KR100477782B1 - 지프라시돈 현탁액 - Google Patents

지프라시돈 현탁액 Download PDF

Info

Publication number
KR100477782B1
KR100477782B1 KR10-2001-7015090A KR20017015090A KR100477782B1 KR 100477782 B1 KR100477782 B1 KR 100477782B1 KR 20017015090 A KR20017015090 A KR 20017015090A KR 100477782 B1 KR100477782 B1 KR 100477782B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ziprasidone
chloride
suspension composition
polysorbate
suspension
Prior art date
Application number
KR10-2001-7015090A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020048307A (ko
Inventor
아렌손다니엘레이
키홍
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22472103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100477782(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20020048307A publication Critical patent/KR20020048307A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100477782B1 publication Critical patent/KR100477782B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

지프라시돈 유리 염기 또는 습윤시키기 어려운 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염, 폴리소르베이트 및 콜로이드질 이산화 규소를 포함하는 조성물은 유용한 저장수명을 가지는 우수한 수성 현탁액을 형성하며 침전이 일어나도 쉽게 재현탁된다.

Description

지프라시돈 현탁액{ZIPRASIDONE SUSPENSION}
본 발명은 지프라시돈 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염, 폴리소르베이트, 콜로이드질 이산화 규소, 점도제 및 물을 포함하는 경구용 현탁액에 관한 것이다. 또 다른 구체적인 측면에 있어서, 본 발명은 맛이 차폐된 상기 현탁액에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 이러한 제제로 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
지프라시돈은 하기 화학식 1의 공지 화합물이다:
상기 화합물은 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 5,312,925 호(이 두 문헌 모두 전적으로 참조하기 위하여 본원에 도입된다)에 개시되어 있으며, 신경이완제로서 유용성을 가지며, 그 중에서도 특히 항정신병약으로서 유용하다. 상기 화합물은 전형적으로 염산 부가염 형태인, 지프라시돈 염산염 일수화물로서 경구 투여된다. 염산염은 생체이용률에 유리한 영향을 미치는 요소인, 고 투과성 약물이라는 점에서 장점을 갖는다. 그러나, 다른 지프라시돈 산부가염과 마찬가지로 염산염도, 생체이용률에 불리한 영향을 미치는 요소인, 비교적 낮은 수성 용해도를 가진다.
약학적으로 허용되는 화합물을 습윤시키기 어렵다는 것은 제약학적 기술분야에서는 제제화 관점에서 심각한 문제가 된다. 예를 들면, 지프라시돈 염산염은 낮은 용해도를 가질 뿐만 아니라, 수성 매질로 습윤시키기 어렵기 때문에 수성 현탁액으로 제조하려는 시도에 있어서 특별한 문제를 드러낸다. 이후 고찰에서, 지프라시돈 염산염은 습윤시키기 어려운 지프라시돈 유리 염기 및 지프라시돈 산부가염으로 구성되는 부류에서 대표 화합물로서 검토된다. 그러나, 본 발명은 지프라시돈 염산염에 제한되는 것으로 간주되지 않아야 함은 물론이다.
지프라시돈 염산염과 같은 지프라시돈 산부가염은 습윤시키기 어렵기 때문에 장시간의 고속 전단혼합(high shear mixing)에 의지하지 않고서는 수성 매질중에 적절히 현탁시키기 어렵다. 보통의 실험실 균질화기는 일반적으로 매우 장시간동안 가동하지 않고서는 지프라시돈 염산염을 습윤시키지 못한다. 장시간의 혼합은 거의 피할 수 없이 포말을 발생시키고, 포말에 수반되어 가시적으로 존재하는 약물 응집덩이들과 함께 여전히 불충분한 습윤화 결과를 낳는다. 그러므로, 지프라시돈 염산염은 물과 다른 수성 매질의 표면에 부유하는 경향을 보이며 가혹한 물리적 수단(장시간의 고속 전단혼합)에 의해서만 현탁액을 형성하도록 유도될 수 있다.
달리 택할 수 있는 혼합방법으로는, 먼저 지프라시돈 염에 소량의 물을 첨가하고, 이어 약물덩이를 연마에 의해 습윤시키는 것을 포함하는 방법이 있다. 이 방법은 약물덩이를 충분히 습윤시켜서 약물을 물에 현탁시킬 수 있다. 그러나, 상기 방법은 여전히 생산규모 확대가 어렵다는 단점이 있다. 더욱이 이러한 방식으로 일단 지프라시돈 염산염이 수성 현탁액을 형성하도록 유도되고 나면, 다음 추가적인 문제는 급속한 재침전을 방지 또는 지연시키는 것인데, 이 재침전은 지프라시돈 염산염에서 입자 크기에 의존하지만 일반적으로 약 1시간정도로 상당히 신속하게 일어난다. 적절한 투여량의 약물이 환자에게 정확하게 투여되도록 현탁액이 적절히 재현탁되어야만 하기 때문에 약학적 현탁액에서 침전은 특히 문제가 된다.
현탁액의 침전 방지 특성을 개선하기 위한 한 가지 시도는 천연 검류 또는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)와 같은 셀룰로스류 등의 점도제를 사용하여 점도를 증가시키고 그럼으로써 현탁액에서 습윤된 입자의 재침전을 지연시키는 것이다. 그러한 시도는 지프라시돈 염산염의 경우 문제가 많은 것으로 밝혀졌는데 그 이유는 점도제가 첨가된 경우 지프라시돈 염산염이 결국 침전되었을 때 얇은 점결체(cake)가 형성되어 바닥에 가라앉아 분쇄 및 재현탁이 매우 어렵게 되는 경향이 있기 때문이다. 그러한 점결체 형성은 보통의 취급 및 운송중에 발생하는 온도 변화와 진동에 의해 촉진된다.
더욱이, 일반적으로 매우 쓴맛을 보이는 지프라시돈 산부가염의 특정한 경우 그 염의 용해도가 증가할수록 쓴맛의 정도가 증가된다. 당류는, 다른 감미제 및/또는 향미제의 존재여부에 상관없이, 쓴맛을 차폐하는 데 일반적으로 불충분하다. pH를 조정하여 비교적 용해도가 낮은, 따라서 쓴맛이 비교적 적은 유리 염기를 형성하는 것도 쓴맛을 감소시키기 위해 선택될 수 있는 한 가지 방법이다. 그러나, 그러한 조정은 매우 조심스럽고 지속적인 조절이 유지되지 않는 경우는 입자 크기의 변화를 일으킬 수 있다. 입자 크기가 실질적으로 변화하면, 생체이용률이 변화하여 바람직하지 않다.
그러므로, 개선된 저장수명을 유지(즉, 재침전 전에 더 장기간의 현탁 상태를 유지)하고 용이하게 재현탁되는 지프라시돈 유리 염기 또는 지프라시돈 염산염(또는 다른 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염)을 함유하는 현탁액은 제제화 기술분야에 귀중한 기술개선을 제공하는 것이다. 특정의 지프라시돈 산부가염 현탁액에 있어서 개선된 맛을 갖는 현탁액의 제공도 또한 더욱 값진 기술개선이 될 것이다.
발명의 요약
본 발명자들은 지프라시돈 유리 염기 또는 습윤시키기 어려운 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염, 폴리소르베이트, 점도제 및 콜로이드질 실리카를 포함하는 건조 성분들이 수성 매질 중에서 용이하게 우수한 현탁액을 형성한다는 사실을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 지프라시돈 유리 염기 또는 습윤시키기 어려운 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염, 물, 폴리소르베이트, 점도제 및 콜로이드질 이산화 규소를 포함하는 현탁액에 관한 조성물을 제공하는 것이다.
'습윤시키기 어렵다'는 표현은 실험실 혼합기와 같은 보통의 수단으로 통상의 속도로 10분간 혼합하였을 때 약학적으로 허용되는 지프라시돈 염이 수중에서 현탁액을 용이하게 형성하지 못한다는 것을 의미한다. 그러한 염은 자체적으로는 수중에서 하기 정의된 바의 '우수한 현탁액'을 형성하지 못한다.
실시예의 용도가 본 발명을 한정하는 것으로 간주되지 않아야 함은 물론이지만, 이에 지프라시돈 염산염은 본원에서 본 발명을 예증하기 위하여 사용됨을 다시 언급하고자 한다.
지프라시돈 염산염 입자의 크기는 일반적으로 평균 입자 크기가 85μm 이하이지만 습윤화의 관점에서 특히 중요한 요소로 간주되지는 않는다.
본 발명에 따르는 사전-조제된(pre-constituted) 현탁액은 우수한 현탁 특성을 보이며 침전시 재혼합될 수 있다. 용어 '우수한 현탁'은 (1) 본 발명에 따른 현탁액에 있어서 실온(RT, 보통 25℃)에서 24시간 이상, 바람직하게는 1주일 이상 가시적인 침전이 생기지 않으며, (2) 가시적인 침전이 일어났을 때 재현탁이 수동으로 온화하게 교반하기 또는 부드럽게 수동으로 흔들기와 같은 간단한 물리적 혼합에 의해 용이하게 이루어져서 고속 전단혼합이 요구되지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 특히 시험평가한 일련의 습윤제중에서 폴리소르베이트가 긍정적인 결과를 보인 유일한 습윤제라는 놀라운 사실을 발견하였다. 소디움 라우릴 설페이트와 같은 다른 습윤제들은 적절한 습윤이 이루어지기 전에 포말을 일으켰다. 그러한 포말형성은, 일부 입자들은 습윤된 것으로 보이지만, 다른 염 입자들이 포말중에 혼입되고, 여전히 또다른 염 입자들은 물 상부에 건조한 덩어리로 방치되어 있으며 그 결과 균질한 현탁액이 형성되지 않는다는 문제점이 있다. 그러므로, 포말을 형성하는 수준 이하에서 완전한 습윤화를 가능케 하는 폴리소르베이트가 본 발명에 따른 습윤제로서 유용하다.
용어 '폴리소르베이트'는 당해 기술분야에서 통상 인식하는 의미, 즉 문헌[Handbook Of Pharmaceutical Excipients, edited by Ainley Wade and Paul Weller, The Pharmaceutical Press, London, 1994]에 개시되고 정의된 바의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류에 대하여 사용된다. 유용한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 및 120을 포함한다. 폴리소르베이트 80이 바람직하다.
본 발명에 유용한 콜로이드질 이산화 규소는 당해 기술분야에 공지된 유형(예를 들면, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 카봇 코포레이션(Cabot Corporation)의 CAB-O-SIL(등록상표)로 상업적으로 입수 가능한 유형)이며, 어떠한 특정 이론이나 작용기전에 근거하는 것은 아니지만, 점결 방지제(anti-caking agent)로서 작용하는 것으로 추정된다. 즉, 본 발명에 따른 현탁액에서 일부 재침전이 일어나지만, 그 재침전된 물질은 점결체를 형성하지 않으며, 이것은 점도제가 존재할지라도 콜로이드질 이산화 규소의 존재하에서는 재침전된 물질이 분쇄 및 재현탁하기 어려운 견고한 덩어리를 형성하지는 않는다는 것을 의미한다. 콜로이드질 이산화 규소의 존재하에서는, 점결 방지 특성이 영향을 미치어 전술한 바와 같이 간단한 물리적 혼합만으로 재현탁이 이루어진다는 것이다. 그러므로, 본 발명의 장점은 폴리소르베이트와 콜로이드질 이산화 규소의 조합이 침전이 일어나는 경우 편리한 재현탁성을 가짐과 함께 우수한 습윤화를 이루어낸다는 것이다.
본 발명의 더 특징적인 한 측면은, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 리튬 또는 칼륨) 염화물 또는 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘) 염화물을 포함하는 약학적으로 허용되는 수성 담체중에 현탁된 지프라시돈 산부가염을 포함하는 지프라시돈의 수성 현탁액을 제공하는 것이다. 본 발명에서 상기 염들이 맛 차폐제로서 매우 효과적이라는 사실이 확인되었다. 이론이나 작용기전의 진술에 의거하는 것은 아니지만, 상기 염류는 용해도를 감소시키고 그러므로 현탁액 중에 지프라시돈 염의 용해량 및/또는 농도를 감소시킨다. 그러나, 용해된 지프라시돈 농도의 감소는 현탁액 투여 제형에서는 불리하지 않으며, 본 발명에서는 현탁된 지프라시돈이 용해된 지프라시돈보다 더 화학적으로 안정하고 그에 의해 맛뿐만 아니라 화학적 안정성을 개선한다는 점에서 오히려 더 유리하다.
더 나아가 본 발명은 지프라시돈 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염, 폴리소르베이트, 점도제, 콜로이드질 이산화 규소 및 물을 함유하는 현탁액의 유효량을 정신병의 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병 치료방법을 제공하며, 상기 현탁액은 본원 명세서중 별도로 개시 및 기술된다.
지프라시돈 염산염은 활성 결정형 또는 무정형의 여하한 형태로 사용될 수 있으며, 결정형 지프라시돈 염산염 일수화물이 바람직하다.
일반적으로 폴리소르베이트는 완전한 습윤이 되도록 하는 데 적어도 충분한 양, 즉 약물을 적당한 시간 내에 용이하게 분산할 수 있는 양으로 사용한다. 사용하는 폴리소르베이트의 양은 상한으로서, 포말을 일으키는 양 미만이어야 한다.
콜로이드질 이산화 규소는 적어도 점결 방지 유효량, 즉 운송 및 보관의 보통의 조건에서 재현탁시키기 어려운 단단한 점결체가 형성되지 않도록 하는 양으로 사용한다. 재침전이 일어날 수 있지만 온화한 물리적 교반(예를 들면, 교반 또는 진탕)에 의해 용이하게 재현탁시킬 수 있다. 콜로이드질 이산화 규소의 상한량은 점도제와 함께 사용되어 겔화시킬 수 있는 양이다. 콜로이드질 이산화 규소의 구체적인 품질은 약학적으로 허용되는 한 중요하지 않다.
폴리소르베이트 및 콜로이드질 이산화 규소는 둘다 약물 형태(예를 들면, 유리 염기 대 산 염) 및 본 현탁액의 부분으로서 사용되는 다른 부형제들의 양과 종류에 따라 시스템에 특이적인 최적의 양으로 사용된다. 일반적으로 폴리소르베이트는 최종 현탁액의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.0중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.30중량%의 양으로 사용된다. 콜로이드질 이산화 규소는 일반적으로 현탁액의 중량을 기준으로 0.05 내지 2.0중량%의 양으로 사용된다.
또한, 적당한 점도제(당해 기술분야에서 '농후제'로도 언급됨)도 본 발명의 성분으로서 사용된다. 상기 점도제는 현탁화제로서 기능을 하며 그러한 용도로 잘 알려진, 예를 들면, 잔탄검, 구아검, 로커스트콩검(locust bean gum), 트라가칸트검 등을 포함하는 하이드로콜로이드 검류를 포함한다. 또는, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 합성 현탁화제를 사용할 수 있다. 점도제는 일반적으로 현탁액의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 10중량%의 양으로 사용된다. 구체적인 제제에서 실제 사용되는 양은 정확한 약물과 다른 사용되는 부형제에 따라 달라진다.
지프라시돈 유리 염기 또는 산부가염은 본 발명에서 무수물 또는 수화물을 포함하는 여하한 형태로 사용될 수 있다. 실시예를 포함하여 본 발명에서 사용되는 지프라시돈 염산염은 지프라시돈 염산염 일수화물이며, 일반적으로 전체에 걸쳐 편의상 지프라시돈 염산염으로 언급된다. 본 발명은 다른 지프라시돈 산부가염, 예를 들면 아세트산, 락트산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 설팜산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산과 같은 설폰산, 및 관련 산류의 부가염에도 적용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 지프라시돈 산부가염의 특정의 경우에는 현탁액중에 맛 차폐제를 포함하는 것이 유리하다. 그러한 맛 차폐제로서는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염화물이 있고, 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 리튬, 염화 칼륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘이 포함된다. 염화 나트륨이 바람직하다. 맛 차폐제는 일반적으로 현탁액중에 맛-차폐량으로 포함되며, 염화 나트륨의 경우 현탁액의 중량을 기준으로 일반적으로 약 0.5 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함된다. 다른 염의 경우 몰당량으로 산출할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 필수성분으로서 지프라시돈 유리 염기 또는 지프라시돈 산부가염, 물, 폴리소르베이트, 점도제 및 콜로이드질 이산화 규소를 포함하는 경구용의 사전-조제된 현탁액이다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 다른 통상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 향미제, 완충제, pH 조절제, 희석제, 착색제, 보존제 및 감미제를 포함할 수 있다. 몇몇 부형제들은 다기능을 할 수 있다.
본 발명의 조성물에 혼입되는 향미제는 합성 향유, 향미 방향제, 천연유, 식물엽, 꽃잎, 과일 등의 추출물 등, 및 이들의 조합물에서 선택될 수 있다. 상기 향미제로는 계피(cinnamon, cassia) 오일, 노루발풀(wintergreen) 오일, 박하 오일, 정향(clove) 오일, 월계수 오일, 아니스 오일, 유칼리 오일, 백리향 오일, 삼나무잎 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지 오일 및 비터 아몬드 오일이 포함된다. 상기 향미제로 또한 유용한 것으로 바닐라, 감귤류 오일(예: 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트) 및 과일 에센스(예: 사과, 바나나, 배, 복숭아, 양딸기, 나무딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등)를 들 수 있다. 향미제의 양은 목적하는 관능효과를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라진다. 향미제가 사용되는 경우, 일반적으로, 현탁액의 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 1.0중량%의 양으로 존재한다.
본 현탁액은 통상적인 제약학적 방법으로, 오버헤드 교반기와 같은 통상의 장치를 사용하여 보통 약 100 내지 500rpm으로 다양한 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 각 성분들을 다양한 순서로 교반기에 첨가할 수 있다. 본 발명에서 전형적인 혼합 순서는, (1) 실온 초과의 고온을 요구하는 임의의 성분들을 위하여 용해보조제로서 70℃로 가열된 물을 첨가하고(그러한 성분들이 사용되지 않는 경우는 가열이 필요없음) (2) 실온(약 30℃)으로 냉각한 후, 점도제, 감미제, 완충제, 폴리소르베이트, 맛 차폐제, 지프라시돈, 콜로이드질 이산화 규소 및 향미제(각 성분들이 사용되는 것으로 가정하였을 때)의 순서로 첨가하는 것이지만, 물론 달리할 수도 있다.
하기 비제한적 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 예증 및 개시한다.
실시예 1
현탁제를 제조하기 위하여 물 733.31g을 70℃로 가열하고 이어서 오버헤드 교반기로 약 200rpm으로 교반하면서 메틸파라벤 1.36g 및 프로필파라벤 0.17g을 첨가하였다. 파라벤이 완전히 용해된 후, 온도를 약 30℃로 낮추었다. 다음, 하기 성분들을 차례로 첨가하였다: 잔탄검 2.78g, 자일리톨 333.90g, 무수 시트르산 1.13g, 트리소디움 시트레이트 2수화물 1.21g, 폴리소르베이트 80 0.55g, NaCl 11.13g, 명목 입자 크기 38μm의 지프라시돈 염산염 일수화물 11.33g, 콜로이드질 이산화 규소 11.13g 및 체리향 5.0g. 수산화 나트륨 및 염화수소산의 수용액을 필요한 만큼 사용하여 pH를 4.0으로 조정하였다.
실시예 2
본 실시예는 지프라시돈 유리 염기 현탁액의 제조방법을 개시한다.
2리터 비이커에 물 812.9g을 넣고 오버헤드 교반기를 이용하여 약 200rpm의 속도로 교반하였다. 물을 70℃로 가열하였다. 온도가 70℃에 도달하면 바로 메틸파라벤 1.36g 및 프로필파라벤 0.17g을 첨가하였다. 파라벤이 완전히 용해되었을 때, 온도를 40℃로 낮추었다. 상기 용액에 점도제, 카보폴(CARBOPOL: 등록상표) 수지 974P(미국 코네티컷주 댄버리 소재의 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)) 3.27g을, 큰 덩어리로 뭉치지 않도록 주의하면서 필요에 따라 교반속도를 증가시키며, 서서히 첨가하였다. 점도제가 완전히 분산 및/또는 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 생성된 용액에 수크로스 218g을 첨가하였다. 수크로스를 용해시킨 후, 온도를 30℃로 낮추었다. 생성된 용액에 트리소디움 시트르산 염 2.94g을 첨가하였다. 상기 용액에 폴리소르베이트 80 0.544g을 첨가하였다. 상기 용액에 지프라시돈 유리 염기 11.325g을 서서히 첨가하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 제제의 pH를 5.7로 조정하였다. pH가 평형을 이루면 콜로이드질 이산화 규소(CAB-O-SIL(등록상표), 카봇 코포레이션) 1.09g을 첨가하였다.
실시예 3
본 실시예는 점결 방지제로서 콜로이드질 이산화 규소를 사용하여 동일 용도로 사용된 다른 점결 방지제와 비교하여 얻은 결과를 보여준다.
점결 방지제를 제외하고, 즉 각각 하기 목록의 점결 방지제의 존재하 및 부재하, 실시예 2에서와 같이 동일 성분을 함유하는 지프라시돈 유리 염기 현탁액(명목 지프라시돈 입자 크기 38μm)을 제조하였다. 각 점결 방지제를 60cc 병 중의 제제에 첨가한 다음, 침전을 가속하기 위하여 2000rpm으로 20분간 원심분리하고, 다음 침전된 고체를 재현탁하기 위하여 2초당 약 1회전의 속도로 서서히 병을 회전시켰다. 제제가 충분히 균질하게 되는(육안으로 관찰시 병의 바닥에 고착된 고체가 없는) 데 걸리는 시간을 기록하였다. 그 결과는 콜로이드질 이산화 규소(하기 표중 CSD로 표시됨)를 사용함으로써, 제제를 재현탁하는 데 걸리는 시간이, 약 0.3% 수준에서 재현탁 시간을 실질적으로 감소시키는 정도로, 실질적으로 감소됨을 뒷받침한다.
번호 점결 방지제 제제중 비율(w/w%) 재현탁성
1 사용하지 않음. > 20분
2 MCC*, 200μm** 3.0 > 20분
3 MCC, 50μm 1.0 > 20분
4 SiO2 1.0 ~ 2분
5 CSD 0.3 ~ 1분
6 마그네슘 스테아레이트 0.2 > 20분
* MCC는 미세결정 셀룰로스의 두문자어이다. ** 마이크론으로 나타낸 입자크기는 명목값이다.
실시예 4
하기 계면활성제의 수중 지프라시돈 염산염 일수화물의 습윤화 능력을 시험하였다 : 소디움 라우릴 설페이트(SLS), 미글리올(MIGLYOL(등록상표): 독일 소재의 다이나밋 노벨 악티엔게젤샤프트(Dynamit Nobel Aktiengesellschaft)의 제품) 트리글리세라이드(810) 및 폴리소르베이트 80. 3개의 별도의 물 100ml중에 상기 목록의 각 계면활성제를 1% 용액이 되는 양으로 첨가하였다. 미글리올(등록상표)은 낮은 용해도로 인하여 과량을 첨가하였다. 상기 3종의 각 계면활성제 용액에 오버헤드 교반기로 약 200rpm의 속도로 교반하면서 지프라시돈 1.132g을 첨가하였다(10mgA/ml 상당량). 습윤 속도를 관찰한 결과 다음과 같았다:
1) SLS > 20분
2) 미글리올(등록상표) 트리글리세라이드 > 20분
3) 폴리소르베이트 80 < 2분
혼합후 하룻밤 경과시 폴리소르베이트 80만이 가시적인 응집괴를 보이지 않았다.
추가로 상이한 농도의 폴리소르베이트 80으로 시험한 결과 0.05%와 같이 낮은 농도에서 약물 습윤 시간을 실질적으로 감소시킬 수 있음이 입증되었다:
농도(%) 약물 습윤 시간
0.05 4분
0.15 3.8분
0.25 3.5분

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 지프라시돈의 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 산부가염, 물, 폴리소르베이트, 점도제 및 콜로이드질 이산화 규소를 포함하는, 정신병을 치료하기 위한 현탁 조성물:
    화학식 1
  2. 제 1 항에 있어서,
    지프라시돈의 산부가염이 지프라시돈 염산염인 현탁 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 및 120으로 구성된 군에서 선택된 현탁 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 현탁 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물 및 알칼리 토금속 염화물중에서 선택된 맛 차폐제를 추가로 포함하는 현탁 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물이 염화 나트륨, 염화 칼륨 또는 염화 리튬인 현탁 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물이 염화 나트륨인 현탁 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    알칼리 토금속 염화물이 염화 마그네슘 또는 염화 칼슘인 현탁 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 지프라시돈의 유리 염기 또는 염산염, 폴리소르베이트, 콜로이드질 이산화 규소, 점도제 및 물을 포함하는, 정신병을 치료하기 위한 현탁 조성물:
    화학식 1
  10. 제 9 항에 있어서,
    폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 및 120으로 구성된 군에서 선택된 현탁 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 현탁 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물 및 알칼리 토금속 염화물중에서 선택된 맛 차폐제를 추가로 포함하는 현탁 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물이 염화 나트륨, 염화 칼륨 또는 염화 리튬인 현탁 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    알칼리 금속 염화물이 염화 나트륨인 현탁 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    알칼리 토금속 염화물이 염화 마그네슘 또는 염화 칼슘인 현탁 조성물.
KR10-2001-7015090A 1999-05-27 2000-05-08 지프라시돈 현탁액 KR100477782B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13626899P 1999-05-27 1999-05-27
US60/136,268 1999-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020048307A KR20020048307A (ko) 2002-06-22
KR100477782B1 true KR100477782B1 (ko) 2005-03-21

Family

ID=22472103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7015090A KR100477782B1 (ko) 1999-05-27 2000-05-08 지프라시돈 현탁액

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1181018B1 (ko)
JP (1) JP3942827B2 (ko)
KR (1) KR100477782B1 (ko)
CN (1) CN1196486C (ko)
AP (1) AP1409A (ko)
AR (1) AR022643A1 (ko)
AT (1) ATE234097T1 (ko)
AU (1) AU777413B2 (ko)
BG (1) BG65367B1 (ko)
BR (1) BR0010990A (ko)
CA (1) CA2371550C (ko)
CO (1) CO5170458A1 (ko)
CR (1) CR6506A (ko)
CU (1) CU23223B7 (ko)
CZ (1) CZ20014230A3 (ko)
DE (1) DE60001649T2 (ko)
DK (1) DK1181018T3 (ko)
DZ (1) DZ3049A1 (ko)
EA (1) EA003907B1 (ko)
EE (1) EE04704B1 (ko)
ES (1) ES2191618T3 (ko)
GC (1) GC0000190A (ko)
GE (1) GEP20033113B (ko)
GT (1) GT200000081A (ko)
HK (1) HK1046366B (ko)
HN (1) HN2000000071A (ko)
HR (1) HRP20010878B1 (ko)
HU (1) HUP0201297A3 (ko)
IL (2) IL145950A0 (ko)
IS (1) IS2396B (ko)
MA (1) MA26741A1 (ko)
MX (1) MXPA01012124A (ko)
MY (1) MY127891A (ko)
NO (1) NO320296B1 (ko)
NZ (1) NZ514764A (ko)
OA (1) OA11946A (ko)
PA (1) PA8495801A1 (ko)
PE (1) PE20010127A1 (ko)
PL (1) PL196867B1 (ko)
RS (1) RS50089B (ko)
SI (1) SI1181018T1 (ko)
SK (1) SK284590B6 (ko)
SV (1) SV2001000085A (ko)
TN (1) TNSN00112A1 (ko)
TR (1) TR200103392T2 (ko)
TW (1) TWI263498B (ko)
UA (1) UA59491C2 (ko)
UY (1) UY26166A1 (ko)
WO (1) WO2000072847A1 (ko)
ZA (1) ZA200109692B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR20080015955A (ko) 1999-10-29 2008-02-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
AU2738302A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
NZ534746A (en) * 2002-03-12 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Palatable oral suspension and method
EP1575616A2 (en) * 2002-10-25 2005-09-21 Pfizer Products Inc. Novel injectable depot formulations
PL375603A1 (en) * 2002-10-25 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
EP1418492B1 (en) 2002-11-05 2017-09-20 LG Electronics, Inc. Touch screen mounting assembly for LCD monitor
CA2543805A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
WO2005107719A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
WO2006085168A2 (en) * 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
AU2006285349A1 (en) * 2005-06-20 2007-03-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
JP4336380B1 (ja) * 2008-11-06 2009-09-30 塩野義製薬株式会社 水懸濁性を向上させた細粒剤
JP6272730B2 (ja) * 2014-05-21 2018-01-31 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20010878B1 (en) 2007-03-31
CO5170458A1 (es) 2002-06-27
YU76701A (sh) 2005-07-19
DZ3049A1 (fr) 2004-03-27
EA200101131A1 (ru) 2002-04-25
RS50089B (sr) 2009-01-22
AR022643A1 (es) 2002-09-04
EE04704B1 (et) 2006-10-16
NO20015755L (no) 2002-01-23
NO20015755D0 (no) 2001-11-26
HRP20010878A2 (en) 2003-06-30
NZ514764A (en) 2004-04-30
DK1181018T3 (da) 2003-04-22
CU23223B7 (es) 2007-08-30
CA2371550C (en) 2007-01-02
HN2000000071A (es) 2001-02-02
MY127891A (en) 2006-12-29
UA59491C2 (uk) 2003-09-15
BG106153A (bg) 2002-06-28
PL352826A1 (en) 2003-09-08
CR6506A (es) 2004-03-24
ATE234097T1 (de) 2003-03-15
CA2371550A1 (en) 2000-12-07
BG65367B1 (bg) 2008-04-30
EP1181018B1 (en) 2003-03-12
ES2191618T3 (es) 2003-09-16
KR20020048307A (ko) 2002-06-22
BR0010990A (pt) 2002-03-05
CN1196486C (zh) 2005-04-13
IL145950A (en) 2007-12-03
SK284590B6 (sk) 2005-07-01
SK16782001A3 (sk) 2002-09-10
EA003907B1 (ru) 2003-10-30
MXPA01012124A (es) 2002-06-04
PE20010127A1 (es) 2001-02-06
UY26166A1 (es) 2000-12-29
OA11946A (en) 2006-04-13
EE200100633A (et) 2003-02-17
GT200000081A (es) 2001-11-16
IL145950A0 (en) 2002-07-25
HK1046366B (zh) 2005-07-29
JP3942827B2 (ja) 2007-07-11
PA8495801A1 (es) 2001-12-14
GEP20033113B (en) 2003-11-25
AU777413B2 (en) 2004-10-14
GC0000190A (en) 2006-03-29
DE60001649T2 (de) 2003-08-21
AP2001002346A0 (en) 2001-12-31
IS2396B (is) 2008-08-15
ZA200109692B (en) 2002-11-26
TWI263498B (en) 2006-10-11
EP1181018A1 (en) 2002-02-27
MA26741A1 (fr) 2004-12-20
HUP0201297A3 (en) 2005-09-28
NO320296B1 (no) 2005-11-21
WO2000072847A1 (en) 2000-12-07
PL196867B1 (pl) 2008-02-29
TNSN00112A1 (fr) 2005-11-10
CZ20014230A3 (cs) 2002-08-14
HK1046366A1 (en) 2003-01-10
TR200103392T2 (tr) 2002-11-21
SI1181018T1 (en) 2003-06-30
AP1409A (en) 2005-06-13
DE60001649D1 (de) 2003-04-17
AU4138500A (en) 2000-12-18
IS6134A (is) 2001-10-30
JP2003500449A (ja) 2003-01-07
CN1352560A (zh) 2002-06-05
SV2001000085A (es) 2001-11-08
HUP0201297A2 (en) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100477782B1 (ko) 지프라시돈 현탁액
KR0143899B1 (ko) 경구투여용 이부프로펜조성물 및 이의 제조방법
KR960012397B1 (ko) 시메티딘을 함유하는 조성물
JP3465820B2 (ja) トロバフロキサシン経口懸濁剤
WO2007017905A1 (en) Oral pharmaceutical suspension compositions of fexofenadine
TWI224004B (en) Pediatric formulation of gatifloxacin
US20070134323A1 (en) Ziprasidone suspension
US6127425A (en) Oral liquid medicine solution
US6515008B1 (en) Formulation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080117

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee