KR20150002676A

KR20150002676A - 질 염증에서의 병원성 질 균막의 예방 및 치료를 위한 양쪽성 계면활성제의 용도

Info

Publication number: KR20150002676A
Application number: KR1020147029108A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 아벨스; 우리치 크니; 미카엘 죠에베르트
Original assignee: 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2013-03-19
Publication date: 2015-01-07
Also published as: RU2014141897A; HK1201189A1; US20150164837A1; EP2827854A1; AU2013237576A1; WO2013139796A1; NZ630347A; CA2865687A1; MX2014011218A; SG11201405778WA; CN104244942A; JP2015510914A

Abstract

본 발명은 질 염증의 예방 및/또는 치료, 특히 질 염증에서의 병원성 질 균막의 예방 및 치료에 사용되는 양쪽성 계면활성제에 관한 것일 뿐만 아니라 상기 양쪽성 계면활성제를 유효 성분으로서 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

질 염증에서의 병원성 질 균막의 예방 및 치료를 위한 양쪽성 계면활성제의 용도{Use of amphoteric surfactants for the prevention and treatment of pathogenic vaginal biofilms in vaginal infections}

본 발명은 질 염증의 예방 및/또는 치료, 특히 질 염증에서의 병원성 질 균막의 예방 및 치료에 사용되는 양쪽성 계면활성제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질 염증의 예방 및/또는 치료를 위한 적어도 하나의 양쪽성 계면활성제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

질 염증은 부인과 전문의에 의해 진단되는 가장 흔한 질병들 중 하나이다. 질 염증은 락토바실리(Lactobacilli)로 실질적으로 구성된 정상적 질내 균총(vaginal flora)의 불균형으로 인해 발병될 수 있다. 락토바실리는 질이 산성 환경이 되도록 할 뿐만 아니라 경쟁 관계의 병원체(pathogenic agent) 성장을 억제시키는 물질이 생성되도록 한다. 외부 또는 내부 인자들에 의한 정상적 질 환경의 변화로 인해, 상기 병원체가 급증함으로써 질 염증이 유발될 수 있다. 상기 병원체의 가능한 예로는 바실러스(bacilli), 펑거스(fungi) 또는 바이러스(viruses)가 있다.

세균성 질염(bacterial vaginosis)(BV)은 세계적으로 가장 흔한 질내 균총의 세균학적 질환(microbiological disorder)이다. 락토바실러스로 주로 구성된(actobacillus-dominant) 질내 균총을 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)와 같은 혐기성 박테리아가 뒤덮는다. 이러한 뒤덮음으로 말미암아 락토바실리의 양이 감소하고 질의 pH가 증가한다. 세균성 질염은 생식가능한 연령대의 여자에게서 주로 발견된다. 유병률(prevalence)은 백인 여자의 약 5-15%, 아프리카계 미국 흑인 여자의 45-55%, 그리고 아시아계 여자의 약 20-30%이다. 임산부에게서 세균성 질염의 발병률은 약 10-20%인데, 조산 또는 늦은 유산(late miscarriage)과 같은 유해 임신 결과(adverse pregnancy outcomes)를 종종 수반한다. 세균성 질염은 HIV 및 음부 포진(genital herpes)과 같은 STI(sexual transmitted infections)의 위험을 증가시킨다.

세균성 질염을 앓는 여자들의 약 50%만이 그 증상을 알리고 있다. 증상을 보이는 세균성 질염을 앓는 여자들은 기분 나쁜 비린내 및 물 같은 균질의 회색 질 분비물로 고통을 받지만 질에는 염증의 징후가 나타나지 않는다. 세균성 질염으로 진단을 내리기 위해서는, 다음의 네 가지 암젤 기준들(Amsel criteria) 중 세 가지를 만족하여야 한다: 균질한 회색-백색 분비물, 비린내, 4.5 초과의 질 pH, 및 습식 마운트 마이크로스코피(wet mount microscopy) 상의 클루 세포(clue cells). 또한, 질액의 현미경 분석이 세균성 질염의 진단에 도움이 된다. 이를 위하여, 염색된 및 염색되지 않은 질액이 사용될 수 있다. 질액에서 발견되는 락토바실리, 작은 그람-음성 간균(small Gram-negative rods) 및 휘어진 그람-가변성 간균(curved Gram-variable rods)의 개수를 지칭하는 뉴젠트 스코어(Nugent score)를 결정하기 위하여 그람 염색(Gram staining)이 이용된다. 7점과 10점 사이의 뉴젠트 스코어는 세균성 질염을 가리킨다. 염색되지 않은 프레시(fresh) 질액을 현미경으로 검사하면, 세균성 질염이 존재할 경우, 과립 혐기성 균총(granular anaerobic flora)이 보이거나, 백혈구가 보이지 않거나, 또는 방기저세포(parabasal cells)의 존재가 나타난다(Donders, CME Review Article 2010, Vol. 65, No.7).

요즘, 세계적으로 균막 관련 염증들이 의학적 관심을 점점 더 받고 있다. 폐색성 폐질환(obstructive lung disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 세균성 심내막염(bacterial endocarditis), 치주질환(periodontal disease), 인체 삽입 의료기구[예를 들어, 중심 정맥 카테터(central venous catheters), 요도관(urinary catheters), 심장 판막(heart valves)]로 인한 염증들, 및 심지어 담석(gallstone) 형성과 같은 지속적 염증 및 만성적 질병이 세균성 균막(의 성장 및 지속)에 의해 야기되거나 악화되는 것으로 발견되었다(Donlan, Emerging Infectious Diseases, 2001, Vol. 7, No. 2; Ramage et al., Current Opinion in Infectious Diseases, 2010, 23: 560-565; Swidsinski et al., Obstetrics & Gynecology, Vol. 106, No. 5, Part 1, 2005).

또한, 세균성 질염에서 세균성(다균성) 균막이 세균성 질염의 재발에 잠재적으로 어떤 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 균막들은 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)로 주로 이루어진 것으로 보고되고 있다. 한 연구는, 가드네렐라(Gardnerella)(60-95%), 아토포비움(Atopobium)(1-40%) 및 락토바실리(Lactobacilli)(1-5%, 균막 시료의 20%에서만)로 주로 이루어진 다균성 균막이 세균성 질염에 걸린 여성의 90%에서 확인될 수 있음을 보여주었다(Swidsinski et al., Obstetrics & Gynecology, Vol. 106, No. 5, Part 1, 2005).

본 기술분야에서 균막은 세포외 고분자 물질(EPS)의 매트릭스에 박혀 있는 표면 연관 세균 군집(surface-associated microbial communities)으로 정의된다.

이 매트릭스는 보호 장벽으로 작용하며, 세균성 세포들이 자기들끼리 붙을 수 있도록 하고, 금속, 돌, 플라스틱, 대동맥 판막 또는 카테터(catheters) 및 인체 조직과 같은 표면에 붙을 수 있도록 한다. 균막은 거의 모든 종류의 표면상에서 발견될 수 있는데, 영양분, 습기 및 미생물이 균막을 형성하는데 필요한 모든 것들이다.

플랑크톤 (부유) 형태의 세균과 균막 (고착) 형태의 세균 사이에는 몇 가지 뚜렷한 차이점들이 있다. 균막 내에 배치되어 있는 세균 종들은, 플랑크톤 형태로 자라는 동일한 종들에 비해, 건조 또는 UV 조사와 같은 스트레스 요인들, 특히 항생제 치료(antibiotic treatment)에 더 큰 내성을 갖는다.

균막은 없애기 어렵다. 이 현상을 야기하는 것으로 설명될 수 있는 몇 가지 가능한 원인들이 있다. 구입 가능한 항생제들의 대부분이 플랑크톤 형태로 자라는 세균에 대한 살균 활성에 대해서만 테스트되었다는 것이 하나의 설명이 될 수 있다. 따라서, 그 물질은 플랑크톤 형태의 세균에 대해서는 매우 효과적이지만, 균막 형태의 세균에 대해서는 거의 효과가 없다. 균막 세균의 큰 다양성, 또는 신진대사적으로 정지된(quiescent) "존속성 세포들(persister cells)"의 형성이 다른 원인들이 될 수 있다. 이들은 단백질 합성 또는 DNA 복제 같은 항생제 타겟들을 "턴 오프"시킬 수 있고, 따라서 항생제에 잘 견딘다(Percival et al., Wound Rep Reg 2011, 19:1-9). 이 세포들은 치료 후에도 존속하여, 사멸한 세포들에 의해 방출된 분자들 및 DNA 조각들은 물론이고 기존의 EPS 매트릭스도 재활용함으로써 새로운 균막을 만들어낼 수 있다(Costerton, The Biofilm Primer; 2007, Lewis et al., Annu Rev Microbiol 2010, 64:357:72).

통상적으로, 세균성 질염은 질내로(intravaginally) 또는 경구적으로(orally) 투약되는 메트로니다졸(metronidazole) 또는 질내로 투약되는 클린다마이신(clindamycin)과 같은 항생제로 치료된다. 정확한 치료가 수행되고 94%까지의 높은 초기 치유율을 보인 후에도(Brandt et al., EJOG 2008, 141:158-62), 재발율이 높다. 여성의 30-50%가 메트로니다졸 또는 클린다마이신으로 치료 후 2 내지 3 개월 내에 재발을 경험한다(Vestraelen and Verhelst, Anti Infect.Ther, 2009, 7(9), 1109-1124). 따라서, 이러한 경우들에 있어서, 항생제는 세균에 의해 유발되는 세균성 질염을 단지 경미하게 억제할 뿐이다. 예를 들어, 한 연구에 있어서, 세균성 질환을 앓는 18명의 여성들이 경구용 메트로니다졸로 7일간 치료받았다. 후속적으로, 세균성 균막의 존재 및 활성이 발견되었다. 1주일 간의 치료 후에, 환자들은 아무런 증상(분비물, 악취, 클루 세포)을 보이지 않았다. 5주 후의 후속 평가를 통해, 질 pH, 뉴젠트 스코어, 균막 밀도 및 균막 형성용이성(amenability)이 시간이 흐름에 따라 증가한 것으로 나타났다. 지속성 가드네렐라 바지날리스 및 아토포비움 버자이너(Atopobium vaginae) 세포들이 균막 내에 존재하는 것이 나타났는데, 이것들은 메트로니다졸에 상대적으로 접근하기 어렵다. 따라서, 이 연구에서는, 질 균막이 메트로니다졸에 의해 일시적으로 억제되었지만 치료 직후에 그 활성이 회복되었다(Swidwinski et al., J. of. Obstetrics & Gynecology 2008, 198:97.e1-97.e6). 가드너(Gardner)와 듀크스(Dukes)는, 가드네렐라 바지날리스[그 당시엔, 헤모필루스 바지날리스(Haemophilus vaginalis)]에 감염되어 세균성 질염의 전형적 증상을 나타내고 있는 환자들의 질로부터 얻은 물질을 건강한 여성들의 질에 접종하면, 가드네렐라 바지날리스만을 분리하여 접종하는 경우와 달리, 세균성 질염[그 당시엔, 에이치. 바지날리스 바지니티스(H. vaginalis vaginitis)]의 임상적 징후가 나타난다는 사실을 첫 번째로 밝힌 사람들이다(Gardner and Dukes, Am J Obstet Gynecol 1955, 69(5):962-76). 더욱 최근의 연구들에서, 공생 형태의 가드네렐라 바지날리스와 병원(病原) 분리 형태의 가드네렐라 바지날리스의 게놈들(genomes)이 비교되었다. 병원 분리 형태가 균막 형성력이 더 높은 것으로 나타났다. 따라서, 플랑크톤 형태로 자라는 것과는 달리, 균막 모드(mode) 라이프(life)의 가드네렐라 바지날리스는 세균성 질염의 발병 및 재발에 결정적일 수 있다(Harwich et al., BMC Genomics 2010, 11:375).

US2009/0181106A1는 EDTA와 함께 붕산을 항균제로서 사용하는 균막 치료용 조성물을 개시하고 있다.

US2006/0223765는 알킬-글리코시드와 같은 단당류 베이스의 비이온성 계면활성제를 유효 성분으로 채택하는 질 염증 억제 및/또는 치료 방법을 개시하고 있다.

문헌[Catalone et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(4), 1509-1520]은, 질 살균제(vaginal microbiocide)로서 C31G[알킬 디메틸 글리신 및 알킬 디메틸 아민 옥사이드의 등몰(equimolar) 혼합물]의 사용을 개시하고 있다. 문헌[Birnie et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44(9), 2514-2517] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001,90 (9)]은 알킬 베타인 및 알킬 디메틸 아민 옥사이드의 혼합물들을 그 사슬 길이를 달리하면서 살균 거동에 대해 평가한 것을 개시하고 있다.

상술한 선행기술에 여전히 존재하는 문제점을 고려하여, 본 발명의 기본적인 목적은 질 염증의 향상된 치료/예방을 제공하는 것이다. 특히, 세균성 질염을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 뿐만 아니라, 특히 세균성 질염이 재발된 여성의 균막(가드네렐라 바지날리스 균막과 같은)을 없애는 것이 목적이다. 바람직하지 않은 부작용들을 피하고 재발율을 상당히 감소시키는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 의해 상술한 문제점들이 놀랍게도 해결되었다. 즉, 양쪽성 계면활성제가 질 염증, 특히 (병원성) 균막 형성에 수반되는 세균성 질염의 형성을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 특히, 지속성 질 가드네렐라 바지날리스 (세균성) 균막이 효과적으로 제거될 수 있을 뿐만 아니라 예방될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 양쪽성 계면활성제가, 예를 들어 가드네렐라 바지날리스 균막으로 인한 (재발성) 세균성 질염을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.

메트로니다졸 또는 클린다마이신과 같은 항생제를 이용하는 가이드라인-부합(guideline-compatible) 치료조차도 체내에서는 물론이고 균막 모델 내에서도 균막을 효과적으로 제거하지 않는 것을 고려할 때, (가드네렐라 바지날리스 균막과 같은) 균막에 대한 양쪽성 계면활성제의 효과는 더욱더 두드러진다. 마찬가지로, 세균성 질염을 앓고 있는 여성을 400 mg의 목시플록사신(moxifloxacin)으로 5일 동안 치료하여도 부착된 세균이 단지 억제될 뿐이고 제거되지는 않는다.

결과적으로, 본 발명은, 질 염증의 예방 및/또는 치료용 양쪽성 계면활성제에 관한 것이고, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 이러한 계면활성제를 질 염증의 예방 및/또는 치료를 위한 유효 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 자세한 설명

계면활성제(surfactant)란 용어는 표면-활성 제제(surface-active agent)의 축약어이다. 계면활성제들은 양친매성(amphipathic) 분자들인데, 이것은 이들이 유용성(oil-soluble) 그룹 및 수용성(water-soluble) 그룹, 즉 친유성 부분 및 친수성 부분으로 이루어졌음을 의미한다. 계면활성제는 친수성 부분 및 그 전하에 의해 비이온성, 양이온성, 음이온성 및 양쪽성 계면활성제들로 분류된다. 비이온성 계면활성제들의 친수성 부분은 하전되어 있지 않다. 이들은 해리될 수 있는 작용기를 전혀 포함하지 않지만, 에테르, 케톤 및 알코올과 같은 하나 이상의 극성기들을 갖는다. 자주 이용되는 비이온성 계면활성제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르이다. 양이온성 계면활성제들은 그 친수성 부분에서 양으로 하전되어 있다. 이들의 대부분은 반대 이온으로서 할로겐화물을 갖는 4차 암모늄 화합물들, 예를 들어 디스테아릴디메틸암모늄 클로라이드(distearyldimethylammonium chloride)이다. 음이온성 계면활성제들의 친수성 부분은 음으로 하전되어 있다. 이들은 종종 반대 이온으로서 알칼리(alkali) 또는 알칼린(alkaline) 원자들과 함께 카르복시, 알콕사이드, 설포네이트 또는 설페이트 작용기들을 가지고 있다. 음이온성 계면활성제의 예로는 소듐라우릴 설페이트(sodiumlauryl sulfate)가 있다.

본 발명은 양쪽성 계면활성제 및 그것을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, pH 값에 따라, 양쪽성 계면활성제의 친수성 부분은 양으로 하전되어 있거나 하전될 수 있는 적어도 하나의 작용기는 물론이고 음으로 하전되어 있거나 하전될 수 있는 적어도 하나의 작용기를 포함한다. 양으로 하전되어 있거나 하전될 수 있는 작용기들은 예를 들어 아민 또는 암모늄 화합물들이다. 음으로 하전되어 있거나 하전될 수 있는 작용기들은 예를 들어 카르복시, 카르복실레이트, 설포네이트 또는 설페이트 작용기들이다.

양쪽성 계면활성제들의 이점은 이들의 무해성(harmlessness)이다. 이들의 안전성은 샴푸 또는 샤워 겔과 같은 많은 화장품들에서 사용되는 것에 의해 입증된다. 더욱이, 비이온성 및 양이온성 계면활성제들과는 달리, 양쪽성 계면활성제들은 순하고 자극성이 없기 때문에 피부에 잘 맞는다.

본 발명에 따라 질 염증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 양쪽성 계면활성제들은, 친유성 부분 외에도, 긴 사슬(C₆-C₂₄과 같은)의 알킬기 또는 아실기, 적어도 하나의 아민 또는 암모늄 작용기, 및 -COOH 및 -SO₃H로부터 선택되는 분자내 염(inner salts) 형성을 위한 적어도 하나의 작용기를 더 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 양쪽성 계면활성제들은 암포아세테이트(amphoacetates), 암포디아세테이트(amphodiacetates), 암포프로피오네이트(amphopropionates), 암포디프로피오네이트(amphodipropionates), 설포베타인(sulfobetaines), 및 하이드록시설타인(hydroxysultaines)이다[INCI 명명법에 의함: 화장품 물질들 및 성분들에 대한 정보가 수록된 유럽 연합 데이터베이스 (CosIng)].

바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 암포아세테이트, 암포디아세테이트, 암포프로피오네이트, 암포디프로피오네이트, 하이드록시설타인, 또는 이들의 혼합물이다. 이들 양쪽성 계면활성들은 피부에 특히 잘 맞고 피부 자극을 유발하지 않는데, 질 점막이 매우 민감하기 때문에 질 장애를 치료함에 있어서 이러한 특성은 매우 중요하다.

더욱 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 알킬암포아세테이트(alkylamphoacetate), 알킬암포디아세테이트(alkylamphodiacetate), 알킬암포프로피오네이트(alkylamphopropionate), 알킬암포디프로피오네이트(alkylamphodipropionate) 및/또는 알킬아미도프로필 하이드록시설타인(alkylamidopropyl hydroxysultaine)이고, 바람직하게는, C₆-C₂₄ 알킬암포아세테이트, C₆-C₂₄ 알킬암포디아세테이트, C₆-C₂₄ 알킬암포프로피오네이트, C₆-C₂₄ 알킬암포디프로피오네이트 및/또는 C₆-C₂₄ 알킬아미도프로필 하이드록시설타인이며, 더욱 바람직하게는, C₈-C₁₈ 알킬암포아세테이트, C₈-C₁₈ 알킬암포디아세테이트, C₈-C₁₈ 알킬암포프로피오네이트, C₈-C₁₈ 알킬암포디프로피오네이트 및/또는 C₈-C₁₈ 알킬아미도프로필 하이드록시설타인이다. 더욱더 바람직하게는, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 코코암포아세테이트(cocoamphoacetate), 라우로암포아세테이트(lauroamphoacetate), 카프로암포아세테이트(caproamphoacetate), 카프릴암포아세테이트(caprylamphoacetate), 스테아로암포아세테이트(stearoamphoacetate), 이소스테아로암포아세테이트(isostearoamphoacetate), 미리스토암포아세테이트(myristoamphoacetate), 코코암포디아세테이트(cocoamphodiacetate), 라우로암포디아세테이트(lauroamphodiacetate), 카프로암포디아세테이트(caproamphodiacetate), 카프릴암포디아세테이트(caprylamphodiacetate), 스테아로암포디아세테이트(stearoamphodiacetate), 이소스테아로암포디아세테이트(isostearoamphodiacetate), 미리스토암포디아세테이트(myristoamphodiacetate), 코코암포프로피오네이트(cocoamphopropionate), 라오로암포프로피오네이트(lauroamphopropionate), 카프로암포프로피오네이트(caproamphopropionate), 카프릴암포프로피오네이트(caprylamphopropionate), 스테아로암포프로피오네이트(stearoamphopropionate), 이소스테아로암포프로피오네이트(isostearoamphopropionate), 미리스토암포프로피오네이트(myristoamphopropionate), 코코암포디프로피오네이트(cocoamphodipropionate), 라오로암포디프로피오네이트(lauroamphodipropionate), 카프로암포디프로피오네이트(caproamphodipropionate), 카프릴암포디프로피오네이트(caprylamphodipropionate), 스테아로암포디프로피오네이트(stearoamphodipropionate), 이소스테아로암포디프로피오네이트(isostearoamphodipropionate), 미리스토암포디프로피오네이트(myristoamphodipropionate), 코코아미도프로필 하이드록시설타인(cocoamidopropyl hydroxysultaine), 라우라미도프로필 하이드록시설타인(lauramidopropyl hydroxysultaine), 카프라미도프로필 하이드록시설타인(capramidopropyl hydroxysultaine), 카프릴아미도프로필 하이드록시설타인(caprylamidopropyl hydroxysultaine), 스테아라미도프로필 하이드록시설타인(stearamidopropyl hydroxysultaine), 이소스테아라미도프로필 하이드록시설타인(isostearamidopropyl hydroxysultaine), 및 미리스타미도프로필 하이드록시설타인(myristamidopropyl hydroxysultaine)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에 의하면, 상술한 양쪽성 계면활성제들의 임의의 혼합물이 채용될 수도 있다.

바람직한 실시예에 의하면, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 C₆-C₂₄ 알킬암포아세테이트이며, 바람직하게는 코코암포아세테이트, 라우로암포아세테이트, 카프로암포아세테이트, 카프릴암포아세테이트, 스테아로암포아세테이트, 이소스테아로암포아세테이트, 및 미리스토암포아세테이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

더욱 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 C₆-C₂₄ 알킬암포디아세테이트이며, 바람직하게는 코코암포디아세테이트, 라우로암포디아세테이트, 카프로암포디아세테이트, 카프릴암포디아세테이트, 스테아로암포디아세테이트, 이소스테아로암포디아세테이트, 및 미리스토암포디아세테이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

더욱 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 C₆-C₂₄ 알킬암포프로피오네이트이며, 바람직하게는 코코암포프로피오네이트, 라우로암포프로피오네이트, 카프로암포프로피오네이트, 카프릴암포프로피오네이트, 스테아로암포프로피오네이트, 이소스테아로암포프로피오네이트, 및 미리스토암포프로피오네이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

더욱 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 C₆-C₂₄ 알킬아미도프로필 하이드록시설타인이며, 바람직하게는 코코아미도프로필 하이드록시설타인, 라우라미도프로필 하이드록시설타인, 카프라미도프로필 하이드록시설타인, 카프릴아미도프로필 하이드록시설타인, 스테아라미도프로필 하이드록시설타인, 이소스테아라미도프로필 하이드록시설타인, 및 미리스타미도프로필 하이드록시설타인으로부터 선택되거나, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 양쪽성 계면활성제는 코코암포아세테이트 또는 라우로암포아세테이트(바람직하게는, 소듐 코코암포아세테이트 또는 소듐 라우로암포아세테이트), 코코암포프로피오네이트(바람직하게는, 소듐 코코암포프로피오네이트), 코코암포디아세테이트(바람직하게는, 디소듐 코코암포디아세테이트), 또는 코코아미도프로필 하이드록시설타인이다.

특히, 소듐 코코암포아세테이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 코코암포프로피오네이트, 디소듐 코코암포디아세테이트 및 코코아미도프로필 하이드록시설타인 각각은 (a) 질 염증(특히, 질 균막이 있는 질 염증)의 예방 및/또는 치료에 탁월한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, (b) 피부 적합성(비자극적 거동) 면에서 우수한 특성을 제공한다.

본 발명에 의하면, 상술한 양쪽성 계면활성제들은 질 염증의 예방 및/또는 치료를 위한 활성 화합물들로서 사용된다.

본 발명에 의해 정의되는 질 염증은 바람직하지 않은 특징들을 갖는 질의 임의의 감염 상태 또는 장애를 포함한다. 질 염증은 곰팡이[칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 스페시즈(Candida spec.)와 같은] 또는 세균[가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 아토포비움 버자이너(Atopobium vaginae), 모빌룬커스 스페시즈(Mobiluncus spp.), 프레보텔라 스페시즈(Prevotella spp.), 및 미코플라즈마 호미니스(Mykoplasma hominis)]에 의해 야기될 수 있다. 본 발명에 의해 정의되는 질 염증은 (병원성) 질 균막을 수반하는 것이 좋다. 본 명세서에서 "균막"은 세포외 고분자 물질(EPS)의 매트릭스에 박혀 있는 표면 연관 세균 군집(surface-associated microbial communities)으로 정의된다. 본 명세서에서 "수반한다"고 함은 질 염증과 함께 질 균막이 나타나는 것을 의미한다. 질 균막이 일반적으로 질 염증들에 반드시 존재하는 것이 아니라는 점을 주의하는 것이 중요하다. 그와 정반대로, 질 균막은 특정 질 염증들과 결부되어서만 발견된다. 질 균막은 칸디다 질염(vulvovaginal candidiasis) 또는 세균성 질염(bacterial vaginosis)에서 관찰되고 있다. 이들 질병들은, 질 균막이 존재하는 것으로 나타난다면, 본 발명에 의해 치료 및/또는 예방되기에 좋은 조건들이다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 조건은 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)에 의해 야기된 질 균막을 수반하는 세균성 질염이다.

양쪽성 계면활성제를 가할 경우 상술한 질 균막들이 효과적으로 제거된다는 것이 본 발명에 의해 놀랍게도 발견되었다. 더욱이, 균막들이 효과적으로 제거될 뿐만 아니라 그 발생 비율도 현저히 감소된다. 따라서, 양쪽성 계면활성제는 질 염증의 치료는 물론이고 예방에 효과적인데, 질 염증이 질 균막을 수반하는 경우에 특히 그렇다. 이론에 얽매임 없이, 본 발명자들은 균막에 양쪽성 계면활성제를 투약하는 것이 EPS 구조를 파괴함으로써 균막 세균을 그 보호 환경으로부터 방출한다고 믿는다. 노출된 병원성 세균들은 이제 살균 물질(항생물질 및 소독물질 또는 심지어 양쪽성 계면활성제와 같은 약학적 활성 물질)을 접하게 되고, 그로 인해 더욱 쉽게 죽을 수 있다. 특히, 배양 가능한(culturable) 세포는 아니지만 생존(vaible) 세포로도 지칭되는 휴지 세포들(quiescent cells)이 그 신진대사 활동을 하도록 강제됨으로써 통상적인 항생제 치료 또는 항진균 치료에도 잘 듣게 된다. 또한, 놀랍게도, 상기 계면활성제는 EPS와 상호작용하여 이를 파괴할 뿐만 아니라 세포막 물질과도 직접적으로 상호작용함으로써 병원체의 생존력에도 영향을 미친다.

본 발명에 의해 치료 및/또는 예방될 질 염증은 락토바실리(Lactobacilli)의 손실(loss)로 특징지어지는 것이 바람직하다. 건강한 질 환경에서는 산성 환경을 보장하고 불쾌한 다른 병원성 세균의 성장을 억제하기 위하여 충분한 락토바실리가 존재한다. 내부 또는 외부 영향으로 인해 질 환경 밸런스가 락토바실리에 불리하게 변화될 경우, 불쾌한 세균들, 예를 들어 가드네렐라 바지날리스, 아토포비움 버자이너 또는 칸디다 스페시즈가 통제되지 않고 성장함으로써 결국에는 질 염증을 유발한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 양쪽성 계면활성제는 1회 투약량당 0.01 내지 500 mg의 양으로 투약된다. 바람직하게는, 양쪽성 계면활성제는 1회 투약량당 0.1 내지 250 mg의 양, 특히 1 내지 100 mg의 양으로 투약된다. 상기 값들보다 양이 적을 경우, 치료 및/예방 효과가 작다. 반면, 상술한 값들보다 양이 많을 경우, 피부 자극이 관찰될 수 있다.

본 발명에 따른 양쪽성 계면활성제는 질 및/또는 음문에 국부적으로 투약될 수 있다. 양쪽성 계면활성제를 병원성 균막에 직접 접촉시키는 것이 특히 바람직하다(균막이 존재한다면). 또한, 본 발명에 따른 양쪽성 계면활성제는 연고, 크림, 겔, 정제, 캡슐, 오뷸(ovule), 좌약, 용액, 현탁액, 폼(foam), 필름 또는 리포좀 조성물의 형태로 투약될 수 있다. 특히 바람직한 적용 형태는 연고, 겔, 크림 및 좌약이다.

본 발명에 의하면, 질 링(varginal ring), 탐폰(tampon), 스폰지, 필로우(pillow), 퍼프(puff), 또는 삼투 펌프 시스템을 이용하여 양쪽성 계면활성제를 투약하는 것도 가능하다. 이를 위하여, 상술한 물품들에 양쪽성 계면활성제를 함침시키거나, 양쪽성 계면활성제를 함유한 크림 또는 연고에 상기 물품들을 침지시킬 수 있다.

본 발명은 또한, 질 염증의 치료 및/또는 예방을 위한 유효 성분으로서 본 명세서에서 정의된 양쪽성 계면활성제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 양쪽성 계면활성제 및 질 염증에 관해서는, 상술한 설명들이 약학적 조성물에도 적용된다. 본 발명에 의한 양쪽성 계면활성제가 놀랍게도 질 염증 치료 및/또는 예방을 위한 유효 성분으로 발견되었다는 것에 주목하는 것이 중요하다.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 7.5 중량%의 상기 양쪽성 계면활성제 또는 그 혼합물을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 한 번 투약될 때마다 0.01 내지 500 mg의 양쪽성 계면활성제가 사용되도록 투약되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시예에서는 한 번 투약될 때마다 0.1 내지 250 mg, 더더욱 바람직하게는 1 내지 100 mg의 양쪽성 계면활성제가 사용된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 편리한 장소에서 투약을 용이/가능하게 하는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 당업자에게 공지된 것들이며, 특히 양쪽성 계면활성제 자체를 위해 위에서 이미 설명한 투약/투여 모드(modes)를 위한 것들이다. 바람직하게는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제가 용매, 겔화제, 완충제, 비양쪽성 계면활성제(예를 들어, 음이온성, 양이온성, 및/또는 비이온성 계면활성제), 세정제(detergents), 오일, 알코올, 유화제, 가용화제, 습윤제, 충전제, 담체 및 생체 접착제(bioadhesives)로부터 선택된다.

적합한 첨가제는 국부적인 질 투약, 바람직하게는 질 및/또는 음문 투약을 위한 무기 또는 유기 물질일 수 있다. 이 부위는 매우 민감하기 때문에, 상기 첨가제는 피부에 매우 연한(soft) 것이어야 한다. 특히 바람직한 첨가제의 예들로는 물, 식물성유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 알코올/글리콜, 젤라틴, 콩(soya), 탄수화물(젖당 또는 녹말과 같은), 레시틴(lecithin), 글리세롤 트리아세테이트 및 다른 지방산 글리세리드, 활석(talc) 및 셀룰로오스가 있다.

적합한 첨가제로서의 겔화제 예들은, 펙틴(pectin), 아가로스(agarose), 젤라틴(gelatine) 및 카세인(casein)과 같은 천연 겔화제, 또는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 변형된 천연 겔화제, 또는 폴리비닐알코올, 폴리(메쓰)아크릴에시드[poly(meth)acrylacids], 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 전합성(full synthetic) 겔화제이다.

향료, 방부제, 착색제 등과 같이 당업자에게 공지되어 있는 그 밖의 다른 적절한 약학적 첨가제들이 첨가되는 것이 바람직할 수 있다.

바람직한 실시예에 있어서, 약학적 조성물의 pH를 3 내지 6의 범위, 더욱 바람직하게는 4 내지 5의 범위로 조절하기 위하여 산(acid)이 상기 약학적 조성물에 더 함유될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 산은 유기산, 예를 들어 젖산 또는 구연산인 것이 바람직하다. 젖산이 특히 바람직하다. 산은 약학적 조성물의 총 중량에 대하여 0 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%의 양으로 본 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 pH 값이 전술한 범위 내에서 유지되도록 하기 위하여 완충제도 첨가될 수 있다. 이러한 완충제는 아세트산/아세트산염 완충제일 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 1일 1회 내지 1주일에 2회 투약될 수 있다. 급성 질 염증, 예를 들어 가드네렐라 바지날리스 균막에 의해 야기되는 급성 질 염증의 치료를 위해서는, 상기 약학적 조성물이 1 또는 2 주일 동안 1일 1회 투약되는 것이 바람직하다. 새로운 균막의 형성을 예방하기 위해서는, 상기 약학적 조성물로, 예를 들어 몇 달의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 1주일에 2회 투약될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물/양쪽성 계면활성제는, 항생제 또는 소독제와 같은 다른 약학적 활성 물질들과 함께 투약될 수 있다. 바람직한 항생제는 메트로니다졸(metronidazole) 또는 클린다마이신(clindamycin)이다. 질 염증의 치료 및/또는 예방 효과를 더욱 향상시키기 위하여, 상기 항생제를 이용한 치료와 동시에, 그 치료 전에 및/또는 그 치료 후에 상기 양쪽성 계면활성제가 바람직하게 투약될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 양쪽성 계면활성제 및 추가의 약학적 활성 물질은 교대로 투약된다. 상기 약학적 활성 물질(항생제 또는 소독제와 같은)이 먼저 투약되고 그 항생제 치료 또는 소독제 치료가 끝난 후에 상기 양쪽성 계면활성제가 투약되거나, 그 반대일 수 있다. 또한, 추가의 약학적 조성물과 양쪽성 계면활성제 모두를 투약함으로써 상승효과(synergistic effect)가 추정된다. 먼저 상기 약학적 활성 물질(예를 들어, 항생제 또는 소독제)이 그 약효가 잘 듣는 세균을 죽인 후, 상기 양쪽성 계면활성제가 균막의 EPS 구조를 파괴한다. 바로 이어서 또 다른 약학적 활성 물질을 투약하면, 보호 기능을 하는 EPS가 없기 때문에 약효가 더 잘 듣게 된 잔여 세균이 죽을 것이다. 역순으로 투약될 경우, 상기 양쪽성 계면활성제가 균막의 EPS 구조를 먼저 파괴한 후 상기 약학적 활성 물질이 그 약효가 잘 듣는 세균을 죽일 것이다.

따라서, 양쪽성 계면활성제 및 추가의 약학적 활성 물질의 투약은 상이한 치료 방식들로 나뉠 수도 있다:

a) 상기 추가의 약학적 활성 물질(항생제 또는 소독제와 같은)이 예를 들어 각각의 환자용 의약품 설명서에 표시된 약학적 활성 물질에 따라 적절한 시간 동안 먼저 투약되고, 상기 추가의 약학적 활성 물질에 의한 치료가 완료되면 상기 양쪽성 계면활성제가 투약된다. 상기 양쪽성 계면활성제는 1주일 또는 2주일 동안 1일 1회 투약되거나 몇 달 동안 1주일에 2회 투약될 수 있다. 상기 양쪽성 계면활성제 치료가 완료된 후, 약학적 활성 물질(항생제 또는 소독제와 같은)에 의한 2차 치료가 예를 들어 환자용 의약품 설명서에 표시된 적절한 시간 동안 수행된다.

b) 먼저 상기 양쪽성 계면활성제가 1주일 또는 2주일 동안 1일 1회 투약되거나 몇 달 동안 1주일에 2회 투약된다. 그 후에, 상기 추가의 약학적 활성 물질(항생제 또는 소독제와 같은)이 예를 들어 각각의 환자용 의약품 설명서에 표시된 약학적 활성 물질에 따라 적절한 시간 동안 투약될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 항생제들 또는 항균제들이 듣지 않는 염증들(가드네렐라 바지날리스 균막 염증과 같은)을 앓고 있는 환자들에 사용될 수 있다.

도 1은 소듐 코코암포아세테이트(sodium cocoamphoacetate)에 의해 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력이 억제되는 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 2는 소듐 코코암포아세테이트가 가드네렐라 바지날리스 고정성(stationary) 균막의 형성 및 생존력을 억제하는 것을 나타내는 다이어그램이다.
도 3은 성숙한 가드네렐라 바지날리스 균막에 투약된 몇몇 양쪽성 계면활성제들의 억제 효과를 보여주는 다이어그램이다.

실시예들

실시예 1:

형성되고 있는 것들은 물론이고 상당히 발달한 후 여전히 성장하고 있는 가드네렐라 바지날리스 균막들에 있어서, 소듐 코코암포아세테이트에 의한 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력 억제

A) 실험 방법들

가드네렐라 바지날리스 균막 형성에 대한 양쪽성 계면활성제의 억제 효과가, 96 웰(well) 조직 배양 테스트 플레이트들에서 성장하는 균막들에서 테스트되었다. 균막 실험을 시작하기 전에, 부유 성장하는(planktonic growing) 가드네렐라 바지날리스 배양균에 대한 소듐 코코암포아세테이트의 MIC(minimal inhibitory concentration) 값이 측정되었다. 가드네렐라 바지날리스에 대한 소듐 코코암포아세테이트의 MIC 값은 지금까지 보고된 바 없었다.

5% 양혈(sheep blood)이 보충된 Columbia 한천 평판배지 상에서 가드네렐라 바지날리스(균주 ATCC 14018)가 성장하였고, 2%(w/v) 젤라틴, 0.5% 효모 추출물, 0.1% 녹말 및 D- (+)- 글루코오스가 보충된 뇌심침출액체배지(brain heart infusion broth)에서 5% CO₂가 추가된 상태로 37℃에서 액체 배양균들(liquid cultures)이 성장하였다.

전배양(preculture)을 위하여, 세균들이 플레이트 또는 글리세롤 스톡(stock)으로부터 접종되었고 하룻밤 동안 성장하였다. 이러한 전배양은 새로운 배양을 시작하는데 이용되었다. 여기서, 상기 배양은 마이크로티터 플레이트들(microtiter plates)에서 200㎕의 최종 부피로 수행되었다. 형성되는 균막에서의 물질들 테스트(t0)를 위하여, 이 시점에 물질들이 더해졌다. 20 시간의 배양 후에, 균막 세포들의 양(mass) 및 균막의 생존력 파악을 위한 측정이 시작되었다. 상당히 발달한 후 더욱 성장하는 균막에서의 물질들 테스트(t20m)를 위하여, 20 시간의 배양 후 배지가 조심스럽게 제거되었고 추가 성장을 가능하게 하기 위하여 프레쉬(fresh) 배지에 화합물들이 더해졌다. 배양이 20 시간 더 수행되었다.

배양 시간이 20 시간(t0) 및 40 시간(t20m)이 된 시점들에서 균막 형성 및 생존력에 관한 측정이 시작되었다.

균막 세포의 양을 측정하기 위하여 크리스탈 바이올렛(crystal violet)(CV) 염색이 이용되었다. 이를 위하여, 96 웰 조직 테스트 플레이트들에서 성장한 균막들을 완충제(PBS, pH 7.4)로 세척하였고, 건조시켰으며, 에탄올 내 2% 크리스탈 바이올렛으로 흔들면서 염색하였다. 완충제로 세척하고, 건조시키고, 에탄올로 하룻밤 동안 추출한 후, 플레이트 리더(plate reader)에서 흡광도(OD₆₂₀)를 측정하였고, 바이오매스(biomass) 억제율이 산출되었다.

생존력은 Live/Dead BacLight 세균 생존력 염색을 이용하여 측정되었다. 이 방법은 SYTO 9 녹색-형광 핵산 착색제와 적색-형광 핵산 착색제인 프로피듐 요오드(propidium iodide)의 혼합물을 이용한다. 이 착색제들은 그 분광 특성 및 생존 세균 세포에 대한 침투능(ability to penetrate) 모두에 있어서 상이하다. 단독으로 사용될 때, 일반적으로 상기 SYTO 9 착색제는 온전한 막을 갖는 세균들과 손상된 막을 갖는 세균들 모두를 표지한다(labels). 그에 반해, 프로피듐 요오드는 손상된 막을 갖는 세균에만 침투함으로써, 두 개의 염료들이 모두 존재할 경우 SYTO 9 착색제 형광을 감소시킨다. 96 웰 옵티컬 플레이트에서 성장한 균막들이 0.85% NaCl로 조심스럽게 세척되었고 공기로 건조되었다. 그 후에, 100㎕의 염색액(0.85% NaCl에 6μM의 SYTO 9 착색제 및 30μM의 프로피듐 요오드를 함유하는)이 더해졌다. 어둠 속에서 15분 동안의 배양 후에, 적색(630nm) 및 녹색(530nm) 형광을 모니터링하기 위한 필터 세트들 및 검출기들이 장착된 마이크로티터 플레이트 리더에서 형광이 측정되었다. 그 후에, 생존력 감소 비율이 산출되었다.

B) 양쪽성 계면활성제에 의한 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력 억제

도 1은 균막 발달의 상이한 단계들에 있어서 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력에 대한 소듐 코코암포아세테이트의 억제 효과를 나타낸다.

균막 배양 초기에 소듐 코코암포아세테이트가 더해졌을 때(t0), 0.25 mg/ml(mg의 코코암포아세테이트/ml의 배지 의미) 이상의 농도에서 균막 형성이 완전히 억제되었다.

상당히 발달되었고 여전히 성장하고 있는 가드네렐라 바지날리스 균막에 양쪽성 계면활성제가 더해질 경우(t20m), 균막 형성 억제를 위해서는 더 높은 농도가 필요하였다. 1 mg/ml 내지 5 mg/ml 사이의 농도에서 36% 내지 71%의 균막 형성 감소가 얻어졌다.

균막 배양 초기에 소듐 코코암포아세테이트(0.25 mg/ml 내지 1 mg/ml)가 더해졌을 때(tO), 세균 세포의 생존력이 90% 감소되었다. 상당히 발달된 성장하는 균막에 더해졌을 때, 1 mg/ml 내지 5 mg/ml 사이의 농도에서 세균 세포 생존력의 38% 내지 67% 감소가 나타났다.

놀랍게도, 이러한 발견들은, 발달하는 가드네렐라 바지날리스 균막에 소듐 코코암포아세테이트를 더할 경우 세포의 양(mass) 및 생존력이 엄청나게 감소함으로써 새로운 균막의 형성이 방지됨을 보여준다. 소듐 코코암포아세테이트는 뜻밖에도 상당히 발달되었고 여전히 성장하는 균막에 있어서도 균막 형성 및 세포 생존력을 억제하기 때문에, 이 양쪽성 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물은, 이미 존재하는 가드네렐라 바지날리스 균막이 관여되거나 검출될 수 있는 경우에 특히, 가드네렐라 바지날리스 감염에 대해 가능한 추가적/부가적 치료로 고려되어야 한다.

비교예 :

Swidsinski 등의 2008년 연구(Am J Obstet Gynecol 2008; 198:97.e1-97.e6)가 참조로서 언급된다. 이 연구에서, 세균성 질염(4가지 암젤 기준들 모두 만족, 뉴젠트 스코어 중앙값 = 9)으로 확진된 18명의 여성들이 7일 동안 1일 2회 500mg의 메트로니다졸(metronidazole)로 경구적으로 치료를 받았다. 치료 중인 3일째에 또는 치료 후인 7, 14, 21, 28, 및 35일째에 추후 방문(follow-up visits)이 이루어졌고, 이 추후 방문 동안에 질 조직검사가 수행되었다. 상기 저자들은 FISH(fluorescent in situ hybridization) 기법을 통해 질 균막들을 시각화하였다.

경구용 메트로니다졸을 이용한 7일의 치료기간 후에 상기 환자들은 임상적으로 치유된 것처럼 보였지만(그들에게는 질 분비물, 악취, 클루 세포가 없었고 뉴젠트 스코어가 7 미만이었음), 상기 조직검사는, 성장한 후 시간의 경과에 따라 더욱 두드러지게 된 부착성 균막에 가드네렐라 바지날리스 및 아토포비움 버자이너가 축적되어 있음을 보여주었다.

이 비교예는 세균성 질염에 대한 표준 치료법이 이미 존재하는 질 균막을 제거하는데 실패하였음을 인상적으로 보여주었다.

실시예 2:

소듐 코코암포아세테이트에 의한 고정성 가드네렐라 바지날리스 균막의 억제

A) 실험 방법들

상당히 형성되어버린 고정상(stationary phase)의 균막들을 상이한 농도의 소듐 코코암포아세테이트가 어떻게 손상시키는 지를 파악하기 위하여, 화합물을 PBS 완충제에서 더한 후 형성된 지 20 시간이 된 균막들에 가하였고, 20 시간 동안 더 배양한 후 이들의 바이오매스 및 생존력을 측정하여 분석하였다.

B) 고정상의 가드네렐라 바지날리스 균막의 억제

도 2는 고정상의 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력 모두에 대한 소듐 코코암포아세테이트의 영향/억제를 예시하고 있다.

고정상의 세균 균막은 항생제 치료에 매우 높은 내성을 가진 것으로 알려져 있다.

고정상의 가드네렐라 바지날리스 균막의 형성 및 생존력도 억제시키는 능력이 있는지를 알아보기 위하여 소듐 코코암포아세테이트가 테스트되었다. 놀랍게도, 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도(mg 코코암포아세테이트/ml 배지 의미)로 소듐 암포아세테이트를 가함으로써 균막 생존력이 약 70% 감소하였을 뿐만 아니라 균막 형성이 44-65% 감소하였다.

이러한 발견들은, 고정상의 가드네렐라 바지날리스에 소듐 코코암포아세테이트를 가하는 것이 놀랍게도 고정상의 가드네렐라 바지날리스의 세포 생존력 및 세포량을 감소시키는 탁월한 방법임을 보여준다.

실시예 3:

그 밖의 양쪽성 계면활성제들에 의한 가드네렐라 바지날리스 균막의 억제:

테스트된 물질들, 즉 코코아미도프로필 하이드록시설타인, 디소듐 코코암포디아세테이트, 소듐 코코암포프로피오네이트 및 소듐 라우로암포아세테이트가 프레쉬(fresh) 배지에 용해되어 성숙한 가드네렐라 바지날리스 균막에 가해졌다(t20m, 실시예 1 참조). 20 시간의 추가적 배양 후에, 전술한 바와 같이 Live/Dead 염색을 통해 균막의 생존력이 측정되었다.

사용된 화합물들은 몇 가지 농도들로 가해졌지만, 화합물당 2개의 상이한 농도들만이 도 3에 나타나 있다.

가해진 상기 양쪽성 계면활성제들도 역시 상당히 발달되었으며 여전히 성장하는 균막들에 있어서 균막 형성 및 세포 생존력을 억제한다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 특히 코코아미도프로필 하이드록시설타인 및 소듐 코코암포프로피오네이트가 양호한 후보들인데, 낮은 농도(각각 0.14 mg/ml 및 0.16 mg/ml)에서도 균막 생존력을 90%까지 억제할 수 있기 때문이다.

제시된 실시예들을 요약하면, 본 발명에 따른 놀라운 발견들은, 소듐 코코암포아세테이트, 코코아미도프로필 하이드록시설타인, 디소듐 코코암포디아세테이트, 소듐 코코암포프로피오네이트 및 소듐 라우로암포아세테이트가, 상당히 발달되었으며 여전히 성장하는 가드네렐라 바지날리스 균막들의 세포량을 감소시키고 그 생존을 억제할 수 있음을 보여준다. 추가적 연구(cf. 비교예)는 1일 2회 500mg 메트로니다졸을 경구적으로 투여하는 것이 가드네렐라 바지날리스 균막을 완전히 제거하지 못함을 보여주었다. 따라서, 소듐 코코암포아세테이트, 코코아미도프로필 하이드록시설타인, 디소듐 코코암포디아세테이트, 소듐 코코암포프로피오네이트 및 소듐 라우로암포아세테이트와 같은 양쪽성 계면활성제들이 질 균막으로 인한 재발성 질 염증의 치료를 위한 강한 효능을 갖는 물질들이다.

실시예 1 내지 3은 본 발명에 따라 양쪽성 계면활성제를 가한 후에 성장성 및 고정성 가드네렐라 균막이 기대치 않게 억제되는 것을 명확히 보여준다.

본 발명에 따른 조성물들/제형들의 예들:

연고:

소듐 코코암포아세테이트 (30%) 5.0 g

젖산 (90%) 0.5 g

마크로골(macrogol) 300 45.0 g

마크로골 1500 49.5 g

좌약/오뷸라(ovula):

소듐 코코암포아세테이트 (30%) 0.1 g

젖산 (90%) 0.01 g

마크로골 1500 2.0 g

마크로골 1000 0.7 g

크림:

소듐 코코암포아세테이트 (30%) 5.0 g

젖산 (90%) 0.5 g

세토스테아릴(cetostearyl) 알코올 7.0 g

마크로골 6 세토스테아릴 에테르 1.5 g

마크로골 25 세토스테아릴 에테르 1.5 g

유동 파라핀(liquid paraffin) 12.0 g

파라벤즈(Parabenes) 0.2 g

프로필렌 글리콜 8.0 g

물 64.3 g

겔:

소듐 코코암포아세테이트 (30%) 5.0 g

젖산 (90%) 0.5 g

페녹시에탄올 1.0 g

프로필렌 글리콜 3.0 g

메틸하이드록시프로필셀룰로오스 2.0 g

물 88.5 g

Claims

질 염증의 예방 및/또는 치료용 양쪽성 계면활성제.
제1항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는 암포아세테이트(amphoacetate), 암포디아세테이트(amphodiacetate), 암포프로피오네이트(amphopropionate), 암포디프로피오네이트(amphodipropionate), 하이드록시설타인(hydroxysultaine), 또는 이들의 임의의 혼합물인,
양쪽성 계면활성제.
제1항 및/또는 제2항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는,
C₆-C₂₄의 알킬암포아세테이트(alkylamphoacetate), 바람직하게는 코코암포아세테이트(cocoamphoacetate) 또는 라우로암포아세테이트(lauroamphoacetate), 더욱 바람직하게는 소디움 코코암포아세테이트(sodium cocoamphoacetate) 또는 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate),
C₆-C₂₄의 알킬암포프로피오네이트(alkylamphopropionate), 바람직하게는 코코암포프로피오네이트(cocoamphopropionate), 더욱 바람직하게는 소디움 코코암포프로피오네이트(sodium cocoamphopropionate),
C₆-C₂₄의 알킬아미도프로필 하이드록시설타인(alkylamidopropyl hydroxysultaine), 바람직하게는 코코아미도프로필 하이드록시설타인(cocoamidopropyl hydroxysultaine), 또는
C₆-C₂₄의 암포디아세테이트(amphodiacetate), 바람직하게는 코코암포디아세테이트(cocoamphodiacetate), 더욱 바람직하게는 소디움 코코암포디아세테이트(sodium cocoamphodiacetate)인,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질 염증은 (병원성) 질 균막(vaginal biofilm)의 존재가 특징인,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질 염증은 칸디다 질염(vulvovaginal candidiasis) 또는 세균성 질염(bacterial vaginosis)인,
양쪽성 계면활성제.
제4항 및/또는 제5항에 있어서,
상기 질 균막은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 스페시즈(Candida spec.), 및/또는 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 아토포비움 버자이너(Atopobium vaginae), 모빌룬커스 스페시즈(Mobiluncus spp.), 프레보텔라 스페시즈(Prevotella spp.), 및 미코플라즈마 호미니스(Mykoplasma hominis)에 의해 야기된,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는 1회 투약량당 0.01 내지 500 mg, 바람직하게는 1회 투약량당 0.1 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 1회 투약량당 1 내지 100 mg의 양으로 투약되는,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는 1일 1회 내지 1주일에 2회 투약되는,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는 연고, 크림, 겔, 정제, 캡슐, 오뷸(ovule), 좌약, 용액, 현탁액, 폼(foam), 필름 또는 리포좀 조성물의 형태로 투약되거나, 질 링(varginal ring), 탐폰(tampon), 좌약, 스폰지, 필로우(pillow), 퍼프(puff), 또는 삼투 펌프 시스템에 함유된 형태로 투약되는,
양쪽성 계면활성제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양쪽성 계면활성제는 질 및/또는 음문에 국부적으로 투약되는,
양쪽성 계면활성제.
(a) 질 염증 예방 및/또는 치료를 위한 유효 성분으로서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 양쪽성 계면활성제, 및
(b) 약학적으로 허용가능한 첨가제
를 포함하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서,
상기 약학적 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 15 중량%의 상기 양쪽성 계면활성제를 포함하는,
약학적 조성물.
제11항 및/또는 제12항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 용매, 겔화제, 완충제, 비양쪽성(non amphoteric) 계면활성제, 세정제(detergents), 오일, 알코올, 유화제, 가용화제, 습윤제, 충전제, 담체 및 생체 접착제(bioadhesives)로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
약학적 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 활성인 추가적 물질을 더 포함하는,
약학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 약학적으로 활성인 추가적 물질은 메트로니다졸(metronidazole), 클린다마이신(clindamycin), 목시플록사신(moxifloxacin)으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 항생제, 또는 포비돈-요오드(povidone-iodine), 헥시티딘(hexitidine) 또는 옥티니딘(octinidine)과 같은 소독제(antiseptic)인,
약학적 조성물.