DE60103134T2

DE60103134T2 - Gastro-spezifische prodrugs

Info

Publication number: DE60103134T2
Application number: DE60103134T
Authority: DE
Inventors: J. Samuel TREMONT; W. Paul COLLINS; L. Ricky FENTON
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2021-02-17
Also published as: AU2001237033A1; US6413945B1; ATE266034T1; DE60103134D1; PT1261613E; DK1261613T3; WO2001064690A1; EP1261613B1; JP2003525301A; EP1261613A1; ES2215880T3; TR200401012T4

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Silylether-Proarzneimittel, die mindestens eine hydrophile Gruppe am Siliciumatom enthalten. Die Proarzneimittel hydrolysieren bei einem niedrigen pH, was die Freisetzung des aktiven Arzneimittels im pH-Bereich des Magens ermöglicht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Silylether-Proarzneimittel und ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Magengeschwüren mit einem Misoprostol-Proarzneimittel.
Verwandter Stand der Technik
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass Trialkylsilylethergruppen in pH-selektiven Freisetzungssystemen für Arzmittelmoleküle verwendet werden können. J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. 10, Seite 3043 (1992); J. Pharm. Sci., Bd. 77, S. 116 (1988); Vol. 71, S. 1 (1982); Scientia Pharmaceutica, Bd. 43, S. 217 (1975); und JP 8,165,301 . In diesen Referenzen werden die Proarzneimittel, die Trialkylsilylether enthalten, aus Hydroxyl enthaltenden Arzneimitteln gebildet, und man hat festgestellt, dass sie einer Hydrolyse durchlaufen können, wobei das Arzneimittel nur bei niedrigen pH-Werten freigesetzt wurde. Diese Systeme sind von besonderem Interesse für die selektive Freisetzung von Arzneimitteln an den Magen, wo die pH-Werte typischerweise in einem Bereich von 1 bis 4 liegen.
Wenn noch verbleibendes Vorarzneimittel in den Darm eintritt, wo die pH-Werte typischerweise etwa 7 betragen, ist die Freisetzung des Arzneimittels gestoppt, wobei die Nebenwirkungen, die üblicherweise mit der Darmabsorption verbunden sind, vermieden werden.
Trialkylsilylether, die an einer oder mehreren Hydroxylgruppen von Arzneimitteln der Prostaglandinserie gebildet sind, sind ebenfalls gut bekannt. In dem US-Patent Nr. 3,965,143, ist ein Triethylsilylether an der Position 16 von Misoprostol, einem Prostaglandinarzneimittel, gebildet. In den U.S.-Patenten mit den Nrn. 5,055,604 und 5,075,478 und in der ES 545634 wird der 11-Triethylsilylether von Misoprostol gebildet. Das U.S.-Patent Nr. 5,252,763 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Trialkylsilylethers, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, an der Position 11 von Misoprostol. Schließlich beschreibt die PCT-Anmeldung WO 96/28419 einen Trialkylsilylether an der Position 11, worin die Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. In allen der vorgenannten Referenzen werden die Trialkylsilylether nur als Zwischenprodukte in der Synthese von Prostaglandinen beschrieben. Es gibt keine Vermutung darüber, dass diese Verbindungen als Freisetzungssysteme für Prostaglandine nützlich wären, oder dass hydrophile Gruppen für die Alkylgruppen im Trialkylsilylether ersetzt sind.
Ein polymeres Freisetzungssystem, in dem ein Arzneimittel, wie ein Prostaglandin, kovalent über einen Hydroxylsubstituenten gebunden ist und selektiv bei einem vorbestimmten pH freigesetzt wird, ist in der PCT-Anmeldung WO 92/01477; US-Patent Nr. 5,474,767 und in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 3087 – (1993) beschrieben. Die pH-selektiven Arzneimit tel und Freisetzungssysteme, die in diesen Referenzen beschrieben sind, umfassen ein Arzneimittel, das an einen Linker durch Reaktion mit einer funktionellen Silylchloridgruppe am Linker gebunden ist, wobei sich eine Säure empfindliche Silyletherbindung und ein Polymer, das kovalent an die Linker-Arzneimittel-Kombination gebunden ist, bilden. Das Polymer wird nach der Bindung des Linkers vernetzt, oder in einigen Fällen, vor der Bindung des Linkers. In einer sauren Umgebung hydrolysieren die Silyletherbindungen, was ermöglicht, dass die Arzneimittelmoleküle von der Polymermatrix diffundieren. Allerdings, anders als viele Proarzneimittel, weist das Polymer gebundene Arzneimittel keine signifikante hydrophile Natur auf. Es gibt keine Vermutung in diesen Referenzen darüber, eine hydrophile Gruppe an das Arzneimittel zu binden.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel AW-SiR¹R²R³ dar, worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder eine hydrophile Gruppe bedeuten; R³ eine hydrophile Gruppe bedeutet und AW die kovalent gebundene Form eines Arzneimittels AWH ist, worin W O, CO₂, NH, S oder eine Enolatgruppe ist, zur Verfügung. Natürlich kann jedes von R¹, R² oder R³ oder alle voneinander unabhängig hydrophile Gruppen enthalten. Die hydrophile Gruppe kann nicht neutral sein oder sie kann ein Polyol sein. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die hydrophile Gruppe ein tertiäres Amin oder ein Polyethylenglykol. Diese Verbindung dient als Proarzneimittel für das Arzneimittel AWH.
Diese Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung, wobei zunächst das Arzneimittel AWH mit einer Verbindung der Formel YSiR¹R²R⁷ worin Y Halogen oder ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, oder Halogenarylsulfonatester bedeutet; R¹ und R² die zuvor beschriebenen Bedeutungen haben; R⁷ eine Gruppe bedeutet, die mit einer Halogengruppe substituiert ist, umgesetzt wird. Das Produkt dieser ersten Stufe wird mit entweder (1) einer Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält, oder (2) einem Polyol umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt der ersten Stufe mit einer Verbindung, die mindestens ein tertiäres Amin enthält, umgesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt der ersten Stufe mit einem Amin substituierten Polyol oder einem Alkylamin mit 20 Kohlenstoffatomen oder weniger, das dann weiter mit einem umgewandelten Polyol umgesetzt werden kann, um am Amin substituiertes Polyol herzustellen, umgesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das Produkt der ersten Stufe mit einem nicht modifizierten Polyol, das wahlweise umgewandelt werden kann und dann mit einem tertiären Amin umgesetzt wird, umgesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polyole dieser Verbindung Polyethylenglykol (PEG).
Diese Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Magengeschwüren zur Verfügung, wobei die Proarzneimittelverbindungen dieser Erfindung verabreicht werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden, hier verwendeten Ausdrücke werden nun definiert. Der Ausdruck "THF" bedeutet das Lösungsmittel Tetrahydrofuran. Der Ausdruck "DMF" bedeutet das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid. Der Ausdruck "Mercapto" bezieht sich auf die Substituenteneinheit SH, die über ihr Schwefelatom an ein Kohlenstoffatom an einem Substrat gebunden ist. Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine cyclische Alkylgruppe, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einen Substituenten, der aus einer cyclischen aromatischen Verbindung mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist. Der Ausdruck "Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die durch eine Arylgruppe substituiert ist. Der Ausdruck "Alkaryl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodgruppe. Der Ausdruck "Ph" bezieht sich auf eine difunktionelle Phenyleneinheit, die an den Positionen 1 und 4 substituiert ist. Der Ausdruck "Polyol" bezieht sich auf Poly hydroxyl enthaltende Verbindungen, die zwei oder mehr Hydroxyleinheiten enthalten, bevorzugt an einem Kohlenstoffgrundgerüst, das durch Sauerstoff substituiert sein kann. Beispielhafte Polyolverbindungen umfassen, allerdings ohne Einschränkung darauf, Glykole, z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol; Polyglykole, z. B. PEG, Polypropylenglykol; und mehrwertige Alkohole.
Der Ausdruck "umwandeln" bezieht sich auf die Reaktion, bei der eine Hydroxylgruppe an einem Polyol mit einer Abgangsgruppe substituiert worden ist, und der Ausdruck "umgewandeltes Polyol" bezieht sich auf ein Polyol, das auf diese Weise umgesetzt worden ist. Die Polyole können durch die Reaktion mit Tosylat, Mesylat, Triflat oder anderen Methoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, umgewandelt werden. Der Ausdruck "nicht modifiziertes Polyol" bezieht sich auf ein Polyol, das nicht umgewandelt worden ist.
Die Proarzneimittelverbindungen dieser Erfindung haben die allgemeine Formel AW-SiR¹R²R³ worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder eine hydrophile Gruppe bedeuten; R³ eine hydrophile Gruppe bedeutet und AW die kovalent gebundene Form eines Arzneimittels AWH, worin W O, CO₂, NH, S oder eine Enolatgruppe bedeutet, bedeutet. Jedes von R¹, R² oder R³ oder alle können voneinander unabhängig hydrophile Gruppen enthalten. Die hydrophile Gruppe kann nicht neutral sein, oder sie kann ein Polyol sein. Die AW-Si-Bindung in diesen Molekülen ist bei niedrigen pH-Werten hydrolyseempfindlich. Die Hydrolyse der AW-Si-Bindung setzt das Arzneimittel AWH aus dem Proarzneimittel frei, wenn das Proarzneimittel die Umgebung des Magens mit geringem pH erreicht. Umgekehrt setzt verbleibendes Proarzneimittel, das in die Umgebung der Därme mit höherem pH eindringt, nicht mehr das Arzneimittel frei, wodurch die Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Darmfreisetzung verbunden sind, vermieden werden.
Vorzugsweise bedeuten R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Polyol, insbesondere Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl, und R³ bedeutet eine Gruppe, die mindestens ein quarternäres Ammoniumsalz oder ein Polyethylenglykol umfasst, wodurch R³ eine hydrophile Gruppe wird, die nicht neutral oder ein Polyol ist.
Wenn R³ zwei, drei oder vier Aminogruppen oder Gruppen aus einem quaternären Ammoniumsalz enthält, kann das Proarzneimittel zwei drei oder vier AWSiR¹R²-Gruppen enthalten. Darüber hinaus können mehr als ein Typ des Arzneimittels AW aus diesem multiplen Proarzneimittelsystem freigesetzt werden. Bevorzugt umfasst R³ mindestens eine Polyoleinheit. Typischerweise ist R³ eine Gruppe mit der Formel -L-(NR⁴R⁵R⁶)⁺ X^– worin X^– ein Halogenidion oder jedes pharmazeutisch akzeptable Anion bedeutet; L eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, ein Polyol oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_m-Ar-(CH₂)_n worin Ar eine difunktionelle Aryl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, bedeutet; m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 bedeutet; R⁴ und R⁵ voneinander unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Polyol bedeuten und R⁶ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, ein Polyol oder ein Gruppe der Formel -B-(NR⁴R⁵)⁺-L-SiR¹R²WA X^– worin B eine difunktionelle Alkyl, Alkenyl, Alkynylgruppe, ein Polyol oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_j-Ar-(CH₂)_k worin j eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, bedeutet, bedeutet. Bevorzugt ist L und/oder B eine Polyoleinheit.
Die Verbindung dieser Erfindung kann ein Dimer sein, wenn in der zuvor erwähnten Definition von R³ die Wahl für R⁶ auf eine Gruppe der Formel -B-(NR⁴R⁵)⁺-L-SiR¹R²WA X^– fällt. Mit dieser Wahl für R⁶ ist die erhaltene Dimerstruktur der Verbindung AWSiR¹R²-L-(NR⁴R⁵)⁺-B-(NR⁴R⁵)⁺-L-SiR¹R²WA 2X^–
Wie zuvor festgestellt wurde, kann in einer alternativen Ausführungsform AW mehr als nur ein Arzneimitteltyp darstellen.
Am meisten bevorzugt sind R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl oder Aryl, und R³ bedeutet eine Gruppe der Formel
Dieses zeigt die Wahl von L als Gruppe der Formel (CH₂)_m-Ar-(CH₂)_n worin Ar eine 1,4-Phenylengruppe bedeutet, m 2 bedeutet, n 1 bedeutet; R⁴, R⁵ und R⁶ alle Methyl sind und X^– Cl^– bedeutet.
Hydroxyl enthaltende Arzneimittel, das heißt, AOH, sind am meisten bevorzugt für die Inkorporierung in die Verbindung dieser Erfindung, insbesondere solche, wobei die Freisetzung im Magen bei einem typischen pH-Wert des Magens zwischen 1 und 4, gegenüber der Darmfreisetzung bevorzugt ist, oder wobei eine Steuerung der Freisetzungsrate für die systemische Wirkung erwünscht ist. Beispielsweise umfassen Arzneimittel, für die eine Freisetzung an den Magen bevorzugt ist, natürliche oder synthetische Prostaglandine und Prostacycline (z. B. Misoprostol, Enisoprost, Enprostil, Iloprost und Arbaprostil), Arzneimittel für die Behandlung oder Prävention von Magengeschwüren, Magenantisekretionsarzneimittel, mikrobielle Arzneimittel, prokinetische Arzneimittel, Zellschutzarzneimittel. Beispielhafte antimikrobielle Arzneimittel umfassen Tetracyc lin, Metronidazol und Erythromycin, die für die Auslöschung von Magenmikroben verwendet werden können. Das am meisten bevorzugte Arzneimittel für die Anwendung in dem erfindungsgemäßen Proarzneimittel ist Misoprostol.
Diese Erfindung umfasst ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des Proarzneimittels der Formel AW-SiR¹R²R³, worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder eine hydrophile Gruppe, die eine Polyeinheit ist, bedeuten; R³ eine hydrophile Gruppe bedeutet und AW die kovalent gebundene Form eines Arzneimittels AWH, worin W O, NH, S oder eine Enolatgruppe bedeutet, bedeutet, wobei zunächst das Arzneimittel AWH mit einer Verbindung der Formel YSiR¹R²R⁷ worin Y ein Halogen oder eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Halogenarylsulfonatester bedeutet; R¹ und R² die zuvor angegebenen Bedeutungen haben; R⁷ eine Gruppe bedeutet, die durch eine Halogengruppe substituiert ist, umgesetzt wird. Das Produkt dieser ersten Stufe wird mit entweder (1) einer Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält, oder (2) einem Polyol umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt der ersten Stufe mit einer Verbindung, die mindestens ein tertiäres Amin enthält, umgesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt der ersten Stufe mit einem Amin substituierten Polyol oder einem Alkylamin mit 20 Kohlenstoffatomen oder weniger, das dann weiterhin mit einem umgewandelten Polyol umgesetzt werden kann, um ein Amin substituiertes Polyol herzustellen, umgesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das Produkt der ersten Stufe mit einem Polyol, das wahlweise umgewandelt und dann mit einem tertiären Amin umgesetzt werden kann, umgesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polyole dieser Erfindung Polyethylenglykol (PEG).
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Arzneimittel AWH zunächst mit einer Verbindung der Formel YSiR¹R²R⁷ worin R⁷ eine Gruppe der Formel -L-X oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_m-Ar-(CH₂)_nX zur Bildung einer Verbindung der Formel AWSiR¹R²R⁷ umgesetzt wird, worin Y, R¹, R² und L die zuvor beschriebenen Bedeutungen haben und X ein Halogen ist. Bei einer bevorzugten R⁷-Gruppe bedeutet m 2, bedeutet Ar eine 1,4-Phenylengruppe, bedeutet n 1 und X bedeutet Cl. In dieser ersten Stufe koppelt das Arzneimittel mit einem substituierten Silan, um einen Silylether, Silylester, Silylamid, Silylthioether oder Silylenolether zu bilden.
In einer zweiten Stufe wird das Silyletherprodukt der ersten Stufe dann mit entweder (1) einer Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält oder (2) einem Polyol umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der zweiten Stufe ist die Verbindung, die mindestens eine zweite Aminogruppe enthält, durch die Formel Z(NR⁴R⁵)_p dargestellt, worin R⁴ und R⁵ voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Polyol bedeuten; Z Wasserstof, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Polyol bedeutet und p 1 ist oder P 2 ist und Z eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkynylgruppe, ein Polyol oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_j-Ar-(CH₂)_k worin j eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 bedeutet und k eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschließlich bedeutet, bedeutet. In dieser Stufe wird ein Halogensubstituent an einem der Silylsubstituenten durch eine Aminogruppe ersetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R⁴ und R⁵ voneinander unabhängig Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl; bedeutet Z Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl und der Halogensubstituent an einem der Silylsubstituenten ist durch ein tertiäres Amin ersetzt, um ein quaternäres Ammoniumsalz herzustellen. Das Produkt dieser Umwandlungen ist ein Dimer, wenn p 2 ist und Z difunktionell ist, das heißt, wenn Z(NR⁴R⁵)_p ein Diamin ist. In diesem Fall ersetzt das Diamin bevorzugt einen Halogen- oder Sulfonat-Substituenten aus jedem der beiden Moleküle des Ausgangssilylmaterials, wobei eine symmetrische Dimerstruktur hergestellt wird.
Wenn das Anion X^–, das durch Reaktion von R⁷ mit einer Aminogruppe entsteht, kein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, können alle Ionenaustauschmethoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, angewendet werden, um das Anion mit einem solchen auszutauschen, das pharmazeutisch annehmbar ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der zweiten Stufe wird das Silyletherprodukt der ersten Stufe mit einem Amin substituierten Polyol, das mindestens eine Aminogruppe ent hält, umgesetzt. Bevorzugt ist das Polyol, ein Amino- oder Diaminopolyethylenglykol, das durch die Formel R⁸(CH₂CH₂O-CH₂CH₂)_k NH₂ gestellt ist, worin R⁸ eine Alkoxy-, Amino-, Hydroxyl- oder Wasserstoffgruppe bedeutet und k eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100, bevorzugt 10 – 50, bedeutet. Bevorzugt hat die Polyoleinheit die Formel NH₂ (CH₂CH₂O-CH₂CH₂)_k, worin R⁸ = Wasserstoff und k eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100, insbesondere 1 bis 50 bedeutet. Die Amino- oder Diaminopolyethylenglykole sind kommerziell erhältlich von Sigma-Aldrich Corp. in St. Louis, Missouri oder von Shearwater Polymers Inc. in Huntsville, Alabama. Das erhaltene Amino substituierte Polyolsystem ist polar als Ergebnis der Hydroxylgruppen am Polyol, wodurch ein geeigneter hydrophiler Charakter für die pharmazeutische Anwendung zur Verfügung gestellt wird.
Das erhaltene Amin substituierte Polyolsystem kann ebenfalls über einen anderen Weg erreicht werden. Anstelle der Umsetzung des Silyletherprodukts der ersten Stufe mit einem Amin substituierten Polyol wird das Produkt mit einem Alkylamin mit 20 Kohlenstoff oder weniger umgesetzt. Das Alkylamin wird dann mit einem umgewandelten Polyol umgesetzt, um das gleiche, oben beschriebene Amin substituierte Polyolsystem herzustellen. Dieser alternative Weg kann kommerziell vorteilhaft sein, weil die unsubstituierten Polyolreagenzien weniger kostenaufwendig als die Amin substituierten Polyole sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Silyletherprodukt der ersten Stufe statt dessen mit einem Polyol, das durch die Formel R⁸(CH₂CH₂O-CH₂CH₂)R⁹ dargestellt ist, worin R⁸ die oben beschriebenen Bedeutungen hat, R⁹ eine Alkoxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet und k die oben beschriebenen Bedeutungen hat, umgesetzt werden. Während das erhaltene Polyolsystem nicht neutral sein kann, ist es nichtsdestotrotz polar und weist einen geeigneten hydrophilen Charakter für die pharmazeutische Anwendung auf. Als optionelle Stufe kann das erhaltene Polyolsystem weiter modifiziert werden, indem eine Hydroxylgruppe am Polyol in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird und das umgewandelte Polyol mit einen tertiären Amin der Formel Z(NR⁴R⁵)_p, worin Z, N, R⁴, R⁵ und p die oben beschriebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Ein bevorzugter Silylchloridreaktionsteilnehmer für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in einem Zwei-Stufenverfahren synthetisiert werden. Die erste Stufe ist die Einführung einer Silyleinheit in einen ungesättigten Substituenten an einem Substrat, der ebenfalls einen reaktiven Halogensubstituenten trägt. Dieses wird bevorzugt durch eine katalytische Hydrosilylierung durchgeführt. Geeignete Substrate für diese Reaktion umfassen solche mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die die Hydrosilylierungsreaktion durchführen kann, und ein reaktiver Halogensubstituent, wie die 4-Vinylbenzylhalogenide. Das am meisten bevorzugte Substrat ist 4-Vinylbenzylchlorid. Bevorzugte Silane für die Verwendung bei dieser Reaktion umfassen Dialkylsilane oder Alkylarylsilane, wie Dimethylsilan, Methylethylsilan, Diethylsilan, Methylisopropylsilan, Ethylisopropylsilan, Diisopropylsilan, Isobutylisopropysilan, Isobutylpropylsilan, Isobutylethylsilan, Isobutylmethylsilan, Propylisopropylsilan, Propylethylsilan, Propylisobutylsilan, tert.-Butylmethylsilan, tert.-Butylethylsilan, tert.-Butylphenylsilan, tert.-Butylisopropylsilan, tert.-Butylisobutylsilan. Die am meisten bevorzugten Silane sind Diisopropylsilan, tert.-Butylmethylsilan und tert.-Butylphenylsilan. Bevorzugte Katalysatoren zur Beschleunigung der Hydrosilylierungsreaktion um fassen eine Vielzahl von Platin- und Rhodiumkatalysatoren, wie Platiumdivinylphosphin)rhodium(I)-chlorid ("Wilkinson-Katalysator"). Der am meisten bevorzugte Katalysator ist Platiundivinyltetramethyldisiloxan. Bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in der Hydrosilylierung können jedes Lösungsmittel umfassen, das das Substrat löst und das selbst keine Hydrosilylierung durchmacht. Beispiele sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, alle Xylole und Ethylbenzol und aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie alle Pentane, Hexane, Z(NR⁴R⁵)_p Heptane, Octane, Cyclohexan, Cyclopentan und Mischungen daraus. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind Toluol und die Xylole und Mischungen daraus. Die Hydrosilylierungsreaktion wird bevorzugt in einer Temperatur in einem Bereich von etwa 15°C bis etwa 120°C, am meisten bevorzugt von 50°C bis 80°C, durchgeführt. Bevorzugter lässt man die Reaktion für einen Zeitraum von 1 bis etwa 24 Stunden, am meisten bevorzugt von 5 bis 14 Stunden, fortschreiten.
Die zweite Stufe bei der Herstellung eines bevorzugten Silylchloridausgangsmaterials ist die Chlorierung des Silanprodukts der ersten Stufe. Dieses wird typischerweise durch Behandlung mit einer Lösung aus Chlorgas in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen halogenierte Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Tetrachlorethylen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlormethan. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan. Die Chlorierung wird typischerweise unterhalb Raumtemperatur, bevorzugt unterhalb etwa –20°C, am meisten bevorzugt bei etwa –78°C durchgeführt. Bevorzugt lässt man die Reaktion für einen Zeit raum von etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden fortschreiten. Die Reaktionsmischung kann unter Anwendung einer analytischen Methode, mit der der Gehalt des Ausgangsmaterials, des Produkts oder beides nachgewiesen werden kann, wie die Gaschromatographie, überwacht werden. Man lässt die Reaktion fortschreiten, bis das Ausgangsmaterial im Wesentlichen verbraucht ist.
Die Stufen der Hydrosilylierung und Chlorierung in dieser bevorzugten Ausführungsform können effektiv kombiniert werden, indem die Hydrosilylierung unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wird, allerdings mit einem Dialkylchlorsilan- oder Alkylarylchlorsilanausgangsmaterial anstelle eines Dialkylsilan- oder Alkylarylsilanausgangsmaterials. Beispielsweise ergibt die Hydrosilylierung von 4-Vinylbenzylchlorid mit einem Dialkylchlorsilan direkt das gewünschte 1-Dialkylchlorsilyl-2-[4-(chlormethyl)phenyl]ethan.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird das bevorzugte Silylchloridausgangsmaterial an das Arzneimittelmolekül gekoppelt. Dieses wird typischerweise durchgeführt, indem das Arzneimittel und das Silylchlorid in einem Lösungsmittel kombiniert werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Stufe umfassen solche, die das Arzneimittel lösen können, aber nicht reaktiv gegenüber der funktionellen Silylchloridgruppe sind, wozu polare aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylfirmamid (DMF), THF, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,2-Dimethoxyethan und halogenierte Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Tetrachlorethylen gehören. Bevorzugte Lösungsmittel sind DMF, Dichlormethan und THF. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist DMF. Eine weitere Verbindung kann als Beschleuniger für die Kopplungsreaktion, typischerweise eine Stickstoff enthaltende Verbindung, hinzugegeben werden. Bevorzugte Beschleuniger umfassen Imidazol und 4-Dimethylaminopyridin. Der am meisten bevorzugte Beschleuniger ist Imidazol. Diese Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15°C bis etwa 100°C, insbesondere von 20°C bis 40°C durchgeführt. Bevorzugt lässt man die Reaktion für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 18 Stunden fortschreiten. Das Fortschreiten der Reaktion kann unter Anwendung einer Methode, mit der der Gehalt an Ausgangsmaterial, Produkt oder beides nachgewiesen werden kann, wie die Dünnschichtchromatographie oder Flüssigkeitschromatographie, verfolgt werden. Man lässt die Reaktion fortschreiten, bis das Ausgangsmaterial im Wesentlichen verbraucht ist.
Vorzugsweise wird das oben beschriebene gekoppelte Produkt dann mit irgendeiner der folgenden Verbindungen, (1) einem tertiären Amin, (2) einem Amin substituierten Polyol, (3) einem Alkylamin gefolgt von einem umgewandelten Polyol oder (4) einem nicht modifizierten Polyol, das wahlweise umgewandelt und dann mit einem tertiären Amin umgesetzt werden kann, umgesetzt. Jede dieser vier Reaktionen wird typischerweise durchgeführt, indem das gekoppelte Produkt und das Amin oder Polyol in einem Lösungsmittel kombiniert werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Stufe umfassen polare aprotische Lösungsmittel wie THF, DMF, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,2-Dimethoxyethan. Die bevorzugten Lösungsmittel sind DMF und DHF. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Bevorzugt wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15°C bis etwa 75°C, insbesondere von 20°C bis 40°C, durchgeführt. Bevorzugt lässt man die Reaktion für einen Zeit raum von etwa 10 Stunden bis etwa 3 Tagen, am meisten bevorzugt von 18 Stunden bis 2 Tage, fortschreiten.
Wenn das gekoppelte Produkt mit den Verbindungen, die ein Polyol enthalten, umgesetzt wird, kann dann ein Katalysator in das Lösungsmittel gegeben werden. Empfohlene Katalysatoren umfassen, allerdings ohne Einschränkung darauf, Kaliumjodid, Natriumjodid und Tetrabutylammonium. Bevorzugt sollte der Katalysator unter Reaktionsbedingungen hinzugefügt werden, die im Bereich von Raumtemperatur von 100°C liegen.
Wenn eine Umwandlung des Polyols erforderlich ist, kann eine der Hydroxylgruppen am nicht modifizierten Polyol in eine Abgangsgruppe durch Reaktion mit Tosylat, Mesylat oder Triflat oder nach anderen Methoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, umgewandelt werden. Die Reaktion wird bei Temperaturbedingungen, die im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C liegen, durchgeführt. Das umgewandelte Polyol kann dann mit einer Aminogruppe eines Alkylamis oder eines tertiären Amins, wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Reaktion des an Polyole oder dessen Derivate gekoppelten Arzneimittelsprodukts führt zu einem Arzneimittelfreisetzungssystem mit einer im wesentlichen langsameren Freisetzungsrate. Die Freisetzungsrate kann weiterhin durch die Größe des Polyols gesteuert werden, wobei mit Polyolen mit größerem Molekulargewicht schnellere Freisetzungsraten entstehen. Bioverträgliche Polyole, wie PEGs bieten andere Vorteile dahingehend, dass sie sowohl in wässrigen als auch in organischen Lösungsmitteln löslich sind und nicht toxisch, nicht immunogen sind und leicht auszuscheiden sind. PEGs sind im Handel erhältlich in verschiedenen Molekulargewichten von Quellen, wie Sigma- Aldrich Corp. in St. Louis, Missouri oder von Shearwater Polymers Inc. in Huntsville, Alabama.
Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung ist auf das Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Magengeschwüren gerichtet, bei dem das erfindungsgemäße Proarzneimittel verabreicht wird. Der erfindungsgemäße aktive Bestandteil kann jede Substanz sein, die durch selektive Freisetzung in einer sauren Umgebung verabreicht werden soll, wie ein Arzneimittel, ein Markierungsmittel oder ein Ligand für die Komplexierung von Metallen. In jedem Fall ist der geeignete aktive Bestandteil ein solcher, der eine pH-empfindliche kovalente Bindung mit einer Silylverbindung bildet. Der aktive Bestandteil ist durch eine Hydroxyl-, Carboxylat-, Amino-, Mercapto- oder enolisierbare Carbonylgruppe, die mit einer Silylverbindung unter Bildung einer kovalenten Bindung reagieren kann, substituiert. Bevorzugt ist der aktive Bestandteil ein Hydroxy enthaltendes biologisches aktives Material, z. B. ein Arzneimittel für die orale Verabreichung, insbesondere dann, wenn eine Freisetzung im Magen, bei einem typischen pH-Wert des Magens zwischen 1 und 6, gegenüber der Freisetzung im Darm bevorzugt ist oder wenn eine Steuerung der Freisetzungsrate für die systemische Wirkung gewünscht ist. Arzneimittel, für die eine Freisetzung im Magen bevorzugt ist, umfassen beispielsweise natürliche oder synthetische Prostaglandine und Prostacycline (z. B. Misoprostol, Enisoprost, Enprostil, Iloprost und Arbaprostil) oder andere Arzneimittel für die Behandlung oder Prävention von Peptitgeschwüren, Magenantisekretionsarzneimitteln, antimikrobiellen Arzneimitteln, prokinetischen Arzneimitteln, Zellschutzarzneimitteln und dergleichen. Bevorzugte Prostaglandinarzneimittel, die durch das erfindungsgemäße Proarzneimittel freigesetzt werden, sind solche, die in der PCT- Anmeldung Nr. WO 92/01477 beschrieben sind. Beispielhafte antimikrobielle Arzneimittel umfassen Tetracyclin, Metronidazol und Erythromycin, die für die Auslöschung von Magenmikroben verwendet werden können. Das am meisten bevorzugte Arzneimittel für die Freisetzung durch das erfindungsgemäße Arzneimittel ist Misoprostol.
Die bevorzugte Menge des Proarzneimittels, das verabreicht werden soll, ist eine Menge, die dafür ausreicht, einen Zustand für einen gewünschten Zeitraum, für den das erfindungsgemäße Freisetzungssystem verabreicht wird, zu verhindern, zu heilen oder zu behandeln, und diese Menge wird vorliegend als "eine effektive Menge" bezeichnet. Wie gut bekannt ist, variieren, insbesondere in der Medizin, die effektiven Mengen von medizinischen Mitteln je nach speziell eingesetztem Mittel, je nach zu behandelndem Zustand und der Rate, bei der die das medizinische Mittel enthaltende Zusammensetzung aus dem Körper ausgeschieden wird, es variiert je nach Individuum, bei dem es angewendet wird und je nach Körpergewicht dieses Individuums. Eine effektive Menge ist die Menge, die in einer Zusammensetzung dieser Erfindung eine ausreichende Menge des aktiven Bestandteils ergibt, um somit die geforderte Aktivität des aktiven Bestandteils im Körper des behandelten Individuums für den gewünschten Zeitraum zur Verfügung zu stellen, und sie kann weniger als die Menge sein, die normalerweise eingesetzt wird.
Da die Mengen der speziellen aktiven Bestandteile, die für die Behandlung spezieller Zustände geeignet sind, im allgemeinen bekannt sind, ist es relativ einfach, eine Serie von Proarzneimitteln, die ein Bereich dieser aktiven Bestandteile enthalten, zu formulieren, um die effektive Menge dieses aktiven Bestandteils für ein spezielles Proarzneimittel zu bestimmen.
Auf der Basis des Lesens der vorliegenden Beschreibung und der folgenden Beispiele liegt es innerhalb des Könnens des Fachmanns, eine Menge eines jeden speziellen aktiven Bestandteils zu wählen und ein Proarzneimittel, wie hier beschrieben, für die Freisetzung einer effektiven Menge dieses aktiven Bestandteils ohne ungebührliche experimentelle Arbeit zu bilden. Während die aktive Menge für alle aktiven Bestandteile nicht festgestellt werden kann, können typische Zusammensetzungen dieser Erfindung etwa ein Mikrogramm bis etwa ein Gramm aktiven Bestandteils pro verabreichter Dosis enthalten. Insbesondere kann eine Zusammensetzung dieser Erfindung etwa 1 Mikrogramm bis etwa 250 Milligramm pro Dosis enthalten.
Die Beispiele, die nun folgen, dienen zur Erläuterung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Erfindung darauf nicht eingeschränkt ist.
BEISPIEL 1
Herstellung von 1-Diisopropylchlorsilyl-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan, Kopplung mit Misoprostol und Bildung eines quaternären Salzes

a) Hydrosylilierung von p-Vinylbenzylchlorid mit Diisopropylsilan. In einer N₂-Atmosphäre in einem 250 ml Rundkolben wurden p-Vinylbenzylchlorid (31 g, 0,20 Mol), Diisopropylsilan (24 g, 0,20 Mol); Platindivinyltetramethyldisoloxan (2,3 %ige Lösung in Xylol, 14 g) und 25 g Toluol gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 70°C erhitzt und für 14 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen des Toluols durch Rotationsver dampfung, wurde der Produktrückstand in Hexan wieder gelöst und filtriert. Nach dem Entfernen des Hexans wurde das Produkt durch Elution von Silicagel mit Hexan gereinigt. Das reine Produkt erhielt man aus dem Hexanelutionsmittel (40 g, 71 %). ¹H- und ¹³C-NMR und die Massenspektrometrie bestätigten die Struktur des hydrosilylierten Produkts.
b) Chlorierung des Produkts aus (a). Das reine Produkt aus Teil (a) (30 g) wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus Chlorgas in Dichlormethan wurde langsam in die Lösung bei –78°C gegeben, bis das ganze Silan in das gewünschte 1-Diisopropylchlorsilyl-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan umgewandelt war. Die Reaktion wurde durch Gaschromatographie überwacht. Als die Reaktion vollständig war, wurde das Chlorgas durch Reinigung der Lösung mit N₂-Gas entfernt. Das nach der Entfernung des Dichlormethanlösungsmittels erhaltene Produkt hatte eine Reinheit von >95 %.
c) Kopplung mit Misoprostol. Misoprostol (0,5 g, 1,3 mMol) wurde in 2 ml trockenem DMF gelöst, und dann wurde eine Lösung aus Imidazol (0,175 g, 2,0 mMol) in DMF (2 ml) hinzugefügt. Es wurde dann 1-Diisopropylchlorsilyl-2-[p-chlormethyl)phenyl]ethan (452 mg, 1,5 mMol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Nach der Silikachromatographie unter Verwendung von 20 %igem Hexan in Ethylacetat als Elutionsmittel wurde das gekoppelte Produkt auf dem Elutionsmittel isoliert (0,51 g, 60 %).
d) Aminierung mit Trimethylamin. In einem Fischer-Porter-Kolben wurden 70 g des Produkts aus Stufe (c) in THF (10 ml) gelöst, und dann wurde wasserfreies Trimethylamin (ca. 200 mg) bei Trockeneistemperatur hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das quaternisierte Rohprodukt (80 mg) wurde durch die Verdampfung von THF isoliert. Das Produkt wurde durch Lösen in Dichlormethan (10 ml) und Ausfällen des Produkts auf der Lösung durch Zugabe von Diethylether (0,5 – 1 ml) gereinigt. Die TLC des gereinigten Endprodukts zeigte kein freies Misoprostol. Die Struktur wurde durch FAB-Massenspektrometrie (berechnet: 673,5102, beobachtet: 673,5146), ²⁹Si (12 ppm); ¹H und ¹³C NMR bestätigt.

Das Produkt aus 1 (d) wurde bestimmt, und es weist folgende Struktur auf:
BEISPIEL 2
Synthese von 1-Diisopropylisobutylchlorsilyl-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan, Koppeln mit Misoprostol und Bildung eines quaternären Salzes

a) Hydrosilylierung von p-Vinylbenzylchlorid mit Isopropylisobutylchlorsilan. Ein 1 Oz. Fischer-Porter-Kolben wurde mit trockenem Toluol (4,82 g), Isopropylisobutylchlorsilan (2,5 g, 0,0152 Mol); p-Vinylbenzylchlorid (2,32 g, 0,0152 Mol) und 1,47 g, 2,3 %ige Lösung in Xylol) Platindivinyltetramethyldisiloxan befüllt. Die Reaktion wurde für 8 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt in trockenem Toluol aufbewahrt. Die Ausbeute betrug 72 %.
b) Kopplung mit Misoprostol. In ein 3 ml Röhrchen unter einer Argonatmosphäre wurden Misoprostol (0,4 g, 1,046 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,141 g, 1,15 mMol) und Dichlormethan (1,0 g) gegeben. Dann wurde das Produkt aus Stufe (a) (0,398 g, 1,25 mmMol) in 1,8 g Dichlormethan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 20 % Hexan in Ethylacetat als Elutionsmittel isoliert.
c) Reaktion mit Trimethylamin. In einem Fischer-Porter-Kolben wurde das Produkt aus Stufe (b) /70 mg) in THF (8 ml) gelöst, und dann wurde Trimethylamin (3 g) bei –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsge misch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Tage gerührt. Nach der Entfernung von THF wurde der Rückstand mit Hexan gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen. Das Produkt wurde durch Hochauflösungsmassenspektrometrie (berechnet: 669,4293, beobachtet: 669,4273) charakterisiert und weiterhin durch ¹H-, ¹³C- und ²⁹Si-NMR (14,5 ppm) charakterisiert.

Die Bestimmung des Produkts aus Stufe 2 (c) zeigte folgende Struktur auf:
BEISPIEL 3
Herstellung des quaternären Octyldimethylaminderivats des Produkts aus Beispiel 1 (c)
In einem 50 ml Rundkolben wurden das Produkt aus Beispiel 1 (c) (0,049 g, 0,075 mMol) und Octyldimethylamin (240 mg, 10 Äq.) für 4 Tage in 2 ml THF gerührt. Das gewünschte Produkt wurde durch Ausfällen mit Hexan (4 ml) isoliert.
Das Produkt dieses Beispiels wurde bestimmt, und es wies folgende Struktur auf:
BEISPIEL 4
Synthese von 1-tert.-Butylphenylchlorsilyl-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan, Kopplung mit Misoprostol und Bildung des quaternären Salzes

(a) Reduktion von tert.-Butylphenyldichlorsilan. In einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührstab, einem wassergekühlten Kühler und einem N₂-Einlaßübergangsstück ausgestattet war, wurden tert.-Butylphenyldichlorsilan (64,3 mMol) und trockener Diethylether (30 g) gegeben. Die Lösung wurde mit einem Eisbad gekühlt und mit N₂ durchspült. Es wurde Lithiumaluminiumhydrid (128,6 mMol) hinzugegeben, und die Mischung bei 0°C für 30 Min gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für weitere 1,5 Stunden. Die Mischung ließ man dann unter Rückfluss bei 44°C bei einer N₂-Spülung für 42 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt, nachdem es in einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührstab, einem Zugabetrichter und einem N₂-Einlassüber gangsstück ausgerüstet war, übertragen wurde. Die Mischung wurde auf 0°C mit einem Eisbad unter einer N₂-Atmosphäre gekühlt, es wurde Wasser (14,5 ml) langsam aus einem Zugabetrichter hinzugefügt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Eine 15 %ige NaOH-Lösung (14,5 ml) wurde langsam von einem Zugabetrichter hinzugefügt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Weiteres Wasser (43,2 ml) wurde langsam von einem Zugabetrichter hinzugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur anwärmen und rührte für 2 Stunden, während die Farbe der Lösung von Grau nach Weiß überging. Die Feststoffe wurden unter Verwendung eines Mediumglasfrittentrichters filtriert und gut mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung extrahiert, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand weiter an einer Vakuumleitung getrocknet. Die Ausbeute betrug 95 %.
(b) Hydrosilylierung des 4-Vinylbenzylchlorids. In einem Trockenkasten wurde ein 3 Oz. Fischer-Porter-Kolben mit einem Rührstab und einem Ventil an der Spitze mit tert.-Butylphenylsilan (hergestellt in Stufe (a), 30,4 mMol), p-Vinylbenzylchlorid (30,4 mMol) und destilliertem Toluol (17,77 g) befüllt. Der Wilkinson-Katalysator (Chlortris(triphenylphosphin)rhodium (I), 0,018 g) wurde hinzugegeben, und der Kolben wurde in ein Ölbad bei 50°C gesetzt und für 21 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Silikagelsäule (230 – 400 mesh) mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Es waren drei Passagen durch das Silikagel erforderlich, um etwa eine 95 %ige Reinheit, gemessen durch Gaschromatographie und NMR, zu erhalten.
(c) Chlorierung des Produkts aus Stufe 4 (b). Ein 100 ml Rundkolben, der mit einem Subaverschluss verschlossen war und einen Rührstab enthielt, wurde mit dem Produkt, das in Stufe (b) (9,6 mMol) befüllt. Während des Spülens mit N₂ wurde wasserfreies Dichlormethan (60 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde dann mit einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Es wurde eine Chlorlösung hergestellt, indem Chlor in einem Fischer-Porter-Kolben bei Trockeneistemperatur kondensiert wurde und wasserfreies Dichlormethan (1 ml CH₂Cl₂ auf 0,1 g Cl₂) hinzugefügt wurde. Die Chlorlösung wurde in die Silanlösung mit einer Spritze in kleinen Portionen hinzugegeben, während das Fortschreiten der Reaktion durch Gaschromatographie überwacht wurde. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis das gesamte Ausgangssilan in das Chlorid umgewandelt war. Es wurde Stickstoff durch die Lösung bei Raumtemperatur geblasen, um überschüssiges Chlor zu entfernen. Die Lösung wurde dann in eine Trockenkammer gesetzt, und das Dichlormethan wurde mit einer Vakuumleitung entfernt. Die Lösung wurde filtriert und in einem Amberröhrchen aufbewahrt.
d) Misoprostolkopplung. In einem Röhrchen in einem Handschuhkasten, der einen Rührstab enthielt, wurden eine Lösung aus Misoprostol (1,046 mMol) in DMF (3,8 g), Imidazol (2,04 mMol) und weiteres wasserfreies DMF (3,8 g) gegeben. Die Mischung wurde gerührt, um die Reaktionsteilnehmer zu lösen. Das in Stufe (c) (1.225 mMol) hergestellte Produkt wurde hin zugegeben, und die Mischung wurde für 96 Stunden gerührt. Es wurde wasserfreies Methanol (3,5 mMol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Material aus dem Röhrchen wurde dann in einen 125 ml Scheidetrichter übertragen und mit Wasser (HPLC-Güte, 25 ml) und Diethylether (30 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether (30 ml) extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne abgestreift. Das gewünschte Produkt wurde unter Verwendung einer Silikagelsäule (230 – 400 mesh) mit 20 Ethylacetat in Hexan als mobile Phase isoliert.
(e) Aminierung mit Trimethylamin. Ein 1 Oz. Fischer-Porter-Kolben mit einem Rührstab wurde mit dem Produkt aus Stufe (d) (0,214 mMol) und wasserfreiem DMF (9 g) befüllt. Es wurde eine Lösung aus Trimethylamin in wasserfreiem DMF (0,19 Mol, 2,26 ml Äq.) hinzugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in einen 100 ml Rundkolben mit einem Rührstab übertragen und an einer Vakuumleitung über Nacht getrocknet, um das DMF zu entfernen.

Das Produkt von Stufe 4 (e) wurde bestimmt und weist folgende Struktur auf:
BEISPIEL 5
Synthese von 1-(tert.-Butylmethylchlorsilyl)-4-(dimethylamino)benzol; Kopplung mit Misoprostol und Bildung des quaternären Salzes

(a) Herstellung von tert.-Butylmethylchlorsilan. In einen 500 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührstab, einem Zugabetrichter und einem N₂-Einlaßübergangsstück ausgerüstet war, wurde, in einer Trockenkammer, Dichlormethylsilan (86,9 mMol) gegeben. Der Kolben wurde aus der Trockenkammer herausgenommen, und, unter N₂-Strömung, wurde das Silan auf 0°C mit einem Eisbad gekühlt. Mit einer Kanüle wurde tert.-Butyllithium (1,7 molare Lösung in Pentan, 51 ml) in den Zugabetrichter übertragen. Die tert.-Butyllithiumlösung wurde tropfenweise in das Silan unter Rühren bei 0°C gegeben. Man ließ die Mischung dann langsam warm werden und rührte bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde analysiert, indem eine kleine Probe entnommen wurde, diese mit Wasser und Diethylether extrahiert wurde, getrocknet wurde und ein NMR-Spektrum angefertigt wurde, das zeigte, dass die Reaktion vollständig war.
(b) Herstellung von 4-Dimethylaminophenyllithium und Kopplung mit tert.-Butylmethylchlorsilan. Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührstab ausgerichtet war, wurde mit fein geschnittenen Lithiumdraht (in Mineralöl, ca. 1 % Natrium, 0,2 Mol) und Diethylether (87 g) in einer Trockenkammer befüllt. Der Kolben wurde dann mit einem Zugabetrichter, einem wassergekühlten Kühler und einem Argoneinlassübergangsstück ausgerüstet. In einer großen Flasche wurden 4-Brom-N,N-diemthylanilin (86,9 mMol) und Diethylether (17,4 g) ausgewogen. Die erhaltene Lösung wurde in einen Zugabetrichter gegeben. Die Flasche wurde mit weiterem Diethylether (12,6 g) gespült, was ebenfalls in den Zugabetrichter gegeben wurde. Der Kolben wurde aus der Trockenkammer entfernt. Unter Spülen des Kolbens mit Argons und Rühren wurde die Anilinlösung langsam in die Lithium/Ether-Mischung gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, nachdem die Zugabe beendet war, anschließend für 2,5 Stunden (44°C) unter Rückfluss gehalten, gekühlt und in einen Zugabetrichter überführt. Der Inhalt des Zugabetrichters wurde tropfenweise in das tert.-Butylmethylchlorsilan (hergestellt in Stufe (a)) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf Raumtemperatur anwärmen, und dann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes wässriges NH₄Cl (300 ml) gegossen, das mit Eis in einem 500 ml Scheidetrichter abgekühlt worden war. Der Inhalt wurde sorgfältig geschüttelt, damit er sich teilen konnte. Die Etherschicht wurde entfernt und beiseite gestellt. Die wässrige Schicht wurde zwei weitere Male mit 200 ml Portionen Ether extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und einmal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung extrahiert. Die Etherschicht wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, es wurde bis zur Trockne verdampft und an einer Vakuumleitung getrocknet. Das Grünbraune feste Produkt wurde in Diethylether gelöst, mit 1 g Entfärbungskohle behandelt und bei 30 – 35°C gerührt. Nach der Filtrierung, um den Kohlenstoff zu entfernen, wurde das Filtrat bis zur Trockene mit einem Rotationsverdampfer abgestreift. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) wieder gelöst und in einen 600 ml-Becher mit einem Rührstab gegeben. Es wurde Wasser (50 ml) langsam von einem Scheidetrichter hinzugegeben, was die Ausfällung des Produkts aus der Lösung verursachte. Das Produkt wurde gesammelt und in Ethanol wieder gelöst und die Fällung mit Wasser wiederholt. Das saubere Produkt wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und mit gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die Etherschicht wurde mit. Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, wonach die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung an einem Rotationsverdampfer folgte, und dann wurde der Rückstand an einer Vakuumleitung getrocknet. Das weiße Produkt wurde durch NMR, GC und Massenspektrometrie analysiert und die Bestimmung ergab, dass es sich um 1-(tert.-Butylmethylsilyl)-4-(dimethylamino)benzol handelte.
(c) Chlorierung. In einen 100 ml Rundkolben mit einem Rührstab wurden das in Stufe (b) (2,26 mMol) hergestellte Produkt und 5 Pd/C (trocken, 96 mg, 0,02 Äq.) gegeben, und der Kolben wurde in eine Trockenkammer gestellt. Es wurde destilliertes Toluol (3 g) hinzugegeben und der Inhalt wurde zwecks einer guten Vermischung gerührt. Es wurde tropfenweise Acetylchlorid (2,26 mMol) hinzugegeben. Die Reakti on war schnell und innerhalb von Minuten vollständig. Die Mischung wurde filtriert, um den Katalysator mit einem Mediumglasfrittentrichter zu entfernen. Das Filtrat wurde an einer Vakuumleitung verdampft und durch NMR und Massenspektrometrie analysiert, was die Herstellung von 1-(tert-Butylmethylchlorsilyl)-4-(dimethylamino)benzol bestätigte.
(d) Misoprostolkopplung. Misoprostol (1,046 mMol) wurde in einem Röhrchen mit einem Rührstab ausgewogen, und das Röhrchen wurde in eine Trockenkammer gestellt. Es wurden Imidazol (2,04 mMol) und wasserfreies DMF (3,8 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um den Inhalt zu lösen. In einem separaten Röhrchen wurden das Chlorsilan, das in Stufe (c) (1,26 mMol) hergestellt worden war, und wasserfreies DMF (2 g) ausgewogen. Diese Lösung wurde in die Lösung im ersten Röhrchen gegeben, und das zweite Röhrchen mit wasserfreiem DMF (1,8 g) gewaschen, was ebenfalls in das erste Röhrchen gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Trockenkammer gerührt. Nach 23,5 Stunden wurde der Inhalt in einen 250 ml Scheidetrichter überführt und mit Wasser vom HPLC-Grad (25 ml) und Diethylether (30 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether (25 ml) extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und einmal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne mit einem Rotationsverdampfer abgestreift. Das gewünschte Produkt wurde unter Verwendung einer Waters Delta Prep 4000 (2 Säulen 40 × 200 mm) und 80 % HPLC-Hexan/20 % HPLC Ethylacetat als mobile Phase isoliert. Es wurde die NMR- und Massenspektrometrie angewendet, um die Produktstruktur zu verifizieren.
(e) Quaternisierung mit Methyljodid. Ein 1 Oz. Fischer-Porter-Kolben mit einem Rührstab wurde mit dem in Stufe (d) (0,851 mMol) hergestellten Produkt und wasserfreiem DMF (6 ml) befüllt. Es wurde Methyljodid (1,702 mMol) hinzugegeben, und die Flasche wurde verschlossen und bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Der Inhalt wurde dann in einen 50 ml Rundhalskolben mit einem Rührstab überführt und an einer Vakuumleitung getrocknet.
(f) Chlorid/Jodid-Austausch. In einen 250 ml Rundkolben mit einem Rührstab wurden das in Stufe (e) (0,887 mMol) hergestellte Produkt, trockenes Aceton (65 ml) und Silberchlorid (8,87 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit einem Glasfrittentrichter mittlere Größe filtriert und das Filtrat bis zur Trockne am Rotationsverdampfer abgestreift. Einige Feststoffe verblieben noch im Rückstand, der in wasserfreiem Methanol (25 ml) gelöst wurde, für 30 Min gerührt wurde und mit einem feinen Glasfrittentunnel filtriert wurde. Das Filtrat wurde bis zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer abgestreift und an einer Vakuumleitung getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml Diethylether gelöst und durch Zugabe von wasserfreiem Hexan (1 ml) ausgefällt. Diese Fällung wurde zweimal wiederholt, und dann wurde das Produkt in Ether gelöst, bis zur Trockne abgestreift und an einer Vakuumleitung über Nacht getrocknet. Die Struktur des Produkts wurde durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt.

Die Bestimmung des Produkts aus Stufe 5 (f) erbrachte folgende Struktur:
BEISPIEL 6
Synthese von 1-(Isobutylisopropylchlorsilyl)-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan, Kopplung mit Misoprostol und Bildung des quaternären Salzes

(a) Hydrosilylierung. Ein 3 Oz. Fischer-Porter-Kolben mit einem Trockenstab und einem Ventil am oberen Teil wurde in eine Trockenkammer gestellt und mit p-Vinylbenzylchlorid (16,38 mMol), Isobutylisopropylchlorsilan (16,38 mMol) und destilliertem Toluol (5,2 g) befüllt und zwecks einer guten Vermischung gerührt. Platindiphenyltetramethyldisiloxan (2 – 3 % Pt-Komplex in Xylol, 1,59 g). Der Reaktor wurde verschlossen, aus der Trockenkammer herausgenommen und in ein 100°C heißes Ölbad gesetzt und für 7 Stunden erhitzt. Der Reaktor wurde dann zurück in die Trockenkammer gebracht. Es wurde Entfärbungskohlenstoff in die Lösung gegeben, die für 30 Minuten gerührt wurde, dann wurde durch Celite auf einem feinen Glasfrittentrichter filtriert. Das Filtrat wurde an einer Vakuumleitung verdampft und die Struktur des Produkts wurde durch NMR bestätigt.
(b) Kopplung von Chlortriethylsilan an Misoprostol bei C-11. In einem 25 ml Rundkolben in einer Trockenkammer wurden Misoprostol (0,76 mMol) und wasserfreies DMF (3 g) ausgewogen. Eine Lösung aus Imidazol (2,64 mMol) im wasserfreiem DMF (2 g) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung aus Chlortriethylsilan (1,76 mMol) in wasserfreiem DMF (2,6 g). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt, dann aus der Trockenkammer herausgenommen, und das Material wurde in einen Scheidetrichter mit 20 ml HPLC-Wasser und 20 ml Diethylether übergeführt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und mit 40 ml Portionen Wasser vom HPLC-Grad extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat bis zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer abgestreift. Das gewünschte Produkt wurde unter Verwendung einer Silikasäule (230 – 400 Mesh) mit 80 % HPLC-Hexan/20 HPLC-Ethylacetat als mobile Phase isoliert. Die Struktur des Produkts wurde durch NMR bestätigt.
(c) Kopplung des Produkts von Stufe (a) an das Produkt von Stufe (b). In einem Röhrchen mit einem Rührstab wurde das in Stufe (b) (0,403 mMol) hergestellte Produkt ausgewogen. Das Röhrchen wurde in eine Trockenkammer gesetzt. Es wurden Imidazol (0,605 mMol) und wasserfreies Dichlormethan (0,369 g) hinzugegeben. Der Inhalt wurde bis zur Auflö sung gerührt. Der in Stufe (a) (0,403 mMol) hergestellte Linker wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 102 Stunden gerührt, dann aus der Trockenkammer genommen, und das Material wurde in einen Scheidetrichter mit 10 ml Diethylether und 10 ml HPLC-Wasser überführt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und einmal mit Wasser vom HPLC-Grad extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer bis zur Trockene abgestreift. Der Rückstand wurde mit destilliertem THF (11 g) wieder gelöst, es wurde 0,1 N HCl (2 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 75 Min gerührt und das Material in einen Scheidetrichter mit 10 ml Diethylether und 10 ml HPLC-Wasser überführt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert. Alle Etherschichten wurden vereint und einmal mit Wasser vom HPLC-Grad extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer abgestreift. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Silikagelsäure (230 – 400 Mesh) mit 80 % Hexan / 20 % Ethylacetat als mobile Phase isoliert. Die Struktur des Produkts wurde durch NMR bestätigt.
(d) Aminierung mit Trimethylamin. Ein 1 Oz. Fischer-Porter-Kolben mit einem Rührstab und einem Ventil am oberen Teil wurde mit einer Lösung aus dem Produkt von Stufe (c) in destilliertem THF (6 g) befüllt. Der Inhalt wurde mit Trockeneis abgekühlt. Es wurde durch die Lösung Trimethylamingas geblasen. Man ließ den Inhalt auf Raumtemperatur anwärmen und rührte bei Raumtemperatur für 65 Stunden. Die Flasche wurde belüftet und gut mit N₂ gespült. Der Inhalt wurde in einen 100 ml Rundkolben übertragen und bis zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer abgestreift. Es wurde wasserfreies Hexan (3 ml) hinzugegeben, und die Mischung auf einem Gelenkschüttler für 15 Minuten geschüttelt. Der Überstand wurde dekantiert und die Hexanextraktion dreimal wiederholt. Das gereinigte Produkt wurde getrocknet. Es wurden nur 13 mg des Produkts erhalten. Die Struktur des Produkts wurde durch NMR bestätigt.

Das Produkt von Stufe 6 (d) wurde bestimmt und es weist folgende Struktur auf:
Daten der Freisetzungsraten
Die Freisetzungsraten für die in-vitro-Freisetzung von Misoprostol aus verschiedenen Proarzneimitteln, einige dieser Synthesen sind in den Beispielen beschrieben worden, wurden ermittelt und sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Freisetzungsraten für R¹R²R³Si-O-Misoprostol
Die in Tabelle 1 aufgeführten Freisetzungsraten wurden in 4 ml 0,001 N wässriger HCL + 1,5 ml Acetonitril + 0,5 ml 0,1 – 0,8 mg Substrat/ml Acetonitril bestimmt. Die Freisetzungsdaten wurden in der Regel zwischen 0 und 25 % Umwandlungsgrad erhalten. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht, indem das Auftreten von Misoprostol studiert wurde.
BEISPIEL 7
Kopplung von Shearwater^TM PEG3500 an ein 1-Isopropylisobutylchlorsilyl-2-[p-chlormethyl)phenyl]ethan-Misoprostol-System
In einem 50 ml Rundkolben wurde das Produkt aus Beispiel 1 (c) (0,367 g, 0,565 mMol) in 2 ml trockenem DMF mit einem Rührstab gerührt. Nach dem Vermischen wurden 0,4945 g Shearwater^TM 3500 MG Amino terminiertes PEG hinzugegeben. Als nächstes wurden Diisopropylamin (0,083 g, 0,565 mMol) und 2 ml DMF hinzugege ben und gerührt, gefolgt von Kaliumjodid (0,094 g, 0,565 mMol). Die Lösung wurde auf 35°C erhitzt.
Die Reaktion wurde durch TLC überwacht, indem das Verschwinden des Produkts von Beispiel 1 (c) studiert wurde. Man ließ die Reaktion insgesamt 68 Stunden fortschreiten.
Das DMF wurde dann über die Vakuumleitung entfernt, und das verbliebene Produkt wurde in THF gelöst und durch einen 1 μm Filter filtriert. Das gewünschte Produkt wurde dann durch wiederholte Fällung mit Hexan fünf Mal entfernt, um die Monomerverunreinigungen zu entfernen.
Das gefällte Polymer wurde über Nacht getrocknet, und die Kopplung der PEG-Gruppe an das Misoprostolsystem wurde durch NMR und Molekulargewichtsanalyse bestätigt.
Die Freisetzungsratendaten für das Produkt von Beispiel 7 sind in Tabelle 2 gezeigt.
BEISPIEL 8
Kopplung von Shearwater^TM PEG 10.000 an ein 2-[(p-Chlormethyl)phenyl]ethan-Misoprostol-System
Das Shearwater^TM PEG 10.000 wurde zu dem Produkt von Beispiel 1 (c), wie in Beispiel 7 beschrieben, hinzugefügt, mit der Ausnahme einer größeren Menge an DMF (14 ml) insgesamt.
Das gefällte Polymer wurde über Nacht getrocknet, und die Kopplung an die PEG-Gruppe an das Misoprostolsystem wurde durch NMR und Molekulargewichtsanalyse bestätigt.
Die Freisetzungsdaten für das Produkt von Beispiel 8 sind unten gezeigt.
Tabelle 2 Vergleichsfreisetzungsraten von PEG an 1-Isopropylisobutyhlorsilyl-2-[(p-chlormethyl)phenyl]ethan-Misoprostol-Systeme
Die in Tabelle 2 gezeigten Freisetzungsraten wurden bestimmt, indem 750 μl eines Puffers mit einem pH von 1,4 und 100 μl der Testlösung (2 mg Substrat/ml) in einem Röhrchen vermischt wurden. Das Röhrchen wurde geschüttelt, und in verschiedenen Abständen wurden 100 μl der Lösung entfernt und durch HPLC im Hinblick auf das Auftreten von Misoprostol überwacht.
Tabelle 2 vergleicht die jeweiligen Raten der Arzneimittelfreisetzungssysteme, die PEG umfassen, mit denen ohne, bei einem pH von 1,4. Es gab keine nachweisbare Misoprostolfreisetzung bei irgendeinem der Beispiele bei einem pH > 4,0.
Die Freisetzungssysteme, die PEG umfassen, bei einem pH von 1,4 erniedrigen substantiell die Freisetzungsrate von Misoprostol im Vergleich zu Systemen ohne PEG. Außerdem manifestierten die PEG-Systeme mit einem geringeren Molekulargewicht (3.500 MG PEG) eine signifikant langsamere Freisetzungsrate als die größeren PEG-Misoprostol-Systeme (10.000 MG).
Andere Variationen und Modifikationen dieser Erfindung sind dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich. Diese Erfindung ist nicht darauf eingeschränkt, sondern nur auf das, was in den Ansprüchen ausgeführt ist.

Claims

Verbindung der Formel AW-SiR¹R²R³ worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder eine hydrophile Gruppe bedeuten; R³ eine hydrophile Gruppe bedeutet und AW die kovalent gebundene Form eines Arzneimittels AWH bedeutet, worin W O, NH, S oder eine Enolatgruppe bedeutet und worin dieses Arzneimittel AWH aus der Gruppe gewählt ist, die aus Prostaglandinen, Prostacyclinen, Magenantisekretionsarzneimitteln, antimikrobiellen Arzneimitteln, prokinetischen Arzneimitteln, Zellschutzarzneimitteln und Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention von Magengeschwüren besteht, wobei mindestens ein Rest von R¹, R² oder R³ eine hydrophile Gruppe, die eine Polyoleinheit enthält, umfasst.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe ist, die mindestens zwei quaternäre Ammoniumsalze und mindestens zwei AW-SiR¹R²-Gruppen enthält.
Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung mehr als einen Typ des Arzneimittels AW umfasst.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ eine Gruppe der Formel -L-(NR⁴R⁵R⁶)⁺X^– bedeutet, worin X^– ein Halogenidion oder irgendein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet; L eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_m-Ar-(CH₂)_n worin Ar eine difunktionelle Aryl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 bedeutet; R⁴ und R⁵ voneinander unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder eine Polyoleinheit bedeuten und R⁶ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel -B-(NR⁴R⁵)⁺-L-SiR¹R²WA X^– bedeutet, worin -B- eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_j-Ar-(CH₂)_k worin j eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 5, worin L oder B eine Polyoleinheit bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 6, worin die Polyoleinheit eine Polyethylenglykoleinheit bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Polyoleinheit eine Polyethylenglykoleinheit ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Polyoleinheit die Formel NH₂(CH₂CH₂O-CH₂CH₂)_kR⁸ worin k eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 bedeutet und R⁸ Wasserstoff ist, aufweist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin k eine ganze Zahl im Bereich von 10 bis 50 bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel AW-SiR¹R²R³ worin R¹ und R² voneinander unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder eine hydrophile Gruppe, die eine Polyoleinheit ist, bedeuten; R³ eine hydrophile Gruppe bedeutet und AW die kovalent gebundene Form eines Arzneimittels AWH bedeutet, worin W O, NH, S oder eine Enolatgruppe bedeutet, wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen des Arzneimittels AWH mit einer Verbindung der Formel YSiR¹R²R⁷ worin Y ein Halogen oder ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Halogenarylsulfonatester bedeutet und R⁷ eine Gruppe der Formel -L-X oder eine Gruppe der Formel –(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_nX zur Bildung einer Verbindung der Formel AWSi R¹R²R⁷ bedeutet, worin X ein Halogen bedeutet, L eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe bedeutet, Ar eine difunktionelle Aryl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 bedeutet und (b) Umsetzen eines Produkts der Stufe (a) mit einer Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält, oder mit einem Polyol, um die Verbindung der Formel AW-SiR¹R²R³ herzustellen, worin mindestens einer der Reste R¹, R² oder R³ eine hydrophile Gruppe, die eine Polyoleinheit ist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die Polyoleinheit eine Polyethylenglykoleinheit ist.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält, ein tertiäres Amin enthält.
Verfahren nach Anspruch 11, worin R³ eine Gruppe der Formel -L-(NR⁴R⁵R⁶)⁺X^– ist, worin X^– ein Halogenidion oder jedes pharmazeutisch annehmbare Anion ist und L eine difunktionelle Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_m-Ar-(CH₂)_n bedeutet, worin Ar eine difunktionelle Aryl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 bedeutet; und die Verbindung, die mindestens eine tertiäre Aminogruppe enthält, die Formel Z(NR⁴R⁵)_p, aufweist, worin Z ein Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder eine Polyoleinheit bedeutet und p 1 ist oder p 2 ist und Z ein difunktionelles Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_j-Ar-(CH₂)_k bedeutet, worin j eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, worin R⁴ und R⁵ voneinander unabhängig ein Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder eine Polyoleinheit bedeuten und R⁶ ein Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, eine Polyoleinheit oder eine Gruppe der Formel -B-(NR⁴R⁵)⁺-L-SiR¹R²WA X^– bedeutet, worin -B- ein difunktionelles Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder eine Polyolgruppe oder eine Gruppe der Formel (CH₂)_j-Ar-(CH₂)_k bedeutet, worin j eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 bedeutet und k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin L oder B eine Polyoleinheit umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, worin R³ eine Polyoleinheit umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, worin R⁷ eine Gruppe der Formel bedeutet:
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, worin die Polyoleinheit eine Amino substituierte Polyoleinheit ist.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, worin die Verbindung, die mindestens eine Aminogruppe enthält, ein Alkylamin bedeutet, das zwanzig Kohlenstoffe oder weniger umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, das weiterhin eine Stufe aufweist, in der das Alkylamin, das zwanzig Kohlenstoffe oder weniger umfasst, mit einem umgewandelten Polyol umgesetzt wird, um ein Amin substituiertes Polyol herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 20, worin das Amin substituierte Polyol durch die Formel R⁸(CH₂CH₂O-CH₂CH₂)_kNH₂ dargestellt ist, worin R⁸ eine Alkoxy-, Amino-, Hydroxyl- oder Wasserstoffgruppe bedeutet und k eine ganze Zahl im Bereich von 1 – 100 bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, worin die Polyoleinheit eine unmodifizierte Polyoleinheit ist.
Verfahren nach Anspruch 23, das weiterhin eine Stufe umfasst, in der das unmodifizierte Polyol umgewandelt wird, um ein umgewandeltes Polyol herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 23, das weiterhin eine Stufe umfasst, in der das umgewandelte Polyol mit einem tertiären Amin umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Arzneimittel AWH ein Prostaglandin oder ein Prostacyclin ist.
Verfahren nach Anspruch 25, worin das Prostaglandin Misoprostol ist.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Magengeschwüren bei Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1 verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention von Magengeschwüren beim Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1 verwendet wird.