JP6272730B2

JP6272730B2 - 速溶性フィルム剤

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Publication number: JP6272730B2
Application number: JP2014104935A
Authority: JP
Inventors: 直輝杉林; 真弓成瀬
Original assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-21
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2018-01-31
Anticipated expiration: 2034-05-21
Also published as: JP2015218153A

Description

本発明は、片頭痛治療薬であるセロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬を含有する速溶性フィルム剤に関する。

セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、例えばゾルミトリプタンは、片頭痛の頭痛発現時に経口投与して使用される片頭痛治療薬である。ゾルミトリプタンを含有する製剤としては、片頭痛の発現時に服用して効果を発揮させる必要性から、口腔内速溶錠として市販されている（非特許文献１）。

片頭痛の頭痛発作は、会議中や授業中などに起きることもあり、片頭痛治療薬は速やかに水無しで服用できること、さらには携帯性に優れることが必要である。かかる観点から、ゾルミトリプタンの製剤としては速溶性フィルム剤が好ましく、例えばフィルム形成剤、ゲル形成剤及び抗片頭痛剤を含むフィルム剤（特許文献１）、水溶性高分子、医薬的活性成分、ステビオシド系甘味料及び第１甘味剤を含む経口用速溶フィルム（特許文献２）が報告されている。

特表２００９−５０１７５１号公報特表２０１２−５２８８５４号公報

ゾーミッグ（登録商標）ＲＭ錠添付文書

しかしながら、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンは、独特の苦味を有し、速溶性フィルム剤とした場合には、その苦味をマスキングする目的で特許文献２のように高甘度甘味料を配合すると服用後に後を引く甘さが持続してしまい、逆に服用感が低下することが判明した。一方、ゾルミトリプタンを水溶性高分子等の可食性フィルム基剤中に配合して保存するとＮ−酸化体が生成し、ゾルミトリプタンの安定性が低下することが判明した。
従って、本発明の課題は、ゾルミトリプタン等のセロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬を速溶性フィルム剤としたときの服用感及び保存安定性を向上させることにある。

そこで本発明者は、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬を含有する速溶性フィルム剤の服用感と安定性の両立を図るべく種々検討した結果、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬に高甘度甘味料、特定量の有機酸、アルカリ土類金属塩及び柑橘系香味成分を配合することにより、苦味及び後を引く甘味がなく、さわやかな服用感が得られるとともに、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬の安定性が顕著に向上した速溶性フィルム剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１０〕を提供するものである。

〔１〕（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、（Ｂ）高甘度甘味料、（Ｃ）有機酸セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬１００質量部に対し２０〜４０質量部、（Ｄ）アルカリ土類金属塩及び（Ｅ）柑橘系香味成分を含有する速溶性フィルム剤。
〔２〕（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬が、ゾルミトリプタン又はその塩である〔１〕記載の速溶性フィルム剤。
〔３〕（Ｂ）高甘度甘味料が、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム及びサッカリンから選ばれる１種又は２種以上である〔１〕又は〔２〕記載の速溶性フィルム剤。
〔４〕（Ｂ）高甘度甘味料の含有量が、（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬１００質量部に対して１０〜５０質量部である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔５〕（Ｃ）有機酸が、炭素数３〜８のヒドロキシ酸である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔６〕（Ｃ）有機酸が、無水クエン酸である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔７〕（Ｄ）アルカリ土類金属塩が、塩化カルシウムである〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔８〕（Ｄ）アルカリ土類金属塩の含有量が、（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬１００質量部に対して１０〜４０質量部である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔９〕（Ｅ）柑橘系香味成分が、オレンジ、ミカン、レモン及びグレープフルーツから選ばれる柑橘類由来精油又はその精油成分である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。
〔１０〕（Ｅ）柑橘系香味成分の含有量が、（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬１００質量部に対して０．１〜２０質量部である〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の速溶性フィルム剤。

本発明の速溶性フィルム剤は、水無しでも口腔内で速やかに崩壊するので片頭痛の頭痛発現時に服用でき速やかに片頭痛を治療できるとともに、口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、服用感が良好であり、かつ製剤保存時に長期間セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬が安定に保持される。

本発明の速溶性フィルム剤は、（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、（Ｂ）高甘度甘味料、（Ｃ）有機酸セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬１００質量部に対し２０〜４０質量部、（Ｄ）アルカリ土類金属塩及び（Ｅ）柑橘系香味成分を含有する。

（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬としては、ゾルミトリプタン又はその塩、スマトリプタン又はその塩、エレトリプタン又はその塩、ナラトリプタン又はその塩及びリザトリプタン又はその塩が挙げられる。これらのセロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬のうち、水及びエタノールへの溶解性及び１回投与量単位が小さい点からゾルミトリプタン又はその塩が好ましい。
ゾルミトリプタンは、化学名（Ｓ）−４−（[３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル]メチル）−２−オキサゾリジノンであり、ヒト５−ＨＴ_1B及び５−ＨＴ_1D受容体に対して高い親和性を示し、片頭痛治療薬の有効成分である。ゾルミトリプタンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
ゾルミトリプタン又はその塩の含有量は、１回投与単位あたり１〜１０ｍｇが好ましく、２．５ｍｇが特に好ましい。

（Ｂ）高甘度甘味料としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム及びサッカリンが挙げられ、これらの１種又は２種以上が用いられる。これらの高甘度甘味料のうち、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの苦味のマスキング効果及び後味の点から、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチンが好ましく、これらの１種又は２種以上を用いるのがより好ましい。
高甘度甘味料の含有量は、（Ａ）セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタン１００質量部に対して１０〜５０質量部が好ましく、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの苦味のマスキング及び後味の点から２０〜４０質量部がより好ましく、２５〜３０質量部がさらに好ましい。

（Ｃ）有機酸は、高甘度甘味料配合による後味の持続を抑制するだけでなく、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの安定性向上に寄与する。有機酸としては、可食性有機酸であればよいが、炭素数３〜８のヒドロキシ酸が好ましく、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸がより好ましく、クエン酸がさらに好ましい。また、クエン酸としては、無水クエン酸がさらに好ましい。
有機酸の含有量は、後味の抑制及びセロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの安定性向上の点から、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタン１００質量部に対して２０〜４０質量部であることが重要であり、２２〜３５質量部が好ましく、２３〜３０質量部がより好ましく、２４〜３０質量部がさらに好ましい。

（Ｄ）アルカリ土類金属塩は、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの安定化効果を奏する成分であり、アルカリ土類金属ハロゲン化物が好ましく、アルカリ土類金属塩化物がより好ましい。具体的には、塩化カルシウムがさらに好ましく、塩化カルシウム水和物がさらに好ましく、製剤調製時の発熱や吸熱が少ない点で塩化カルシウム２水和物が特に好ましい。
アルカリ土類金属塩の含有量は、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの安定化効果の点から、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタン１００質量部に対して１０〜４０質量部が好ましく、１０〜３０質量部がより好ましい。

（Ｅ）柑橘系香味成分は、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの苦味、及び高甘度甘味料の後味を改善し、さらに服用感を向上させる成分であり、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタンの安定性に悪影響を及ぼさない。柑橘系香味成分としては、オレンジ、ミカン、レモン及びグレープフルーツから選ばれる柑橘類由来精油又はその精油成分が挙げられる。より具体的には、オレンジ油、オレンジフレーバー、ミカン油、ミカンフレーバー、レモン油、レモンフレーバー、レモンパウダー、グレープフルーツフレーバー、グレープフルーツ油等が挙げられる。
柑橘系香味成分の含有量は、服用感の点から、セロトニン（５−ＨＴ₁）受容体作動薬、特にゾルミトリプタン１００質量部に対して０．１〜２０質量部が好ましく、１〜１０質量部がより好ましく、１〜５質量部がさらに好ましい。

本発明の速溶性フィルム剤は、速溶性、すなわち、口腔内で５０秒以内、より好ましくは２５秒以内で溶解する点から、フィルム基剤には可食性水溶性ポリマーを使用する。当該可食性水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）等を用いることができる。
特に、口腔内の水分による製剤の溶解性又は崩壊性、製剤外観の向上及び製剤強度の付与の点からＨＰＣ及びＨＰＭＣが好適である。なお、ＨＰＣ及びＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、ＨＰＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるものが好ましく、ＨＰＭＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が３．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。かかる動粘度は、第１６改正日本薬局方に記載の試験方法に基づく値である。
可食性水溶性ポリマーの含有量は、速溶性フィルム剤全量に対して１０〜８０質量％が好ましく、２０〜７５質量％がより好ましい。

また、本発明の速溶性フィルム剤には、可塑剤、安定化剤、pH調整剤、矯味剤、崩壊剤、賦形剤、着色剤等が配合できる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ））、ポリエチレングリコール〔特に、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）〕が挙げられる。

矯味剤としては、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント、メントール等が挙げられる。

崩壊剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、糖類、カルメロース及びその塩、セルロース、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ポリソルベート）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、無水クエン酸等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善及び可塑性付与の観点から、糖類、マクロゴールが好適に用いられる。なお、ここでいう糖類とは、甘味度がショ糖の５０倍未満である合成又は天然の砂糖代替物をいい、例えば、マンニトール、マルトース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、トレハロース、エリスリトール、キシリトール、ショ糖、フルクトース、ソルビトール、白糖、乳糖等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善の観点から、マンニトール、マルトース、マルチトール、トレハロース、還元麦芽糖水飴が好適に用いられる。

賦形剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、グリセリン、パラフィン、セルロース、酸化チタン、ソルビトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、マルチトール、マルトース、マンニトール、トレハロース、リンゴ酸等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製造時の作業性向上の観点から、酸化チタン、トレハロース、マクロゴールが好適に用いられる。

着色剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製品イメージ向上の観点から、酸化チタンが好適に用いられる。

本発明の速溶性フィルム剤の構造は、単層製剤及び多層製剤何れでも良い。但し、薬物層の両側に１層又はそれ以上の層を設けた多層製剤の方が、薬物への湿気（水分）や酸素の影響を抑えるために好ましい。
特に、ＨＰＣを主基剤とした薬物層の両側に、ＨＰＭＣを主基剤としたコーティング層を設けた３層型製剤が好ましい。
本発明の速溶性フィルム剤は、例えば、エタノール、水及びこれら混合溶媒等適切な溶媒に、薬物及びその他添加物を溶解又は分散した液に、可食性ポリマーを加えて撹拌溶解した液（調製液）を塗工乾燥し可食性フィルムを製し、適切な大きさに裁断し速溶性フィルム剤を製する。
多層製剤の場合は、先に製した可食性フィルムの上に、次の層に対応する調製液を塗工乾燥する積層塗工乾燥方法や、別々に製した可食性フィルムを貼り合わせるラミネート方法及びこれら方法を組み合わせて製した多層可食性フィルムを、適切な大きさに裁断し製することが出来る。
尚、同じ組成の層を貼り合わせた場合は１層とする。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

（１）試料調製
精製水にマクロゴール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、トレハロース水和物及び必要に応じてオレンジ油を加えて撹拌溶解した液に、別にエタノールに酸化チタンを分散したものを加え撹拌した。次いでヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び必要に応じてオレンジ油を加えて撹拌溶解し、コーティング層調製液を得た。
精製水にゾルミトリプタン及び必要に応じて無水クエン酸、塩化カルシウム２水和物を加えて撹拌溶解した。この液に、エタノール及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を加えて撹拌溶解し、薬物層調製液とした。
ポリエステルフィルム上に、コーティング層調製液を塗工乾燥し、コーティング層を製した。次に、コーティング層の上に薬物層調製液を塗工乾燥し、コーティング層／薬物層からなる２層フィルムを製した。
この２層フィルムを２式製した後、薬物層同士が接するように貼り合わせた。貼り合わせたものを所定の大きさに裁断し、試料とした。
各調製液の塗工量は、試料１枚中（２．８ｃｍ²）の各成分量が、所定の量（ｍｇ）となるように調整した。

（２）服用感評価
試料１枚を口腔内に入れ、下記のスコアに従って評価した。
即ち、薬物の苦味（服用感１）と服用後に続く甘味（服用感２）の２種類の不快味を分けて評価した。更に、服用感１及び服用感２を総合的に考慮して、製剤として満足できるか否かを評価した。
服用感３のスコアが「○」又は「△」のものを、満足とした。

（３）安定性評価
試料を１枚ずつアルミ包装し、６０℃で３週間保管した。
保管後の製剤中のゾルミトリプタンの含量をＨＰＬＣ法により定量した。また、必要に応じゾルミトリプタンの主分解物であるＮ−酸化体の生成量も測定した。
６０℃で３週間保管後の、ゾルミトリプタンの残存率は９５％を超えることが望ましい。

試験例１
製剤例１〜３についての製剤処方（１枚中の量:ｍｇ）と試験結果を表４に示す。

無水クエン酸添加によりゾルミトリプタンの安定性は向上した（製剤例２）。更に、塩化カルシウムを添加することで主分解物であるＮ−酸化体の生成量を大きく抑えられた（製剤例３）。しかし、これら製剤の服用感は満足出来なかった。

試験例２
製剤例４〜７の製剤処方（１枚中の量：ｍｇ）と試験結果を表５に示す。

製剤例３に香味剤としてオレンジ油を添加すると、服用感１が向上した。これは、僅かに残った薬物の苦味が、オレンジ油の風味によりマスキングされることによると考えられる。
更に、無水クエン酸の添加量を調整することにより、服用感と薬物安定性が満足できる製剤が得られた。

Claims

（Ａ）ゾルミトリプタン又はその塩、（Ｂ）高甘度甘味料、（Ｃ）クエン酸ゾルミトリプタン１００質量部に対し２０〜４０質量部、（Ｄ）塩化カルシウム２水和物ゾルミトリプタン１００質量部に対して１０〜４０質量部及び（Ｅ）柑橘系香味成分を含有する速溶性フィルム剤。
（Ｂ）高甘度甘味料が、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム及びサッカリンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の速溶性フィルム剤。
（Ｂ）高甘度甘味料の含有量が、（Ａ）ゾルミトリプタン１００質量部に対して１０〜５０質量部である請求項１又は２に記載の速溶性フィルム剤。
（Ｃ）クエン酸が、無水クエン酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の速溶性フィルム剤。
（Ｅ）柑橘系香味成分が、オレンジ、ミカン、レモン及びグレープフルーツから選ばれる柑橘類由来精油又はその精油成分である請求項１〜４のいずれか１項に記載の速溶性フィルム剤。
（Ｅ）柑橘系香味成分の含有量が、（Ａ）ゾルミトリプタン１００質量部に対して０．１〜２０質量部である請求項１〜５のいずれか１項に記載の速溶性フィルム剤。
フィルム基剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される可食性水溶性ポリマーである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の速溶性フィルム剤。
（Ｃ）クエン酸の含有量が、（Ａ）ゾルミトリプタン１００質量部に対して２３〜４０質量部である請求項１〜７のいずれか１項に記載の速溶性フィルム製剤。