PT92922B

PT92922B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liquidas contendo derivados de piperidinoalcanol

Info

Publication number: PT92922B
Application number: PT92922A
Authority: PT
Inventors: Joseph Carl Kristof; Richard Alan Knipstein; Deanne Lynne Byers
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-22
Publication date: 1995-12-29
Also published as: NO900297L; JPH02233613A; KR900011463A; PH27184A; NZ232167A; NO177126B; IL93097A0; HU900231D0; FI95348C; EP0380023A1; EP0380023B1; AU4859390A; ATE102034T1; NO900297D0; ES2052075T3; CA2008183C; AU621707B2; ZA90341B; HUT53802A; US5049568A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSrÇÕES FARMACÊUTICAS

LIQUIDAS CONTENDO DERIVADOS DE PIPERIDINOALCANOL

ANTECEDENTES DA INVENÇfiO

Nas patentes de invenção norte-americanas N9^S 3 878 217, 4 254 129 e 4 285 957 encontram-se descritos diversos derivados de piperidinoa 1 cano 1 como sendo compostos utilizáveis como anti-histaminicos , agentes anti-alérgicos e broncodi1atadores. Englo bado no âmbito desta definição genérica dos oiperidinoalcanois encontra-se °ί-£4-(1 , 1-dimeti 1 eti 1}-feni l_7-4-(hi droxi difeni Imeti1 ]-1-piperidinobuta no 1 o qual estã comercialmente disponível como composição farmacêutica em formas de dosagem unitárias no estado sólido para o tratamento de pacientes com sintomas de rinite alérgica sazonal. Também esta englobado por essa definição o acido 4-£'l-hidroxi-4-/.4-(hidroxi-difenilmetil)-l-piperidinilJ-buti ij-’Χ,C<-dimeti 1-benzenoacético , descrito como um agente anti-h i s tamín ico na patente de invenção norte-americana N9 .

254 1 29 e o qual é um metabolito conhecido de 0((-/^4-(1 ,1-dimeti 1 et i 1 } - fen i l_J-4- (hi drox i-d i fen iImeti1 )-l-piperidinobutanol nos animais.

Em geral, estes derivados de pioeridinoalcanol são apenas minimamente solúveis em ãgua e por isso os ingredientes terape^ ticamente inactivos numa composição farmacêutica que contenha um ou mais destes compostos são muito importantes para proporcio-2nar a sua absorção eficiente e imediata e a sua biodisponibi1 ida de apõs a administração oral.

A presente invenção proporciona novas composições farmacêuticas liquidas, as quais permitem uma absorção eficiente e imediata e a biodisponibilidade destes compostos apõs a sua admj_ ni stração oral .

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para administração oral de diversos derivados de piperidinoalcanol, os quais se encontram descritos nas patentes de invenção norte-amer i canas N9^S 3 878 21 7, 4 254 1 29 e 4 285 957 , consi_ derando-se aqui incorporadas as descrições completas de cada patente, como referência. Estes compostos de pi peri di noá1canol são úteis como anti-histamTnicos, agentes anti-a 1êrgicos e broncodilatadores e são descritos pelas formulas gerais (1), (2) e (3).

Os compostos de fórmula geral (1) são aqueles aos quais corresponde a formula estrutural

Z

-3na qual R-| representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R^ representa um ãtomo de hidrogénio; ou R-j e R^, considerados em conjunto formam uma segunda ligação entre os ãtomos de carBono aos quais estão ligados R-j e R₂; n representa um inteiro positivo compreendido entre 1 e 3; Z representa um grupo tienilo, fenilo ou fenilo substituído em que os substituintes no grupo fenilo sub£ tituído podem estar ligados em posições orto, meta, ou para do núcleo fenilico substituido e são seleccionados entre o grupo constituído por um ãtomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono, um grupo alcoxi inferior ·: com 1 a 4 ãtomos de carbono, um grupo di al qui 1 o-(i nferi_ orj-amino, ou um anel heterocíclico monociclico saturado seleccionado entre o grupo constituido por pirrolidino, piperidino, morfolino, ou N-alqu ΐ 1 o - (inferi or)-piperazino, ou seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitãveis.

Os compostos de formula geral (2) são aqueles aos quais corresponde a formula estrutural

(2} na qual R-j representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R£ representa um ãtomo de hidrogénio; ou R-j e Rg> considerados em conjunto, formam uma segunda ligação entre os ãtomos de carbono aos quais estão liqados R^ e Rz', m representa um numero inteiro compreendido entre 1 e 5; Rg representa um grupo -CHg, ou -CH^OH; cada símbolo A e B representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; com as condições de pelo menos um dos símbolos A ou B representar um ãtomo de hidrogénio e o outro desses símbolos A ou B não representar um ãtomo de hidrogé nio quando Rg representar um grupo -CHg;

e os seus sais farmaceuticamente aceitãveis e os seus isómeros ópticos individuais.

Os compostos de formula geral (3) são aqueles aos quais corresponde a fórmula estrutural

na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um qrupo hidroxi; R£ representa um ãtomo de hidrogénio; ou R^ e considerados em conjunto, formam uma segunda ligação entre os ãtomos de carbono aos quais R^ e R^ estão ligados; m representa um inteiro compreendido entre 1 e 5;

R^ representa um grupo -COOH ou -COO-alquilo em que o ra dical alquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada; cada um dos símbolos A e B representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruDO hidroxi; com a con dição de pelo menos um dos símbolos A ou B representar um ãtomo de hidrogénio;

As composições farmacêuticas líquidas proporeionadas pela presente invenção para administração oral contem (a) um pipe6ridinoalcanol em uma quantidade compreendida entre cerca de 2 e cerca de 25 milimolar (mM), (b) um tampão adequado seleccionado entre o grupo constituído por tampão de ãcido glucÕnico, tampão de ãcido láctico, tampão de ãcido cítrico e tampão de acido acético, em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 e cer. ca de 0,5 molar (M) e (c) água em uma quantidade compreendida aproximadamente entre 5% e 99% em peso da composição. Alem disso, as composições farmacêuticas líquidas da presente invenção podem conter opciona1 mente um ou mais ingredientes terapeuticamente inertes e/ou ingredientes terapeuticamente activos diferentes, conforme preceituado e conhecido na especialidade farmacêutica.

As composições farmacêuticas líquidas da presente invenção são uteis para proporcionar uma solução de um ou mais piperi_ dinoa 1 canÕis, a qual pode ser administrada oralmente a um pacien te que necessite de tratamento com um agente anti-histamínico. 0 pi peri di noal canol preferi do ê o<X.-£4-(l,l-dimetiletil)-fenil_7-4-( hi droxi-di feniImeti1)-l-piperidinobutanol .

A quantidade do piperidinoalcanol presente nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção pode variar entre cerca de 2 mM e cerca de 25 mM. A molaridade do pi per i di noal_ canol presente mede-se em termos de milimoles por litro de compo sição farmacêutica líquida. Sendo assim, esta quantidade representa uma dose terapeuti camente eficaz do pi peri di noal canol , quaji do administrada oralmente de acordo com um regimen normalizado e em dosagens unitárias, A quantidade preferida do derivado de piperidinoal canol presente na composição farmacêutica líquida da presente invenção varia aproximadamente entre 2 mM e 13 mM. Quaji

do o pi peridi noal canol desejado for o fl , 1-dimeti 1 eti 1 )-feni l7“4-(.hidroxi-di feni 1 metil )-1 -piperidi nobutanol , a quantidade mais preferida desse piperidinoa 1canol e de cerca de 6 mM, o que representa cerca de 3 miligramas (mg) por mililitro (ml) ou apro ximadamente 30 mg por 10 ml de dose.

Os tampões adequados para utilização na composição farma cêutica líquida da presente invenção são seleccionados entre o grupo constituído por tampão de ãcido glucõnico, tampão de ãcido láctico, tampão de ãcido cítrico e tampão de ãcido acético,

Tal como agora utilizado, o termo tampão pode significar um ou mais dos ãcidos livres anteriormente referidos, isto ê, o ãcido glucõnico, acido láctico, ãcido cítrico ou o ãcido acético. 0 termo tampão também oode significar um ou mais dos derivados alcalinos dos ácidos livres anteriormente referidos tais como, por exemplo, o gluconato de sodio, lactato de sõdio, citrato de sodio ou o acetato de sodio. Além disso, o termo tam pão também pode significar uma mistura do ãcido livre e de um seu derivado alcalino tal como, por exemplo, o ãcido glucõnico e o gluconato de sõdio, o acido láctico e o lactato de sodio, o ãcido cítrico e o citrato de sõdio, ou o ãcido acético e o aceta. to de sõdio. Por exemplo, a designação tampão de ãcido g1ucõni_ co pode significar fi) acido glucõnico, (ii) gluconato de sõdio ou (iii) acido glucõnico e gluconato de sõdio.

tampão preferido para a composição farmacêutica líquida da presente invenção é o tampão de acido glucõnico. Os especialistas na matéria conhecem bem o facto de o ãcido glucõnico poder existir em equilíbrio químico com a glucono-^-1actona. Em consequência, e evidente que para os especialistas na matéria, o ãcido glucõnico tal como genericamente abrangido pela definição apresentada anteri ormente para o termo tampão, pode ser nrooo_r cionado por uma solução de glucono-&-lactona .

tampão preferido para a composição farmacêutica líquida da presente invenção e constituído nor uma mistura de um ãcido livre e de um seu derivado alcalino tal como, por exemplo, o ãcido glucõnico e o gluconato de sódio. Ao fazer-se o ajustamento das proporções molares entre o ãcido livre e o seu derivado alcalino, obtem-se um tampão com valores- de pH diferentes, Um especialista na matéria, ao fazer ajustamentos adequados das proporções molares entre o ãcido livre e o seu derivado alcalino, pode obter uma composição farmacêutica líquida caracterizada por apresentar um dado valor de ρ H. pretendido.

São preferidas as composições farmacêuticas líquidas da presente invenção caracterizadas por terem um valor de pH compreendido entre cerca de 2 e cerca de 7. São mais Dreferenciais as composições farmacêuticas líquidas da nresente invenção caracteri_ zadas por terem um valor de pH compreendido entre 4 e 6, aproxima_ damente.

A quantidade de tampão presente nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção Dode variar entre 0,001 M e 0,5 M, aproximadamente. Mede-se a molaridade do tampão em termos de moles por litro da composição farmacêutica líquida. 0 intervalo anterior de variação para a concentração molar do tampão re-9-

flecte a soma do número de moles de cada parte do tampão presente na composição farmacêutica líquida. Por exemplo, se a composição desejada contiver simultaneamente acido glucõnico e gluconato de sódio, a soma do número de moles de ãcido glucõnico e do número de moles do gluconato de sódio deve estar compreendida entre 0,001 M e Q,5 M, aproximadamente. A título de exemnlo adicional, se a composição desejada contiver simultaneamente tampões de ãcido glucõnico e de acido lãctico, a soma do número de moles de qluconato/ãcido glucõnico e do número de moles de 1 ac ta to/ãc i d o .lãctico, em con junto, deve estar compreendida entre 0,001 M e 0,5 M, aoroximadamente.

Como é sabido e evidente para os especialistas farmacêuti_ cos, as composições farmacêuticas líquidas da Dresente invenção podem conter, para além dos ingredientes anteriormente referidos, um ou mais ingredientes diferentes farmaceuticamente aceitãveis tais como os que são genericamente descritos em Reminqton's P h a r maceutical Sciences, Easton, Pennsylvania , 16- Edição, 1 980. Os ingredientes farmaceuticamente aceitãveis são ingredientes terapeuticamente inertes tais como os normalmente utilizados na especialidade. Esses ingredientes terapeuticamente inertes englobam: agentes tensioactivos tais como esteres de ãcidos gordos de cadeia longa de pol i oxi eti 1 eno-^sorbi tano incluindo o poli-sorbato 80 (também conhecido por Tween 80) , diversos ooloxãmeros ou derivados plurÕnicos incluindo o Pluronic-F68 ; veículos convencionais tais como a glicerina, a lactose, o proDi1enoglicol, os polietilf? noglicõis de diversos pesos moleculares médios incluindo os Peg 40Q, 1000 e 3350 e seus derivados tais como os ésteres de ãcidos gordos de pol ioxieti 1 eno incluindo o monosterato de polietileno-10-

glicol e semelhantes; outros excipientes tais como os Óleos vege tais hidrogenados e semelhantes; agentes edulcorantes tais como o sorbitol, a sacarina, a sacarina de sódio, a sacarose, o aspartamo, o xarope de glucose hidrogenada (tal como a licasina), o manj_ tol , o acessulfamo K, a monoamónio-qlicerizina, o xarope de cereais rico em fructose, o açúcar invertido e semelhantes; agentes corantes; agentes aromatizantes; anti-oxidantes: e conservantes e agentes anti-microbianos. Estes ingredientes adicionais podem representar conjuntamente quantidades até cerca de 90% em peso da composição. A selecçâo de um ingrediente ou de inoredientes parti_ culares e as quantidades utilizadas podem ser determinadas facilmente por um especialista na matéria tomando como referência as práticas e procedimentos norma 1izados. Existe uma combinação preferencial de ingredientes adicionais constituída Dor glicerina £99%}, propilenoglicol, etanol (95%) e xarope de glucose hidrogenada em quantidades compreendidas, de preferencia, entre cerca de 10 e 40% (v/v), entre cerca de 10 e cerca de 30% (v/v) , entre cer ca de 1 e cerca de 10% (v/v) e entre cerca de 20 e cerca de 50% (v/v), sendo mais preferidas, resnectivamente, as percentagens de 25% (v/v), 20% (v/v), 5% (v/v) e 35% (v/v).

Como ê evidente, um especialista farmacêutico sabe que as comoosiçoes farmacêuticas líquidas da Dresente invenção podem con_ ter também ingredientes terapeuticamente activos diferentes dos piperidinoa 1 canois . Sabe-se que os anti-histamínicos podem ser be neficamente combinados com alguns desconqestionantes , com supressores de tosse, com expectorantes e com agentes analgésicos numa forma de dosagem única. Encontram-se disponíveis comercial mente muitos exemplos dessas associações de orodutos terapêuticos. Ana-η ί ' logamente, a composição farmacêutica líquida da oresente invenção também pode ser formulada de modo a conter agentes descongestionantes tais como a pseudo-efedrina, a feni1-efedrina e semelhantes; agentes analgésicos tais como a aspirina, acetominofeno, itw profeno e semelhantes; agentes supressores de tosse tais como o dextrometorfano, a codeína e semelhantes; e agentes expectorantes tais como a guaifenesina e semelhantes. A escolha de um ou mais ingredientes terapeuticamente activos, nara além dos oi peri d i noa 1_ canois, e as quantidades a serem utilizadas podem ser determinadas facilmente por um especialista na matéria, tomando como referência os procedimentos e orãticas normalizados e os níveis de dosagem prescritos para os ingredientes terapeuticamente activos adicionais. Além disso, um especialista farmacêutico pode verificar que muitos destes ingredientes terapeuticamente activos adicionais do dem ser utilizados sob a forma dos resoectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, pode utilizar-se cloridrato de pseudo-efedri na , cloridrato de feni1-efedrina, bromidrato de dextrometorfano, fosfato de codeína, sulfato de codeína e semelhantes .

Os ingredientes das composições farmacêuticas líquidas de acordo com a presente invenção são formulados de acordo com prãtj_ cas e procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade faramcêutica, utilizando técnicas de formulação e de oreparação convencionais.

Em geral, as composições farmacêuticas líquidas podem ser preparadas dissolvendo o piperidinoalcanol na solução tampão aquo sa desejada. Prepara-se a solução tampão dissolvendo o tampão de-12sejado em ãgua. E possivel dissolver ingredientes adicionais da composição farmacêutica Hquida desejada numa solução aquosa de tampão e de piperidinoalcanol. No caso de se desejar como tampão uma mistura de acido livre e do seu derivado alcalino tal como, por exemplo, acido gluconico e aluconato de sódio, a dissolução do derivado de piperidinoalcanol pode ser facilitada dissolvendo-se o piperidinoalcanol numa solução aquosa do acido livre. De pois, pode adicionar-se o derivado alcalino do acido livre a soljj ção juntamente com os outros ingredientes. A dissolução do deriva^ do de piperidinoalcanol na solução tampão aquosa oode ser facilitada humedecendo primeiro o derivado de piperidinoalcanol com um agente humectante tal como o etanol.

Segundo um aspecto preferido da presente invenção, as com posições farmacêuticas liquidas da presente invenção são preoaradas de acordo com os Exemplos 1, 2 e 3. Os exemplos que se seguem são apenas ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos do âmbito da oresente invenção por qualquer forma.

EXEMPLO 1

Formulação Farmacêutica LTguida paraQ4-f4-(Ί , 1-dimeti 1 eti 1)-fe-* ni1J- 4 - fh i droxi-d i fenilmetil)-l-piperidinobutanol Contendo Sacarina e PEG 400

Colocou-se 6 gramas Cg) de^-/?4-(l,l-dimetiletil)-fenilJ-4-Çhidroxi-difenilmetil)-1-pioeridinobutanol em põ num balão de

2000 mililitros (ml) e molhou-se o pÕ com 100 ml de etanol (95%,

USP), Adicionou-se-1he 13,6 ml de uma solução 2,5 molar (M) de gl cono-ò-lactona em agua purificada, adicionou-se-lhe mais 160 ml de ãgua purificada e agitou-se atê se obter uma solução límpida.

Adicionou-se 200 ml de polleti1enoglicol 400 e 83 ml de uma solução 2,0 M de gluconato de sõdfo em ãgua purificada, enquanto se mantinha a agitação.

Adicionou-se 600 ml de licasina (xarope de glucose hidrogenada}, sob agitação. Adicionou-se 800 ml de uma solução de 10 miligramas (mg)/ml de sacarina em glicerina, sob agitação, e aju£ tou-se o volume (2000 ml} utilizando q.s. de agua purificada.

Para se fazer a preparação da solução de sacari na/g 1 icer_£ na aqueceu-se uma mistura de 10 g de sacarina em do e 1000 ml de glicerina ã temperatura de 90°C, sob aqitação constante ate ã di£ solução. Deixou-se a solução arrefecer atê ã temperatura ambiente antes da sua utilização.

A composição farmacêutica líquida apresentou a composição descrita no Quadro 1:

-14ί f

QUADRO 1

COMPOSIÇÃO DA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA CONTENDO

SACARINA E PEG 400

INGREDIENTE	QUANTIDADE EM 2000 ml	COMPOSIÇÃO
Ingrediente Terapeuticamente activo*	6 g	3 mg/ml ou 6,4 mM
Etanol (95%)	100 ml	5% v/v
Polieti1enoglicol 400	200 ml	10% v/v
Glicerina	800 ml	40% v/v
Glucono-S^-Lactona	6,06 g	0,017 M
Gluconato de Sodio	36,2	0,083 M
L i c a s i n a	600 ml	30% v/v
Sacarina	8,0 g	0,4% p/v
Agua ί	q. s. atê 2000 ml

* -L4-(1 , l-dimetil-etil)-fenilJ-4-(hidroxi-fenilmetil)-l-piperidinobutanol

-15EXEMPLO 2

Formulação Farmacêutica Lfquida nara^í -£*4-(1 ,1 -dimeti 1 eti 1)-feni lJ-4-(hidroxi-di feni Imeti! ]-l-piperidinobutanol Contendo Sacarina de Sódio e Propilenoglicol

Colocou-se 6 gramas (g] de^-£4-(l,1-dimetiletil]-fenil_7-4-(hidroxi-difeni1 meti 1]-1-piperidinobutano1 em pó e 8 g de sac£ rina de sódio num balão de 2900 mililitros (ml ] e molhou-se a mi£ tura de pÓs com 100 ml de etanol (95%, USP). Adicionou-se-lhe 13,6 ml de uma solução 2,5 molar (M) de glucono-^-1actona em ãgua puri_ ficada, adicionou-se mais 160 ml de ãgua purificada e agitou-se até se obter uma solução iTmDida. Adicionou-se 400 ml de pronilenoglicol e 83 ml de uma solução 2,0 M de gluconato de sódio em agua Durificada, sob agitação.

Adicionou-se 700 ml de licasina (xarope de glucose hidrogenada) e 500 ml de glicerina, sob agitação, e depois ajustou-se o volume (2000 ml] utilizando q.s, de ãgua purificada.

A composição farmacêutica iTauida resultante apresentou a composição descrita no Quadro 2:

-16QUADRO 2

COMPOSIÇÃO DA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA CONTENDO

SACARINA DE SODIO E PROPILENOGLICOL

INGREDIENTE	QUANTIDADE EM 2000 ml	COMPOSIÇÃO
Ingrediente terapeuticamente activo*	6 g	3 mq/ml ou 6,4 mM
Etanol (95%)	100 ml	5% v/v
Propilenoglicol	400 ml	20% v/v
Glicerina (99%)	500 ml	25% v/v
Glucono-^-Lactona	6,06 g	0,017 M
Gluconato de Sodio	36,2 g	0,083 M
L i c a s i n a	700 ml	35% v/v
Sacarina de Sódio	8,0 g	0,4% p/v
Agua 1	q . s« até 2000 ml

* ^-^4-(1 , 1-dimeti1-eti1 ) - f e n i ij - 4 - (hi droxi-feniImeti1)-1-piperidinobutanol

-17EXEMPLO 3

Formulação Farmacêutica Liquida na ra -f4-(1 ,1 -d i meti 1 eti 1 )-feni lJ-4-(hi drox i-di fen i 1 met i 1 )-1-pl per i d i nobu ta no 1 Contendo Sorb 11 o 1

Colocou-se 6 gramas (g) de^X.-£'4-(l,l-dimetiletil)-fenilJ-4-(hi droxi-di.f eni Imeti 1)-1-piperi di nobutano 1 em pó e 8 g de saca^ rina de sodio num balão de 2000 mililitros (ml) e molhou-se a mis_ tura de pos com 60 ml de etanol (95%, USP), Adicionou-se 13,6 ml de uma solução 2,5 molar (M) de glucono-^-1actona em agua purificada e adicionou-se mais 160 ml de ãgua purificada. Adicionou-se 200 ml de polieti1enoglicol 400, 33 ml de uma solução 2,0 M de gluconato de sodio em agua purificada e agitou-se atê se obter uma solução límpida.

Adicionou-se 800 ml de uma solução de sorbitol (USP, a 70% em ãgua purificada), sob agitação. Adicionou-se SOO ml de g 1 i_ cerina (99%), sob agitação, e ajustou-se o volume (2000 ml) uti 1 i_ zando q.s. de ãgua purificada.

A composição farmacêutica Hquida resultante apresentou a composição descrita no Quadro 3.

QUADRO 3

COMPOSIÇÃO DA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA CONTENDO

SORBT TOL

INGREDIENTE	QUANTIDADE EM 2000 ml	COMPOSIÇÃO
Ingrediente terapeuticamente activo*	6 g	3 mg/ml ou 6,4 m.M
Etanol Ç95%)	100 ml	5% v/v
Polietilenoglicol 400	200 ml	10% v/v
Glicerina	700 ml	35% v/v
Glucono-^-Lactona	6,06 g	0,017 M
Gluconato de Sódio	36,2. g	0,083 M
Sacarina de SÓdio	8 g	0,04% p/v
Solução de Sorbitol (70%)	500 ml	25% v/v
Agua l	q.s- a té 2000 ml

* CkC-£4- Çl , 1 - d i m e t i 1 - e t i 1 }-fem'1_7-4-(hidroxi-fenilmetil)-l-pioeridinobutanol

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas líquidas, caracterizado pelo facto de se adicionar misturando a) um piperidinoalcanol em uma quantidade compreendida entre
2 e 25 M aproximadamente; b) um tampão adequado, seleccionado no grupo constituído por ãcido glucõnico, ãcido lãtico, ãcido cítrico e ãcido acético, em uma quantidade compreendida entre 0,001 e 0,5 M aproximadamente e c) ãgua em uma quantidade compreendida entre cerca de 5 % e cerca de 99 % em peso da composição .

2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o piperidinoalcanol serC^-iT^-dd-dimetiletil)-fenil_7-4-(hidroxi-difeniImetil)-1-piperidinobutanol.
3.-20

3.Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se incorporar o -/ 4-(1,1-dimetiletil)-fenil _7-4-(hidroxi-difenilmetil)-1-piperidinobutanol em uma quantidade compreendida entre 2 e 13 mM aproximadamente.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se incorporar o^<^-2T4-(l,l-dimetiletil)-fenil_y-4-(hidroxi-difenilmetil)-1-piperidinobutanol em uma quantidade de cerca de 6 mM.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o tampão adequado ser tampão de ãcido glucõnico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se incluir o tampão de ãcido glucõnico em uma quantidade compreendida entre 0,01 e 0,15 M aproximadamente.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se incorporar adicionalmente glicerina (99 %) em uma quantidade de cerca de 25 % (v/v), propilenoglicol em uma quantidade de cerca de 20 % (v/v), xarope de glicose hidrogenada em uma quantidade de cerca de 35 % (v/v) e sacarina de sódio em uma quantidade de cerca de 0,4 % (p/v).
8.

-21ί

8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se incorporar ainda cerca de 40 % (v/v de glicerina a 99 %, cerca de 10 % (v/v) de polietilenoglicol 400, cerca de 30 % (v/v) de xarope de glicose hidrogenada e cerca de 0,4 % (p/v) de sacarina,