DE69101710T2

DE69101710T2 - Arzneimittel freisetzendes polymeres system.

Info

Publication number: DE69101710T2
Application number: DE69101710T
Authority: DE
Inventors: Paul Waddell Deerfield Il 60015 Collins; Peter Hadley Woodstock Il 60098 Jones; Williams Eldredge Libertyville Il 60048 Perkins; Samuel J. Manchester Mo 63011 Tremont
Original assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Current assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Priority date: 1990-07-26
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2011-07-23
Also published as: US5827925A; WO1992001730A1; AU8285991A; JPH06502391A; DE69101710D1; CA2086527A1; NZ239133A; DK0540580T3; PT98442A; JPH05508680A; ATE104154T1; US5676939A; DK0540670T3; EP0540580B1; US5474767A; US5693319A; EP0540670A1; ATE135721T1; WO1992001477A1; JP2611073B2

Description

Diese Erfindung betrifft orale Arzneimittel-Abgabesysteme für stellenspezifische Arzneimittelabgabe. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel-Abgabesysteme, worin ein Arzneimittel kovalent an ein polymeres Material gebunden ist für stellenspezifische Abgabe des Arzneimittels, auf der Basis des pH-Wertes der Stelle, wo das Arzneimittel abgegeben werden soll. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf ein Abgabesystem gerichtet zur Abgabe eines Arzneimittels in eine Umgebung, die einen pH-Wert bis zu 7 aufweist, wie man sie im gastrischen System vorfindet.
Verschiedene Versuche wurden beschrieben im Stand der Technik zur Erzielung kontrollierter oraler Abgabe von Arzneimitteln. Die meisten dieser Versuche sind auf verzögerte Freigabe in vivo gerichtet und verwenden ein polymeres Material, wie einen Träger, einen Überzug oder eine geschwindigkeitsbegrenzende Barriere, wie eine Membran. Ein Abgabesystem mit verzögerter Freigabe verwendet chemische Bindungen, um die Freigabe zu kontrollieren. Ferruti et al, U.S. Patent Nr. 4,228,152, beschreibt ein polymeres Abgabesystem zur verzögerten Freigabe von Prostaglandin, worin ein Prostaglandin direkt gebunden oder durch eine oxyalkylenische, aminoalkylenische oder oxyaminoalkylenische Kette gebunden ist an ein Polyacrylsäure- oder Polymethacrylsäure-Rückgrat. Beim Eintritt in den Körper sind die Prostaglandine, wie berichtet, nach und nach zu hydrolysieren, wodurch deren Freigabe in den Körper über verzögerte Zeitabstände verursacht wird.
Einige Systeme jedoch sind auf lokalisierte Arzneimittelabgabe gerichtet, worin die Arzneimittelabgabe auf ein bestimmtes Gewebe oder Organ begrenzt ist. Ein solches System wird beschrieben durch Saffron im U.S. Patent Nr. 4,663,308. Saffron beschreibt ein polymeres Arzneimittel-Abgabesystem für lokalisierte Arzneimittelabgabe, worin ein Arzneimittel mit einem Polymer überzogen ist, das mit einer Azoverbindung vernetzt ist. Von den Azobindungen heißt es, daß sie durch Azoreduktasen reduziert werden, die im Dickdarm vorhanden sind und den Abbau des Polymerüberzugs verursachen und dadurch das Arzneimittel in den Dickdarm freisetzen. Ein anderes dieser Systeme wird von Siegel et al in J.Controlled Release, 8, 179-182 (1988) beschrieben. Siegel et al beschreiben hydrophobe Polyaminhydrogele, die sich zur regionalen Arzneimittelabgabe bei nicht-neutralen pH-Werten eignen.
Die vorliegende Erfindung ist auf lokalisierte Arzneimittelabgabe gerichtet durch orale Verabreichung eines Arzneimittel-Abgabesystems, das von einem sauren pH-Wert abhängig ist. Ein Aspekt des vorliegenden Arzneimittel-Abgabesystems umfaßt die Freigabe eines Arzneimittels in eine saure Umgebung, wie in eine gastrische Umgebung, die typischerweise einen pH-Wert von etwa 1 bis etwa 4 aufweist. In diesem System kann das Arzneimittel kovalent an das Polymer-Rückgrat gebunden sein oder an eine funktionelle Seitengruppe am Polymer-Rückgrat und kann aus dem Polymer durch hydrolytische Spaltung der kovalenten Bindung bei einem pH-Wert unter 7 freigesetzt werden. Das Arzneimittel kann in das Polymer eingearbeitet werden durch einen pH-empfindlichen Linker, an den das Arzneimittel kovalent gebunden ist, wobei die kovalente Bindung bei pH-Werten von weniger als 7, jedoch nicht bei höheren pH-Werten, gespalten wird. Dadurch wird die Freigabe des Arzneimittels bei diesen höheren pH-Werten, wie 7 oder höher, verhindert. In einem anderen Aspekt umfaßt das vorliegende Arzneimittel-Abgabesystem Verfahren zur kovalenten Bindung von Arzneimitteln an polymere Materialien durch chemische Linker und insbesondere Verfahren zum Einarbeiten von Arzneimitteln in Polymere durch säureempfindliche Linker.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das polymere Material so zugerichtet sein, daß es bei pH-Werten von 1-7 quillt, um die Freigabe einer wirksamen Menge des Arzneimittels zu steigern. Das Arzneimittel kann wie vorstehend beschrieben kovalent an das Polymer gebunden sein durch einen pH-empfindlichen Linker derart, daß, wenn das Polymer bei Berührung mit der sauren Umgebung quillt, die Freigabe des Arzneimittels in die gastrische Umgebung erleichtert wird.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Abgabesystem für die Freigabe eines Wirkstoffs bei pH-Werten bis zu 7 gerichtet und auf die Verhinderung der Freigabe des Wirkstoffs bei pH-Werten über 7. Das Abgabesystem umfaßt ein polymeres Material, das kovalent an den Wirkstoff gebunden ist durch eine Silylbindung, die pH-empfindlich ist und in der Lage ist, bei pH-Werten bis zu 7 gespalten zu werden.
Die vorliegende Erfindung läßt sich mit Bezug auf die nach stehende detaillierte Beschreibung und die anliegende Zeichnung der Figur 1 verstehen, die eine graphische Darstellung der pharmakinetischen Vergleichseigenschaften (Plasmakonzentration) eines vorliegenden Abgabesystems darstellt, worin das Arzneimittel Misoprostol an Rattenmännchen abgegeben wird, verglichen mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die nicht kovalent gebundes Misoprostol enthält. Die graphische Darstellung ist eine Kurve der Konzentration der freien Säure von Misoprostol in Picogramm je Milliliter gegenüber Zeit in Stunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft stellenspezifische Arzneimittel-Abgabesysteme zur Abgabe eines Arzneimittels an das gastrische System, nämlich den Magen, worin ein Arzneimitel kovalent an ein polymeres Material gebunden ist, das so beschaffen ist, daß es eine wirksame Menge des Arzneimittels bei pH-Werten von weniger als 7 freisetzt, ohne eine signifikante Menge des Arzneimittels bei höheren pH-Werten freizusetzen.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Abgabesystem gerichtet zur Freigabe eines Wirkstoffs in den Magen bei pH-Werten von 1 bis 4 und zur Verhinderung der Freigabe des Wirkstoffs bei pH-Werten oberhalb von 7. Das Abgabesystem umfaßt ein polymeres Material, das kovalent an den Wirkstoff gebunden ist durch eine kovalente Bindung, die pH-empfindlich ist und in der Lage ist, bei pH-Werten bis zu 4 gespalten zu werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die polymeren Materialien so zugerichtet, daß sie bei pH-Werten von 1 bis 7 quellen unter Freigabe einer wirksamen Menge des Arzneimittels. Die polymeren Materialien, die derartige Ouelleigenschaften aufweisen, sind besonders bevorzugt für die Verwendung zur Abgabe des Wirkstoffs in den Magen, da das Quellen des Polymers dem Wirkstoff eine bessere Möglichkeit verschafft, den sauren Bedingungen des Magens ausgesetzt zu sein, und dadurch vom Abgabesystem abgespalten und freigesetzt zu werden.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Abgabesystem gerichtet zur Freigabe eines Wirkstoffs im Magen bei pH-Werten von 1 bis 4 und zur Verhinderung der Freigabe des Wirkstoffs bei pH-Werten über 7, wobei dieses System bei einem solchen pH-Wertbereich ein Quellen aufweist. Das Abgabesystem umfaßt ein quellbares polymeres Material, das kovalent an den Wirkstoff gebunden ist durch eine kovalente Bindung, die pH-empfindlich ist und in der Lage ist, bei pH-Werten bis zu 7 gespalten zu werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem ein polymeres Abgabesystem, worin das Polymer durch Anlagerung von Hilfsgruppen modifiziert werden kann, die gewisse Eigenschaften verleihen oder steigern können, wie gastrische Retention, Hydrophilizität, Kristallinität, Quellbarkeit und ähnliche, wobei diese Eigenschaften die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels bewirken können. Beispielsweise können Hilfsgruppen, wie Dialkylaminogruppen oder quaternisierte Ammoniumsalze verwendet werden, um solche Eigenschaften zu verleihen oder zu steigern.
Die Ausdrücke "Arzneimittel" und "Wirkstoff" werden im vorliegenden austauschbar verwendet und werden verwendet, um eine Verbindung zu beschreiben, die an eine Körperstelle zur Freigabe abgegeben werden soll. Das vorliegende Abgabesystem kann die Einverleibung von mehr als einem Wirkstoff umfassen, wo es therapeutisch günstig ist, mehr als einen Wirkstoff abzugeben oder miteinander zu verabreichen. Zu den erfindugnsgemäß geeigneten Arzneimitteln oder Wirkstoffen gehören diejenigen, die allgemein als Medikamente klassifiziert sind und dazu geeignet sind, in das polymere Material eingearbeitet zu werden und eine pH-empfindliche (pH 1 bis 7) kovalente Bindung mit dem polymeren Material bilden. Beispielsweise gehören zu den geeigneten Wirkstoffen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, Verbindungen, die eine Hydroxyl(-OH)-Gruppe, eine Carbonsäuregruppe (-COOH), eine Aminogruppe (-NH&sub2; oder eine -NHR-Gruppe, worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine Thiolgruppe (-SH) oder eine enolisierbare Carbonylgruppe (d.h. Aldehyde, Ketone und Amide).
Beispiele für Wirkstoffe sind solche Medikamente, worin die Freigabe in den Magen bevorzugt wird gegenüber der Freigabe in den Darm oder worin die Kontrolle der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffs für systemische Wirkung erwünscht ist. Beispielsweise gehören zu den Arzneimitteln, bei denen die Abgabe an den Magen bevorzugt wird, natürliche oder synthetische Prostaglandine und Prostacycline (z.B. Misoprostol, Enisoprost, Enprostil, Iloprost und Arbaprostil), jegliche Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, gastrische antisekretorische Arzneimittel, antimikrobielle Arzneimittel, prokinetische Arzneimittel, zytoprotektive Arzneimittel und ähnliche. Zu den Beispielen für antimikrobielle Arzeimittel gehören Tetracyclin, Metronidazol und Erythromycin, die zur Ausrottung von gastrischen Mikroben verwendet werden können, wie Heliobacter pylori, die Magengeschwüre verursachen können oder dafür verantwortlich sein können. Die antimikrobiellen Mittel umfassen eine Klasse von Wirkstoffen, für die es therapeutisch günstig sein kann, mehr als eines dieser antimikrobiellen Mittel zu verwenden, unter Verwendung des vorliegenden Abgabesystems wegen der Unterschiede im antimikrobiellen Wirksamkeitsspektrum eines jeden Mittels. Zu den Wirkstoffen gehören außerdem systemisch wirkende Mittel, die nicht direkt im Magen wirken, die jedoch leicht an den Magen abgegeben werden können zur kontrollierten Freigabe, Absorption und systemischen Wirkung. Beispiele für solche Arzneimittel sind diejenigen Arzneimittel, die eine relativ kurze Wirkungsdauer haben, für die verzögerte Plasmaspiegel des Wirkstoffs erwünscht sind.
Das vorliegende Abgabesystem ist besonders geeignet zur Abgabe von Wirkstoffen, die Prostaglandin-Analoge der Struktur sind
worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub1; Wasserstoff, Vinyl oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die Wellenlinie R- oder S-Stereochemie darstellt; R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit Kohlenstoff Y ein Cycloalkenyl bilden mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit Kohlenstoffatomen X und Y ein Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und worin die X-Y-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann.
Zu den besonders bevorzugten Prostaglandinen gehören die Prostaglandin-Analogen Misoprostol, (±)-Methyl,11alpha,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13E-en-1-oat der folgenden Strukturformel:
Ein anderes Prostaglandin-Analog, das durch das vorliegende System abgegeben werden kann, ist Enisoprost, (±)-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-4Z,13E- dien-1-oat, das folgende Strukturformel hat
Ein anderes Prostaglandin-Analog, dass durch das vorliegende System abgegeben werden kann, ist das Prostaglandin-Analog, das folgende Strukturformel aufweist
Der Wirkstoff liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge vor, die ausreicht, um einen Zustand zu verhindern, zu heilen und/oder zu behandeln für einen gewünschten Zeitabschnitt, bei dem die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht werden soll, und eine solche Menge wird hier als "eine wirksame Menge" bezeichnet. Wie besonders in der Medizin bekannt ist, schwanken wirksame Mengen von Medikamenten mit dem jeweiligen verwendeten Mittel, dem zu behandelnden Zustand und der Geschwindigkeit, mit der die das Mittel enthaltende Zusammensetzung vom Körper aufgenommen wird, als auch mit der Person, bei der es verwendet wird, und dem Körpergewicht der Person. Eine wirksame Menge ist diejenige Menge, die in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung genügend Menge des Wirkstoffs liefert, um die entsprechende Wirksamkeit des Wirkstoffs im Körper der behanddelten Person für den gewünschten Zeitraum liefert, und kann geringer sein, als die üblicherweise verwendete Menge.
Insoweit als Mengen bestimmter Wirkstoffe, die sich zur Behandlung bestimmter Zustände eignen, bekannt sind, ist es eine relativ einfache Laboratoriumserfahrung, eine Reihe von Freigabezusammensetzungen dieser Erfindung zu formulieren, die einen Bereich solcher Wirkstoffe enthalten, um die wirksame Menge solch eines Wirkstoffs für eine bestimmte erfindungsgemäße Zusammensetzung zu bestimmen. Auf der Basis des Lesens der vorliegenden Beschreibung und der nachfolgenden Beispiele liegt es innerhalb des Fachwissens, eine Menge irgendeines bestimmten Wirkstoffs auszuwählen und eine solche Menge kovalent an ein hier beschriebenes Polymer zu binden, um eine wirksame Menge eines solchen Wirkstoffs abzugeben. Zwar kann die wirksame Menge nicht für alle Wirkstoffe angegeben werden, jedoch können typische Zusammensetzungen der Erfindung etwa 1 Mikrogramm bis etwa 1 Gramm des Wirkstoffs je verabreichte Dosis enthalten. Bevorzugterweise kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung etwa 1 Mikrogramm bis etwa 250 Milligramm je dosis enthalten.
Die Arzneimittel oder Medikamente können kovalent an ein polymeres Material gebunden sein gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung zur Freigabe in einer sauren Umgebung in Abhängigkeit von der gewünschten physiologischen Wirkung des Arzneimittels, der systemischen Nebenwirkungen, die mit jedem Arzneimittel verbunden sind, der Zersetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels in einer bestimmten Umgebung und anderen in der Medizin wohlbekannten Faktoren.
Zur Abgabe eines Arzneimittels an solch eine saure Umgebung sind geeignete polymere Materialien diejenigen, die in der Lage sind, eine kovalente Bindung mit dem Wirkstoff zu bilden, oder die in der Lage sind, so zubereitet zu werden, daß sie eine kovalente Bindung mit dem Wirkstoff bilden, wobei die kovalente Bindung pH-empfindlich ist und in der Lage ist, bei pH-Werten bis zu 7 gespalten zu werden. Polymere Materialien, die selbst keine solche kovalente Bindung bilden können, können modifiziert werden durch Anlagerung einer Lnkergruppe an ein solches Polymer. Die Linkergruppe kann irgendeine geeignete Verbindung sein, die sowohl an das Polymer als auch an den Wirkstoff gebunden werden kann. Eine kovalente Bindung kann zwischen dem Wirkstoff und der angelagerten Linkergruppe gebildet werden, oder der Wirkstoff kann kovalent an eine Linkergruppe gebunden werden und die Linkergruppe/Wirkstoff an das Polymer angelagert werden.
Kovalente Bindungen, die unter sauren Bedingungen gespalten werden können, umfassen Bindungen des folgenden Typs: Silylether und Ester, Acetale, Thioacetale, Imine, Aminale, Carbonate und Vinylether. Eine bevorzugte kovalente Bindung, die innerhalb des bevorzugten pH-Bereichs gespalten werden kann, ist eine kovalente Silyletherbindung. Kovalente Silyletherbindungen sind besonders bevorzugt, weil solch eine Bindung zwischen einer funktionellen Silylgruppe am Polymer (oder Linkergruppe) und irgendeiner funktionellen Hydroxylgruppe am Wirkstoff gebildet werden kann.
Es wird bevorzugt, daß die polymeren Materialien, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden, nicht absorbierbar oder im wesentlichen nicht absorbierbar im Körper des Patienten sind. Derartige polymere Materialien werden nicht absorbiert oder metabolisiert durch den Körper und sind dadurch günstig zur Verwendung als ein Arzneimittel-"Träger", da solche Polymeren im wesentlichen physiologisch inaktiv sind. Beispielsweise eliminieren Polymere, die ein hohes Molekulargewicht besitzen, z.B. 1 000 bis 160 000 Mw, geladene oder vernetzte Polymere oder Polymere, die unter physiologisch sauren Bedingungen unlöslich sind (wie durch Vernetzen), den Transport des Polymers durch die Darmwände oder reduzieren denselben signifikant. Zu den Beispielen von polymeren Materialien gehören Polyamine, Polybutadiene, Copolymere von 1,3-Dienen, Polysaccharide, Hydroxypropylmethylcellulose und Polymere von Acryl- und Methacrylsäure einschließlich Polymeren davon, Maleinsäurecopolymere und jegliche Polymere, die derivatisierbare olefinische Bindungen aufweisen. Der Ausdruck "Copolymer", wie er hier verwendet wird, bedeutet gemischte Polymere (wie Polybutadien), die mehr als ein Polymer enthalten. Ein bevorzugtes Polymer ist ein Polymer, ausgewählt aus Polyamin, Polybutadien, Copolymeren von 1,3-Dienen und irgend einem Polymer, das eine derivatisierbare olefinische Bindung aufweist. Ein besonders bevorzugtes Polymer ist ein Polymer, das ein funktionalisiertes Polybutadien ist, enthaltend funktionelle Aminogruppen. Solch ein Polymer wird bevorzugt, weil die funktionellen Aminogruppen in der Lage sind, sich mit einem Wirkstoff oder einer Linkergruppe zu verbinden. Beispielsweise bilden für ein mit Amino funktionalisiertes Polybutadien ein Chlordimethylsilan-Linker und ein Wirkstoff, der eine Hydroxylgruppe enthält, eine Silyletherbindung, worin die Spaltung bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 5 erfolgen kann.
Eine andere Gruppe von bevorzugten polymeren Materialien umfaßt Polymere, die so zubereitet sind, daß sie bei pH-Werten von 1 bis 7 quellen. Polymere, die in dem gewünschten pH-Wertbereich quellen können zur Spaltung der kovalenten Bindung, steigern die Spaltung solcher Bindungen und setzen dadurch eine wirksame Menge des Arzneimittels frei. Beispielhafte polymere Materialien, die derartige Quelleigenschaften manifestieren, umfassen Polyamine und deren quaternäre Salze.
Um gewisse dieser Polymere unter sauren Bedingungen unlöslich zu machen, kann das Polymer nach bekannten Methoden vernetzt werden. Beispielsweise können Vernetzungsmittel verwendet werden, oder radikalische Vernetzung des Polymers kann durchgeführt werden. Die Vernetzung erfolgt bis zu einem Grad, der ausreicht, um das Polymer unlöslich zu machen, ohne die Freigabeeigenschaften des Polymers signifikant zu beeinträchtigen. Vernetzung ist nicht erforderlich, um das Polymer unlöslich zu machen, da die Löslichkeit des Polymers auch durch das Molekulargewicht des Polymers beeinträchtigt werden kann.
Das Vernetzungsmittel, das ausgewählt wird, um in das vorliegende Abgabesystem eingearbeitet zu werden, kann jedes geeignete Vernetzungsmittel sein, das das zur Verwendung im System ausgewählte Polymer vernetzen kann. Die Auswahl eines Vernetzungsmittels liegt innerhalb des Fachwissens auf dem Polymerengebiet. In Abhängigkeit vom ausgewählten Polymer, kann das Vernetzungsmittel ein Dialdehyd, eine Disäure, Disilan, Dihaloxylen, Tri(halomethyl)benzol, Dihaloalkan, Dihaloalken, Diallylhalogenid oder irgend ein polyaromatisches, aliphatisches oder allylisches Halogenid und ähnliche sein.
Gewisse hier verwendbare Polymere können außerdem modifiziert sein durch Anlagerung von Hilfsgruppen, die gewisse Eigenschaften verleihen können, wie gastrische Retention, Hydrophilizität, Kristallinität und ähnliche. Beispielsweise können Hilfsgruppen, wie Dialkylaminogruppen oder quaternisierte Ammoniumsalze verwendet werden, um gewisse Eigenschaften zu kontrollieren, wie Hydrophilizität, Quellung, Kristallinität und ähnliche, um die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels zu bewirken.
Das Arzneimittel wird in das Polymer eingearbeitet durch kovalente Bindung des Arzneimittels an das polymere Material, wie an das Polymer-Rückgrat oder an gewisse funktionelle Seitengruppen, mit Hilfe einer kovalenten Bindung, die gespalten werden kann, um eine wirksame Menge des Arzneimittels unter physiologisch sauren Bedingiungen freizusetzen. Das Arzneimittel kann an das polymere Material kovalent gebunden sein mit Hilfe eines chemischen Linkers, wobei die kovalente Bindung zwischen dem Arzneimitel und dem Linker hydrolytisch gespalten wird unter physiologisch sauren Bedingungen, um eine wirksame Menge des Arzneimittels freizusetzen.
Ein pH-empfindlicher Linker, wie hier definiert, kann in das polymere Material eingearbeitet werden, um stellenspezifische Abgabe an eine saure Umgebung zu bewirken. Wenn ein polymeres Material nicht in der Lage ist, eine pH-empfindliche kovalente Bindung mit einem Arzneimittel zu liefern, kann ein Arzneimittel-Abgabesystem für stellenspezifische Abgabe eines Arzneimitttels an eine gastrische Umgebung hergestellt werden durch Verwendung eines pH-empfindlichen Linkers, von dem das Arzneimittel hydrolytisch gespalten wird unter sauren Bedingungen, jedoch nicht unter basischen Bedingungen. D.h., bei pH-Werten von über 7 erfolgt wenig oder keine Spaltung der kovalenten Bindung an den Wirkstoff. Freigabe des Wirkstoffs bei pH-Werten über 7 wird somit unterbunden. Der Wirkstoff wird nicht freigesetzt, da er bei solchem höheren pH-Wert kovalent an das Polymer gebunden bleibt.
Geeignete Linker zur Einarbeitung eines Wirkstoffs in ein polymeres Material umfassen pH-empfindliche Linker, die bei pH-Werten von 1 bis etwa 7, jedoch nicht bei pH-Werten über etwa 7 gespalten werden. Für stellenspezifische Abgabe an eine saure Umgebung sind solche Linker säureempfindlich und können vorzugsweise bei pH-Werten von weniger als etwa 7 hydrolysiert werden. Beispielhafte Linker umfassen Acetal, Thioacetal, Imin, Aminal, Carbonat, Vinylether und Silylether oder esterartige Linker. Bevorzugte Linker zur Verwendung im vorliegenden System umfassen pH-empfindliche Linker, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Linkern, die unter Verwendung von Chlordiisopropylsilan, Chlorisopropylsilan, Chlordimethylsilan, Chlordiphenylsilan, 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(m,p- chlormethylphenyl)-ethan und 1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-dichlordisilyl-ethylen gebildet wurden. Die bevorzugteren Linker zur Verwendung im vorliegenden System werden ausgesucht aus Chlordiisopropylsilan oder Chlorisopropylethylsilan. Geeignete Linker zur Einarbeitung eines Arzneimittels in ein polymeres Material, worin das Arzneimittel zuerst an den Linker gebunden ist, und der Linker/Arzneimittel ist an das Polymer gebunden, kann jeden geeigneten Linker umfassen, der die vorstehend angegebenen funktionellen Gruppen hat und eine funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, sich mit dem Polymer zu verbinden. Es können zwei oder mehr unterschiedliche Linker verwendet werden, um die Gesamtfreigabegeschwindigkeit des Arzneimittels vom vorliegenden Polymersystem zu bewirken.
Ein bevorzugter Linker zur Abgabe eines Arzneimittels in eine saure Umgebung ist ein solcher, der eine kovalente Bindung bildet mit Hilfe eines Silyllinkers, dargestellt durch die Formel:
worin P das polymere Material darstellt, Y O sein kann oder eine COO-Gruppe von einer am Wirkstoff vorliegenden -OH oder -COOH-Gruppe und D ein Arzneimittel darstellt, das eine Hydroxyl-, Carbonsäure- oder enolisierbare Carbonylgruppe aufweist, um die Si-Y-Bindung zu bilden, und R&sub1; und R&sub2; unabhängi voneinander H, substituierte und nichtsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl, Alkaryl- oder Aralkylreste darstellen.
Ein besonders bevorzugter Linker zur Abgabe des Arzneimittels an eine saure Umgebung ist ein solcher, der eine kovalente Bindung durch einen Silylether-Linker bildet, der durch die Formel
dargestellt wird, worin P das polymere Material darstellt, O Sauerstoff von einer Hydroxylgruppe ist, die am Wirkstoff vorliegt und D einen Wirkstoff darstelt, der eine Hydroxylgruppe aufweist, worin das H entfernt wurde unter Bildung der Si-O-Ether-Bindung, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, substituierte und nichtsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylreste darstellen. Dieser bevorzugte säureempfindliche Linker wird leicht bei pH-Werten von 1 bis 7 hydrolysiert, wird jedoch bei pH-Werten von 7 oder mehr nicht signifikant hydrolysiert. Insbesondere bei den pH-Bedingungen im Körper, die größer als 7 sind, erfolgt keine signifikante Hydrolyse. Beispielhafte silyletherartige Linker umfassen diejenigen, die unter Verwendung von Chlordiisopropylsilan, Chlorisopropylethylsilan, Chlordimethylsilan, Chlordiphenylsilan, 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(m,p-chlormethylphenyl)-ethan, 1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-dichlordisilylethylen, Chlorphenylmethylsilan, Chlordiethylsilan, Chlor(t- butyl)methylsilan und Chlorisobutylisopropylsilan gebildet werden.
Diese pH-empfindlichen Linker können außerdem verwendet werden zur Einarbeitung eines Arzneimittels in ein Polymer, das so zugerichtet ist, daß es bei pH-Werten von 1 bis 7 quillt, um weiterhin die Abgabe des Arzneimittels zu kontrollieren. So kann ein säureempfindlicher Linker verwendet werden, um ein Arzneimittel kovalent an ein Polymermaterial zu binden, das so zugerichtet ist, daß es bei pH-Werten von 1 bis 7 quillt, unter Freigabe einer wirksamen Menge des Arzneimittels.
Eine Vielzahl von Methoden kann angewandt werden, um das Arzneimittel kovalent an das Polymer mit Hilfe des Linkers zu binden. Beispielsweise kann der Linker eine funktionelle Seitengruppe des Polymers sein, an die das Arzneimittel gebunden ist; oder der Linker kann mit dem Arzneimittel umgesetzt werden und der Linker/Arzneimittel dann an das Polymer gebunden werden, oder der Linker kann mit dem Polymer und dann mit dem Arzneimittel umgesetzt werden.
Das vorliegende Polymer-Arzneimittel-Abgabesystem kann synthetisiert werden, wie vorstehend im allgemeinen beschrieben und wie in den vorliegenden allgemeinen Reaktions/ Herstellungsschemen gezeigt. Das allgemeine Schema 1 erläutert ein Schema zur Herstellung eines vorliegenden Abgabesystems, worin ein funktionelles Polymer gbildet wird. Ein Arzneimittel wird an das funktionalisierte Polymer durch eine Linkergruppe angelagert. Die Linkergruppe kann an das funktionalisierte Polymer angelagert werden, bevor das Arzneimittel kovalent gebunden wird (alternative Stufe 1), oder die Linkergruppe kann zuerst kovalent an das Arzneimittel gebunden werden und der Linker/Arzneimittel dann an das funktionalisierte Polymer gebunden werden (alternative Stufe 2). Das Polymer/Arzneimittelsystem kann vernetzt werden, muß jedoch nicht, wenn das ausgewählte Polymer ein ausreichendes Molekulargewicht hat, um die gewünschte Nichtlöslichkeit und Nichtabsorbierbarkeit zu liefern.
Das Allgemeine Schema 2 zeigt einen Reaktionsablauf zur Bildung eines funktionalisierten Polymers aus einem Grundpolymer, gefolgt durch Vernetzen des funktionalisierten Polymers. Die Wirkstoffkomponente kann angelagert werden, indem zuerst die Linkergruppe angelagert wird, gefolgt durch das Arzneimittel, oder das Arzneimittel kann an die Linkergruppe kovalent gebunden werden, bevor Linker/Arzneimittel an das vernetzte funktionalisierte Polymer angelagert wird.
Im folgenden Schema 3 wird eine allgemeine Stufenfolge erläutert, und in Schema 4 wird eine spezifische Stufenfolge erläutert zur Bildung eines vorliegenden Abgabesystems. Das vorliegende Arzneimittel-Abgabesystem kann hergestellt werden gemäß den Schemen, wie sie in diesen beiden Reaktionsschemen gezeigt werden. Schema 3 zeigt, daß ein Polymer hydroformyliert und reduktiv aminiert werden kann, um einen vorbestimmten Prozentsatz an funktionellen Alkylaminogruppen an das Polymer-Rückgrat anzulagern. Das Ausmaß (prozentual) an funktionellen Aminogruppen kann ausgewählt und variiert werden, um die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffs zu variieren. Das funktionalisierte Polymer wird hydrolysiert und mit dem Arzneimittel umgesetzt, um kovalent an das Polymer gebunden zu werden. Das Polymer wird vernetzt, wobei anschließend Quaternisierung irgendwelcher rückständigen Alkylaminogruppen erfolgen kann. R,R' und R" im Schema 3 können Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Alkenyl sein.
Schema 4 erläutert ein spezifischeres Beispiel. Ein Polybutadien mit einem Molekulargewicht (Mw) zwischen etwa 1 000 und 160 000 wird funktionalisiert durch Hydroformylierung, gefolgt durch reduktive Aminierung, um einen vorbestimmten Prozentsatz an funktionellen Dimethylaminogruppen an das Polymer-Rückgrat anzulagern. Das dabei entstehende funktionalisierte Polymer wird hydrosilyliert und bei Raumtemperatur mit dem Prostaglandin-Arzneimittel, Misoprostol, umgesetzt. Diese Stufe bindet Misoprostol kovalent durch eine kovalente Silikon-Sauerstoff-Bindung an die C-11-Hydroxygruppe am Misoprostol. Das Polymer wird vernetzt mit alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol. Das vernetzte Polymer kann durch Quaternisierung der rückständigen Dimethylaminogruppen mit Methylchlorid quaternisiert werden. ALLGEMEINES SCHEMA 1 Grund-Polymer Funktionelles Polymer (1) Linker + Arzneimittel oder (2) Linker-Arzneimittel [Funktionelles Polymer]-[Linker]-Arzneimittel vernetzen Vernetztes{[Funktionelles Polymer]-Linker]-Arzneimittel} ALLGEMEINES SCHEMA 2 Grund-Polymer Funktionelles Polymer vernetzen vernetztes [funktionelles Polymer] Linker Linker-Arzneimittel vernetztes [funktionelles Polymer]-Linker Arzneimitttel vernetztes [funktionelles Polymer]-Linker-Arzneimittel SCHEMA 3 Arzneimittel verhetzen SCHEMA 4 Misoprostol vernetzen
Es ist anzunehmen, daß ein Fachmann ohne weitere Entwicklung unter Anwendung der vorliegenden Beschreibung die Erfindung in ihrem vollen Ausmaß anwenden kann. Die nachfolgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen dienen der Erläuterung der Erfindung.
Die nachstehenden Beispiele 1-24 erläutern Arzneimittel-Abgabesysteme gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung, worin ein Wirkstoff kovalent an ein polymeres Material gebunden ist, unter Freigabe einer wirksamen Menge des Wirkstoffs bei pH-Werten von etwa 1 bis 7. Der Wirkstoff wird in das Polymer durch einen pH-empfindlichen chemischen Linker eingearbeitet.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Misoprostol in ein Polyamin eingearbeitet ist, mit Hilfe einer Silyletherbindung. Eine Linkergruppe ist an das Polymer angelagert und der Wirkstoff, Misoprostol, ist kovalent an das Polymer- Linker-System gebunden.
Eine 75 g-Probe von Polybutadien (Aldrich 20,050-6 45% Vinyl Mw = 4500) wurde in 75 ml Toluol gelöst. Unter einer N&sub2;-Atmosphäre wurde diese Polymerlösung in einen 300 ml-Autoklaven gegossen. Danach wurden 3,3 g Triphenylphosphin und 0,07 g Hydridorhodiumcarbonyltristriphenylphosphin dem Autoklaven unter N&sub2; zugesetzt. Der Autoklav wurde versiegelt und weiter mit N2 entgast, indem man den Autoklaven mit 200 psi N2 unter Druck setzte und dann das N&sub2;-Gas abließ. Der Autoklav wurde auf 80ºC unter 400 psi N&sub2; erhitzt. Nach Entfernung des N&sub2; wurde der Autoklav mit 300 psi 1:1 CO/H&sub2; bei 80ºC beschickt. Die Reaktion wurde bei 1200 UpM gerührt, bis 0,917 Mol 1:1 CO/H&sub2; umgesetzt waren. Nach Entlüften des Autoklaven wurde das Polymerprodukt entfernt. Der Autoklav wurde mit 100 ml Toluol gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden dem Polymerprodukt zugesetzt. Die Produktlösung wurde auf ein 150 ml-Volumen eingeengt mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Diese Polymerlösung wurde langsam in eine Lösung getropft, die 400 ml Methanol und 100 ml Wasser enthielt. Man ließ die Lösung sich in zwei Phasen trennen, und die obere Phase wurde durch Dekantierung entfernt. Die Bodenpolymerphase wurde in 150 ml Toluol gelöst und der vorstehende Ausfällungs-Arbeitsgang wiederholt. Aus diesem Arbeitsgang wurden 64,64 g des Polymerproduktes isoliert. ¹H NMR zeigte an, daß 32 % der Doppelbindungen im Polybutadienpolymer [P(bd)] hydroformyliert waren.
Eine Lösung des formyl-funktionalisierten Polymers (63,14 g) in 100 ml gesiebtem trockenen Toluol und 20 ml Methanol wurde in einen 2 1-Dreihalsrundkolben getan, der mit einem Thermometer, Zugabetrichter und einem magnetischen Rührstab ausgestattet war. Die Lösung wurde weiter verdünnt mit 500 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol. Nach Abkühlen auf 5ºC unter Stickstoff wurden 50 g Dimethylamin unter Rühren zugesetzt. Nach 15 Minuten und mit Hilfe eines Zugabetrichters wurden 85,8 ml einer 4,5 M HCl/Dioxan-Lösung langsam der Lösung zugesetzt. Schließlich wurden 17 g Natriumcyanborhydrid (Natriumtriacetoxyborhydrid kann ebenfalls verwendet werden, erfordert jedoch nicht die Verwendung der HCl/Dioxan-Zugabe) mit Hilfe eines Trichters zugesetzt und mit 20 ml Tetrahydrofuran in den Kolben gespült. Die Lösung wurde 40 Stunden lang gerührt, und man ließ sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Polymerlösung wurde filtriert, nachdem sie mit 60 ml Wasser eine Stunde lang gerührt worden war. Das Filtrat wurde auf ein 200 ml-Volumen eingeengt, und nach 2-stündigem Absetzen wurde die obere Polymerphase langsam in eine Lösung getropft, die 400 ml Methanol und 100 ml Wasser enthielt. Die Bodenpolymerphase wurde durch dekantieren isoliert. Dieser Ausfäll-Arbeitsgang wurde wiederholt. Aus diesem Arbeitsgang wurden 64,6 g des Polyamins isoliert. Elementaranalyse: % C 80,62; % H 11,66; % N 6,62.
Eine 84,5 g-Probe einer 29,6 gew.-%igen Lösung des vorstehenden Polyamins (25 g Polyamin) in Toluol wurde einer Fischer-Porter-Flasche zugesetzt, die mit einem Rührstab ausgestattet war. Die Lösung wurde auf 50 g eingeengt mit Hilfe eines Vakuums und das evakuierte Gefäß in eine Trockenbox getan. Trockenes Toluol wurde zugesetzt, um eine 50 gew.-%ige Lösung herzustellen. Danach wurden 0,125 g Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid und 12,5 g Chlordimethylsilan dieser Lösung zugesestzt. Nachdem man den Reaktor mit einem Deckel versehen hatte und aus der Trockenbox entfernt hatte, wurde die Lösung auf 100ºC 17 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde in einem trockenen 250 ml-Rundkolben in eine Trockenbox getan. Die Lösung wurde auf 37,6 g eingeengt (um nichtumgesestztes Silan zu entfernen) und mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt. ¹H NMR zeigte 2,0 %ige Chlorsilaneinarbeitung an.
Das vorstehende chlorsilylierte Polyamin in THF wurde mit 100 ml DMF verdünnt (über Tonerde getrocknet). Nach 1 Stunde wurden 0,090 g Imiazol (1,3 mMol) in 5 ml THF langsam und tropfenweise zugesetzt (andere Amine können ebenfalls vorliegen, wie Triethylamin). Nach 15 Minuten wurden 0,5 g Misoprostol (1,3 mMol) in 5 ml THF zugesetzt und in eine Lösung mit 2 ml THF gespült. Nach 6-stündigem Rühren wurden 0,583 g Imidazol (8,56 mMol) in 15 ml THF tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Danach wurden 0,411 g Methanol in 2 ml THF zugesetzt und 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe eines weiteren Milliliters Methanol wurde die Produktlösung eingedampft, um das gesamte THF zu enffernen. Die rückständige DMF/Polymerlösung ließ man 1 Stunde lang stehen, um das Polymer vom DMF-Lösungsmittel phasenzutrennen. Die obere Polymerschicht wurde abgetrennt und weiterhin im Vakuum getrocknet, um Spuren von DMF zu entfernen. Aus diesem Arbeitsgang wurden 20,6 g Polymerprodukt isoliert.
Das vorstehende Polymer in THF (27,5 gew.-%ige Lösung) wurde in einem 250 ml- Rundkolben gerührt. Danach wurden 1,497 g (8,55 mMol) alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol in 10 g THF tropfenweise der gerührten Polymerlösung zugesetzt. Das Produkt setzte sich binnen 4 Stunden ab, und man ließ es bei Raumtemperatur 20 Stunden lang stehen. Das feste Produkt wurde mit einem Spatel entfernt und in drei gleiche Teile geteilt. Jede Portion wurde gemäß folgendem Verfahren durch Verwendung eines Handschüttlers gewaschen:
a) Geschüttelt mit 200 ml THF 1/2 Stunde lang und filtriert, und der gesammelte Feststoff wurde auf die gleiche Weise gewaschen.
b) THF wurde vom filtrierten Polymer durch Vakuum entfernt.
c) Das Polymer wurde zweimal mit Nanopur-Wasser wie im Verfahren a) gewaschen.
d) a) wurde zweimal wiederholt.
e) Die gesammelten Portionen wurden vereinigt und 4 Stunden lang unter Vakuum getrocknet.
Aus diesem Verfahren wurden 17,5 g des vernetzten Polyamins isoliert. Elementaranalyse: % C 77,3; % H 11,4; % N 5,65; % C 3,51.
Das Produkt wurde auf seine Quellfähigkeit bewertet. Man fand, daß das Produkt bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 7 quillt. Die Reaktion einer 25 ml-Probe dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml einer pH 1-Säure resultierte in der Freisetzung des Misoprostols durch HPLC.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Misoprostol, das in das vernetzte Polyaminsystem des Beispiels 1 eingearbeitet ist, weiter durch Quaternisierung modifiziert wird.
Eine 8 g-Probe des vernetzten Polyamins von Beispiel 1 und 160 ml trockenes THF wurden in einer 16 oz Fischer-Porter-Flasche 4 Stunden lang gerührt. Danach wurden 9ml trockenes Methylchlorid bei -78ºC zugesetzt. Nach 64-stündigem Rühren und nach Entfernen des Methylchlorids durch Entgasen wurde das Polymerprodukt filtriert. Nach Trocknen im Vakuum wurden 9,7 g des methylierten Produktes isoliert. % C 68,11; % H 10,60; % N 4,99; % Cl 11,01. Eine 9,53 g-Probe des vernetzten Polymers wurde 5 Minuten lang bei Flüssigstickstoff-Temperatur zermahlen unter Erzielung von 9,33 g eines feinen Pulvers. Das zermahlene Material wurde in einen Mörser getan, und 9,33 g Hydroxypropylmethylcellulose wurden zugesetzt und gut mit einem Pistill vermischt. Dieses Material wurde in die Mühle getan bei Raumtemperatur und 3 Minuten zerkleinert. Diese Formulierung wurde 9 Stunden lang in einer Kugelmühle behandelt und mit einem 250 Mikron-Sieb gesiebt. Aus diesem Verfahren wurden 17,4 g des Polymerproduktes (< 250 Mikron) gewonnen.
Das methylierte (quaternisierte) Produkt wurde auf seine Quellfähigkeit bewertet. Man fand, daß das methylierte Produkt innerhalb des pH-Bereichs von etwa 1 bis 8 quoll. Reaktion einer 50 mg-Probe dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml einer pH 1-Säure resultiert in der Freisetzung des Misoprostols, wie durch HPLC bestimmt wurde. Reaktion einer 50 mg-Probe dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml Wasser bei pH 7 resultierte in einer nicht feststellbaren Freisetzung des Misoprostols nach 1 Stunde, wie durch HPLC bestimmt wurde.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Misoprostol in ein Polyamin eingearbeitet wurde, unter Verwendung eines Silylether-Linker-Systems, worin Misoprostol zuerst an einen Linker angelagert wird, mit Hilfe einer Silyletherbindung, und dann das Misoprostol-Linkersystem an das Polymer-Rückgrat angelagert wird. Nachdem das Misoprostol an das Polyamin mit Hilfe des Linkers angelagert ist, wird das Polymer vernetzt und nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 angewendet, zermahlen. Diese Methode der Misoprostol-Anlagerung durch einen Linker ist ebenfalls anwendbar zur Anlagerung eines ein Hydroxyl tragendes Arzneimittels an Polymere, wie Cellulose und Polysaccharide (Chitosan), die keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten.
Die Hydroformylierungs-Reaktion wurde durchgeführt in einem 300 in Autoklaven, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war. Eine Lösung von 75 g LX-16-Polybutadien und 108 g Toluol wurde in den Autoklaven unter Stickstoff gegossen. Danach wurden 3,2 g Triphenylphosphin und 0,07 g Hydridorhodiumcarbonyltristriphenylphosphin dem Autoklaven zugesetzt. Der Autoklav wurde versiegelt und weiter mit N&sub2; entgast, indem man den Autoklaven mit 200 psi N&sub2; unter Druck setzte und dann das N&sub2;-Gas abließ. Der Autoklav wurde auf 80ºC unter 400 psi N&sub2; erhitzt. Nach Entfernen des N&sub2; wurde der Autoklav mit 300 psi 1:1 CO/H&sub2; bei 80ºC beschickt. Die Reaktion wurde 21,5 Stunden lang bei 1200 UpM gerührt, wobei sich 3179 psi CO/H&sub2; umgesetzt hatten. ¹H NMR zeigte an, daß 56 % der Polybutadien-Einheiten hydroformyliert worden waren. Die Produktlösung wurde durch ein Millipore-Filter filtriert und das Filtrat auf ein 300 ml Volumen eingeengt mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die Lösung wurde in drei Teile geteilt und jede Lösung aus Methanol ausgefällt unter Anwendung nachstehenden Verfahrens:
1. Die Lösung wurde in eine gerührte Lösung von 200 ml Methanol und 50 ml Wasser getropft.
2. Die obere Schicht wurde dekantiert, und die Bodenpolymerschicht wurde in 150 ml Toluol wieder gelöst.
3. Stufen 1 und 2 wurden wiederholt.
Aus diesem Verfahren wurden 93 g hydroformyliertes Polymerprodukt isoliert.
Eine Lösung des formylfunktionalisierten Polymers (20 g) in 100 ml gesiebtem trockenem Toluol und 10 ml Methanol wurde in einen 2 l-Dreihalsrundkolben getan, der mit einem Thermometer, Zugabetrichter und Magnetrührstab ausgestattet war. Die Lösung wurde weiter verdünnt mit 225 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol. Nach Kühlen auf 5ºC unter Stickstoff wurden 38,15 g Dimethylamin unter Rühren zugesetzt. Nach 15 Minuten und mit Hilfe eines Zugabetrichters wurden 58,75 ml einer 4,5 M HCl/Dioxan-Lösung langsam der Lösung zugesetzt. Schließlich wurden 12,38 g Natriumcyanoborhydrid mit Hilfe eines Trichters zugesetzt und in den Kolben mit 20 ml Tetrahydrofuran gespült. Die Lösung wurde 40 Stunden lang gerührt, und man ließ sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Polymerlösung wurde filtriert, nachdem sie mit 100 ml Wasser 1 Stunde lang gerührt worden war. Das Filtrat bildete zwei Schichten nach 30-minütigem Absetzen. Nach Entfernen der unteren Wasserschicht wurde die obere Polymerschicht auf 150 ml Volumen eingeengt. Danach wurden 500 ml einer 4/1 Methanol/Wasser-Lösung langsam der Polymer/THF-Lösung zugesetzt, und nach 2 Stunden bildete sich ein Polymerniederschlag. Dieses Ausfällverfahren wurde dreimal wiederholt. Die Bodenpolymerphase wurde durch Dekantieren isoliert, und nach Entfernen der Lösungsmittel wurden 11,4 g Polyamin isoliert. % C 77,85; % H 11,78; % N 8,01.
Eine Phiole wurde mit 40,0 mg Misoprostol (0,104 mMol) und einem Rührstab beschickt. Nach Überführen in die Trockenbox wurden 620 mg DMF und 21,4 mg (0,315 mMol) Imidazol zugesetzt. In einer anderen Phiole wurden 26 mg (0,1046 mMol) 1-(Dimethylchlorsilyl)- 2-(m,p-chlormethylphenyl)ethan (Linker) in 370 mg DMF gelöst. Diese Linker/DMF-Lösung wurde der gerührten Misoprostol/Imidazol-Lösung zugesetzt und 1,5 Stunden gerührt.
Dann wurden 9,83 g einer 20,35 gew.-%igen Lösung in THF (2 g Polymer) in einen 100 ml-Rundkolben gegossen. 4 g DMF (über Tonerde getrocknet) wurden zugesetzt und das THF durch Vakuum entfernt, bis das Polymer aus der Lösung auszufallen begann. Einige Tropfen THF wurden zugesetzt, um eine klare homogene Lösung zu erhalten. Das Endgemisch war zusammengesetzt aus 2 g Polymer, 4 g DMF und 4,78 g THF. Danach wurde das Misoprostol-Linkersystem dieser Lösung zugesetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
In der Trockenbox wurden 0,156 g alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol (0,886 mMol) in 1 g THF gelöst. Nach Entfernung dieser Lösung aus der Trockenbox wurde diese Lösung der Polymerlösung zugesetzt. Man ließ das System 60 Stunden lang sich vernetzen.
Das vernetzte Polymer wurde nach folgendem Verfahren unter Verwendung eines Handschüttlers gewaschen:
a) Geschüttelt mit 200 ml THF 5 Stunden lang und filtriert, wobei diese Waschstufe wiederholt wurde.
b) THF von dem filtrierten Polymer durch Vakuum entfernt.
c) Mit Ethylacetat wie in Verfahren a) zweimal gewaschen.
d) a) zweimal wiederholt.
e) 4 Stunden lang unter Vakuum getrocknet.
Eine 8 g-Probe des vernetzten Polyamins und 160 ml trockenes THF wurden in einer 16 oz Fischer-Porter-Flasche 4 Stunden lang gerührt. Danach wurden 9 in trockenes Methylchorid bei -78ºC zugesetzt, 64 Stunden lang gerührt und das Polymer nach Entfernen des Methylchlorids durch Entgasen filtriert.

Cryogenes Mahlverfahren

Dieses Verfahren kann sowohl für das vernetzte Polyaminsystem als auch für das methylierte Produkt angewendet werden. Eine 9,53 g-Probe des vernetzten Polymers wurde bei Flüssigstickstoff-Temperatur 5 Minuten lang zermahlen unter Erzielung von 9,33 g eines feinen Pulvers. Das zermahlene Material wurde in einen Mörser getan, und 9,33 g Hydroxypropylcellulose wurden zugesetzt und mit einem Pistill vermischt. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur in die Mühle getan und 3 Minuten lang zerkleinert. Diese Formulierung wurde 9 Stunden lang in einer Kugelmühle behandelt und mit einem 250 Mikron-Sieb gesiebt. Die Reaktion einer 50 mg Probe dieses Materials mit 3 in Methanol und 3 ml einer pH-1-Säure resultierte in der Freisetzung des Misoprostols durch HPLC.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Misoprostol in ein vernetztes Polyamin eingearbeitet ist, unter Verwendung eines Silylether-Linker-Systems, worin Misoprostol zuerst kovalent an einen Linker gebunden ist mit Hilfe einer Silyletherbindung und dann das Misoprostol-Linker-System an das zuvor vernetzte Polymer angelagert ist. Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren könnte zur Bindung eines Arzneimittels an natürlich vorkommende Polymere, wie Chitosan, angewandt werden.
Eine vernetzte Polyaminmatrix wurde hergestellt unter Verwendung einer 13 g Probe eines Polyamins, das durch Funktionalisierung eines Polybutadiens hergestellt worden war, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Polyamin wurde mit 1,12 g alpha,alpha'-Dichlor-p- xylol in 30,3 g THF bei Raumtemperatur 48 Stunden lang vernetzt. Nach Waschen der vernetzten Matrix, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde eine 0,948 g Probe des vernetzten Polymers und 31 ml THF über Nacht in einem 100 ml-Rundkolben gerührt. Die Linkergruppe, die kovalent an Misoprostol auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise gebunden worden war, Misoprostol, das mit 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(m,p-chlormethylphenyl)ethan (Linker) umgesetzt worden war, wurde in einer Menge von 45mg dem gerührten Gemisch des vernetzten Polymers zugesetzt. Nach 48 Stunden wurden 10 ml DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 48 Stunden lang gerührt. Das Produktgemisch wurde mit 60 ml THF gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Reaktion einer 25 mg Probe dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml einer pH-1-Säure resultierte in der Freisetzung des Misoprostols.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung, worin ein Arzneimittel in ein polymeres Material eingearbeitet ist mit Hilfe eines säureempfindlichen Linkers. Insbesondere erläutert dieses Beispiel ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Misoprostol in Hydroxypropylmethylcellulose eingearbeitet ist, unter Verwendung eines säureempfindlichen Silylether-Linkers.
Dieses Beispiel erläutert außerdem die Verwendung eines natürlich vorkommenden Polymers als Basis für die vorliegenden Abgabesysteme. Das Verfahren in diesem Beispiel könnte auf eine Vielzahl von löslichen und unlöslichen natürlich vorkommenden Polymersystemen angewendet werden, wie Amino-cellulosen und Proteinen, z.B. Chitosan.
21,5 mg Misoprostol (0,0523 mMol) wurden in einer Phiole abgewogen und in die Trockenbox überführt. Danach wurden 600 mg DMF und 3,5 mg Imidazol (0,05 mMol) zugesetzt und gerührt, bis sie gelöst waren. Schließlich wurden 10,7 mg 1,1,4,4-Tetramethyl-1,4- dichlordisilylethylen zugesetzt und 0,5 Stunden gerührt. In der Trockenbox wurden 1 g Hydroxypropylmethylcellulose, ein Rührstab und 30 ml trockenes THF zu einem 100 ml Kolben zugesetzt. Danach wurden 3,5 mg Imidazol und 1 ml DMF der Lösung zugesetzt. Das Reaktionsprodukt aus vorstehender Stufe, der Misoprostol-Disilylchlorid-Linker, wurde zugesetzt und 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgestreift und mit 100 ml Toluol gewaschen und filtriert. Der dabei entstehende weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wird Misoprostol kovalent an die Hydroxypropylmethylcellulose durch Umsetzung mit einem Disilylchlorid-Linker angelagert. Das Produkt ist löslich in Methanol, und HPLC-Analyse der Methanollösung zeigt an, das kein ungebundenes Misoprostol vorliegt. Die Reaktion dieses Produktes in einer pH-1,18 Methanollösung zeigt die Freigabe des Misoprostols von der Cellulosematrix an.

Beispiel 6

Eine Reihe des Produktpolymermaterials, das Misoprostol von Beispiel 1 enthielt, wurde erstellt, worin das Ausmaß an Vernetzung verändert wurde und das Quellen als eine Funktion der prozentualen Vernetzung studiert wurde. Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse bestätigen, daß durch Veränderung des Ausmaßes an Vernetzung der Quellungsgrad kontrolliert werden kann. Die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels kann moduliert werden durch Veränderung des Ausmaßes an Quellung, die durch Veränderung des Ausmaßes an Vernetzung bewirkt wird. Die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels variiert direkt mit dem Ausmaß der Quellung. TABELLE 1 Ausmaß an Vernetzung Milliäquivalente an Vernetzer/ Milliäquivalente an Stickstoff %ualer Gewichtsanstieg bei pH 1,18

Beispiel 7

Eine Reihe von vernetzten Polyaminen (enthaltend etwa 10 % Vernetzung), die nach der Methode des Beispiels 1 hergestellt worden waren und 30 %, 50% und 70% funktionelle Amingruppen enthielten, wurden auf ihren Grad der Quellung bei einem pH-Wert von etwa 1 bewertet. Es wurde bestimmt, daß der Grad an Quellung desto größer war, je höher die funktionelle Amindichte war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 wiedergegeben. Die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels variiert direkt mit dem Ausmaß der Quellung. TABELLE 2 % Amin Ausmaß an Vernetzung Milliäquivalent Vernetzung/ Milliäquivalent Stickstoff % Volumenanstieg bei pH 1,18

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert ein Arzneimittel-Abgabesystem, worin Enisoprost in das vernetzte Polyaminsystem des Beispiels 2 eingearbeitet worden ist, unter Verwendung eines Silylether- Linkersystems.
Eine 23,78 g Probe einer 21,03 gew.-%igen Lösung des Polyamins (5 g Polyamin), das durch Funktionalisierung eines Polybutadienpolymers wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, in Toluol wurde einer Fischer-Porter-Flasche zugesetzt, die mit einem Rührstab ausgestattet war. Die Lösung wurde auf 50 Gew.-% durch Verdampfen des Lösungsmittels eingestellt. Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid wurde in einer Menge von 0,025 g zugesetzt, und 2,5 g Chlordimethylsilan wurden ebenfalls der Lösung zugesetzt. Nach Verschließen des Reaktors mit einem Deckel wurde die Lösung auf 100ºC 17 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen trockenen 250 ml Rundkolben in einer Trockenbox überführt. Die Lösung wurde auf 66 Gew.-% Lösung eingeengt durch Vakuum und mit 20 ml trockenem THF und 20 ml trockenem DMF verdünnt. Nach 15 Minuten wurden 0,0168g Imidazol in 0,562 g THF langsam zugesetzt. Nach 5 Minuten wurden 0,0945 g Enisoprost (0,247 mMol) in 0,562 g THF zugesetzt und in weitere 0,562 g THF gespült. Der Kolben wurde mit einem Deckel verschlossen und 16 Stunden lang gerührt.
Die Lösung wurde mit 0,14 g Imidazol in 1 ml THF versetzt, und nach dem Rühren wurden 0,236 g Methanol in 1 ml THF zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Produktlösung eingedampft, um das THF zu entfernen, und man ließ die Polymer/DMF-Lösung 1 Stunde lang zur Phasentrennung von Polymer und DMF stehen. Die Polymerschicht wurde in 20 ml THF gelöst, und 10 ml DMF wurden zugesetzt. Das Polymersystem mit dem kovalent gebundenen Enisoprost wurde durch Entfernen von THF und Phasentrennen von DMF isoliert. Das Polymer/Enisoprost-System wurde durch Vakuum getrocknet. Das Polymer/Enisoprost-System wurde vernetzt und methyliert unter Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren. Beim Zusammenbringen mit einer Lösung einer pH-1-Säure wurde das Enisoprost vom Polyaminpolymer freigesetzt.

Beispiel 9

2 g des Silylchloridpolymers von Beispiel 2 in THF-Lösung wurde in einen 100 ml Rundkolben mit einem Rührstab getan. DMF (8,4 ml) wurde zugesetzt und die Lösung 5 Minuten lang gerührt. Imidazol (16 mg) wurde in 10 ml THF gelöst und langsam der Polymerlösung zugesetzt und 25 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 78,2 mg der Verbindung der folgenden Struktur
in 5,5 ml THF wurde langsam der gerührten Polymerlösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugesetzt und das Volumen der Lösung durch Rotationsverdampfung reduziert. Die konzentrierte Lösung wurde in einen 30 ml Scheidetrichter gegeben und mit 10 ml DMF gewaschen. Man ließ die DMF-Phase sich vom Polymer trennen (15 Minuten). Danach wurde das Polymer unter Vakuum getrocknet und vernetzt und methyliert, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Es wurde keine freie Verbindung der obigen Struktur im THF gefunden, nachdem das endgültige vernetzte methylierte Polymer mit THF gewaschen wurde. Bei Berührung mit einer pH-1-Säure wurde die Verbindung der vorstehenden Struktur langsam vom Polymer freigesetzt: Nach 10 Minuten wurden 0,0966 mg der Verbindung von 25,6 mg Polymer freigesetzt; nach 24 Stunden waren 0,1968 mg der Verbindung freigesetzt.

Beispiel 10

In einer Trockenbox wurde eine 5 g Probe eines Polyamins, das durch Funktionalisierung eines Polybutadienpolymers wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, und 4,3 g trockenes Toluol einer 3 oz. Fischer-Porter-Flasche zugesetzt. Eine Menge von 0,025 g Chlortristriphenylphosphin in weiteren 3 g Toluol wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Während des Rührens wurden 2,5 g Chlordimethylsilan zugesetzt, und nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100ºC 17 Stunden lang erhitzt. Das dabei entstehende Produkt wurde in einem 250 ml-Kolben mit THF überführt und auf 66,6%-Lösung eingeengt, bevor 20 ml trockenes THF und 20 in trockenes DMF zugesetzt wurden. Danach wurden 0,166 g (2,44 mMol) Imidazol in 0,5 in THF zugesetzt und 5 Minuten lang gerührt. Nach dem Rühren wurden 0,627 g (2,44 mMol) Metronidazol in 1 ml THF zugesetzt und die Lösung über Nacht gerührt.
Das Polymerprodukt wurde isoliert durch Entfernen von THF und Abtrennen des Polymers vom DMF. Das Polymerprodukt wurde in 10 ml THF und 10 ml DMF wieder gelöst, und das Polymer wurde wieder durch Entfernen der THF-Schicht isoliert. Das Polymer wurde dann vernetzt wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Reaktion einer 25 mg Probe dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml pH-1-Säure resultierte in der Freisetzung von Metronidazol.

Beispiel 11

Alternativer Vernetzer: 1,3,5-Tris(chlormethyl)benzol

Das misoprostolgebundene Polyamin wurde hergestellt wie in Beispiel 1, und 3 g dieses Polymers wurden mit THF verdünnt, um 10,12 g der THF-Lösung zu erhalten. Danach wurden 0,311 g 1,3,5-Tris(chlormethyl)benzol in 1 ml THF dieser Lösung zugesetzt. Weitere 0,5 g THF wurden zugesetzt. Man ließ die Lösung 24 Stunden lang stehen, um das Polymer zu vernetzen. Das vernetzte Polymer wurde in einer analytischen Mühle bei Raumtemperatur 5 Minuten lang zermahlen. Das dabei entstehende gemahlene vernetzte Polymer wurde in einen 2 l-Becher überführt und mit 1 l THF 1 Stunde lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich absetzen und filtrierte es mit einem Glasfritten-Buchner-Trichter. Die Reinigungsstufe wurde insgesamt mit 5 Waschungen mit THF durchgeführt, wobei man 3,1 g vernetztes Polymer erhielt, das isoliert wurde. Elementaranalyse: % C 73,91; % H 11,0; % N 4,65; % Cl 4,93.
Das vernetzte Polyamin wurde methyliert wie in Beispiel 2. Elementaranalyse % C 65,93; % H 11,04; % N 4,14; % Cl. 11,15. (Vol) Gewicht vor dem Quellen (Vol) Gewicht nach dem Quellen Quellstudien
Volumenänderung in Klammern (mm)
Man fand, daß das vernetzte Produkt bei einem pH-Wert von 1 bis 7 quoll. Das vernetzte Produkt wurde mit 50% HPMC, wie in Beispiel 2 beschrieben, vermischt. Die Reaktion einer 50 mg Probe des vernetzten Produktes mit 3 in Methanol und 3 ml einer pH-1-Säure resultierte in der Freisetzung von Misoprostol, wie durch HPLC gemessen. (100 % wurden in der ersten Stunde freigesetzt.) Die Reaktion einer 50 mg Probe des vernetzten Produktes mit 3 ml Methanol und 3 ml pH-7-Wasser resultierte in einer 1,73 %igen Freigabe des Misoprostols in der ersten Stunde.

Beispiel 12

Änderung in der prozentualen Vernetzung:

Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch anstelle der Verwendung von 10 Mol-% alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol wurden 17 Mol-% verwendet. So wurden 3 g misoprostolgebundenes Polyamin in 7,12 g THF 54 Stunden lang umgesetzt mit 0,414 g alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol. Nachdem das Reinigungsverfahren durchgeführt worden war wie in Beispiel 1, war die Elementaranalyse des vernetzten Polymers wie folgt:
% C 73,91; % H 11,01; % N 4,65; % Cl 4,65.
Das Material wurde methyliert wie in Beispiel 2, was folgende Analyse ergab:
% C 65,68; % H 10,92; % N 4,09; % Cl 10,39.
Quelldaten: Vorher Nachher Beispiel Vernetzer
Mischen mit 50% HPMC.
Die Reaktion von 50 mg dieses Materials mit 3 ml Methanol und 3 ml einer pH-1- Säure resultierte in der Freisetzung von Misoprostol

Beispiel 13

Alternativer Vernetzer: 1,6-Dibromhexan

Man wandte das gleiche Verfahren an, wie bei der Herstellung und Verwendung des Vernetzers 1,3,5-Tris(chlormethyl)benzol wie in Beispiel 11. In einen 100 ml Rundkolben wurden 2,21 g misoprostolgebundenes Polyamin gegeben (7,45 g einer 29,63 gew.-%igen Lösung in THF). Dem Kolben wurden unter Rühren 0,25 g (0,00103 Mol) 1,6-Dibromhexan in 1 ml THF zugesetzt. Man ließ die Vernetzungsreaktion 54 Stunden lang vonstatten gehen. Es erfolgte ein Reinigungsverfahen wie in Beispiel 1. Elementaranalyse:
% C 73,12; % H 11,63; % N 4,97; % Br 5,92.
Das vernetzte Polyamin wurde methyliert gemäß dem Verfahren des Beispiels 2. Elementaranalyse: % C 64,93; % H 11,38; % N 4,06; % Br 2,53; % C 9,74. Quelldaten: Vorher mg (mm) Nachher mg (mm)

Beispiel 14

Phenylmethylchlorsilyl-Linker

Eine aliquote Menge von 34,88 g einer Polyaminlösung (10 g Polyamin in Toluol) wurde einer Fischer-Porter-Flasche zugesetzt, die mit einem Rührstab ausgestattet war. Die Lösung wurde eingeengt und auf 50 Gew.-% in Toluol eingestellt. Nach Überführen in eine Trockenbox wurden 0,1 g Chlortristriphenylphosphinrhodiumchlorid der Polyaminlösung zugesetzt und 5 Minuten lang gerührt. Danach wurden 0,852 g Phenylmethylchlorsilan zugesetzt. Nach Verschließen mit einem Deckel und Entfernen des Reaktors aus der Trockenbox wurde die Lösung 17 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. In einer Trockenbox wurde die Reaktionslösung in einen 200 ml Rundkolben überführt und auf 50 g mit THF verdünnt. Nach Zugabe von 25 g DMF und 0,5-stündigem Rühren, wurden THF und Toluol durch Vakuum entfernt. Das Polymergemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben. Nach Phasentrennung wurde die untere DMF-Phase entfernt. Das Polymer wurde in 50 g THF gelöst und mit 40 g DMF 0,5 Stunden lang gerührt. Das THF wurde durch Vakuum entfernt und das Polymer phasengetrennt. Das dabei entstehende phenylmethlchlorsilylierte Polymer (9,83 g) wurde mit 34,95 g THF und 37,06 g DMF verdünnt. Danach wurden 0,109 g Triethylamin (0,514 mMol), 0,35 g Imidazol (0,514 mMol) und 0,197 g Misoprostol zugesetzt (0,514 mMol). Diese Lösung wurde 17 Stunden lang gerührt. Nach 17 Stunden wurden 0,298 g Triethylamin, 0,2 g Imidazol und 0,417 g Methanol zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt. Die Produktlösung wurde dann eingedampft, um das gesamte THF zu entfernen, und man ließ sie dann 1 Stunde lang stehen zur Phasentrennung des Polymers von der DMF-Lösung. Das Vernetzungsverfahren und Methylierungsverfahren erfolgte gemäß den Beispielen 1 und 2.
Elementaranalyse nach dem Vernetzen % C 75,48; % H 10,52; % N 5,41; % Cl 3,49; nach der Methylierung: % C 68,60; % H 10,89; % N 4,46; % Cl 11,45.
Reaktion einer 50 mg Probe des methylierten Materials mit 3 in Methanol und 3 ml einer pH-1-Säure resultierte in der Freisetzung von Misoprostol, wie durch HPLC gezeigt wurde (80 % Freigabe nach 1 Stunde). Die Reaktion einer 50 mg Probe mit 3 ml Methanol und 3 ml einer pH-4-Säure resultierte in 1%iger Freigabe von Misoprostol nach 2 Stunden.

Beispiele 15 bis 18

Bei den nachstehenden Beispielen 15 bis 18 verfuhr man nach dem Verfahren des Beispiels 14, außer, daß der darin verwendete Phenylmethylchlorsilyl-Linker durch die wie folgt angegebenen Silan-Linker ersetzt wurde. ELEMENTARANALYSE Beispiel Silan(g) vernetzt methyliert % Freigabe in 1 Std. bei pH 1 Misoprostol % Freigabe in 1 Std. bei pH 6-7 Misoprostol Diisopropylchlorsilan Freigabe bei pH1 ungefähr 5% Spuren zu klein, um quantitativ erfaßt zu werden (pH 7) Durch HPLC nichts entdeckt (pH 6) * 50 mg-Probe in 3 ml Säure und 3 ml Methanol

Beispiel 19

1. Verfahren für Einzelisomer mit Isopropylethyl-Vernetzer

a.) Hydroformylierung von Polybutadien

Unter einem Stickstoffstrom wurde ein 2,0 l Autoklav mit 289,0 g Polybutadien, 308 ml Toluol, 12,7 g Triphenylphosphin und 0,27 g Hydridocarbonyl-tristriphenylphosphinrhodium beschickt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt und dann mit 300 psi CO/H&sub2; beschickt und bei 1000 UpM gerührt, bis die 33,5 % der Butadieneinheiten hydroformyliert waren. Die Reaktion war in etwa 3,5 Stunden im wesentlichen komplett. Das Protonen-NMR bestätigte das Ausmaß der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Autoklaven entfernt, und Toluol wurde verwendet, um bei der Entfernung zu helfen. Die Lösung wurde filtriert, um Teilchen zu entfernen, und auf 500 g eingeengt. Eine 250 g Portion dieser Lösung wurde langsam in 1000 ml Methanol/Wasser (80/20, v/v) unter Rühren getropft. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde das Rühren gestoppt, und man ließ das Reaktionsgemisch sich 1 Stunde lang absetzen. Die Bodenpolymerschicht wurde isoliert und die Waschstufe wiederholt. Das trockene Polymer wurde in Toluol wieder gelöst und im Dunkeln aufbewahrt.

b.) Reduktive Aminierung des Polyaldehyds zum Polyamin.

Toluol wurde vom Polyaldehyd mit Hilfe eines Vakuums entfernt. Danach wurde das Polyaldehyd (300,29 g) mit 785 ml DMF verdünnt. Das Gemisch wurde in zwei getrennte Portionen geteilt für die reduktive Aminierung. Ein 2 l Autoklav wurde mit 150 g Polyaldehyd in 392,5 ml DMF, 330 ml Cyclohexan, 112 g Dimethylamin und 1,5 g Rhuteniumcarbonyl beschickt. Der Autoklav wurde versiegelt und schnell mit 100 psi CO/H&sub2; gespült. Der Autoklav wurde mit 100 psi CO/H&sub2; und 900 psi H&sub2; beschickt. Der Autoklav wurde auf 120ºC bei 1000 UpM erhitzt. Die Gasaufnahme wurde bei etwa 30ºC eingeleitet. Die Reaktion wurde beendet, als die Gasaufnahme stoppte. Die Reaktion war nach etwa 2 Stunden komplett. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Inhalt aus dem Autoklaven entfernt und in einen 1 l-Scheidetrichter getan und der Phasentrennung überlassen. Der untere rötlichbraune DMF-Spiegel wurde entfernt und verworfen. Ein Scheidetrichter wurde mit 300 ml DMF und Cyclohexan beschickt, um das Originalvolumen herzustellen. Das Trennverfahren wurde wiederholt. Das DMF-Extraktionsverfahren wurde insgesamt dreimal durchgeführt. Die Cyclohexanschicht wurde filtriert mit einem Glasfritten-Buchner-Trichter mittlerer Porosität und rotationsverdampft bei 50ºC mit Toluol, um restliches DMF zu entfernen.

c.) Hydrosilylierung des Polyamins.

10 g Polyamin (34,88 g Polyamin/Toluol-Lösung) wurden in eine 6 oz. Fischer-Porter- Flasche gegeben. Nach dein Verschließen mit einem Deckel wurden der größte Teil des Toluols und Luft durch Vakuumdestillation unter Rühren entfernt. Der Reaktor wurde in eine Trockenbox getan, und es wurden 0,1 g Chlortristriphenylphosphinrhodium und 9,58 g Toluol zugesetzt, um die Lösung auf 5 Gew.-% zu bringen. Danach wurden 0,741 g Isopropylethylchlorsilan zugesetzt. Der Reaktor wurde mit einem Deckel verschlossen und auf 100ºC mit Hilfe eines temperaturkontrollierten Ölbades 17 Stunden lang erhitzt. Die Reaktion wurde in eine Trockenbox überführt und die Lösung in einen trockenen 250 ml Rundkolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war. Der Reaktor wurde mit trockenem THF gewaschen, und eine Gesamtmenge von 50 g THF wurde dem Reaktionsprodukt zugesetzt. Danach wurden 50 ml trockenes DMF zugesetzt und 0,5 Stunden gerührt. Das THF und Toluol wurden durch Vakuum entfernt und das Polymer von der rückständigen DMF-Lösung abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen 125 ml Scheidetrichter gegossen und 1 Stunde lang der Phasentrennung überlassen. Die untere DMF-Schicht wurde entfernt. Das Polymer wurde mit 50 g trockenem THF wieder gelöst. 40 g DMF wurden zugesetzt und das Waschverfahren zusammen mit dem Trennverfahren wiederholt. Das Polymer wurde in 100 ml trockenem Cyclohexan wieder gelöst und mit 80 in DMF extrahiert. 20 ml Cyclohexan wurden der Cyclohexanphase zugesetzt und wiederum mit 80 ml DMF extrahiert. Das saubere Polymer wurde in trockenem THF aufbewahrt.

d.) Kupplung des Einzelisomers von Misoprostol an das Silylchloridpolymer.

Das Silylchloridpolymer wurde auf 80 Gew.-% eingeengt (insgesamt 16,014 g Polymer), und 57 g THF und 60,5 g DMF wurden zugesetzt. Unter Rühen wurden 0,022 g Triethylamin in 0,3 g THF und 0,008 g Imidazol in 0,3 g THF zugesetzt. Danach wurden 0,0441 g des bioaktiven Einzelisomers (11R, 16S) von Misoprostol der folgenden Strukturformel
zugesetzt und 20,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Kupplung wurde durch TLC verfolgt. Die Reaktion wurde abgeschreckt durch Zugabe von 0,87 g Triethylamin, 0,583 g Imidazol und 1,4 g Methanol und 1 Stunde lang gerührt. Nach Entfernen aus der Trockenbox wurde das THF durch Destillation entfernt und die rückständige Lösung in einen Scheidetrichter überführt und 1 Stunde lang der Phasentrennung überlassen. Das Polymer wurde in 85 ml THF und 60 ml DMF wieder gelöst und 0,5 Stunden gerührt. Das THF wurde entfernt und das DMF mit Hilfe eines Scheidetrichters vom Polymer getrennt. 14,21 g des Polymers wurden gewonnen.

e.) Vernetzung des Einzelisomers von Misoprostol-Prepolymer.

Das Prepolymer von Stufe (d) (14,2 g) wurde in 33,2 g THF gelöst und dann 1,13 g alpha,alpha'-Dichlor-p-xylol zugesetzt und gerührt, bis es vernetzte. Man ließ die Reaktion 60 Stunden lang sich setzen. Das vernetzte Polymer wurde mit einem Spatel geschnitten und in einer Analysenmühle gemahlen. Das Polymer wurde mit 1400 ml THF gerührt und mit 600 ml eines groben Filters filtriert. Das Waschverfahren wurde fünfmal wiederholt. Elementaranalyse: % C 74,01; % H 11,15; % N 5,28; % Cl 3,86.

f.) Methylierung des vernetzten Polyamins.

Der THF-feuchte Kuchen aus der vorangegangenen Stufe (e) wurde in eine 12 oz. Fischer- Porter-Flasche mit einem Rührstab gegeben. HPLC-Grad THF wurde zugesetzt, um ein Gesamtvolumen von 245 ml zu ergeben (in der Flasche vorher abgemessen). Die Flasche wurde mit einem Deckel verschlossen, die Lösung gerührt und auf Trockeneis-Temperatur 0,5 Stunden lang gekühlt. Methylchlorid wurde zugesetzt, bis das Volumen um 20% angestiegen war (bis zu einem vorgemessenen Volumen von 294 ml). Die Lösung wurde 60 Stunden lang gerührt. Der Reaktor wurde entlüftet und mit Stickstoff gespült. Unter Verwendung eines groben Filters wurde das Gemisch filtriert und dann mit 1400 ml THF gewaschen. Nach dem Filtrieren wurde der Rückstand auf einer Vakuumleitung 6 Stunden lang getrocknet. Eine kleine Probe wurde entfernt und über Nacht bei 50ºC für die Elementaranalyse getrocknet:
% C 67,245; % H 10,96; % N 4,52; % C 11,41; Cl/N = 0,997.
Das Polymer wurde in eine analytische Mühle gegeben, die mit einem kryogenen Oberteil ausgestattet war. Die Mühle wurde in einen Handschuhbeutel getan, und das Polymer wurde, während es unter Stickstoff war, bei Flüssigstickstoff-Temperatur vermahlen. Das vermahlene Polymer ließ man unter Stickstoff sich erwärmen, um Feuchtigkeitsbildung zu verhindern. Das vermahlene Polymer wurde mit einem 250 Mikron-Sieb gesiebt und das 250 Mikron-Material (13,84g) mit 13,84g HPMC vermischt. Das Gemisch wurde in einer analytischen Mühle 1 Minute lang gemischt. Das Gemisch wurde in eine Kugelmühle übertragen und 12 Stunden lang vermahlen. Das dabei entstehende Gemisch wurde durch ein 250 Mikron-Filter gesiebt. Das gesammelte Polymer (26,86 g) wurde in eine bernsteinfarbige Flasche getan und in einem Gefrierschrank aufbewahrt.

Beispiel 20

Snythese eines Diisopropyl-Arzneimittel-Abgabesystems mit dem Einzelisomer Misoprostol

a.) Hydrosilylierung von Polyamin.

12,0 g Polyamin (33,5 % Amin; 28,67 Gew.-% in Toluol) wurden in eine tarierte 6 oz. Fischer-Porter-Flasche eingewogen, die einen magnetischen Rührstab enthielt. Die Fischer- Porter-Flasche wurde versiegelt und das Toluol im Vakuum entfernt. Die Fischer-Porter- Flasche wurde in eine Trockenbox getan, immer noch unter Vakuum. Das Polymer wurde zu 50Gew.% in Toluol wieder gelöst mit 12,0 g Toluol, und 0,120 g Chlor-tris(triphenylphosphin)-rhodium (1) (Strem Chemical) wurde der Polymerlösung zugesetzt. Diisopropylchlorsilan (0,981 g, 6,52 mMol; Huls America) wurde in eine Phiole eingewogen und langsam der Polymerlösung zugesetzt. Die Fischer-Porter-Flasche wurde versiegelt und aus der Trockenbox entfernt. Die Fischer-Porter-Flasche wurde in ein temperaturkontrolliertes Ölbad bei 100ºC getan und 24 Stunden lang gerührt.

b.) DMF-Waschung nach Hydrosilylierung.

Nach 24 Stunden wurde die Fischer-Porter-Flasche aus dem Ölbad entfernt und in die Trockenbox überführt. Die Polymerlösung wurde in einen 250 ml Rundkolben mit einem Magnetrührstab gegeben. Trockenes Tetrahydrofuran (THF) wurde der Lösung zugesetzt, um 50 g Lösungsmittel zu erzielen. 25 g DMF wurde der Polymerlösung zugesetzt und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Das THF und Toluol wurden im Vakuum entfernt und das Polymer- DMF-Gemisch in einen 125 ml Scheidetrichter gegeben, wo eine 17-stündige Phasentrennung stattfand. Die untere Schicht (DMF) wurde in eine kleine Flasche abgezogen. Die obere Schicht (Polymer) wurde in den 250 ml Rundkolben mit 50 g THF zurückgewaschen. Die THF-Polymerlösung wurde mit 40 g DMF versetzt und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und das DMF-Polymergemisch in einen 125 ml Scheidetrichter gegeben, wo eine 17-stündige Phasentrennung stattfand. Die untere (DMF) Schicht wurde in eine kleine Flasche abgezogen und das Polymer in den 250 ml Rundkolben mit THF zurückgewaschen.

c.) Kupplung des Einzelisomers Misoprostol an das Silylchloridpolymer.

Die Polymer-THF- Lösung wurde im Vakuum auf 80 Gew.-% eingeengt. Die Lösung wurde mit THF (4 ml/g Polymer) und DMF (4 ml/g Polymer) verdünnt und in einen 250 ml 3-Halskolben gegeben. Diese Lösung wurde mit Triethylamin (0,03 g, 0,30 mMol), DMAP (0,0375 g, 0,30 mMol) und dem Einzelisomer Misoprostol (0,060 g, 0,15 mMol) versetzt. Der Kolben wurde mit einem Gummiseptum verschlossen und von der Trockenbox entfernt. Der Kolben wurde 20 Stunden lang in ein temperaturkontrolliertes Ölbad bei 50ºC gegeben. Die Kupplung des Arzneimittels an das Polymer wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Triethylamin (0,42 g), DMAP (0,50 g) und Methanol (0,66 g) abgeschreckt, was sämtliche rückständigen Silylchloridgruppen am Polymer zu Silylinethoxygruppen umwandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und das THF im Vakuum entfernt. Das DMF-Polymergemisch wurde in einen 125 ml Scheidetrichter getan, wo eine einstündige Phasentrennung stattfand. Die untere DMF-Schicht wurde in eine kleine Flasche abgezogen und das Polymer in den 250 ml Kolben mit 35 ml THF überführt. DMF (35 ml) wurde der Polymerlösung zugesetzt und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und das Polymer-DMF-Gemisch in einen 125 ml Scheidetrichter getan, wo eine einstündige Phasentrennung stattfand. Die untere DMF-Schicht wurde in eine kleine Flasche abgezogen und das Polymer in THF wieder gelöst. Die Polymerlösung wurde durch einen groben Glasfritten-Trichter filtriert. Die filtrierte Polymerlösung wurde in einer Vakuumleitung bis zur Trockne gepumpt. Die anschließenden Stufen, Vernetzung, Methylierung und Vermahlen, wurden durchgeführt, wie in den vorangegangenen Beispielen im einzelnen beschrieben.

Beispiel 21

Herstellung des Silyletherproduktes von Metronidazol und Phenylmethylchlorsilyl-2- (p-chlorinethylphenyl)ethan:

Eine Lösung von 12,98 g Phenylmethylchlorsilyl-2-(p-chlormethylphenyl)ethan in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in eine Lösung von 8,98 g Metronidazol und 7,14 g Imidazol in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter magnetischem Rühren und unter einem positiven Stickstoffdruck 20 Stunden lang getropft.
Das Reaktionsgemisch wurde isoliert, indem man das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter goß, der 250 ml Diethylether und 850 ml Wasser enthielt. Der Ether und die wäßrigen Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 250 ml Portionen Ether gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte wurden fünfmal mit 150 ml Portionen Wasser und einmal mit einer 300 ml Portion gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer abgestreift und anschließend weiterhin an einer Hochvakuum-Leitung getrocknet.
Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf einer präparativen HPLC- Säule laufengelassen, unter Verwendung von 10/90 und 50/50 Volumenprozent Gemischen von Ethylacetat bzw. Hexanen als Eluierungsmittel.

Herstellung des Polyaminadduktes mit dem obigen Silylether:

27,23 g (36,8 mMol) des trockenen Polymers wurden in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Das Metronidazol-Silylether-Produkt wurde in 12,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und in die Polymerlösung bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Nach 24-stündigem Rühren wurden 83,4 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugesetzt, und nach einer halben Stunde wurde eine Lösung von 2,16 g alpha,alpha¹-Dichlor-p-xylol in 10 ml wäßrigem Tetrahydrofuran eingetropft. Dies wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch vernetzte über Nacht und wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Produkt wurde aufgearbeitet durch Vermahlen in einem explosionssicheren Waring- Mischer, der 550 ml wasserfreies Tetrahydrofuran enthielt, und Filtrieren, während es gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt wurde. Dieses wurde einmal wiederholt. Das feinteilige Produkt wurde auf einem Rotationsverdampfer getrocknet mit anschließendem Trocknen über Nacht auf einer Hochvakuumleitung.

In vitro-Freigabe-Analyse von Metronidazol bei pH 2:

Eine abgewogene Menge ( 50 mg) des Metronidazol/Linker/Polymer-Arzneimittels wurde aufgeschlämmt in 6,0 ml verdünnter wäßriger HCl bei pH 2 in einem Kulturröhrchen mit einer teflongefütterten Kappe, das mit einem Magnetrührstab ausgestattet war. Die Schlämme wurde während gegebenen Zeitintervallen gerührt, zentrifugiert und eine 250 ul aliquote Menge entfernt und durch HPLC auf den Metronidazolgehalt in mg/ml analysiert.
Bei Anwendung dieser Methode wurden 3 Gew.-% Metronidazol in 30 Minuten freigesetzt und 9,5 Gew.-% in 24 Stunden freigesetzt (Gew.-% der 50 mg Probe).
Dieses Beispiel demonstriert eine 9,5 gew.-%ige Ladung eines Arzneimittels in einem vernetzten Polyamin.

Beispiel 22

Die Verfahren des Beispiels 15 wurden wiederholt in allen wesentlichen Einzelheiten, außer daß der Wirkstoff das bioaktive Einzelisomer (11R, 16S) von Misoprostol war, wie in Beispielen 19 und 20 verwendet. Die pharmakologischen Daten für das dabei entstehende System werden in Tabelle 8 wiedergegeben.

Beispiel 23

Die Verfahren des Beispiels 20 wurden in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, mit den Ausnahmen, daß die Linkergruppe Chlor(t-butyl)methylsilan und der Wirkstoff Misoprostol war. Das Misoprostol wurde von dem polymeren Abgabesystem unter pH-1- Bedingungen freigesetzt.

Beispiel 24

Die Verfahren des Beispiels 20 wurden in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Linkergruppe Chlorisobutylisopropylsilan war. Der Wirkstoff war das bioaktive Einzelisomer von Misoprostol. Das Misoprostolisomer wurde vom polymeren Abgabesystem bei pH-1-Bedingungen freigesetzt.

Versuch 1

Plasmakonzentration

Die Plasmakonzentration der freien Säure von Misoprostol wurde für Misoprostol gemessen, das mit Hilfe des in Beispiel 2 hergestellten Arzneimittel-Abgabesystems abgegeben wurde. Das vorliegende System gibt Misoprostol in einer Menge ab, die ausreicht, um lokale gastrische therapeutische Wirkung zu liefern, ohne irgendwelche wesentlichen systemischen Nebenwirkungen, verglichen mit Misoprostol, das mit Hilfe eines Hydroxypropylinethylcellulose(HPMC)-Trägers abgegeben worden war, worin das Misoprostol daran adsorbiert war. Die Ergebnisse, wiedergegeben in Tabelle 3 und erläutert in Figur 1, zeigen, daß das Polymer-Abgabesystem des Beispiels 2 den Plasmaspiegel-Peak und den gesamten systemischen Kontakt gegenüber der freien Säure von Misoprostol reduziert, verglichen mit der HPMC-Forinulierung. Außerdem erzeugte das Polymer-Abgabesystem verzögerte Plasmaspiegel für die freie Säue des Misoprostols für die Dauer der Studie (6 Stunden für 400 ug/kg Dosierung), was eine verlängerte gastrische Verweilzeit und Verfügbarkeit des Misoprostols aus dem Polymer-Abgabesystem anzeigt. TABELLE 3 Zeit bis zum Peak (Stunden) Peak-Konzentration %systemischer² Kontakt (Stunden) (pg/ml)3 AUC1 HPMC als Träger Polymer ¹ Bereich unter dem Plasma, Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis 6 Stunden. ² Im Vergleich zur HPMC 400 ug/kg-Dosis, die als 100 % erachtet wurde. ³ Picogramm je Milliliter.

Versuch 2

Abwehr gegenüber indomethacin-induzierter Magenschleimhaut-Schädigung

Männlichen Charles-River-Ratten [Crl:COBS,CD(SD)BR], 180-210 g Körpergewicht, wurde das Futter entzogen mit verfügbarem Wasser ad libitum für 24 Stunden vor der Studie. Am Tag des Versuchs wurden die Ratten beliebig in Gruppen von jeweils 6 Ratten unterteilt. Misoprostol/HPMC (3, 10, 30 und 100 pg Misoprostol/kg), HPMC (10,1 mg/kg), das Polymer/ Misoprostol-System des Beispiels 2 (1, 3, 10 und 30 ug Misoprostol/kg, das in Tabelle 4 als Versuch 2-System angegeben wird) oder das Polybutadienpolymer (enthaltend kein Misoprostol) von Beispiel 2 (Polymer/HPMC, 9,1 mg/kg, das in Tabelle 4 als Versuch 2-Polymer angegeben ist), gelöst oder suspendiert in destilliertem Wasser, wurde intragastrisch (10 ml/kg) an die Gruppen von jeweils 6 Ratten verabreicht. 30 Minuten nach der Dosierung erhielt jede Ratte 16 mg/kg Indomethacin (Sigma Chemical Co.) intraperitoneal in 0,5 % wäßriger Methylcellulose(4000 cps., Sigma Chemical Co.)-Lösung (10 ml/kg). 5 Stunden später wurden die Tiere durch CO&sub2;-Erstickung getötet. Jeder Magen wurde entfernt, entlang der großen Kurve aufgeschnitten und vorsichtig mit Leitungswasser gespült. Der Drüsenteil der Magenschleimhaut wurde unter einem Stereomikroskop bei 10-facher Vergrößerung untersucht. Die gastrischen Schädigungen wurden gezählt, ohne Kenntnis der Behandlung. Die Daten von 2 Versuchen wurden gepoolt, und die Signifikanz (P < 0,05) wurde bestimmt unter Verwendung einer Einweg-Analyse der Veränderung und Dunnett's-Mehrfach-Vergleichsverfahren. Die Ergebnisse des Versuchs werden in nachfolgender Tabelle 4 wiedergegeben. Das Polymer/Misoprostol-Abgabesystem sowie Misoprostol/HPMC zeigten Wirkung gegen indomethacin-induzierte gastrische Drüsenschleimhaut-Schädigung bei der Ratte. Die Mindestwirkdosis war die gleiche für jedes Präparat, 10 ug/kg intragastrisch. TABELLE 4 Wirkung gegen indomethacin-induzierte gastrische Schädigung bei der Ratte Behandlung Dosis Anzal der gastrischen Schädigungen/Ratte(x±S.E.) Vers. 2-Polymer Vers. 2-System

Versuch 3

Abwehr gegenüber alkohol-induzierter Magenschleimhaut-Schädigung

An Charles-River-Rattenmännchen, denen 24 Stunden vorher die Nahrung entzogen worden war, mit einem Gewicht von 180-210 g wurde intragstrisch verabreicht (10 ml/kg) Misoprostol/HPMC (100, 200, 400 oder 600 pg Misoprostol/kg) oder HPMC (60,6 mg/kg), gelöst in destilliertem Wasser, oder das Polymer/Misoprostol-System des Beispiels 2 (50, 100, 200 oder 400 pg Misoprostol/kg, das in Tabelle 5 als Versuch 2-System bezeichnet wurde), suspendiert in destilliertem Wasser, oder das reine Polybutadienpolymer (enthaltend kein Misoprostol) des Beispiels 2 (Polymer/HPMC 125 mg/kg, in Tabelle 5 als Versuch 2-Polymer bezeichnet), suspendiert in destilliertem Wasser. 4 Stunden später erhielt jede Ratte 1 ml absoluten Ethanol intragastrisch. Eine Stunde nach der Ethanolverabreichung wurden die Ratten durch CO&sub2;-Ersticken getötet. Der Magen jeder Ratte wurde entfernt, geöffnet und vorsichtig mit Leitungswasser gespült. Der Drüsenteil der Magenschleimhaut wurde unter einem Stereomikroskop bei 10-facher Vergrößerung untersucht. Die gastrischen Schädigungen wurden in einem Blindtest gezählt. Die Signifikanz (P < 0,05) wurde bestimmt unter Verwendung einer Einweg-Analyse der Veränderung und Dunnett's- Mehrfach-Vergleichsverfahren. Die Ergbnisse werden in Tabelle 5 wiedergegeben. TABELLE 5 Wirkung gegenüber alkohol-induzierter gastrischer Schädigung bei der Ratte Behandlung Dosis Anzahl der gastrischen Schädigungen/Ratte %uale Veränderung Vers. 2 Polymer Vers. 2 System

Versuch 4

Verfahren zur Feststellung von Diarrhöe bei intraintestinaler Verabreichung

Charles-River-Rattenmännchen [Crl:COBS,CD(SD)BR], 180-210 g Körpergewicht, wurde 24 Stunden vor der Studie die Nahrung entzogen mit verfügbarem Wasser ad libitum. Am Tag des Versuchs wurden die Ratten beliebig in Gruppen von jeweils 6 Ratten unterteilt. Jede Ratte wurde mit Methoxyfluran anästhetisiert, der Abdomen geöffnet und der erste Teil des Dünndarms wurde freigelegt. Misoprostol/HPMC (215-1000 ug Misoprostol/kg), HPMC (68,8 mg/kg), das Polymer/Misoprostol-System des Beispiels 2 (316-1470 ug Misoprostol/kg, (in Tabelle 6 als Versuch 2 System bezeichnet) oder reines Polybutadienpolymer (enhaltend kein Misoprostol) des Beispiels 2 (Polymer/HPMC, 445 mg/kg, in Tabelle 6 als Versuch 2 Polymer bezeichnet), gelöst oder suspendiert in destilliertem Wasser, wurden in das intestinale Lumen injiziert (5 ml/kg) unter Verwendung einer hypodermischen 23 Gauge- Nadel. Der abdominale Schnitt wurde mit Wundclips und Collodium verschlossen. Die Ratten wurden in einzelne Drahtkäfige gesetzt und die Samineltabletts mit Kraft-Papier ausgelegt. Diarrhöe wurde auf einer Alles-oder-nichts-Basis festgestellt in stündlichen Abständen nach der Behandlung 8 Stunden lang. Diarrhöe wurde definiert als ungeformter oder wäßriger Stuhlgang, der die Papierauskleidung benetzt. Der 8-Stunden-ED&sub5;&sub0;-Wert für Misoprostol/HPMC wurde berechnet unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells. Das Polymer/Misoprostol-System des Beispiels 2 zeigte keine Diarrhöe bei den getesteten Dosen, was anzeigt, daß keine wesentliche Menge des Misoprostols in den Darm freigesetzt wurde. TABELLE 6 Diarrhöe verursachende Wirkung nach intraintestinaler Verabreichung an die Ratte Behandlung Dosis Anzahl der Ratten mit Diarrhöe(8 Std.) Anzahl der behandelten Ratten Vers. 2 Polymer Vers. 2 System

Versuch 5

Verfahren zur Feststellung von Diarrhöe bei intragastrischer Verabreichung

Charles-River-Rattenmännchen [Crl:COBS,CD(SD)BR], 190-210 g Körpergewicht, wurde 24 Stunden vor der Studie die Nahrung entzogen mit Wasser verfügbar ad libitum. Am Tag des Versuchs wurden die Ratten wahllos in Gruppen von jeweils 3 Ratten unterteilt. Misoprostol/HPMC (68, 100, 147, 215, 316, 464 und 681 ug Misoprostol/kg), HPMC (68,8 mg/kg), das Polymer/Misoprostol-System des Beispiels 2 (100, 215, 316, 464, 681, 1000 und 1470 ug Misoprostol/kg, das in Tabelle 7 als Versuch 2 System angegeben wurde) oder das reine Polybutadienpolymer (enthaltend kein Misoprostol) des Beispiels 2 (Polymer/HPMC, 445 mg/kg, in Tabelle 7 als Versuch 2 Polymer bezeichnet), gelöst oder suspendiert in destilliertem Wasser, wurde intragastrisch (10 ml/kg) den Gruppen von jeweils 3 Ratten verabreicht. Die Ratten wurden in einzelne Drahtkäfige getan und die Sammeltabletts mit Kraft-Papier ausgelegt. Diarrhöe wurde festgesellt auf einer Alles-oder-nichts-Basis in stündlichen Intervallen nach der Dosierung 8 Stunden lang. Diarrhöe wurde definiert als ungeformter oder wäßriger Stuhlgang, der den Papierbelag benetzte. Daten von zwei Versuchen wurden gepoolt und ED&sub5;&sub0;-Werte unter Anwendung eines logistischen Modells berechnet. Ein Wahrscheinlichkeitsverhältnistest wurde angewandt, um zu bestimmen, ob die ED&sub5;&sub0;-Werte wesentlich unterschiedlich waren.
Die Ergebnisse dieser Studie wurden in Tabelle 7 zusammengefaßt. Das Polymersystem mit Misoprostol war wesentlich weniger diarrhöe-verursachend bei der Ratte als Misoprostol/ HPMC, deren ED&sub5;&sub0;-Werte 715 bzw. 265 ug Misoprostol/kg intragastrisch betrugen. TABELLE 7 Diarrhöe verursachende Wirkung nach intragastrischer Verabreichung bei der Ratte Behandlung Dosis Anzahl der Ratten mit Diarrhöe(8 Std.) Anzahl der behandelten Ratten Vers. 2 Polymer Vers. 2 System
Die in vorliegender Tabelle 5 wiedergebenen Studien zeigen, daß das Misoprostol/ HPMC gegenüber ethanol-induzierter gastrischer Schädigung bei 400 pg Misoprostol/kg wirksam war bei intragastrischer Verabreichung 4 Stunden vor dem Ethanol, während das Polymer/Misoprostol-Abgabesystem einen gleichen Effekt bei 100 pg Misoprostol/kg erzeugte, was eine verzögerte Verfügbarkeit von Misoprostol aus dem Polymer-Abgabesystem des Beispiels 2 nahelegt. Das Abgabesystem von Beispiel 2 und Misoprostol/HPMC zeigte die gleiche Wirksamkeit gegenüber indomethazin-induzierter gastrischer Schädigung mit einer Mindestwirkdosis von 10 ug Misoprostol/kg für jedes Präparat. Im Gegensatz zu den Wirksamkeitsstudien war das Abgabesystem des Beispiels 2 wesentlich weniger diarrhöe-verursachend als Misoprostol/HPMC, wobei die 8-Stunden-ED&sub5;&sub0;-Werte 715 bzw. 265 ug Misoprostol/kg betrugen, wie in Beispiel 15 gezeigt. Außerdem wurde keine Diarrhöe beobachtet bei intestinaler Verabreich des Polymer/Misoprostol-Systems des Beispiels 2, was anzeigt, daß keine wesentliche Menge Misoprostol in die Därme der Ratte freigesetzt wurde, das bedeutet bei pH von etwa 7 oder darüber.
Das System wurde hier mit Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben, jedoch können andere Modifikationen des Polymersystems hergestellt werden, um Veränderungen in der Geschwindigkeit der Freisetzung eines Wirkstoffs aus dem Abgabesystem zu bewirken. Beispielsweise kann der Prozentanteil und die Art der Hilfsgruppen am Polymer-Rückgrat modifiziert werden, das Ausmaß der Vernetzung kann verändert werden und die sterische und elektronische Umgebung der hydrolysierbaren kovalenten Bindung an das Arzneimittel kann verändert werden (z.B. kann die Linkergruppe von einer Dimethylsilan- zu einer Diphenylsilangruppe verändert werden oder solche zwei Linker können im gleichen Polymer-Abgabesystem verwendet werden, um eine verzögerte/kontrollierte Freigabegeschwindigkeit zu schaffen).
Die nachstehende Tabelle 8 liefert die Ergebnisse von Versuchen mit hier beschriebenen polymeren Abgabesystemen, worin die sterische und elektronische Umgebung der hydrolysierbaren kovalenten Bindung an das Arzneimittelsystem verändert worden ist. Die Tabelle liefert die Ergebnisse für die spezifischen Polymer-Abgabesysteme mit Bezug auf Antiulcer-Wirksamkeit gegen gastrische Indomethazin-Schädigung und die Ergebnisse von Studien, um die diarrhöe-verursachende Wirksamkeit der Abgabesysteme zu definieren im Vergleich zu einer Misoprostol/HPMC-Dispersion. Die Ergebnisse zeigen, daß die Abgabesysteme die Antiulcer-Wirksamkeit beibehalten und eine geringere diarrhöe-verursachende Nebenwirkung zeigen (d.h. die Diarrhöe, falls überhaupt, ist für die Abgabesysteme bei einer höheren Konzentration festgestellt worden, als für die Misoprostol/HPMC-Dispersion). TABELLE 8 Pharmakologische Zusammenfassung der silicon-substituierten polymeren Abgabesysteme im Vergleich zu Miso/HPMC System Siliconsubstituierung Arzneimittel Antiulcer-Wirksamkeit Gastrische Indomethazin-Schädigung Diarrhöe verursachende Wirkung Isopropyl Isomer keine Diarrhöe bei 1856 * Bioaktives Einzelisomer von Misopostol

Claims

1. Ein Abgabesystem zur Freisetzung eines Wirkstoffs bei pH-Werten bis zu 7 und zur Inhibierung der Freisetzung des Wirkstoffs bei pH-Werten über 7, wobei das System ein polymeres Material enthält, das kovalent an den Wirkstoff durch eine kovalente Bindung gebunden ist, das pH-empfindlich und in der Lage ist, bei pH-Werten bis zu 7 gespalten zu werden.

2. Ein Abgabesystem nach Anspruch 1, worin die kovalente Bindung zwischen dem Wirkstoff und dem polymeren Material ein kovalent gebundenes Acetal, Thioacetal, Imin, Aminal, Carbonat, Vinylether, Silylester oder Silylether enthält.

3. Ein Abgabesystem nach Anspruch 2, worin das polymere Material an den Wirkstoff durch einen Silylether kovalent gebunden ist.

4. Ein Abgabesystem nach Anspruch 3, worin das polymere Material ein Polymer mit einem Silylrest aufweist.

5. Ein Abgabesystem nach Anspruch 4, worin das Polymer den Silylrest in der Rückgratstruktur enthält oder entlang eines Zweiges der Rückgratstruktur des polymeren Materials.

6. Ein Abgabesystem nach Anspruch 1, worin das Polymer im wesentlichen nicht absorbierbar und physiologisch inaktiv ist.

7. Ein Abgabesystem nach Anspruch 6, worin das Polymer ein Polymer enthält, ausgewählt aus Polyaminen, Polybutadienen, Copolymeren von 1,3-Dienen, Polysacchariden, Hydroxypropylmethylcellulose und Polymeren von Acrylsäure und Methacrylsäure einschließlich Copolymeren davon, Maleinsäure-Copolymeren und ein Polymer mit derivatisierbaren olefinischen Bindungen.

8. Ein Abgabesystem nach Anspruch 7, worin das Polymer ausgewählt ist aus Polyamin, Polybutadien, Copolymeren von 1,3-Dienen und einem Polymer mit einer derivatisierbaren olefinischen Bindung.

9. Ein Abgabesystem nach Anspruch 8, worin das Polymer ein Polyamin enthält.

10. Ein Abgabesystem nach Anspruch 8, worin das Polymer ein Polybutadien enthält.

11. Ein Abgabesystem nach Anspruch 6, worin das Polymer vernetzt ist, um die nicht absorbierbare Eigenschaft zu schaffen.

12. Ein Abgabesystem nach Anspruch 11, worin das Vernetzungsmittel ein Dialdehyd, eine Disäure, ein Disilan, Dihaloxylen, Tri(halomethyl)benzol, Dihaloalkan, Dihaloalken, Diallylhalogenid oder irgendein polyaromatisches, aliphatisches oder allylisches Halogenid und ähnliches sein kann.

13. Ein Abgabesystem nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff an das Polymer durch eine Linkergruppe kovalent gebunden ist.

14 Ein Abgabesystem nach Anspruch 13, worin die Lnkergruppe eine Gruppe enthält, die eine Bindung mit dem Wirkstoff bildet, die ein kovalent gebundenes Acetal, Thioacetal, Imin, Aminal, Carbonat, Vinylether, Silylester oder Silylether ist.

15. Ein Abgabesystem nach Anspruch 14, wonn die Linkergruppe eine Silyl-Linkergruppe der Struktur

enthält, worin P das Polymer, Y-D der Wirkstoff ist, worin Y eine -O- oder

-O- -Gruppe darstellt, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H oder substituierte oder nicht substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Alkaryloder Aralkyl-Gruppen bedeuten.

16. Ein Abgabesystem nach Anspruch 15, worin die Linkergruppe eine Gruppe enthält, die eine Silylether-ähnliche kovalente Bindung bildet.

17. Ein Abgabesystem nach Anspruch 16, worin die Linkergruppe ausgewählt ist aus Chlordiisopropylsilan, Chlorisopropylethylsilan, Chlordimethylsilan, Chlordiphenylsilan, 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(m,p-chlormethylphenyl)ethan und 1,1,4,4-Tetramethyl- 1,4-dichlordisilylethylen, Chlorphenylmethylsilan, Chlor(t-butyl)methyisilan, Chlorisopropylisobutylsilan und Chlordiethylsilan.

18. Ein Abgabesystem nach Anspruch 17, worin die Linkergruppe Chlordiisopropylsilan ist.

19. Ein Abgabesystem nach Anspruch 17, worin die Linkergruppe Chlorisopropylethyisilan ist.

20. Ein Abgabesystem nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff eine Verbindung enthält, die eine Hydroxylgruppe, eine Carbonsäuregruppe, eine Aminogruppe oder eine -NHR-Gruppe enthält, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, eine Thionylgruppe oder eine enolisierbare Carbonylgruppe darstellt.

21. Ein Abgabesystem nach Anspruch 20, worin der Wirkstoff eine funktionelle Hydroxylgruppe enthält.

22. Ein Abgabesystem nach Anspruch 21, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus natürlichem oder synthetischem Prostaglandin oder Prostacyclin.

23. Ein Abgabesystem nach Anspruch 21, worin der Wirkstoff ein Prostaglandin-Analog der Struktur enthält

worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R&sub1; Wasserstoff, Vinyl oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie R- oder S-Stereochemie bedeuten; R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff odsr Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit Kohlenstoff Y ein Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit Kohlenstoffen X und Y ein Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und worin die X-Y-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann.

24. Ein Abgabesystem nach Anspruch 23, worin der Wirkstoff Misoprostol enthält.

25. Ein Abgabesystem nach Anspruch 23, worin der Wirkstoff eine Verbindung der Strukturformel

ist.

26. Ein Abgabesystem nach Anspruch 25, worin die Linkergruppe Chlordiisopropylsilan ist.

27. Ein Abgabesystem nach Anspruch 25, worin die Linkergruppe Chlorisopropylethylsilan ist.

28. Ein Abgabesystem nach Anspruch 23, worin die Linkergruppe Chlordiphenylsilan ist.

29. Ein Abgabesystem nach Anspruch 23, worin der Wirkstoff Enisoprost enthält.

30. Ein Abgabesystem nach Anspruch 21, worin der Wirkstoff Metronidazol enthält.

31. Ein Abgabesystem nach Anspruch 1, worin das Polymer bei pH-Werten von 1 bis 7 zu quellen vermag.