PL196867B1 - Kompozycja zyprazydonu - Google Patents

Kompozycja zyprazydonu

Info

Publication number
PL196867B1
PL196867B1 PL352826A PL35282600A PL196867B1 PL 196867 B1 PL196867 B1 PL 196867B1 PL 352826 A PL352826 A PL 352826A PL 35282600 A PL35282600 A PL 35282600A PL 196867 B1 PL196867 B1 PL 196867B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ziprasidone
polysorbate
composition
suspension
composition according
Prior art date
Application number
PL352826A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352826A1 (pl
Inventor
Daniel Ray Arenson
Hong Qi
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22472103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196867(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL352826A1 publication Critical patent/PL352826A1/pl
Publication of PL196867B1 publication Critical patent/PL196867B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1. Kompozycja zyprazydonu, znamienna tym, ze stanowi zawiesin e zawieraj ac a zyprazydon w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczaln a sól addycyjn a zyprazydonu z kwasem, wod e, polisorbat, srodek zwi ekszaj acy lepko sc i koloidalny ditlenek krzemu. PL PL PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196867 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 352826 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.05.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
08.05.2000, PCT/IB00/00593 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.12.2000, WO00/72847 PCT Gazette nr 49/00 (51) Int.Cl.
A61K 31/496 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54)
Kompozycja zyprazydonu
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: 27.05.1999,US,60/136,268 PFIZER PRODUCTS INC.,Groton,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.09.2003 BUP 18/03 (72) Twórca(y) wynalazku: Daniel Ray Arenson,East Lyme,US Hong Qi,Northbrook,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Sulima Zofia, SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j.
(57) 1. Kompozycja zyprazydonu, znamienna tym, że stanowi zawiesinę zawierającą zyprazydon w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, wodę, polisorbat, środek zwiększający lepkość i koloidalny ditlenek krzemu.
PL 196 867 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zyprazydonu. Zyprazydon jest znanym związkiem o wzorze
Związek ten ujawniono w opisach patentowych US 4831031 i US 5312925. Znajduje on zastosowanie jako środek neuroleptyczny, a zatem jest przydatny między innymi jako środek antypsychotyczny. Związek ten zazwyczaj podaje się doustnie w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym, monohydratu chlorowodorku zyprazydonu. Zaletę chlorowodorku stanowi to, że jest lekiem o wysokiej przenikalności, który to czynnik ma dodatni wpływ na biodostępność. Chlorowodorek, jak również inne sole addycyjne zyprazydonu z kwasami, to jednak związki o stosunkowo słabej rozpuszczalności w wodzie, co ujemnie wpływa na ich biodostępność.
Trudność w zwilżaniu farmaceutycznie dopuszczalnych związków może stanowić problem w farmacji przy wytwarzaniu preparatów. Przykładowo chlorowodorek zyprazydonu, jest nie tylko trudno rozpuszczalny, ale również trudno zwilżalny w środowisku wodnym, co stwarza szczególne problemy przy próbach wytworzenia zawiesiny wodnej. Poniżej szczegółowo opisano chlorowodorek zyprazydonu jako przykład związku z grupy obejmującej zyprazydon w postaci wolnej zasady i zyprazydon w postaci soli addycyjnych z kwasami, które są trudno zwilżalne. Jednakże wynalazek nie ogranicza się do chlorowodorku zyprazydonu.
Ze względu na trudności w zwilżaniu soli addycyjnych zyprazydonu z kwasami, takich jak chlorowodorek zyprazydonu, trudno jest wytworzyć odpowiednią zawiesinę tej substancji w środowisku wodnym bez konieczności stosowania długookresowego mieszania w warunkach intensywnego ścinania. Przy użyciu zwykłego homogenizatora laboratoryjnego zazwyczaj nie uzyska się zwilżenia chlorowodorku zyprazydonu, o ile urządzenie to nie będzie pracować bardzo długo. Długotrwałe okresy mieszania w większości przypadków nieuchronnie prowadzą do pienienia, a wyniki są w dalszym ciągu niezadowalające, przy czym wciąż są widoczne agregaty leku, porywane w pianie. Tak więc chlorowodorek zyprazydonu ma tendencję do pływania na powierzchni wody i innych ośrodków wodnych i moż e zostać przeprowadzony w zawiesinę tylko za pomocą fizycznych środków oddziaływania (szybkie mieszanie ze ścinaniem w dłuższym okresie czasu), które są uważane za ekstremalne.
Alternatywny sposób mieszania polega na dodawaniu najpierw tylko niewielkiej ilości wody do soli zyprazydonu, a następnie rozcieraniu dla osiągnięcia zwilżenia leku w masie. W ten sposób osiąga się wystarczające zwilżenie masy, tak że można ją zdyspergować w wodzie. Ten sposób jest jednak też niekorzystny, gdyż trudno go zrealizować w większej skali. Co więcej, po przeprowadzeniu w ten sposób chlorowodorku zyprazydonu w zawiesinę wodną, dodatkowe wyzwanie stanowi zapobieganie szybkiemu powtórnemu osadzaniu się lub opóźnienie tego zjawiska, które w przypadku chlorowodorku zyprazydonu występuje stosunkowo szybko, zazwyczaj w ciągu około godziny, w zależności od wielkości cząstek. Osadzanie się może stwarzać problem zwłaszcza w przypadku zawiesiny farmaceutycznej, gdyż zawiesinę trzeba ponownie zdyspergować, aby zapewnić podawanie odpowiednich dawek pacjentowi.
Jednym sposobem polepszania właściwości zawiesiny przeciwdziałających osadzaniu się jest użycie środka zwiększającego lepkość, takiego jak dowolne z naturalnych żywic lub materiałów celulozowych, takich jak hydroksypropyloceluloza (HPC) lub hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), w celu zwiększenia lepkości, a zatem i zmniejszenia szybkości powtórnego osadzania się zwilż onych cząstek w zawiesinie. Okazało się, że taki sposób jest problematyczny w realizacji w przypadku chlorowodorku zyprazydonu, gdyż po dodaniu środka zwiększającego lepkość, gdy chlorowodorek zyprazydonu ostatecznie osadzi się, ma on tendencję do tworzenia cienkiego placka zalegającego na dnie, który bardzo trudno jest rozbić i ponownie przeprowadzić w zawiesinę. Takiemu zbijaniu się substancji w placek sprzyjają zmiany temperatury i drgania, takie jak te występujące podczas zwykłych manipulacji i transportu.
PL 196 867 B1
Ponadto, w konkretnym przypadku soli addycyjnych zyprazydonu z kwasami, takie sole zwykle mają bardzo gorzki smak, przy czym nasilenie gorzkiego smaku zwiększa się wraz ze wzrostem rozpuszczalności konkretnej soli. Cukry, ewentualnie w obecności innych środków słodzących i/lub środków smakowo-zapachowych, zazwyczaj niewystarczająco maskują gorzki smak. Sposobem zmniejszania gorzkiego smaku jest regulacja pH w celu wytworzenia mniej rozpuszczalnej, a więc mniej gorzkiej, wolnej zasady. Jednakże taka regulacja pH może prowadzić do zmian wielkości cząstek w przypadku braku utrzymania bardzo dokładnej i stałej kontroli. Zasadnicze zmiany wielkości cząstek mogą z kolei niekorzystnie prowadzić do zmian biodostępności.
Zatem zawiesina zawierająca zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorek zyprazydonu (lub inną farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną zyprazydonu), która zachowuje zwiększoną trwałość przy przechowywaniu (to jest pozostaje w dłuższym okresie czasu w postaci zawiesiny przed powtórnym osadzeniem się) i którą można by łatwo powtórnie przeprowadzić w zawiesinę, stanowiłaby wartościowe uzupełnienie znanych środków. W konkretnym przypadku zawiesiny soli addycyjnej zyprazydonu z kwasem, zawiesina o ulepszonym smaku stanowiłaby ponadto wartościowe uzupełnienie.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że suche składniki, do których należą zyprazydon w postaci wolnej zasady lub trudno zwilżalna farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna zyprazydonu z kwasem, polisorbat, środek zwiększający lepkość i krzemionka koloidalna, łatwo tworzą zawiesinę o pożądanych wł aś ciwoś ciach w ś rodowisku wodnym.
Wynalazek dotyczy kompozycji zyprazydonu charakteryzującej się tym, że stanowi zawiesinę zawierającą zyprazydon w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, wodę, polisorbat, środek zwiększający lepkość i koloidalny ditlenek krzemu.
Korzystnie kompozycja jako sól addycyjną zyprazydonu z kwasem zawiera chlorowodorek zyprazydonu.
Korzystnie kompozycja jako polisorbat zawiera polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 lub 120, a zwłaszcza polisorbat 80.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek maskujący smak, wybrany spośród chlorków metali alkalicznych i chlorków metali ziem alkalicznych.
Korzystnie kompozycja jako sól metalu alkalicznego zawiera chlorek sodu, chlorek potasu lub chlorek litu, a zwłaszcza chlorek sodu.
Korzystnie kompozycja jako sól metalu ziem alkalicznych zawiera chlorek magnezu lub chlorek wapnia.
Określenie „trudno zwilżalna oznacza farmaceutycznie dopuszczalną sól zyprazydonu, która nie tworzy łatwo zawiesiny w wodzie w wyniku mieszania za pomocą zwykłych urządzeń, takich jak mieszarka laboratoryjna nastawiona na zwykłą szybkość pracy w czasie dziesięciu minut. Takie sole same nie wykazują „dobrej zdolności tworzenia zawiesiny w wodzie, jak określono poniżej.
Ponadto należy wziąć pod uwagę, że opisano tu chlorowodorek zyprazydonu dla przykładowego zobrazowania wynalazku, jednak podanie takiego przykładu nie stanowi ograniczenia wynalazku.
Uważa się, że wielkość cząstek chlorowodorku zyprazydonu nie ma szczególnego znaczenia w odniesieniu do podatności na zwilżanie, z tym że średnia wielkość cząstek zwykle wynosi 85 μm lub jest mniejsza.
Wstępnie wytworzone kompozycje według wynalazku w postaci zawiesiny wykazują dobrą zdolność tworzenia zawiesiny i można je powtórnie rozmieszać po osadzeniu. Określenie „dobra zdolność tworzenia zawiesiny oznacza, że (1) w zawiesinie nie występują widoczne ślady osadzania się w okresie dłuższym niż 24 godziny w temperaturze pokojowej (zwykle 25°C), korzystnie w okresie dłuższym niż jeden tydzień i (2) w przypadku gdy wystąpią widoczne ślady osadzania się, powtórne przeprowadzenie w zawiesinę można łatwo osiągnąć w wyniku prostego mieszania fizycznego, np. łagodnego mieszania ręcznego lub umiarkowanego wstrząsania ręcznego, bez konieczności szybkiego mieszania ze ścinaniem.
Wynalazek jest zaskakujący pod tym względem, że polisorbaty są jedynymi środkami zwilżającymi z grupy zbadanych środków zwilżających, dzięki którym uzyskano pozytywne wyniki. W przypadku użycia innych środków zwilżających, takich jak laurylosiarczan sodu, występowało pienienie przed osiągnięciem odpowiedniego zwilżenia. Takie pienienie stwarzało problemy pod tym względem, że chociaż niektóre cząstki uległy zwilżeniu, inne cząstki soli zostały porwane w pianie, a jeszcze inne cząstki soli osiadły w postaci suchej masy na powierzchni wody, tak że nie powstała jednorodna zawiesina. Zatem polisorbaty są użyteczne jako środki, które w przypadku kompozycji według wynalazku
PL 196 867 B1 umożliwiają całkowite zwilżenie, gdy są stosowane w ilości mniejszej od tej, przy której powodują pienienie.
Określenie „polisorbat stosuje się w jego znanym znaczeniu, to jest oznacza estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenosorbitanem, ujawnionych i określonych w Handbook Of Pharmaceutical Excipients, red. Ainley Wade i Paul Weller, The Pharmaceutical Press, Londyn, 1994. Do użytecznych polisorbatów należą polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 i 120. Korzystny jest polisorbat 80.
Koloidalny ditlenek krzemu użyteczny w kompozycji według wynalazku jest znanego rodzaju (np. rodzaju dostępnego w handlu jako CAB-O-SIL®, znak towarowy zarejestrowany na rzecz Cabot Corporation, Boston, MA) i, bez wiązania się jakimkolwiek określonym poglądem lub mechanizmem, uważa się, że pełni on funkcję środka zapobiegającego zbrylaniu. Oznacza to, że nawet w przypadku wystąpienia pewnego powtórnego osadzania w zawiesinie, substancja, która powtórnie osadziła się nie ulega zbryleniu, co oznacza, że pomimo obecności środka zwiększającego lepkość substancja, która uległa powtórnemu osadzeniu nie tworzy zwartej, trudnej do rozbicia i powtórnego zdyspergowania masy w obecności koloidalnego ditlenku krzemu. W obecności koloidalnego ditlenku krzemu, zdolność do przeciwdziałania zbrylaniu powoduje, że możliwe jest powtórne przeprowadzenie w zawiesinę drogą prostego mieszania fizycznego, jak opisano powyżej. Zatem zaletą wynalazku jest to, że połączenie polisorbatu i koloidalnego ditlenku krzemu zapewnia dobre zwilżenie w połączeniu z możliwością łatwego powtórnego przeprowadzenia w zawiesinę w przypadku wystąpienia osadzenia.
W szczególności wodna zawiesina zyprazydonu zawiera sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, zdyspergowaną w farmaceutycznie dopuszczalnym wodnym nośniku, zawierającym chlorek metalu alkalicznego (np. sodu, litu lub potasu) lub chlorek metalu ziem alkalicznych (np. magnezu lub wapnia). Stwierdzono, że sole te są bardzo skutecznymi środkami maskującymi smak. Nie wiążąc się teorią lub zasadami mechanizmu uważa się, że takie sole zmniejszają rozpuszczalność, a zatem zmniejszają ilość rozpuszczonej soli zyprazydonu i/lub jej stężenie w zawiesinie. Jednakże zmniejszone stężenie rozpuszczonego zyprazydonu nie jest wadą postaci dawkowanej w postaci zawiesiny, a z punktu widzenia wynalazku jest to cechą korzystną , gdyż zyprazydon w zawiesinie jest chemicznie bardziej trwały niż zyprazydon rozpuszczony, toteż trwałość chemiczna jest lepsza, jak również smak.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia psychoz, polegającego na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości zawiesiny zawierającej zyprazydon w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, polisorbat, środek zwiększający lepkość, koloidalny ditlenek krzemu i wodę, którą to zawiesinę opisano powyżej.
Można stosować chlorowodorek zyprazydonu w dowolnej czynnej postaci krystalicznej lub postaci amorficznej, z tym że korzystny jest krystaliczny monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
Zazwyczaj polisorbat stosuje się w ilości co najmniej wystarczającej do osiągnięcia całkowitego zwilżenia, co oznacza, że lek można łatwo zdyspergować w rozsądnym przedziale czasu. Największa użyta ilość polisorbatu nie powinna stanowić ilości powodującej pienienie lub większej.
Koloidalny ditlenek krzemu stosuje się co najmniej w ilości zapobiegającej zbrylaniu, to jest w takiej ilości, że w normalnych warunkach transportu i przechowywania nie tworzy się zwarta masa, trudna do powtórnego przeprowadzenia w zawiesinę. Możliwe jest wystąpienie powtórnego osadzania, który to osad jest łatwo powtórnie przeprowadzić w zawiesinę drogą umiarkowanego mieszania fizycznego (np. mieszania lub wytrząsania). Górną granicę dla koloidalnego ditlenku krzemu stanowi ilość, powyżej której połączenie ze środkiem nadającym lepkość powoduje żelowanie. Stwierdzono, że konkretny gatunek koloidalnego ditlenku krzemu nie ma decydującego znaczenia, pod warunkiem, że jest on farmaceutycznie dopuszczalny.
Zarówno ilość polisorbatu, jak i koloidalnego ditlenku krzemu są specyficzne dla układu, a optymalne iloś ci zależą od postaci leku (np. wolna zasada lub sól z kwasem) i iloś ci oraz rodzaju innych zaróbek, które można również stosować jako składniki zawiesiny. Zazwyczaj polisorbat stosuje się w ilości około 0,01 - 2,0% wagowych w przeliczeniu na masę końcowej zawiesiny, korzystniej około 0,05 - 0,30% wagowych. Koloidalny ditlenek krzemu zwykle stosuje się w ilości 0,05 -2,0% wagowo w przeliczeniu na masę zawiesiny.
Składnikiem kompozycji według wynalazku jest także odpowiedni środek zwiększający lepkość (określany także jako „środek zagęszczający). Takie środki zwiększające lepkość działają jako środki suspendujące i należą do nich np. stosowane do tych celów hydrokoloidalne żywice, takie jak np. żywica ksantanowa, żywica guarowa, żywica z nasion grochodrzewu, tragakant, itp. Alternatywnie można stosować syntetyczne środki suspendujące, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza itp. Środek zwiększający lepkość
PL 196 867 B1 zwykle stosuje się w ilości około 0,01 - 10% wagowych w przeliczeniu na masę zawiesiny. Konkretna ilość stosowana w danym preparacie zależy od odpowiedniego środka i obecności innych zaróbek.
Zyprazydon w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem można stosować w jakiejkolwiek postaci, w tym postaci bezwodnej lub uwodnionej. Przedstawiony w niniejszym opisie, w tym w przykł adach, chlorowodorek zyprazydonu stanowił monohydrat chlorowodorku zyprazydonu i jest on dla wygody ogólnie określany w opisie po prostu jako chlorowodorek zyprazydonu. Do wytwarzania kompozycji według wynalazku można również stosować inne sole addycyjne zyprazydonu z kwasami, takimi jak kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy i podobne.
Jak wspomniano powyżej, korzystne jest dodanie do zawiesiny środka maskującego smak w konkretnym przypadku uż ycia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zyprazydonu z kwasami. Takimi ś rodkami maskują cymi smak są chlorki metali alkalicznych i chlorki metali ziem alkalicznych, w tym chlorek sodu, chlorek litu, chlorek potasu, chlorek magnezu i chlorek wapnia. Korzystny jest chlorek sodu. Ogólnie środek maskujący smak w zawiesinie występuje w ilości zapewniającej maskowanie smaku, ogólnie w ilości około 0,5 - 2,0% wagowych jak w przypadku chlorku sodu, w przeliczeniu na masę zawiesiny. Dla innych soli moż na obliczyć równoważ ne iloś ci molowe.
Kompozycję według wynalazku stanowi wstępnie wytworzona zawiesina do podawania doustnego, zawierająca jako niezbędne składniki zyprazydon w postaci wolnej zasady lub sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, wodę, polisorbat, środek zwiększający lepkość i koloidalny ditlenek krzemu. Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać inne zwykle stosowane farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak np. środki smakowo-zapachowe, bufory, środki regulujące pH, rozcieńczalniki, barwniki, środki konserwujące i środki słodzące. Niektóre zaróbki mogą pełnić złożone funkcje.
Środki smakowo-zapachowe stanowiące składniki kompozycji mogą być wybrane spośród syntetycznych olejów smakowo-zapachowych i aromatów smakowo-zapachowych i/lub olejów naturalnych, ekstraktów z liści roślin, kwiatów, owoców, itd i ich mieszaniny. Mogą do nich należeć olejek cynamonowy, olejek wintergrinowy, olejki z mięty pieprzowej, olejek goździkowy, olejek bajowy, olejek anyżowy, eukaliptusowy, olejek tymiankowy, olejek z liści cedru, olejek z gałki muszkatołowej, olejek z szał wi, olejek z gorzkich migdałów i olejek cynamonowy chiń ski. Takż e uż yteczne jako ś rodki smakowo-zapachowe są wanilia, olejek z owoców cytrusowych, w tym z cytryny, pomarańczy, winogron, limy i grejpfruta oraz esencje owocowe w tym jabłkowa, bananowa, gruszkowa, brzoskwiniowa, truskawkowa, malinowa, wiśniowa, śliwkowa, ananasowa, morelowa, itd. Ilość środka smakowo-zapachowego może zależeć od różnych czynników, w tym żądanego efektu organoleptycznego. Ogólnie ilość środka smakowo-zapachowego wynosi około 0,01 - 1,0% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę zawiesiny, w przypadku użycia tego środka.
Zawiesiny można wytwarzać znanymi w farmacji sposobami, w których łączy się różne składniki stosując znane urządzenia, takie jak mieszadło z górnym napędem, zwykle nastawione na około 100-500 obrotów na minutę. Do mieszalnika można dodawać składniki w różnej kolejności. W przypadku wytwarzania kompozycji według wynalazku zazwyczaj składniki miesza się w następującej kolejności, chociaż możliwa jest również inna kolejność, (1) dodawanie wody ogrzanej do 70°C ze względu na składniki wymagające temperatury wyższej niż temperatura pokojowa jako czynnik ułatwiający rozpuszczanie (w przypadku gdy nie stosuje się żadnego z takich składników, ogrzewanie nie jest wymagane); (2) chłodzenie do temperatury pokojowej (około 30°C); a następnie dodawanie, w następującej kolejności (przy założeniu, że każdy ze składników jest stosowany) środka zwiększającego lepkość, środka słodzącego, buforu, polisorbatu, środka maskującego smak (jeśli jest stosowany), zyprazydonu, koloidalnego ditlenku krzemu i środków smakowo-zapachowych.
Wynalazek lustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytworzono preparat w postaci zawiesiny poprzez ogrzewanie 733,31 g wody do 70°C, a następnie dodanie 1,36 g metyloparabenu i 0,17 g propyloparabenu w trakcie mieszania przy około 200 obrotach na minutę za pomocą mieszadła z górnym napędem. Po całkowitym rozpuszczeniu parabenów, temperaturę obniżono do około 30°C. Następnie kolejno dodano następujących składników: 2,78 g żywicy ksantanowej, 333,90 g ksylitolu, 1,13 g bezwodnego kwasu cytrynowego, 1,21 g dihydratu cytrynianu trisodowego, 0,55 g polisorbatu 80, 11,13 g NaCl, 11,33 g monohydratu chlorowodorku zyprazydonu o nominalnej wielkości cząstek 38 μm, 11,13 g koloidalnego ditlenku krzemu i 5,0 g środka smakowo6
PL 196 867 B1 zapachowego o smaku wiśni. Odczyn zawiesiny doprowadzono do pH 4,0 z użyciem, w razie potrzeby, wodnego roztworu wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego.
P r z y k ł a d 2
Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania zawiesiny zyprazydonu w postaci wolnej zasady
Do 2 litrowej zlewki odmierzono 812,9 g wody, którą mieszano za pomocą mieszadła z górnym napędem z szybkością około 200 obrotów na minutę. Wodę ogrzano do 70°C. Po osiągnięciu temperatury 70°C dodano 1,36 g metyloparabenu i 0,17 g propyloparabenu. Po całkowitym rozpuszczeniu parabenów temperaturę obniżono do 40°C. Do roztworu powoli dodano 3,27 g środka zwiększającego lepkość, żywicy CARBOPOL® 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), starając się uniknąć tworzenia dużych brył i zwiększając w razie potrzeby szybkość mieszania. Mieszanie kontynuowano aż środek zwiększający lepkość całkowicie uległ zdyspergowaniu i/lub rozpuszczeniu. Do roztworu dodano 218 g sacharozy. Po rozpuszczeniu sacharozy temperaturę obniżono do 30°C. Do roztworu dodano 2,94 g cytrynianu trisodowego. Do roztworu dodano 0,544 g polisorbatu 80. Do roztworu powoli dodano 11,325 g zyprazydonu w postaci wolnej zasady. Odczyn zawiesiny doprowadzono do pH 5,7 z użyciem 10% roztworu NaOH. Po dojściu pH do równowagi dodano 1,09 g koloidalnego ditlenku krzemu (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).
P r z y k ł a d 3
Przykład ten przedstawia wyniki otrzymane przy użyciu koloidalnego ditlenku krzemu jako środka przeciwdziałającego zbrylaniu w porównaniu z innymi środkami stosowanymi do tego samego celu.
Przygotowano zawiesiny zyprazydonu w postaci wolnej zasady jak w przykładzie 2 (wielkość nominalna cząstek zyprazydonu wynosiła 38 μm), zawierające identyczne składniki z wyjątkiem środka przeciwdziałającego zbrylaniu, z użyciem i bez każdego z wymienionych poniżej środków przeciwdziałających zbrylaniu. Do preparatu w butelce o pojemności 60 cm3 dodano każdego ze środków przeciwdziałających zbrylaniu, a następnie wirowano przy 2000 obrotów na minutę przez 20 minut dla przyspieszenia osadzania, po czym butelki łagodnie wirowano przy szybkości wirowania około jednego obrotu/2 sekundy dla powtórnego przeprowadzenia w zawiesinę osadzonych substancji stałych. Zanotowano czas wymagany do wytworzenia całkowicie jednorodnego preparatu (brak przylegających do dna butelki substancji stałych, co oceniano wzrokowo). Dane potwierdzają, że czas powtórnego przeprowadzenia w zawiesinę preparatu jest zasadniczo krótszy przy użyciu koloidalnego ditlenku krzemu (CSD w poniższej tabeli), gdyż zasadnicze skrócenie czasu powtórnego przeprowadzenia w zawiesinę następuje przy jego ilości około 0,3%.
Nr Środek zapobiegający zbrylaniu Udział w preparacie (% wag.) Zdolność do powtórnego przechodzenia w zawiesinę
1 - > 20 minut
2 MCC*, 200 pm** 3,0 > 20 minut
3 MCC, 50 pm 1,0 > 20 minut
4 SiO2 1,0 ~ 2 minuty
5 CSD 0,3 ~ 1 minuta
6 Stearynian magnezu 0,2 > 20 minut
*MCC skrót oznaczający celulozę mikrokrystaliczną **Wielkość cząstek, podana w mikrometrach, nominalna
P r z y k ł a d 4
Przeprowadzono badanie różnych środków powierzchniowo czynnych pod względem ich zdolności do zwilżania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w wodzie: laurylosiarczanu sodu (SLS), trigliceryd (810) MIGLYOL® (zarejestrowany znak towarowy na rzecz Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Niemcy) i polisorbatu 80. Do trzech oddzielnych porcji 100 ml wody dodano każdego z wymienionych powyżej środków powierzchniowo czynnych w ilości wystarczającej do wytworzenia 1% roztworu. Ze względu na małą rozpuszczalność MIGLYOL® dodano w nadmiarze. W trakcie mieszania przy 200 obrotach na minutę za pomocą mieszadła z górnym napędem, do każdego z roztworów trzech środków powierzchniowo czynnych dodano 1,132 g zyprazydonu (równoważnik 10 mgA/ml).
PL 196 867 B1
Zanotowano następującą obserwowaną szybkość zwilżenia:
1) SLS
2) Trigliceryd MIGLYOL® 3) Polisorbat 80 > 20 min > 20 min < 2 min
Jedynie w roztworze polisorbatu 80 nie stwierdzono jakichkolwiek widocznych agregatów po mieszaniu przez noc.
Ponadto badania polisorbatu 80 w różnych stężeniach wykazały, że w stężeniu zaledwie 0,05% może on powodować znaczące skrócenie czasu zwilżania leku.
Stężenie (%) Czas zwilżenia leku
0,05 4 min
0,15 3,8 min
0,25 3,5 min

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja zyprazydonu, znamienna tym, że stanowi zawiesinę zawierającą zyprazydon w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną zyprazydonu z kwasem, wodę, polisorbat, środek zwiększający lepkość i koloidalny ditlenek krzemu.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól addycyjną zyprazydonu z kwasem zawiera chlorowodorek zyprazydonu.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako polisorbat zawiera polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 lub 120.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako polisorbat zawiera polisorbat 80.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek maskujący smak, wybrany spośród chlorków metali alkalicznych i chlorków metali ziem alkalicznych.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako sól metalu alkalicznego zawiera chlorek sodu, chlorek potasu lub chlorek litu.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako sól metalu alkalicznego zawiera chlorek sodu.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako sól metalu ziem alkalicznych zawiera chlorek magnezu lub chlorek wapnia.
PL352826A 1999-05-27 2000-05-08 Kompozycja zyprazydonu PL196867B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13626899P 1999-05-27 1999-05-27
PCT/IB2000/000593 WO2000072847A1 (en) 1999-05-27 2000-05-08 Ziprasidone suspension

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352826A1 PL352826A1 (pl) 2003-09-08
PL196867B1 true PL196867B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=22472103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352826A PL196867B1 (pl) 1999-05-27 2000-05-08 Kompozycja zyprazydonu

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1181018B1 (pl)
JP (1) JP3942827B2 (pl)
KR (1) KR100477782B1 (pl)
CN (1) CN1196486C (pl)
AP (1) AP1409A (pl)
AR (1) AR022643A1 (pl)
AT (1) ATE234097T1 (pl)
AU (1) AU777413B2 (pl)
BG (1) BG65367B1 (pl)
BR (1) BR0010990A (pl)
CA (1) CA2371550C (pl)
CO (1) CO5170458A1 (pl)
CR (1) CR6506A (pl)
CU (1) CU23223B7 (pl)
CZ (1) CZ20014230A3 (pl)
DE (1) DE60001649T2 (pl)
DK (1) DK1181018T3 (pl)
DZ (1) DZ3049A1 (pl)
EA (1) EA003907B1 (pl)
EE (1) EE04704B1 (pl)
ES (1) ES2191618T3 (pl)
GC (1) GC0000190A (pl)
GE (1) GEP20033113B (pl)
GT (1) GT200000081A (pl)
HK (1) HK1046366B (pl)
HN (1) HN2000000071A (pl)
HR (1) HRP20010878B1 (pl)
HU (1) HUP0201297A3 (pl)
IL (2) IL145950A0 (pl)
IS (1) IS2396B (pl)
MA (1) MA26741A1 (pl)
MX (1) MXPA01012124A (pl)
MY (1) MY127891A (pl)
NO (1) NO320296B1 (pl)
NZ (1) NZ514764A (pl)
OA (1) OA11946A (pl)
PA (1) PA8495801A1 (pl)
PE (1) PE20010127A1 (pl)
PL (1) PL196867B1 (pl)
RS (1) RS50089B (pl)
SI (1) SI1181018T1 (pl)
SK (1) SK284590B6 (pl)
SV (1) SV2001000085A (pl)
TN (1) TNSN00112A1 (pl)
TR (1) TR200103392T2 (pl)
TW (1) TWI263498B (pl)
UA (1) UA59491C2 (pl)
UY (1) UY26166A1 (pl)
WO (1) WO2000072847A1 (pl)
ZA (1) ZA200109692B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
JP4619658B2 (ja) * 2002-03-12 2011-01-26 富山化学工業株式会社 快い味の経口懸濁液および方法
JP2006514923A (ja) * 2002-10-25 2006-05-18 ファイザー・プロダクツ・インク 注射可能な新規なデポ製剤
EP1562546A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
MXPA03009945A (es) 2002-11-05 2007-04-16 Lg Electronics Inc Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido.
US7667037B2 (en) 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1744750A2 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
US20070237828A1 (en) * 2004-06-11 2007-10-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone Dosage Form
WO2006085168A2 (en) * 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
EA200800092A1 (ru) * 2005-06-20 2008-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиции в виде наночастиц и с контролируемым высвобождением, включающие арил-гетероциклические соединения
US9198862B2 (en) 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
JP4336380B1 (ja) * 2008-11-06 2009-09-30 塩野義製薬株式会社 水懸濁性を向上させた細粒剤
JP6272730B2 (ja) * 2014-05-21 2018-01-31 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations

Also Published As

Publication number Publication date
HK1046366B (zh) 2005-07-29
BG65367B1 (bg) 2008-04-30
CA2371550A1 (en) 2000-12-07
NZ514764A (en) 2004-04-30
HRP20010878B1 (en) 2007-03-31
EA200101131A1 (ru) 2002-04-25
SK16782001A3 (sk) 2002-09-10
KR100477782B1 (ko) 2005-03-21
YU76701A (sh) 2005-07-19
SK284590B6 (sk) 2005-07-01
ZA200109692B (en) 2002-11-26
NO20015755D0 (no) 2001-11-26
SI1181018T1 (en) 2003-06-30
MA26741A1 (fr) 2004-12-20
PL352826A1 (pl) 2003-09-08
CO5170458A1 (es) 2002-06-27
TR200103392T2 (tr) 2002-11-21
CZ20014230A3 (cs) 2002-08-14
IL145950A (en) 2007-12-03
ATE234097T1 (de) 2003-03-15
ES2191618T3 (es) 2003-09-16
KR20020048307A (ko) 2002-06-22
AU4138500A (en) 2000-12-18
HUP0201297A3 (en) 2005-09-28
GC0000190A (en) 2006-03-29
SV2001000085A (es) 2001-11-08
JP3942827B2 (ja) 2007-07-11
DZ3049A1 (fr) 2004-03-27
AP1409A (en) 2005-06-13
DE60001649T2 (de) 2003-08-21
MY127891A (en) 2006-12-29
CN1196486C (zh) 2005-04-13
BG106153A (bg) 2002-06-28
CA2371550C (en) 2007-01-02
HN2000000071A (es) 2001-02-02
DK1181018T3 (da) 2003-04-22
JP2003500449A (ja) 2003-01-07
UA59491C2 (uk) 2003-09-15
AU777413B2 (en) 2004-10-14
PA8495801A1 (es) 2001-12-14
EA003907B1 (ru) 2003-10-30
AP2001002346A0 (en) 2001-12-31
EE200100633A (et) 2003-02-17
AR022643A1 (es) 2002-09-04
WO2000072847A1 (en) 2000-12-07
CU23223B7 (es) 2007-08-30
OA11946A (en) 2006-04-13
RS50089B (sr) 2009-01-22
CR6506A (es) 2004-03-24
GEP20033113B (en) 2003-11-25
EP1181018A1 (en) 2002-02-27
TNSN00112A1 (fr) 2005-11-10
NO320296B1 (no) 2005-11-21
IS6134A (is) 2001-10-30
EP1181018B1 (en) 2003-03-12
HUP0201297A2 (en) 2002-08-28
GT200000081A (es) 2001-11-16
IS2396B (is) 2008-08-15
MXPA01012124A (es) 2002-06-04
DE60001649D1 (de) 2003-04-17
EE04704B1 (et) 2006-10-16
TWI263498B (en) 2006-10-11
HRP20010878A2 (en) 2003-06-30
PE20010127A1 (es) 2001-02-06
CN1352560A (zh) 2002-06-05
BR0010990A (pt) 2002-03-05
NO20015755L (no) 2002-01-23
IL145950A0 (en) 2002-07-25
UY26166A1 (es) 2000-12-29
HK1046366A1 (en) 2003-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196867B1 (pl) Kompozycja zyprazydonu
KR0143899B1 (ko) 경구투여용 이부프로펜조성물 및 이의 제조방법
KR960012397B1 (ko) 시메티딘을 함유하는 조성물
JP3518601B2 (ja) エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物
JP3465820B2 (ja) トロバフロキサシン経口懸濁剤
US20070134323A1 (en) Ziprasidone suspension
EP1855693B1 (en) Azithromycin powder for oral suspension compositions
CA2323212A1 (en) Process of making an aqueous calcium carbonate suspension
ZA200510175B (en) Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
JP2001294528A (ja) アシクロビル懸濁シロップ剤

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090508