JPS60215635A - アザプロパゾンを含有する医薬品製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアザプロパシンを含有する医薬品製剤に関する
。

〔従来の技術〕

炎症状態、例えば関節炎などに伴う症状および痛みの治
療には種々の抗炎症剤が用いられているが、その多くは
胃腸障害（潰瘍化および出血）を重大な副作用として伴
い、アザプロパシンもまたこれらの副作用を引き起こず
。Ｒａ１ｎｓｆｏｒｄ　Ｋ、Ｄ、（１９７５）　Ａｇｅ
ｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ、　５．５５９　に記載
されているように、抗炎症剤によるこの胃腸障害は絶食
およびストレスによって亢進され、またこれらの薬剤を
服用するとき、例えば夜中に痛みから逃れるために服用
したり、早朝、関節炎による硬直を和らげるために服用
したりする際には、この絶食及びストレスという状態に
あることが多い。

また、アスピリンなどのサリチル酸エステル類によって
生じる胃粘膜の障害が、それら薬剤をカルボン酸のアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属および代謝可能な炭
水化物と共に投与することにより、大幅に軽減もしくは
除去し得ることは公知である。

これらのカルボン酸塩は強塩基と弱酸の塩であるため、
溶液とした場合、カルボン酸塩が自らのアルカリの性質
によって解離し、その結果上記のような混合物はかなり
強いアルカリ性となる。アザプロパシンはアルカリ溶液
中で減成するため、アザプロパシンのアルカリ溶液が保
存不可能であるということは、広く公知である。アザプ
ロパシンの生理学的反応の原理は、未だ知られていない
とはいえ、明らかにサリチル酸エステル類や他のほとん
どの抗炎症剤のそれとは明らかに異なるものである。サ
リチル酸エステル類や他のほとんどの公知の抗炎症剤は
、プロスタグランジンの合成を抑制することにより作用
する。プロスタグランジンは炎症を起こした組織によっ
て放出され、その結果、痛み、腫脹および体温上昇とい
う付随した症状をきたす。しかしながら、アザプロパシ
ンはプロスタグランジン抑制剤としては弱いものにすぎ
ないことが知られており、従って、その比較的強力な抗
炎症特性は、この薬剤の持つ異なった特性に基づくもの
でしかあり得ない。またアザプロパシンは強力な尿酸尿
誘引剤として、低投与量で亡性痛風の発作の予防に用い
られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的の１つは、胃粘膜に対する障害を低減し得
るアザプロパシンを含有する医薬品製剤を提供すること
にある。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、驚くべきことに、ある一定の条件のもと
では、アザプロパシンによって生じる胃腸障害もまた代
謝可能な炭水化物および代謝カルボン酸のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩と共に投
与することにより大幅に軽減もしくは除去することがで
き、かつ、その溶液は安定な状態で保存し得ることを見
出した。

本発明の医薬品製剤は、アザプロパシン、製薬的に許容
し得る代謝可能な炭水化物、および代謝カルボン酸もし
くはその前駆体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
またはアンモニウム塩を含んで成り、アザプロパシンに
対する炭水化物のモル比が少なくともｌ：１であり、水
溶液にしたときのｐＨが約２〜８、好ましくは３〜７の
範囲内であるものである。

ここで「代謝カルボン酸」とは、グルコースの代謝によ
って生しる中間物質を効果的に代謝せしめ終局的にＡＴ
Ｐを生成させるために必要な酸、即ちトリカルボン酸又
はクレブス回路の中間物質の一種を意味する。このよう
な酸の例としては酢酸塩、クエン酸塩およびオキザロ酢
酸塩がある。

このような酸の前駆体もまた使用することができる。例
えば、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩は各々α
−ケトグルタル酸塩およびオキザロ酢酸塩の前駆体であ
る。

アザプロパシンは強酸性の条件下においてもまた減成す
るため、溶液のｐ　Ｈは２より低くてはならない。

本発明に使用する代謝カルボン酸塩としては、アルカリ
性の強すぎる水溶液を生しないようなものが好ましい。

従って、不安定な水素原子の全部でなく一部か金属また
はアンモニウムカチオンによって置換された多塩基性カ
ルボン酸の塩が好ましく、例えば、クエン酸−水素二ナ
１〜リウム、クエン酸二水素−ナトリウムおよびコハク
酸−ナトリウムがある。しかしながら、先に述べた条件
が満たされる限りにおいては、−塩基代謝酸、例えば酢
酸などの塩もまた使用することができる。

本発明に使用する代謝可能な炭水化物としてはグルコー
スが好ましく、その他、例えばスクロース、ガラクトー
ス、マンノース、アラビノース、リボース、ラクトース
およびｎ−アセチルゲルコサミドも使用することができ
る。

必要に応じて、１種以上の代謝可能な炭水化物および代
謝カルボン酸塩を本発明の製剤に含有せしめることがで
きる。更に、必要に応して、製薬的に許容できる賦形剤
を添加することができる。

本発明の製剤は固体または液状（分散状態を含む）に調
整することができ、また、後に説明するように、薬剤の
みを同じ投与量で投与した場合と比較して、胃壁に生し
る粘膜損傷または潰瘍が数及び／又は症状において著し
く軽減される。

〔実施例〕

以下本発明の実施例及び比較例を実験例に基づいて詳細
に説明する。

実験例１ アザプロパシン　１部、クエン酸−ナトリウム１モル当
ＷＦ、　及びＤ−グルコース　１モル当量ヲ含む試験製
剤を最低限度量の水に溶解せしめ、液状に調製した。驚
くべきことに、このアザプロパシンの製剤を経口投与さ
れたラットの胃の中で観察された損傷指数は０、即ち無
損傷であった。一方、水に分散した同等量のアザプロパ
シン（３００■／ｋｇ体重）を投与されたラットでは、
損傷指数は２２であった。

ここで、損傷指数とは胃粘膜障害の測定値を意味する（
Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ、　１９７５．＾ｇｅｎｔｓ　ａｎ
ｄ　Ａｃｔｉｏｎ、　５−１５３３参照）。薄層クロマ
トグラフィー分析により、水溶液中に含まれる薬剤は、
動物に投与した後１時間経ても減成を開始していないこ
とが確認された。

実験例２〜９ 実験例２〜９を表１に表した方法で行い、併せて、ラッ
トに対するアザプロパシン溶液、ならびにアザプロパシ
ンとクエン酸−ナトリウム及びグルコースとを含有する
製剤の試験の結果を表示した。更に、これらの試験によ
って生した損傷の数及び損傷指数を表中に示した。実験
例５及び９の製剤は本発明の範昭に含まれる製剤であり
、その他は比較のためのものである。

クエン酸−ナトリウム及びグルコースを含有する製剤の
全てが改善された損傷指数（損傷指数が低い程損傷が少
ない）をもたらしたにもかかわらず、特定の範囲のｐ　
Ｈを有する水溶液のみが保存に際して安定であったこと
ば、注目すべきことである（実験例５及び９）、安定性
試験は、各水溶液の試料を３７℃及び５０℃で６日間保
存した後に行った。

実験例１０ 本実験例は、胃の粘■りが障害を被った時に生じるヒ１
−の胃腸管からの血液損失に関するものである。

本実験例では、本発明による医薬品製剤と市販の従来の
アザプロパシン製剤（登録商標　“”　ｌ’（ｈｅｕｍ
ｏｘ”で市販）とのヒトの胃腸管からの血液損失をもた
らす傾向を比較した。

本実験例で用いた標準法は、放射性クロム標識化赤血球
法である（Ｄｙｂｄａｈｌ　、　Ｊ、Ｈ，等、　５ｃａ
ｎｄ、Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．、１５．８８７１９８０
参照）。この方法においては、まず赤血球を各対象から
分離し、放射性クロム（”Ｃｒ）と共に培養した後、同
し対象に再注射する。その後、異なる時間的間隔で大便
を採取し、放射性（γ）クロムの検定を行う。

次いで、大便中の放射能の強度を血液１ｍｌ中に存在す
るアイソトープの量に換算する。このアイソトープの量
から、１日毎の大便　１ｇ中に実際に存在する血液の量
を算出することができる。通常、患者に試験対象の薬剤
を投与するに先立ち、その都度、各薬剤の投与期間とほ
ぼ等しい約５〜７８間の調整期間を置く。アスピリンも
またその他の薬剤を用いた処置の最後の段階で標準薬剤
として投与されるが、これは周知の如くアスピリンは胃
腸管からの多量の出血を引き起こすことから、有効な標
準薬剤としての役割を果たすためである。

次いで、算出した血液の星から調整期間における出血量
を差し引いて試験対象の各薬剤によって生した出血量（
ｍｌ血液／ｇ大便）をめ、それを同様にしてめたアスピ
リンによって生した出血量で割り、試験対象の各薬剤に
よって生じた血液Ｉ農夫の相対量を算出する。これらの
方法は実質的に非侵入性であり、かつ抗炎症剤による胃
障害の探知に極めて敏感である。上記の方法を用い、９
人の健康な志願者における腸管への血液損失を比較調査
した。志願者には、（１）ｌ記のアザプロパシンの標準
市販製剤（Ｒｈｅｕｍｏｘ）を１日に１２００■の投与
量で５日間、（２）各カプセル中にアザプロパシン（６
００ｍｇ）、グルコース（６００ｍｇ）及びクエン酸−
水素二す１−リウム（６００ｎｗ）を含むカプセル剤と
した本発明の製剤、そして最後に、（３）アスピリンを
１日に１ｇの投与量で４日間投与した。

上記の各処置の間には調整期間が置かれた。

試験結果を要約して表２に示した。

以下金白 表２ ヒトにおいて本発明のアザプロパシン製剤によって生じ
る特異的血液損失と、標ｔｉ’：　Ｒｈ　ｅ　ｕ　ｍ　
ｏ　ｘおよびアスピリンによって生しる特異的血液損失
との比較。

統計的有効差（スチューデントのテスト）＝２．４２Ｐ
　０．０５ 表２より明らかなように、本発明の製剤による血液損失
は、従来のアザプロパシン製剤（Ｒｈｅｕｍ。

Ｘ）による血液損失と比較してかなり少なかった。

実験例１１　小規模臨床実験 抗炎症剤に対する胃腸の極度の不耐性が認められた患者
１０人に対し小規模臨床実験を行った結果、本発明の試
験製剤によれば胃への副作用が生しないことが更に確認
された。耐性の主観的評価においては、これらの患者の
うら７人が本発明の製剤を良とし、２人がＲｈｅｕｍｏ
ｘを良とし、１人が未決定であった。この種の実験は抗
炎症剤にきわめて不耐性な患者に適用するのが困難であ
り、また、医学倫理上実験は小規模であることが必須で
あるため、実験の性質もおのずと限定される。それにも
かかわらず、臨床評価は明らかに本試験製剤に優勢であ
った。

実験例１２　生体内効率試験 ４人の志願者を対象として生体内効率試験を行い、本発
明の製剤（アザプロパシン　６００ｍｇ。

グルコース　６００ｍｇ　およびクエン酸二水素−ナト
リウム　６００ｍｇ　を含有するカプセル）を投与した
後におけるアザプロパシンの血（血脩）中レヘルを、市
販のアザプロパシンカプセル（Ｒｈｕｍｏｘ）のそれと
比較した。その結果によれば、この２種の医薬品製剤は
、薬剤の主要吸収期間（１〜２４時間）にわたり、実質
的に同様の薬剤血中レヘルを示したにもかかわらず、本
発明の試験製剤がわずかに高い総体的生体内効率を有す
ることが明らかとなった。このことから、本発明の試験
製剤による胃障害およびすべての胃腸への副作用の減少
が゛、胃腸吸収の低下によるものでないことが判明した
。

実験例１３　安定性試験 本発明の製剤は、市販のＲｈｅｕｍｏｘとほぼ同様の安
定性を示した。

〔発明の効果〕

本発明により胃粘膜に対する障害が低減され、水溶液と
しても安定なアザプロパシンを含有する医薬品製剤が得
られた。

第１頁の続き ０発　明　者　マイケル・ウェルズリ　オーストラリア
国、−・ホワイトハウス　ド、マルコム・ストサウス・
オーストラリア、ミルズウッ リート　４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　アザプロパシン、製薬的に許容し得る代謝可能な
   炭水化物、および代謝カルボン酸もしくはその前駆体の
   アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウ
   ム塩を含んで成り、アザプロパシンに対する炭水化物の
   モル比が少なくとも１：１であり、アザプロパシンに対
   するカルボン酸塩のモル比が少なくとも１：１であり、
   水溶液にしたときのｐ）イが約２〜８の範囲内であるこ
   とを特徴とする医薬品製剤。 ２、　代謝カルボン酸塩がクエン酸−水素塩もしくはク
   エン酸二水素塩、コハク酸−水素塩、または酢酸塩であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医薬品
   製剤。 ３、代謝可能な炭水化物がグルコース、スクロース、ガ
   ラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、ラ
   フ１−−スおよびｎ−アセヂルグルコザミドから選ばれ
   たものであることを特徴とする特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の医薬品製剤。 ４、　アザプロパシン、クエン酸二水素す１〜リウムお
   よびグルコースをモル比］：ｌ：ｌで含んでなることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
   記載の医薬品製剤。 ５、製薬的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４
   項記載の医薬品製剤。 ６゜　水溶液のｐＨが２〜８であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第
   ５項記載の医薬品製剤。 ７、ｐＨが約２〜８である特許請求の範囲第１項、第２
   項、第３項、第４頂、第５項または第６項記載の医薬品
   製剤の安定水溶液。 ｓ、ｐＨが３〜７である特許請求の範囲第７項記載の医
   薬品製剤の安定水溶液。