DE69520492T2 - Flüssige arzneizubereitungen enthaltend schilddrüsenhormone - Google Patents

Flüssige arzneizubereitungen enthaltend schilddrüsenhormone

Info

Publication number
DE69520492T2
DE69520492T2 DE69520492T DE69520492T DE69520492T2 DE 69520492 T2 DE69520492 T2 DE 69520492T2 DE 69520492 T DE69520492 T DE 69520492T DE 69520492 T DE69520492 T DE 69520492T DE 69520492 T2 DE69520492 T2 DE 69520492T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
composition
thyroid hormone
pharmaceutically acceptable
amount
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69520492T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69520492D1 (de
Inventor
Jeffrey Dickinson
John Neville Hague
Karrar Ahmad Khan
Alan Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
Publication of DE69520492D1 publication Critical patent/DE69520492D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69520492T2 publication Critical patent/DE69520492T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche wenigstens ein Thyroidhormon oder ein Derivat davon enthalten, und ihre Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen.
  • Viele Patienten, insbesondere ältere Menschen und kleine Kinder, haben Schwierigkeiten beim Schlucken von herkömmlichen oralen Dosierungsformen. Bei diesen Patienten können flüssige Dosierungsformen zu einer besseren Patientencompliance führen. Im Vergleich zu festen Dosierungsformen können flüssige Dosierungsformen darüber hinaus den Vorteil haben, daß die Bioverfügbarkeit besser reproduzierbar ist. Flüssige orale Dosierungsformen (wie Lösungen, Sirupe und Suspensionen) mit Thyroidhormonen sind jedoch aufgrund der geringen (Mikrogramm-) Mengen, in denen der Wirkstoff vorliegt, nur schwer genau zu dosieren. Aus diesen Gründen sind daher gegenwärtig keine Produkte mit Thyroidhormonen in flüssiger Dosierungsform verfügbar. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine flüssige Dosierungsform und ein Verabreichungssystem für Thyroidhormone zur Verfügung zu stellen, welches im Vergleich zu herkömmlichen festen oralen Dosierungsformen zu einer besseren Patientencompliance führt, welches eine genaue Verabreichung von kleinen Dosen an Thyroidhormon ermöglicht und welches eine geeignet lange Haltbarkeitsdauer aufweist.
  • Thyroidhormone umfassen eine oder mehrere der folgenden Verbindungen:
  • L-3,5,3',5'-Tetraiodthyrontlr (Levothyroxin bzw. LT&sub4;);
  • L-3,5,3'-Triiodthyronin (Liothyronin bzw. LT3);
  • L-3,3',5'-Triiodthyronin (LrT3);
  • L-3,5-Diiodthyronin (LT2); oder eine beliebige Mischung davon. Wie er hier verwendet wird, ist der Ausdruck "Thyroidhormon" so zu verstehen, daß er auch deren pharmazeutisch verträglichen Salze, vorzugsweise deren Natriumsalze, mit einschließt.
  • Die hier beschriebenen Thyroidhormone eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Verbesserung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen, so z. B. Myxödem, Kretinismus und Fettleibigkeit. Thyroidhormone können synthetisch als biologisch aktiver 1-Enantiomer hergestellt oder direkt aus der Thyroiddrüse von Tieren isoliert werden.
  • Lösungen sind überaus geeignete Mittel zur Verabreichung von genau abgemessenen Dosen von Arzneimitteln. Es ist jedoch bekannt, daß Thyroidhormone in Lösungen instabil sind und für den beabsichtigten Zweck normalerweise nicht genügend in Wasser löslich sind. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine ethanolische wäßrige Lösung als Grundlage einer stabilen, Thyroidhormone enthaltenden Lösung, die sich zur Verwendung in flüssigen Formulierungen, die in abgemessenen Dosierungen verabreicht werden können, eignet, dienen kann.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein pharmazeutisches Mittel, welches wenigstens ein Thyroidhormon, 40 bis 96 Vol.-% Ethanol, eine solche Menge eines pH-Wert-regulierenden Mittels, daß der gemessene pH-Wert der Zusammensetzung von pH 9 bis 12 beträgt, und 4 bis 50 Vol.-% Wasser enthält.
  • In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen bezieht sich "Vol.-% " auf eine Prozentzahl, die das Volumen eines flüssigen Bestandteils pro Gesamtvolumen der flüssigen Zusammensetzung angibt. "Gew.-% " bezieht sich auf eine Prozentzahl, die das Gewicht eines Bestandteils pro Gesamtgewicht der flüssigen Zusammensetzung angibt.
  • Thyroidhormone können in einer oder mehreren polymorphen Formen (zum Beispiel als eine oder mehrere kristalline Formen, amorphe Formen, Phasen, feste Lösungen und/oder Mischungen davon) vorliegen, und das pharmazeutische Mittel kann jede der pharmazeutisch verträglichen polymorphen Formen von Thyroidhormonen und/oder Mischungen davon umfassen.
  • Thyroidhormone können auch in Form von Solvaten (zum Beispiel Hydraten) vorliegen, und das pharmazeutische Mittel kann jedes Solvat der Thyroidhormone und/oder Mischungen davon umfassen.
  • In den Zusammensetzungen liegt das Thyroidhormon vorzugsweise in einer Menge pro Einzeldosis von 0,1 ug bis 10000 ug, besonders bevorzugt von 1 ug bis 1000 ug und, wenn es sich bei dem Thyroidhormon um LT&sub4; handelt, ganz besonders bevorzugt von 25 ug bis 300 ug vor. Es ist leicht einzusehen, daß die Dosen des Thyroidhormons in Abhängigkeit von dem verwendeten Thyroidhormon bzw. Derivat variieren und daher entsprechend angeglichen werden.
  • Das Volumen der Zusammensetzung pro Einzeldosis liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 ul bis 10000 ul, besonders bevorzugt von 1 ul bis 1000 ul und, wenn es sich bei dem Thyroidhormon um LT&sub4; handelt, ganz besonders bevorzugt von 10 ul bis 600 ul.
  • Die Konzentration des Thyroidhormons in den erfindungsgemäßen flüssigen Zusammensetzungen variiert in Abhängigkeit von der gewünschten Einzeldosis bzw. dem gewünschten Volumen und davon, welches Thyroidhormonderivat eingesetzt wird. Handelt es sich bei dem Thyroidhormon um LT4, so wird die Konzentration jedoch typischerweise von 0,1 mg ml&supmin;¹ bis 1,0 mg ml&supmin;¹ betragen.
  • Ethanol ist vorzugsweise, in einer Menge von 50% bis 80%, besonders bevorzugt von 60% bis 75%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung darüber hinaus einen pharmazeutisch verträglichen Komplexbildner, bei dem es sich um ein Ethylendiamintetraacetatsalz (z. B. ein Natriumsalz) handeln kann, in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung weiterhin ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidationsmittel, bei dem es sich um ein Metabisulfit- oder Sulfitsalz (z. B. ein Natriumsalz) handeln kann, in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung.
  • Bei dem pH-Wert-regulierenden Mittel handelt es sich vorzugsweise um Natriumhydroxid, und der gemessene pH- Wert der Formulierung liegt im Bereich von pH 9 bis pH 11, wobei ein pH-Wert von 10 besonders bevorzugt ist. Es wird dem Fachmann leicht ersichtlich sein, daß ein in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel mit geeigneten Mitteln (zum Beispiel einem pH-Meter) gemessener pH- Wert nicht als direkt mit der Wasserstoffionenkonzentration zusammenhängend betrachtet werden kann, sondern lediglich zu Vergleichzwecken dient.
  • Die flüssige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weiterhin gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden pharmazeutisch verträglichen Bestandteile enthalten:
  • Farbstoffe, zum Beispiel herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe;
  • oral verträgliche Konservierungsstoffe, zum Beispiel Benzylalkohol, Natriumhypochlorit, Phenoxyethanol und/oder Propylenglykol;
  • Süßstoffe, zum Beispiel Glycerol, Saccharose, Sorbit, Natriumsaccharin und/oder Aspartam;
  • Geschmacksstoffe, zum Beispiel Natriumcitrat und/oder Zitronensäure; und
  • Verdickungsmittel, zum Beispiel Povidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Diese fakultativen Bestandteile können in einer Menge im Bereich von Spuren bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise (wenn es sich bei dem fakultativen Bestandteil nicht um Glycerin handelt) in einer Menge im Bereich von Spuren bis 10 Gew.-%, vorhanden sein.
  • Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung eignet sich zur Verwendung in einem Verabreichungssystem zur dosierten Verabreichung, wie z. B. einem Pumpspray oder einem unter Druck stehenden Aerosolbehälter, wobei das Treibmittel vorzugsweise sauerstofffrei ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Verabreichungssystem zur dosierten Verabreichung enthaltend eine der hier beschriebenen flüssigen Zusammensetzungen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Thyroidhormons zur Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen. Die Verwendung beinhaltet, daß dem entsprechenden Patienten eine wirksame Menge der Zusammensetzung verabreicht wird.
  • Während die genaue Menge des bei der oben umrissenen Behandlung verabreichten pharmazeutischen Mittels von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, zum Beispiel von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, und jeweils gemäß der Beurteilung des verabreichenden Arztes bzw. Tierarztes erfolgt, liegt eine geeignete Tagesdosis eines Thyroidhormons bei der Verabreichung an Tiere, vorzugsweise Menschen, allgemein im Bereich von 0,1 ug bis 10000 ug, vorzugsweise von 1 ug bis 1000 ug, und, wenn es sich bei dem Thyroidhormon um LT&sub4; handelt, besonders bevorzugt von 25 ug bis 300 ug, verabreicht als Einzeldosis oder verteilt auf mehrere Dosen zu einem oder mehreren Zeitpunkten im Verlauf des Tages. Mit den flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung steht ein vielseitiges Mittel zur Verabreichung einer Einzeldosis des Wirkstoffes zur Verfügung. Handelt es sich bei dem Wirkstoff beispielsweise um LT&sub4;, so kann die flüssige Dosierungsform ein Spray oder Aerosol beinhalten, das eine LT&sub4;-Lösung mit einer Konzentration von 1 mg ml&supmin;¹ enthält. Mit dem Spray wird vorzugsweise pro Einzeldosis ein Lösungsvotumen von 25 ul bis 300 ul (entspricht einer Dosis von 25 ug bis 300 ug) verabreicht. Enthält das Spray eine LT&sub4;-Losung mit einer Konzentration von 0,5 mg ml&supmin;¹, dann wird mit dem Spray vorzugsweise pro Einzeldosis ein Lösungsvolumen von 50 ul bis 600 ul (entspricht einer Dosis von 25 ug bis 300 ug LT&sub4;) verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als unterstützende Therapie mit einer oder mehreren anderen, bei der Behandlung von mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren verbundenen Erkrankungen wirksamen Verbindungen verwendet werden. Es versteht sich, daß der Ausdruck "Behandlung", so wie er hier verwendet wird, den prophylaktischen Gebrauch der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einschließt, zum Beispiel zum Schutz von Menschen und Tieren gegen Zustände wie Hypothyroidismus.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen sollen, näher erläutert. In allen Beispielen steht % w/v für die prozentuale Gewichtsmenge des betreffenden Bestandteils (g) pro Volumeneinheit der Zusammensetzung (ml), und % v/v steht für die Menge des betreffenden Bestandteils in Volumenprozent.
    • Beispiel 1
  • Bestandteil % w/v
  • Levothyroxin-Natrium (LT&sub4;) 0,1
  • EDTA (Sequestren NA4) 0,05
  • Natriummetabisulfit 0,05
  • Natriumsaccharin 0,10
  • Ethanol 70 (% v/v)
  • Gereinigtes Wasser ad 100
  • Die oben aufgeführten Bestandteile wurden miteinander vermischt, wodurch man eine ethanolische Lösung mit einem (mit einem pH-Meter gemessenen) pH-Wert von 9,3 erhielt. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen versiegelt, wobei der Kopfraum Luft enthielt.
  • Die Stabilität des Wirkstoffes (LT&sub4;) in dieser Formulierung wurde geprüft, indem die Formulierung 6 Monate lang bei verschiedenen Temperaturen aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse sind unten tabellarisch als Anteil an verbliebenem LT&sub4; dargestellt. Mit einem Strich wird angedeutet, daß für die bei einer bestimmten Temperatur und nach einer bestimmten Lagerungszeit verbliebene Menge an LT&sub4; keine Daten vorliegen.
    • Beispiele 2 bis 3
  • Bestandteil % w/v
  • Levothyroxin-Natrium (LT&sub4;) 0,1
  • EDTA (Sequestren NA4) 0,05
  • Natriumsulfit 0,05
  • Glycerin 30 (% v/v)
  • Ethanol 1 40 (% v/v)
  • Gereinigtes Wasser ad 100
  • Die oben aufgeführten Bestandteile wurden miteinander vermischt, wodurch man eine Lösung wie in Beispiel 1 mit einem (mit einem pH-Meter gemessenen) pH-Wert von 9,3 erhielt. Die Ergebnisse einer dreimonatigen Stabilitätsuntersuchung für diese in Ampullen mit einem mit Luft (Beispiel 2) bzw. Stickstoff (Beispiel 3) gefüllten Kopfraum abgefüllte Lösung sind unten tabellarisch als Anteil an verbliebenem LT&sub4; dargestellt.
    • Beispiele 4 bis 6
  • Bestandteil % w/v
  • Levothyroxin-Natrium 0, 1
  • EDTA (Sequestren NA4) 0,05
  • Natriumsulfit 0,05
  • Ethanol 70 (% v/v)
  • Gereinigtes Wasser ad 100
  • Die oben aufgeführten Bestandteile wurden miteinander vermischt, wodurch man eine Lösung wie in Beispiel 1 mit einem (mit einem pH-Meter gemessenen) pH-Wert von 10,1 erhielt. Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung für eine in Ampullen mit einem mit Luft (Beispiel 4) bzw. Stickstoff (Beispiel 5) gefüllten Kopfraum abgefüllte Lösung sind unten ähnlich wie oben für Beispiele 1 bis 3 tabellarisch dargestellt.
  • Weiterhin sind in der folgenden Tabelle auch die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung für eine wie oben angefertigte Lösung (mit einem gemessenen pH-Wert von 10,0) angegeben, die in ein Pumpsprühgerät abgefüllt worden war (Beispiel 6). Mit einem Strich wird angedeutet, daß keine Daten vorliegen.
    • Beispiele 7 bis 9
  • Bestandteil %w/v
  • Levothyroxin-Natrium 0, 1
  • EDTA (Seguestren NA4) 0,05
  • Natriumsulfit. 0,1
  • Ethanol 70 (% v/v)
  • Gereinigtes Wasser ad 100
  • Die oben aufgeführten Bestandteile wurden wie in Beispiel 1 miteinander vermischt, wodurch man eine Lösung mit einem gemessenen pH-Wert von 10,3 erhielt, die dann wie in Beispielen 4 bis 6 beschrieben aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung sind wie folgt. Mit einem Strich wird angedeutet, daß keine Daten vorliegen.
    • Beispiele 10 bis 12
  • Bestandteil % w/v
  • Levothyroxin-Natrium (LT&sub4;) 0,1
  • EDTA (Sequestren NA4) 0,05
  • Natriumsulfit 0,1
  • Natriumsaccharin 0, 1
  • Ethanol 70 (% v/v)
  • Gereinigtes Wasser ad 100
  • Die oben aufgeführten Bestandteile wurden wie in Beispiel 1 miteinander vermischt, wodurch man eine Lösung mit einem gemessenen pH-Wert von 10,2 und 10,3 erhielt, die dann wie in Beispielen 4 bis 6 beschrieben aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung sind wie folgt. Mit einem Strich wird angedeutet, daß keine Daten vorliegen.

Claims (15)

1. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein pharmazeutisches Mittel, welches wenigstens ein Thyroidhormon, 40 bis 96 Vol. -% Ethanol, eine solche Menge eines pH-Wertregulierenden Mittels, daß der gemessene pH-Wert der Zusammensetzung von pH 9 bis 12 beträgt, und 4 bis 50 Vol.-% Wasser enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Thyroidhormon eine oder mehrere der folgenden Verbindungen umfaßt:
L-3, 5,3',5'-Tetraiodthyronin (Levothyroxin bzw. LT&sub4;);
L-3,5,3'-Triiodthyronine (Liothyronin bzw. LT3);
L-3,3',5-Triiodthyronin (LrT3);
L-3,5-Diiodthyronin (LT2);
deren pharmazeutisch verträgliche Salze; oder eine beliebige Mischung davon.
3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche 50 bis 80 Vol.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, an Ethanol enthält.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche weiterhin einen pharmazeutisch verträglichen Komplexbildner in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche weiterhin ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidationsmittel in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung enthält
6. Verabreichungssystem zur dosierten Verabreichung, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
7. Verwendung eines Thyroidhormons zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen.
9. Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend ein pharmazeutisches Mittel, welches wenigstens ein Thyroidhormon, 40 bis 96 Vol.-% Ethanol, eine solche Menge eines pH-Wert-regulierenden Mittel, daß der gemessene pH-Wert der Zusammensetzung von pH 9 bis 12 beträgt, und 4 bis 50 Vol.-% Wasser enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Thyroidhormon eine oder mehrere der folgenden Verbindungen umfaßt:
L-3,5,3',5'-Tetraiodthyronin (Levothyroxin bzw. LT&sub4;);
L-3,5,3'-Triiodthyronine (Liothyronin bzw. LT3);
L-3,3',5-Triiodthyronin (LrT3);
L-3,5-Diiodthyronin (LT2);
deren pharmazeutisch verträgliche Salze; oder eine beliebige Mischung davon.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, bei dem der Zusammensetzung Ethanol in einer Menge von 50 bis 80 Vol.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, zugegeben wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, bei dem der Zusammensetzung weiterhin ein pharmazeutisch verträglicher Komplexbildner in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung zugegeben wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem der Zusammensetzung weiterhin ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidationsmittel in einer Menge im Bereich von Spuren bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung zugegeben wird.
14. Verfahren zur Herstellung eines Verabreichungssystem zur dosierten Verabreichung, wobei das Verabreichungssystem mit einer flüssigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 gefüllt wird.
15. Verwendung eines Thyroidhormons in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13 zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Thyroidhormonfunktion in Menschen und Tieren in Zusammenhang stehen.
DE69520492T 1994-02-01 1995-01-30 Flüssige arzneizubereitungen enthaltend schilddrüsenhormone Expired - Fee Related DE69520492T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401891A GB9401891D0 (en) 1994-02-01 1994-02-01 Therapeutic agents
PCT/EP1995/000323 WO1995020955A1 (en) 1994-02-01 1995-01-30 Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69520492D1 DE69520492D1 (de) 2001-05-03
DE69520492T2 true DE69520492T2 (de) 2001-07-12

Family

ID=10749668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69520492T Expired - Fee Related DE69520492T2 (de) 1994-02-01 1995-01-30 Flüssige arzneizubereitungen enthaltend schilddrüsenhormone

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6458842B1 (de)
EP (1) EP0742714B1 (de)
AT (1) ATE200025T1 (de)
AU (1) AU1663195A (de)
CA (1) CA2182037A1 (de)
DE (1) DE69520492T2 (de)
DK (1) DK0742714T3 (de)
ES (1) ES2155124T3 (de)
GB (1) GB9401891D0 (de)
GR (1) GR3035706T3 (de)
IL (1) IL112516A0 (de)
PT (1) PT742714E (de)
WO (1) WO1995020955A1 (de)
ZA (1) ZA95743B (de)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
ES2293875T3 (es) * 1997-10-01 2008-04-01 Novadel Pharma Inc. Aerosol bucal no polar.
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
WO2003072046A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20030191185A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US6645526B2 (en) 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US7659253B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
CA2477038A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels
US20040152783A1 (en) * 2002-11-05 2004-08-05 Olon Lawrence Peter Controlled absorption of admixed thyroid hormone formulations
AU2004251647B2 (en) * 2003-05-29 2010-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Abuse resistant amphetamine compounds
ITRM20030363A1 (it) * 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
EA008864B1 (ru) * 2003-09-30 2007-08-31 Нью Ривер Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции для предотвращения передозировки или неправильного употребления лекарственных средств
EP1973524B1 (de) * 2006-01-06 2011-08-10 Intervet International BV Konzentrierte flüssige schilddrüsenhormonzusammensetzung
CA2649895C (en) * 2006-04-19 2013-03-26 Novadel Pharma Inc. Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
US20080171089A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-17 Blondino Frank E Stable anti-nausea oral spray formulations and methods
BRPI0811430A2 (pt) * 2007-05-10 2015-06-23 Novadel Pharma Inc Composições anti-insônia e processos
US7985325B2 (en) * 2007-10-30 2011-07-26 Novellus Systems, Inc. Closed contact electroplating cup assembly
PT2683361E (pt) 2011-03-10 2016-02-22 Emp Pharma Gmbh Método para a preparação de uma solução de levotiroxina
GR1008017B (el) 2012-08-03 2013-10-24 Verisfield (Uk) Ltd, Υποκαταστημα Ελλαδας, Εμπορια Φαρμακων, Σταθερο φαρμακευτικο συστημα (κιτ) για την παρασκευη ποσιμου διαλυματος λεβοθυροξινης ή φαρμακευτικως αποδεκτου αλατος αυτης
US9345772B1 (en) * 2015-02-27 2016-05-24 Nilesh Parikh Liquid levothyroxine formulations
EP3311844A1 (de) 2016-10-18 2018-04-25 Altergon S.A. Hochstabile verpackte lösungen von t4-schilddrüsenhormon
US9782376B1 (en) 2016-12-01 2017-10-10 Fresenius Kabi Usa Llc Levothyroxine liquid formulations
US11241382B2 (en) 2019-03-01 2022-02-08 Altergon Sa Administration regimen of compositions of T4 thyroid hormone with high oral absorption
WO2022221480A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Vertice Pharma Llc Stable liquid oral dosage forms of liothyronine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA680863A (en) 1964-02-25 G. Ginger Leonard Compositions containing d-isomers of thyronine
US3157574A (en) 1959-05-01 1964-11-17 Smith Kline French Lab Method of reducing cholesterol levels
US3090724A (en) 1961-01-03 1963-05-21 Baxter Laboratories Inc Method of treating dermatological conditions
DE2126533A1 (de) 1971-05-28 1972-12-14 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung pharma zeutischer Zubereitungen
DE2546474A1 (de) 1975-10-17 1977-04-21 Murray M D Israel Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CN1011118B (zh) * 1986-06-13 1991-01-09 天津医学院附属医院 治疗白内障的眼药水的制药方法
JPH07116031B2 (ja) * 1986-09-24 1995-12-13 株式会社アドバンス 制癌剤
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
US5158978A (en) * 1990-02-05 1992-10-27 British Technology Group (U.S.A.) Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise
JP2622653B2 (ja) * 1992-12-18 1997-06-18 三洋化成工業株式会社 甲状腺ホルモン水溶液
US5571840A (en) * 1993-06-22 1996-11-05 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating central nervous system ischemia
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5635209A (en) * 1995-10-31 1997-06-03 Vintage Pharmaceuticals, Inc. Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production

Also Published As

Publication number Publication date
DE69520492D1 (de) 2001-05-03
AU1663195A (en) 1995-08-21
GR3035706T3 (en) 2001-07-31
US20030130351A1 (en) 2003-07-10
IL112516A0 (en) 1995-12-08
PT742714E (pt) 2001-08-30
EP0742714B1 (de) 2001-03-28
US6458842B1 (en) 2002-10-01
DK0742714T3 (da) 2001-04-30
ES2155124T3 (es) 2001-05-01
EP0742714A1 (de) 1996-11-20
ATE200025T1 (de) 2001-04-15
CA2182037A1 (en) 1995-08-10
ZA95743B (en) 1995-08-01
GB9401891D0 (en) 1994-03-30
US20040266877A1 (en) 2004-12-30
US6706255B2 (en) 2004-03-16
WO1995020955A1 (en) 1995-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69520492T2 (de) Flüssige arzneizubereitungen enthaltend schilddrüsenhormone
DE69621756T2 (de) Betahydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure oder deren Salze oder Ester zur Verwendung zur Verbesserung der Gehirnfunktion
DE68904121T2 (de) Ibuprofen-cyclodextrin-einschlusskomplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
AT394947B (de) Verfahren zur herstellung einer fluessigen nasal verabreichbaren calcitoninzusammensetzung
DE69920201T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend glykolderivate, alkohole und vitamin d
DE69620393T2 (de) PHARMAZEUTISCHE NICHTINORGANISCHE SALZLÖSUNGEN FÜR ENDONASALE VERABREICHUNG EINEs CALCITONINs
DE3781182T2 (de) Tamoxifen zur topischen verwendung.
DE60114249T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure
DE69003906T2 (de) Triacetin enthaltende, langwirkende injizierbare Zusammensetzungen.
EP0185210A2 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten
AT395373B (de) Pharmazeutisches ranitidinpraeparat
DE1617528B1 (de) Arzneipräparate zur Behandlung von Erkrankungen des Augenhintergrundes
EP1663141B1 (de) Wässrige pharmazeutische lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin
EP0037488A2 (de) Pharmazeutisches Mittel zur Heilung von entzündlichen und/oder degenerativen und/oder atrophischen Schleimhauterkrankungen
DE68915269T2 (de) Polyvalentes entzündungshemmendes mittel.
DE69030584T2 (de) Verfahren sowie zusammensetzungen zur behandlung mit vitaminmineral
DE69023939T2 (de) Förderung der Osteogenese durch Verwendung von Vitamin D-Derivaten.
DE2018599A1 (de) Aknemittel
DE69800804T2 (de) Halbfeste pharmazeutische zubereitungen enthaltend dexketoprofen-trometamol
DE68915203T2 (de) Pharmazeutische Mischungen.
DE60101979T2 (de) Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel
EP0450123B1 (de) Diclofenac-Natrium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
DE69232409T2 (de) Ungepufferte, vorgemischte ranitidin-formulierung
DE2455203C2 (de)
DE69000621T2 (de) Pentamidinloesungen.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG, 65205 WIESBADEN, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee