4 )和2.16克1-辛磺酸鈉(1- octanesulphonic acid sodium)溶於1000毫升純淨水中，調pH至2.5，然後用0.45微米膜過濾器過濾，脫氣製備緩衝液。
**艾菲康唑含量(重量%)=樣品中艾菲康唑的面積×標準材料的重量(毫克)×100/標準材料中的艾菲康唑的面積×樣品的重量(毫克)×(100–樣品乾燥損失)
＜實驗例4-1＞ 使用人體皮膚的皮膚滲透性評估
使用比較例1和實施例1、8、16和24的組合物在Franz擴散槽(Franz diffusion cell)中評估艾菲康唑對人體皮膚的皮膚滲透性。HuSKin(Hans Biomed Co.)用於人體皮膚。將其水合(hydrate) 2 小時，將 200 微升 每個測試樣品施加到供體室(donor compartment)，以及 5 ml 含有 1.0% (w/v)妥文80(Tween 80) 和 0.002% (w/v) 卡那黴素硫酸鹽(kanamycin sulfate)的磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline,  PBS)被填充在受體室(acceptor compartment)中。此時的擴散面積為1.13平方公分。每次測量的樣品收集量為200微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度600 rpm，溫度37±0.5℃，每次試驗重複3次。每 24 小時和 48 小時收集一次樣品。由於奧替尼啶二鹽酸鹽不包含在比較例1的組合物中，因此將其排除在含量分析測試之外，並且通過高效液相色譜[Agilent 1100(DAD)]分析所得樣品中的艾菲康唑含量。
表10
樣品 24 小時 48小時
艾菲康唑的滲透濃度 (微克/毫升) 艾菲康唑的滲透濃度(微克/毫升)
比較例  1 30.65±2.12 48.67±1.26
實施例  1 54.78±1.75 83.68±2.05
實施例  8 45.32±1.02 72.46±1.46
實施例  16 50.25±1.32 81.69±1.68
實施例  24 41.52±1.54 70.78±1.39
如表10所示，與比較例1的組合物相比，實施例1、8、16和24的組合物表現出更高的滲透濃度，24小時滲透濃度為1.4~1.8倍，48小時滲透濃度為1.5~1.7倍。因此，證實了由艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於艾菲康唑單組份製劑的比較例1的組合物而言更有效地治療甲癬、體癬和綠指甲。
＜實驗例4-2＞ 使用牛蹄的指甲滲透性試驗
使用比較例1和實施例1、8、16和24的組合物評估艾菲康唑對牛蹄的滲透性。將牛蹄切成約1.0毫米厚的部分，插入Franz擴散槽中，並水合2小時。將 200 微升 的每個測試樣品施加到供體室，並在受體室中填充5毫升含有 1.0% (w/v)妥文80和0.002%(w/v) 卡那黴素硫酸鹽的磷酸鹽緩衝液(PBS)。此時的擴散面積為1.13平方公分。每次測量的樣品收集量為200 微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度600 rpm，溫度37±0.5℃，每次試驗重複3次。每24小時和48小時收集一次樣品。由於奧替尼啶二鹽酸鹽不包含在比較例1的組合物中，因此將其排除在含量分析測試之外，並且通過高效液相色譜[Agilent 1100(DAD)]分析所得樣品中的艾菲康唑含量。結果如表11所示。
表11
樣品 24 小時 48小時
艾菲康唑的滲透濃度 (微克/毫升) 艾菲康唑的滲透濃度(微克/毫升)
比較例  1 5.24±0.24 6.02±0.38
實施例  1 8.65±0.23 9.83±0.17
實施例  8 8.02±0.47 8.91±0.57
實施例  16 8.36±0.58 9.78±0.21
實施例  24 7.88±0.28 8.82±0.36
如表11所示，與比較例1的組合物相比，實施例1、8、16和24的組合物表現出更高的滲透濃度，24小時滲透濃度為1.5~1.7倍，48小時滲透濃度為1.5~1.7倍。因此，證實了由艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於艾菲康唑單組份製劑的比較例1的組合物而言更有效地治療甲癬、體癬和綠指甲。
＜實驗例4-3＞ 人體指甲滲透性的評估
取健康成人人體剪下的指甲，用PBS清洗，生理鹽水浸泡2小時。將水合的指甲插入 Franz 擴散槽中。每天一次將100微升的每個樣品(比較例1和實施例1、8、16和24的組合物)施加到供體室，持續10天，並且從受體室收集200微升樣品。將含有 1.0% (w/v) 妥文80 和 0.002% (w/v) 卡那黴素硫酸鹽的 5毫升磷酸鹽緩衝液(PBS) 裝入受體室。此時的擴散面積為1.13平方公分。每次測量的樣品收集量為200微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度為600 rpm，溫度為32±0.5℃，每次試驗重複次數為3次。第1天的1、3、7、13、21和24小時以及第2天至第10天的每48小時採集樣品。同時，對比較例1中不包括奧替尼啶二鹽酸鹽的累積滲透濃度，因此被排除在內容分析測試之外。通過高效液相色譜[Agilent 1100 (DAD)]分析所得樣品中的艾菲康唑含量。獲得的結果被確認為累積滲透濃度(微克/毫升)和標準偏差的平均值。結果如第3圖所示。
第3圖顯示根據比較例1和各種實施例累積10天的艾菲康唑滲透濃度的圖。如第3圖所示，與比較例1的組合物相比，實施例1、8、16和24的組合物表現較高的滲透濃度，在第一天滲透濃度為1.5~1.7倍，在第2天累積滲透濃度為1.3~1.7倍，在第6天的累積滲透濃度為1.4~1.6倍，在第10天的累積滲透濃度是1.4~1.5倍。因此，證實了由艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於艾菲康唑單組份製劑的比較例1的組合物而言更有效地治療甲癬、體癬和綠指甲。
＜實驗例4-4＞穩定性測試
將比較例1(艾菲康唑單組分製劑)和實施例1～31(艾菲康唑與奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑)的組合物裝入20毫升透明小瓶(10 ml/vial)中，密封保存於65℃、5週(35天)。測量了樣品在初始階段和65℃下5週後的UV/VIS吸收光譜。使用Mega-800分光光度計(Scinco，韓國)在不同波長(400奈米、500奈米和600奈米)下測量吸光度。吸光度的截止值(cutoff value)在 400奈米處為 0.3 AU(吸光度單位)，在500奈米處為0.1 AU，在 600奈米處為0.1 AU或更小。結果如表12、13和14所示。
表12 在400奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
比較例1 0.106±0.003 0.125±0.003
比較例2 0.029±0.002 0.034±0.001
實施例1 0.078±0.002 0.083±0.002
實施例2 0.075±0.001 0.082±0.003
實施例3 0.072±0.001 0.080±0.003
實施例4 0.081±0.002 0.087±0.001
實施例5 0.077±0.003 0.085±0.001
實施例6 0.080±0.002 0.089±0.001
實施例7 0.076±0.001 0.084±0.001
實施例8 0.079±0.003 0.085±0.002
實施例9 0.078±0.002 0.083±0.001
實施例10 0.076±0.003 0.082±0.001
實施例11 0.081±0.001 0.088±0.002
實施例12 0.077±0.002 0.084±0.003
實施例13 0.079±0.001 0.086±0.002
實施例14 0.078±0.001 0.088±0.002
實施例15 0.080±0.002 0.086±0.003
實施例16 0.068±0.002 0.077±0.003
實施例17 0.069±0.002 0.078±0.001
實施例18 0.070±0.001 0.079±0.002
實施例19 0.071±0.002 0.076±0.003
實施例20 0.067±0.002 0.075±0.001
實施例21 0.068±0.001 0.077±0.003
實施例22 0.069±0.002 0.076±0.003
實施例23 0.070±0.001 0.079±0.002
實施例24 0.091±0.001 0.097±0.002
實施例25 0.089±0.002 0.097±0.002
實施例26 0.093±0.001 0.100±0.003
實施例27 0.090±0.002 0.098±0.002
實施例28 0.091±0.002 0.100±0.003
實施例29 0.090±0.001 0.097±0.002
實施例30 0.092±0.002 0.100±0.003
實施例31 0.091±0.002 0.098±0.001
表13 在500奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
比較例1 0.080±0.002 0.094±0.001
比較例2 0.028±0.001 0.033±0.001
實施例1 0.046±0.001 0.050±0.002
實施例2 0.047±0.002 0.052±0.001
實施例3 0.045±0.001 0.051±0.002
實施例4 0.048±0.003 0.054±0.001
實施例5 0.048±0.003 0.053±0.002
實施例6 0.045±0.003 0.051±0.001
實施例7 0.046±0.001 0.051±0.003
實施例8 0.044±0.002 0.050±0.002
實施例9 0.045±0.002 0.050±0.003
實施例10 0.044±0.003 0.052±0.001
實施例11 0.046±0.003 0.051±0.003
實施例12 0.046±0.002 0.053±0.001
實施例13 0.045±0.001 0.052±0.003
實施例14 0.046±0.002 0.052±0.003
實施例15 0.047±0.001 0.054±0.003
實施例16 0.043±0.002 0.050±0.002
實施例17 0.042±0.003 0.050±0.002
實施例18 0.045±0.002 0.052±0.003
實施例19 0.044±0.001 0.051±0.003
實施例20 0.045±0.003 0.052±0.002
實施例21 0.047±0.001 0.055±0.002
實施例22 0.047±0.002 0.054±0.001
實施例23 0.046±0.001 0.052±0.003
實施例24 0.055±0.003 0.061±0.002
實施例25 0.057±0.002 0.063±0.003
實施例26 0.054±0.003 0.061±0.002
實施例27 0.056±0.003 0.062±0.002
實施例28 0.057±0.001 0.064±0.002
實施例29 0.055±0.001 0.062±0.003
實施例30 0.056±0.002 0.063±0.001
實施例31 0.055±0.001 0.062±0.002
表14 在600奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
比較例1 0.072±0.002 0.088±0.002
比較例2 0.027±0.001 0.032±0.002
實施例1 0.037±0.002 0.040±0.001
實施例2 0.037±0.001 0.043±0.002
實施例3 0.039±0.003 0.046±0.001
實施例4 0.038±0.002 0.042±0.003
實施例5 0.037±0.001 0.044±0.002
實施例6 0.038±0.001 0.042±0.001
實施例7 0.037±0.002 0.046±0.002
實施例8 0.035±0.003 0.041±0.001
實施例9 0.036±0.002 0.043±0.001
實施例10 0.038±0.002 0.046±0.002
實施例11 0.035±0.002 0.043±0.001
實施例12 0.036±0.001 0.041±0.001
實施例13 0.038±0.002 0.043±0.001
實施例14 0.038±0.002 0.042±0.002
實施例15 0.037±0.001 0.045±0.003
實施例16 0.043±0.003 0.050±0.002
實施例17 0.044±0.002 0.050±0.001
實施例18 0.046±0.002 0.051±0.002
實施例19 0.046±0.001 0.052±0.002
實施例20 0.044±0.003 0.051±0.001
實施例21 0.043±0.002 0.050±0.001
實施例22 0.044±0.002 0.053±0.001
實施例23 0.046±0.001 0.054±0.002
實施例24 0.046±0.001 0.055±0.001
實施例25 0.047±0.002 0.053±0.003
實施例26 0.045±0.002 0.052±0.001
實施例27 0.046±0.001 0.053±0.002
實施例28 0.047±0.002 0.055±0.002
實施例29 0.044±0.001 0.051±0.001
實施例30 0.045±0.002 0.053±0.001
實施例31 0.047±0.002 0.052±0.001
如表12～14所示，與比較例1的組合物相比，實施例1～31的組合物表現出約兩倍或更多的穩定性。此外，通過實施例8～15的組合物和實施例24~ 31的組合物的結果，證實即使添加聚維酮，主要成分的含量也沒有顯著變化。
＜實驗例5＞ 奧替尼啶滲透性和穩定性的評估
在以下條件下進行高效液相色譜(HPLC)以分析奧替尼啶二鹽酸鹽的含量。
*奧替尼啶二鹽酸鹽含量分析
-設備：安捷倫科技1100 (DAD)；隨時間變化的濃度梯度
-柱：Zorbax Eclipse XDB-C8 (150×4.6毫米, 5.0微米)
-柱溫：15.0℃
-移動相：甲醇
-檢測器：紫外光檢測器
-檢測波長：220奈米
-進樣量：5.0微升
-樣品濃度：0.1毫克/毫升
-內標準材料：對羥基苯甲酸丁酯(butylparaben )
*奧替尼啶二鹽酸鹽含量(重量%)= 內標準材料量 ×奧替尼啶二鹽酸鹽面積×100x稀釋倍數/樣品量×內標準材料面積
＜實驗例5-1＞ 使用人體皮膚的皮膚滲透性評估
使用實施例1和比較例2的組合物在Franz擴散槽中評估奧替尼啶二鹽酸鹽對人體皮膚的皮膚滲透性。HuSKin(Hans Biomed Co.)用於人體皮膚。將其水合 2 小時，將 200 微升 每個測試樣品施加到供體室，以及 5 ml 含有 1.0% (w/v) 妥文 80 和 0.002% (w/v) 卡那黴素硫酸鹽的磷酸鹽緩衝液(PBS)被填充在受體室中。此時的擴散面積為1.13 cm2 。每次測量的樣品收集量為200 微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度600 rpm，溫度37±0.5℃，每次試驗重複3次。每 24 小時和 48 小時收集一次樣品。通過高效液相色譜[Agilent 1100(DAD)]分析所得樣品中奧替尼啶二鹽酸鹽的含量。結果如表15所示。
表15
樣品 24 小時 48小時
奧替尼啶二鹽酸鹽的滲透濃度(微克/ml) 奧替尼啶二鹽酸鹽的滲透濃度(微克/ml)
實施例1 2.22±0.17 3.88±0.21
比較例2 1.45±0.11 2.74±0.18
如表15所示，與比較例2的組合物相比，實施例1的組合物表現出更高的滲透濃度，24小時滲透濃度為1.5倍，48小時滲透濃度為1.4倍。因此，證實由艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1、8、16和24的組合物相較於奥替尼啶二鹽酸鹽單組份製劑的比較例2的組合物而言更有效地治療綠指甲。
＜實驗例5-2＞ 使用牛蹄的指甲滲透性試驗
使用實施例1和比較例2的組合物評估奧替尼啶二鹽酸鹽對牛蹄的滲透性。將牛蹄切成約1.0毫米厚的部分，插入Franz擴散槽中，並水合2小時。將 200 微升 的每個測試樣品施加到供體室，並在受體隔室中填充 5毫升含有 1.0% (w/v) 妥文80 和 0.002% (w/v) 卡那黴素硫酸鹽的磷酸鹽緩衝鹽液(PBS)。此時的擴散面積為1.13平方公分。每次測量的樣品收集量為200微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度600 rpm，溫度37±0.5℃，每次試驗重複3次。每 24 小時和 48 小時收集一次樣品。通過高效液相色譜[Agilent 1100(DAD)]分析所得樣品中奧替尼啶二鹽酸鹽的含量。結果如表16所示。
表16
樣品 24 小時 48小時
  奧替尼啶二鹽酸鹽的滲透濃度(微克/毫升) 奧替尼啶二鹽酸鹽的滲透濃度(微克/毫升)
實施例1 0.45±0.03 0.83±0.04
比較例2 0.32±0.02 0.51±0.03
如表16所示，與比較例2的組合物相比，實施例1的組合物表現出更高的滲透濃度，24小時滲透濃度為1.4倍，48小時滲透濃度為1.6倍。因此，證實了由艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1相較於奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物而言更有效地治療綠指甲。
＜實驗例5-3＞ 人體指甲滲透性的評估
取健康成人人體剪下的指甲，用PBS清洗，生理鹽水浸泡2小時。將水合的指甲插入Franz 擴散槽中。每天一次將100 微升的每個樣品(實施例1和比較例2的組合物)施加到供體室，持續10天，從受體室收集200 微升樣品。將含有 1.0% (w/v)妥文80和0.002% (w/v) 卡那黴素硫酸鹽的5毫升磷酸鹽緩衝液(PBS)裝入受體室。此時的擴散面積為1.13平方公分。每次測量的樣品收集量為200 微升，接受室中的溶液補充與收集量相同的量。攪拌速度為600 rpm，溫度為32±0.5℃，每次試驗重複次數為3次。在第 1 天的 1、3、7、13、21 和 24 小時以及從第 2 天到第 10 天每 48 小時收集樣品。通過高效液相色譜 [Agilent 1100 (DAD)]分析所得樣品中的奧替尼啶二鹽酸鹽含量。獲得的結果被確認為累積滲透濃度(微克/毫升)和標準偏差的平均值。結果如第6圖所示。
第6圖顯示根據實施例1和比較例2累積10天奧替尼啶二鹽酸鹽的滲透濃度的圖。如第6圖所示，與比較例1的組合物相比，實施例1的組合物表現出更高滲透濃度，在第1天滲透濃度為1.5倍，第2天累積滲透濃度為1.4倍，第6天累積滲透濃度為1.6倍，第10天累積滲透濃度為1.5倍。因此，證實了由艾菲康唑和奥替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1的組合物相較於奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物更有效地治療綠指甲。
＜實驗例5-4＞穩定性測試
將實施例1(艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑)和比較例2(奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑)的組合物裝入20毫升透明小瓶(vial)(10毫升/小瓶)中，密封並在65℃下保存5週(35 天)。測量了樣品在初始階段和65℃下5週後的UV/VIS吸收光譜。使用 Mega-800 分光光度計(Scinco，韓國)在不同波長(400奈米、500奈米和600奈米)下測量吸光度。吸光度的截止值在400奈米處為 0.3 AU(吸光度單位)，在 500奈米 處為 0.1 AU，在 600奈米處為 0.1 AU或更小。結果如表 17、18 和 19 所示。
表17 在400奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
實施例  1 0.078±0.002 0.083±0.002
比較例 2 0.029±0.002 0.034±0.001
表18 在500奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
實施例  1 0.046±0.001 0.050±0.002
比較例 2 0.028±0.001 0.033±0.001
表19 在600奈米的吸光度
樣品 起始階段 5週之後
實施例  1 0.037±0.002 0.040±0.001
比較例 2 0.027±0.001 0.032±0.002
如表17～19所示，與奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物相比，實施例1的組合物非常穩定。實施例1的組合物在400奈米的吸光度增加了6.4%，而比較例2的組合物增加了17.2%。實施例1的組合物在500奈米的吸光度增加了8.7%，而比較例2的組合物增加了17.9%。實施例1的組合物在600奈米的吸光度增加了8.1%，而比較例2的組合物增加了18.5%。因此，證實了艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的混合製劑組成的實施例1的組合物的穩定性優於奧替尼啶二鹽酸鹽單組分製劑的比較例2的組合物。
＜實施例32～43＞
實施例32～43的含艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的溶液按照表20所示的組分和組成製備。表20中各組分的含量表示佔總溶液的重量%。首先，通過將艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽溶解在乙醇中來製備儲備溶液。在室溫下將含有艾菲康唑和奧替尼啶二鹽酸鹽的乙醇溶液放入容器後，依序加入1,2-己二醇、甲基丙二醇、甘油、丁羥甲氧苯、乙二胺四乙酸二鈉、琥珀酸和純水。再加入乙醇調整總重量%(100w/w%)，用0.45μm過濾器過濾，製成澄清溶液。製備的溶液的pH值為5~7。使用表面張力計(Easy Dyne K20，KRUESS)在室溫(21~25℃)下測量每種溶液50克的表面張力。結果，製備的溶液密度為0.7～0.95克/立方公分，表面張力為18～35達因/公分。
表20
組成 實施例 (重量%)
實施例 32 實施例 33 實施例 34 實施例 35 實施例 36 實施例 37 實施例 38 實施例 39 實施例 40 實施例 41 實施例 42 實施例 43
艾菲康唑 0.001 10 20 0.005 0.01 0.05 0.1 0.5 1 3 5 15
奧替尼啶二鹽酸鹽 10 5 0.001 8 5 3 1 0.5 0.1 0.05 0.01 0.005
1,2-己二醇 3.00 3.00 1.00 3 3 3 3 3 3 3 3 1
甲基丙二醇 1.00 1.00 1.00 1 1 1 1 1 1 1 1 1
甘油 4.00 4.00 - 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 -
丁羥甲氧苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二鈉 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
琥珀酸 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
乙醇 79.8488 74.8498 75.8488 81.8448 84.8398 86.7998 88.7498 88.8498 88.7498 86.7998 84.8398 80.8448
純水 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總量(%) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
＜實驗例6＞ 評估抗微生物活性的感受性測試
以與實驗的實施例1相同的方式評估抗微生物活性。比較實施例32～43的組合物對每種微生物的最小抑制濃度(MIC90 )，結果請參照表21。
表21
菌株 最小抑制濃度(MIC90 ，體積%)
實施例 32 實施例 33 實施例 34 實施例  35 實施例  36 實施例  37 實施例  38 實施例  39 實施例  40 實施例  41 實施例  42 實施例  43
紅色毛癬菌(T. rubrum) ATCC 28188 0.0012 0.00008 0.00003 0.0010 0.0008 0.0006 0.0003 0.0001 0.00026 0.00020 0.00015 0.00010
鬚毛癬菌(T. mentagrophytes) ATCC 18748 0.0009 0.000007 0.000001 0.0004 0.0008 0.0007 0.0005 0.0003 0.0001 0.00015 0.00017 0.000008
黑麴菌 (A. niger) ATCC 9642 0.003 0.00009 0.00004 0.00002 0.00009 0.0002 0.0004 0.0007 0.0043 0.0090 0.020 0.050
白色念珠菌 (C. albicans) ATCC 10231 0.0012 0.0043 0.012 0.0009 0.0012 0.0014 0.0015 0.0019 0.0024 0.0031 0.0040 0.0050
綠膿桿菌 (P. aeruginosa) ATCC 9027 0.0024 0.0152 0.026 0.0011 0.0026 0.0038 0.0041 0.054 0.070 0.092 0.162 0.198
金黃色葡萄球菌 (S. aureus) ATCC 6538 0.0015 0.00484 0.043 0.010 0.0015 0.0021 0.0036 0.012 0.046 0.095 0.176 0.258
如表21所示，與不含奧替尼啶二鹽酸鹽的比較例1的組合物相比，實施例32～43的組合物對指甲真菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗微生物活性顯著提高。如上所述，由於實施例32～43的醫藥組合物對甲癬、體癬和綠指甲的病原微生物表現出良好的感受性測試結果，預期該組合物可同時治療上述病原微生物，並且顯示出優異的臨床治療效果。
如上所述，本發明的組合物的優點在於對癬(例如甲癬、體癬)具有優異的治療效果，還可以治療綠指甲。此外，本發明組合物的抗真菌效果遠高於常規的艾菲康唑單組分製劑，對革蘭氏陰性菌(例如綠膿桿菌)和革蘭氏陽性菌(例如金黃色葡萄球菌)具有極好的抗細菌效果，使得該組合物可用於預防或治療甲癬、體癬和綠指甲中的至少其一。此外，本發明的組合物由於其快速的抗菌效果而具有高的藥物順應性，並且具有快速的藥物滲透進入皮膚或指甲的速度和優異的藥物滲透性。另外，由於本發明的醫藥組合物即使在65℃下保存5週或更長時間，其物理性質也不會發生變化(例如發生沉澱或變色、有效成分含量變化等)，可以確保組合物的穩定性。
本案發明人進行了各種研究，為了進一步改善現有艾菲康唑單成分製劑對甲癬的治療效果，開發出即使長期保存也不會改變物理性質(例如變色)的穩定性優異的醫藥組合物。
結果，本案發明人通過揭示包含作為有效成分的艾菲康唑或其醫藥上可接受的鹽以及奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的組合物完成了本發明的醫藥組合物的技術，具有顯著提高的抗真菌活性和優異的抗細菌活性（對革蘭氏陰性菌(例如綠膿桿菌)和革蘭氏陽性菌(例如金黃色葡萄球菌)），表現出進入皮膚或指甲之快速的藥物滲透率，具有優異的藥物滲透性，即使在 65℃ 下儲存 5 週或更長時間也表現出優異的穩定性。
亦即，由於本發明的各個實施例的組合物具有廣泛的抗微生物效果(包括抗真菌效果和抗細菌效果)，因此可以同時治療甲癬、體癬和綠指甲的病原微生物，並獲得優異的治療效果。此外，本發明的組合物表現出對皮膚和指甲的改善的藥物滲透性並且可以在高溫下保持熱穩定性，因此它可以更有效和有用地用作用於治療目的的醫藥組合物。
根據本發明的各種實施例，由於本發明的組合物中不含環甲基矽氧烷，因此可以解決環甲基矽氧烷對環境的危害問題。
此外，根據本發明的各種實施例，可以通過控制賦形劑(vehicle)的含量，使得易燃溶劑(例如乙醇)的含量在組合物的總重量內降低，來改善工業安全性(例如，儲存、處理和/或運輸過程中的安全性)。
如上所述，已經通過實施例對本發明進行了詳細說明，但由於上述實施例僅結合本發明的優選實施例進行了說明，不應理解為本發明僅限於這些實施例，本發明的範圍應通過以下申請專利範圍及其均等物來理解。
產業利用性
由於本發明的組合物具有廣泛的抗微生物效果(包括抗真菌效果和抗細菌效果)，因此可以同時治療甲癬、體癬和綠指甲的病原微生物，並達到極好的治療效果。此外，本發明的組合物表現出對皮膚和指甲的改善的藥物滲透性並且可以在高溫下保持熱穩定性，因此它可以更有效和有用地用作用於治療目的的醫藥組合物。
此外，根據本發明的實施例，可以通過控制賦形劑的含量，使得易燃溶劑(例如乙醇)的含量在組合物的總重量內降低，來改善工業安全性(例如，儲存、處理和/或運輸過程中的安全性)。
無
第1圖顯示依照比較例1和各種實施例的活體內(in vivo )抗真菌實驗結果的圖。 第2圖顯示依照比較例1和各個實施例的活體內抗細菌效果的圖。 第3圖顯示依照比較例1和各種實施例的10天中艾菲康唑的累積滲透濃度的圖。 第4圖顯示依照實施例1和比較例2的活體內抗真菌實驗結果的圖。 第5圖顯示依照實施例1和比較例2的活體內抗細菌效果的圖。 第6圖顯示依照實施例1和對比例2的10天中奥替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)的累積滲透濃度的圖。
Figure 110127763-A0101-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種用於預防或治療癬的醫藥組合物，包括作為有效成分的一艾菲康唑或一艾菲康唑的醫藥上可接受的鹽；以及一奧替尼啶或一奧替尼啶的醫藥上可接受鹽。
  2. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中癬為甲癬、體癬或綠指甲。
  3. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該艾菲康唑的醫藥上可接受的鹽為選自由無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽和胺鹽所組成之群組中的至少其一。
  4. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該艾菲康唑或該艾菲康唑的醫藥上可接受的鹽的含量為該醫藥組合物總重量的0.001～20重量%。
  5. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該奧替尼啶的醫藥上可接受的鹽為選自由無機離子鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽和胺鹽所組成之群組中的至少其一。
  6. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該奧替尼啶或其醫藥上可接受的鹽的含量為組合物總重量的0.001～10重量%。
  7. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物更包括一添加劑，該添加劑為選自由溶劑、抗氧化劑、螯合劑、滲透劑、成膜劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、包衣劑、乳化劑、壓敏黏合劑、界面活性劑、膠凝劑、增溶劑、緩沖劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、氣溶膠推進劑、甜味劑、著色劑、調味劑、穩定劑、基質、pH調節劑和賦形劑所組成之群組中之至少其一。
  8. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中通過卡爾費雪法測定的該醫藥組合物的含水量為0.001～95%。
  9. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物的pH值為2～10。
  10. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物的表面張力為1～75達因/公分。
  11. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物的劑型選自由溶液、軟膏劑、乳液、乳膏劑、凝膠劑、乳化劑、懸浮液、粉末壓塊、糊劑、棒狀劑、膏藥、貼劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、膠劑、口含錠、黏膜附著劑、吸入劑、微膠囊、清潔劑、沐浴劑、注射劑、栓劑、脂質體和噴霧劑所組成之群組中的其一。
  12. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物的密度為0.001～2克/立方公分。
  13. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物配製成吸入或口服製劑、包括外用製劑的腸胃外製劑和注射劑的形式。
  14. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物的日劑量為0.0001～300克/日。
  15. 如請求項1所述之用於預防或治療癬的醫藥組合物，其中該醫藥組合物為無色或淡黃色，在65℃保存至少5週後顏色不變。
  16. 一種如請求項1至15中之任一項所述之組合物在製備用於預防或治療癬的藥物中的用途。
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