PT742714E - Composicoes farmaceuticas liquidas compreendendo hormonas tiroides - Google Patents

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Karrar Ahmad Khan
John Neville Hague
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS COMPREENDENDO HORMONAS TIRÓIDES
Esta invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo pelo menos uma hormona tiróide e seus derivados, e ao seu uso no tratamento de distúrbios associados com a diminuição das funções da hormona tiróide em animais incluindo seres humanos.
Muitos pacientes, particularmente os mais idosos ou as crianças pequenas podem ter dificuldade em engolir as formas tradicionais de dosagens orais. Para estes pacientes as formas de dosagens líquidas podem resultar numa melhor aceitação por parte do paciente. As formas de dosagem líquidas podem também apresentar a vantagem de possuir uma biodisponibilidade mais reprodutível do que as formas de dosagem sólidas. No entanto, as formas de dosagem oral líquidas (tais como: soluções, xaropes e suspensões) compreendendo hormonas tiróides são difíceis de dosear com precisão devido às pequenas quantidades (micrograma) do ingrediente activo. Por esta razão, os produtos de dosagem oral na forma líquida compreendendo hormonas tiróides não estão presentemente disponíveis. Consequentemente, um objectivo da presente invenção é o de proporcionar uma forma de dosagem líquida e um sistema de libertação para a hormona tiróide que apresente uma melhor aceitação por parte do paciente relativamente às formas sólidas de dosagem oral, que possa fornecer com precisão pequenas doses da hormona tiróide, e que possua uma duração em armazém adequadamente longa.
As hormonas tiróides compreendem uma ou mais das seguintes hormonas: L-3,5,3’,5’-tetra-iodotironina (levotiroxina ou LT4); L-3,5,3’-tri-iodotironina (liotironina ou LT3); 1 r i
L-3,3’,5’-tri-iodotironina (LrT3); L-3,5-di-iodo-tironina (LT2); ou uma qualquer das suas misturas.
Tal como usada na presente memória descritiva, a expressão “hormona tiróide” deve ser entendida como compreendendo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência sais de sódio.
As hormonas tiróides são aqui descritas como úteis no tratamento de distúrbios associados com a diminuição das funções da hormona tiróide em animais incluindo seres humanos por exemplo, mixedema, cretinismo ou obesidade. As hormonas tiróides podem ser preparadas sinteticamente como 1-enantiómeros biologicamente activos ou podem ser directamente isoladas a partir da glândula tiróide de animais.
As soluções são um meio francamente útil de administrar com precisão doses medidas de substâncias activas. No entanto, as hormonas tiróides são conhecidas como sendo instáveis em solução e normalmente não são suficientemente solúveis em água para os propósitos pretendidos. Surpreendentemente, descobriu-se que soluções aquosas etanólicas podem constituir a base de uma solução estável compreendendo hormonas tiróides para uso em formulações líquidas que podem ser fornecidas em doses medidas.
Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica líquida compreendendo um agente terapêutico que compreende pelo menos uma hormona tiróide; etanol compreendido no intervalo entre 40% e 96% por volume; um agente de ajuste de pH de forma a que o pH medido fique compreendido no intervalo entre 9 e 12; e água compreendida no intervalo entre 4% e 50% por volume. “Por volume” tal como é usado na memória descritiva e nas reivindicações indica uma percentagem e é o volume do ingrediente líquido por volume total da composição líquida. “Por massa” indica uma percentagem e é a massa de um ingrediente por massa total da composição.
As hormonas tiróides podem existir sob uma ou mais formas polimórficas (por exemplo uma ou mais formas cristalinas, formas amorfas, fases, soluções sólidas e/ou suas
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misturas) e o agente terapêutico pode compreender uma qualquer das fdSrmas polimórficas farmaceuticamente aceitáveis das liumionas tiróides e/ou suas misturas.
De preferência a hormona tiróide está presente nas composições numa quantidade por dose unitária compreendida no intervalo entre 0,1 pg e 10 000 pg, de preferência está compreendida no intervalo entre 1 pg e 1000 pg, preferencialmente, se a hormona tiróide for LT4 estará compreendida no intervalo entre 25 pg e 300 pg. Será facilmente apreciado que as doses da hormona tiróide variem em função da hormona tiróide ou derivado usado e sejam consequentemente ajustadas de acordo.
De preferência o volume da composição por dose unitária está compreendido no intervalo entre 0,1 pl e 10 000 pl, de preferência está compreendido no intervalo entre 1 pl e 1000 pl, preferencialmente, se a hormona tiróide for LT4 estará compreendido no intervalo entre 10 pl e 600 pl. A concentração da hormona tiróide nas composições líquidas da invenção variará de acordo com a dose unitária ou volume e do derivado da hormona tiróide a ser usado. No entanto, tipicamente se a hormona tiróide for a LT4 a concentração estará compreendida no intervalo entre 0,1 mg ml'1 e 1,0 mg ml'1.
De preferência o etanol está presente numa quantidade compreendida no intervalo entre 50% e 80%, de preferência está compreendida no intervalo entre 60% e 75%, por volume da composição.
De preferência, a composição compreende ainda uma quantidade desde vestigial até 5% em massa de um agente sequestrante farmaceuticamente aceitável, que pode ser de um sal de tetracetato de etileno diamina (exemplo um sal de sódio).
De preferência, a composição compreende adicionalmente uma quantidade desde vestigial até 5% em massa de um antioxidante farmaceuticamente aceitável, que pode ser um sal metabissulito ou sulfito (exemplo um sal de sódio).
4 /
De preferência, o agente de ajuste de pH é o hidróxido de sódio e o pH da formularão está compreendido no intervalo entre 9 e 11, de preferência 10. Será facilmente verificado pelos peritos na técnica, que o pH medido num solvente não aquoso mediante o uso de um meio adequado (por exemplo, um medidor de pH) não deve considerado para relacionar directamente com a concentração de iões hidrogénio, mas deve ser usado apenas para fins comparativos.
As composições líquidas da presente invenção podem ainda compreender um ou mais dos seguintes ingredientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis: agentes corantes, por exemplo corantes convencionais farmaceuticamente aceitáveis; conservantes oralmente aceitáveis, por exemplo álcool benzílico, hipoclorito de sódio, fenoxi etanol e/ou propileno glicol; agentes edulcorantes por exemplo glicerina, sacarose, sorbitol, sacarina sódica e/ou aspartame; agentes apaladantes, por exemplo citrato de sódio e/ou ácido cítrico; e agentes espessantes, por exemplo povidona e/ou hidroxipropil metilcelulose.
Estes ingredientes opcionais podem estar presentes desde uma quantidade vestigial até 40% em massa da composição, de preferência (se o ingrediente opcional for outro que não seja a glicerina) pode estar presente desde uma quantidade vestigial a 10% por massa. A formulação da presente invenção é adequada para uso num sistema de fornecimento de dosagem medida tal como um "spray" com acção de bomba ou um aerossol pressurizado, em que o gás propulsor é de preferência isento de oxigénio.
Consequentemente um outro aspecto desta invenção proporciona um sistema de fornecimento de uma dosagem medida, que compreende uma composição líquida tal como aqui é descrita.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona o uso da hormona tiróide na preparação de composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de distúrbios
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associados com uma disfunção da função da hormona tiróide em animais, inclumdo seres humanos.
Ainda um outro aspecto da presente invenção proporciona composições farmacêuticas aqui descritas para uso no tratamento de distúrbios associados com uma disfunção da função da hormona tiróide em animais compreendendo seres humanos, terapeuticamente e/ou profilacticamente. O uso compreende a administração a um paciente, em estado de sua necessidade, de uma quantidade efectiva da composição.
Enquanto a quantidade precisa do agente terapêutico administrado no tratamento acima descrito depende de vários factores, por exemplo a gravidade da condição, a idade do paciente e a sua história clínica passada e depende sempre do arbítrio do médico ou do veterinário que a administra, uma dose diária adequada da hormona tiróide para administração em animais, de preferência seres humanos, pode geralmente variar e está compreendida no intervalo entre 0,1 pg a 10 000 pg, de preferência no intervalo entre 1 pg e 1000 pg, preferencialmente se a hormona tiróide for a LT4 está compreendida no intervalo entre 25 pg a 300 pg, administrada em dose única ou em doses divididas uma ou mais vezes por dia.
As composições líquidas da presente invenção proporcionam um meio versátil para a administração de uma dose unitária do agente terapêutico. Por exemplo, quando 0 agente terapêutico é LT4, a forma de dosagem líquida pode compreender um "spray" ou aerossol compreendendo uma solução com uma concentração de LT4 de 1 mg ml-1. De preferência o "spray" liberta um volume de solução por dose unitária compreendido no intervalo entre 25 pl e 300 pl (equivalente a uma dose compreendida no intervalo entre 25 pg e 300 pg ). Se 0 "spray" compreender uma solução com uma concentração de LT4 de 0,5 mg ml-1 então de preferência 0 "spray" liberta um volume de solução por dose unitária compreendido no intervalo entre 50 pl α 600 pl (equivalente a uma dose compreendida no intervalo entre 25 pg e 300 pg de LT4).
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas em terapia associada com um ou mais compostos possuidores dc actividadc no tratamento dc
distúrbios associados com uma disfunção da função da hormona tiróide. Observar-sè-á que o termo “tratamento" tal eomo aqui é usado inclui o uso profiláctico das composições farmacêuticas da presente invenção, por exemplo para proteger contra condições tais como hipotireoidismo, em animais incluindo seres humanos. A invenção será agora ilustrada pelos exemplos não são limitativos que sc seguem. Nestes exemplos “% m/v” indica a percentagem em quantidade de ingrediente em massa (g) por volume da composição (ml) e “% v/v” indica a percentagem em quantidade do ingrediente por volume.
Exemplo 1
Ingrediente % m/v
Levotiroxina de sódio (LT4) 0,1 EDTA (Sequestrine NA4) 0,05
Metabissulfito de sódio 0,05
Sacarina sódica 0,10
Etanol 70 (% v/v) Água purificada até 100
Os ingredientes acima descritos foram misturados em conjunto para obter uma solução etanólica que possuía um pH de 9,3, medido mediante o uso de um dispositivo de medição de pH. A solução foi filtrada e fechada em ampolas, sendo o volume de cima ar. A estabilidade do agente terapêutico (LT4) nesta formulação foi testada mantendo a formulação a várias temperaturas durante seis meses. Os resultados são apresentados na tabela que se segue, como uma fiacção restante de LT4. O traço indica que não há dados disponíveis para a quantidade de LT4 presente a uma temperatura específica, após uma duração específica.
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Duração Temp. °C Inicialmente Após 2 semanas 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses 4 0,97 - - 0,99 1,00 1,09 25 0,97 1,01 1,00 0,99 1,00 1,07 30 0,97 - - 0,99 - 1,07 40 0,97 - - - 0,97 1,00 50 0,97 1,03 0,94 - 0,88 0,81
Exemplos 2 e 3 Ingrediente % m/v Levotiroxina de sódio (LT4) 0,1 EDTA (Sequestrene NA4) 0,05 Sulfito de sódio 0,05 Glicerina 30,0 (% v/v) Etanol 40,0 (% v/v) Água purificada até 100
Os ingredientes acima descritos foram misturados como no Exemplo 1 para obter uma solução tal, que apresentou um pH de 9,3, medido mediante o uso de um dispositivo de medição de pH. Os resultados da estabilidade durante três meses para esta solução, que foi colocada dentro de ampolas com um volume superior de ar (Exemplo 2) ou azoto (Exemplo 3), são apresentados na tabela que se segue, como fracção restante de LT4.
Duração Temp. °C Inicialmente | 1 mês | 2 meses | 3 meses Exemplo 2 - Ampola (ar) 4 0,97 0,99 0,99 0,97 25 0,97 0,98 0,98 0,95 40 0,97 0,99 0,95 0,80 50 0,97 0,97 0,83 0,68 Exemplo 3 - Ampo a(azoto) 4 0,98 0,99 1,00 0,97 25 0,98 0,99 0,99 0,97 40 0,98 0,98 0,98 0,95 50 0,98 0,99 0,96 0,93
Exemplos 4 a 6
Ingrediente % na/v Levotiroxina de sódio (LT4) 0,1 EDTA (Sequestrene NA4) 0,05 Sulfito de sódio 0,05 Etanol 70 (%v/ Água purificada até 100
Os ingredientes acima descritos foram misturados como no Exemplo 1, para obter uma solução, que apresentou um pH de 9,3, medido mediante o uso de um dispositivo de medição de pH. Os resultados da estabilidade são apresentados na tabela seguinte, de forma semelhante aos Exemplo 1 a 3 acima descritos para uma solução colocada dentro de ampolas com um volume superior de ar (Exemplo 4) ou azoto (Exemplo 5). Os resultados de estabilidade para uma solução preparada como as anteriores (com um pH medido de 10,0) que foi colocada dentro de uma embalagem para bombear (Exemplo 6) também são apresentados na tabela que se segue. Um traço indica dados não disponíveis.
Duração Temp. °C Inicialmente 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Exemplo 4 - Ampola (ar) 4 1,01 0,99 1,00 0,99 0,98 25 1,01 1,00 0,95 0,99 0,99 40 1,01 0,99 0,99 0,97 0,94 50 1,01 0,96 0,95 0,89 0,84 Exemplo 5 - Ampola (azoto) 4 1,01 1,04 1,01 1,01 1,00 25 1,01 1,00 1,01 0,99 1,00 40 1,01 1,00 1,01 0,99 1,00 50 1,01 0,99 0,99 0,96 0,95 Exemplo 6 - (Embalagem para bombear) 4 1,02 1,03 - 1,03 - 25 1,02 1,04 - 1,04 - 40 1,02 1,01 - 1,05 - 50 1,02 1,00 - 0,99 - 9 9
Exemplos 7 a 9
Ingrediente % m/v
Levotiroxina de sódio 0,1 EDTA (Sequestrine NA4) 0,05
Sulfito de sódio 0,1
Etanol 70 (% v/v) Água purificada até 100
Os ingredientes acima descritos foram misturados como no Exemplo 1 para obter uma solução, que apresentou um pH de 10,3, que foi depois armazenada como descrito nos Exemplo 4 a 6. Os resultados de estabilidade são os que se seguem. Um traço indica a inexistência de dados disponíveis.
Duração Temp. °C Inicialmente 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Exemplo 7 - Ampola (ar) 4 1,00 0,99 1,01 1,01 1,00 25 1,00 0,99 1,00 0,99 0,98 40 1,00 0,98 0,99 0,96 0,97 50 1,00 0,96 0,965 0,91 0,86 Exemplo 8 - Ampola (azoto) 4 1,01 0,99 1,01 1,00 1,01 25 1,01 0,99 1,01 1,00 1,00 40 1,01 0,99 1,00 1,00 1,01 50 1,01 0,99 1,01 0,99 0,97 Exemplo 9 -(Embalagem para bombear) 4 1,03 1,02 - 1,02 “ 25 1,03 1,02 - 1,03 - 40 1,03 1,03 - 1,04 - 50 1,03 1,01 - 0,99 -
mmWMM' 10 10
% m/v 0,1 0,05 0,1 0,1 70 (%v/v) 100
Exemplos 10 a 12 Ingrediente
Levotiroxina de sódio (LT4) EDTA (Sequestrando NA4) Sulfito de sódio Sacarina sódica Etanol Água purificada até
Os ingredientes acima descritos foram misturados como no Exemplo 1 para obter uma solução, que apresentou um pH medido de 10,2 e 10,3, que foi depois armazenada como descrito nos Exemplo 4 a 6. Os resultados de estabilidade são os que se seguem. Um traço indica a inexistência de dados disponíveis.
Duração Temp. °C Inicialmente 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses Exemplo 10 - Ampola (ar) 4 0,95 1,04 0,95 0,95 0,97 25 0,95 1,04 0,96 0,92 0,94 40 0,95 1,03 0,95 0,90 0,93 50 0,95 1,00 0,90 0,83 0,81 Exem] olo 11 - Ampola (azoto) 4 0,96 1,05 0,96 0,97 0,97 25 0,96 1,06 0,99 0,93 0,95 40 0,96 1,06 0,97 0,93 0,98 50 0,96 1,06 0,97 0,91 0,92 Exemplo 12 - (Embalagem para jombear) 4 0,99 1,04 - 0,99 - 25 0,99 1,03 - 1,00 - 40 0,99 1,05 - 0,99 - 50 0,99 1,02 - 0,95 -
Lisboa, 2 h MAIO 2001
Dra.Mãria Silvmãleiteirà ftgebte Gfleb1 ú; '·: ' , Indu-trbl R.C3sl-k·.'.WtiSBOA Tetô& 213 851553 - 213515050

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica líquida caracterizada pelo facto de compreender pelo menos um agente terapêutico que compreende pelo menos: uma hormona tiróíde, etanol compreendido no intervalo entre 40% e 96% em volume ; um agente de ajuste de pH de forma a que o pH medido da composição esteja compreendido no intervalo entre 9 e \2, e água compreendida no intervalo entre 4% e 50% em volume.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a hormona tiróide compreender um ou mais dos seguintes compostos: L-3,5,3’ ,5 ’-tetraiodotironina (Ievotiroxina ou LT4); L-3,5,35-tri-iodotironina (Iiotironina ou LT3); L-3,3’,5’-tri-iodotironina(LrT3); L-3,5-di-iodotironina (LT2); ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ; ou qualquer uma das suas misturas.
  3. 3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o etanol está presente numa quantidade compreendida no intervalo entre 50% e 80% em volume da composição.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda uma quantidade de um agente sequestrante farmaceuticamente aceitável, compreendida no intervalo entre uma quantidade vestigial e 5% em massa da composição.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda uma quantidade de um agente antioxidante farmaceuticamente aceitável, compreendida no intervalo entre uma quantidade vestigial e 5% em massa da composição.
  6. 6. Sistema de fornecimento de dosagem medida, caracterizado pelo facto de compreender uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
  7. 7. Utilização da hormona tiróide na preparação duma composição de acordo com as reivindicações 1 a 5, no tratamento de desordens associadas uma disfunção da função da hormona tiróide em animais, incluindo seres humanos.
  8. 8. Composição de acordo com as reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento de desordens associadas com a disfunção da função da hormona tiróide cm animais, incluindo seres humanos, terapeuticamente ou profilacticamente.
  9. 9. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica líquida compreendendo um agente terapêutico, caracterizado pelo facto de se combinar pelo menos uma hormona tiróide com etanol compreendido no intervalo entre 40% a 96% em volume; um agente de ajuste de pH de forma a que o pH medido da composição esteja compreendido no intervalo entre 9 a 12; e água compreendida no intervalo entre 4% a 50% em volume.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de a hormona tiróide compreender uma ou mais das seguintes compostos: L-3,5,3,5’-tetraiodotironina (levotiroxina ou LT4); L-3,5,3’-tri-iodotironina (liotironina ou LT3); L-3,3’,5’-tri-iodotironina (LrT3); L-3,5-di-iodotironina (LT2); ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ; ou qualquer uma das suas misturas.
  11. 11. Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o etanol ser adicionado à composição numa quantidade compreendida no intervalo entre 50% e 80% em volume da composição.
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, que compreende ainda a adição à composição de um agente sequestrante farmaceuticamente aceitável, numa quantidade compreendida no intervalo entre uma quantidade vestigial e 5% em massa da composição.
    i 3 i 3
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, que compreendi ainda a adição à composição de um agente antioxidante farmaceuticamenle aceitável, numa quantidade compreendida no intervalo entre uma quantidade vestigial e 5% em massa da composição.
  14. 14. Processo para a preparação de um sistema de fornecimento de uma dosagem medida, caracterizado pelo facto de se encher o sistema de fornecimento com uma composição líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  15. 15. Utilização de uma hormona tiróide num processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 13, para a preparação de composições farmacêuticas líquidas para o tratamento de distúrbios associados a uma disfunção da função da hormona tiróide em animais, incluindo seres humanos. Lisboa, 2 4 MAIO 2001 Dra. Maria divina Ferrctra Agente 0:'cV ' ·. '·; r.fc.rial HCwSr-j.bO-t! · «.u.SBOA Telefs. 2 !3 â5iò:59 - 21Ò3150 5Q
    ·.
PT95908224T 1994-02-01 1995-01-30 Composicoes farmaceuticas liquidas compreendendo hormonas tiroides PT742714E (pt)

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