JP2003525301A

JP2003525301A - 胃特異的プロドラッグ

Info

Publication number: JP2003525301A
Application number: JP2001564186A
Authority: JP
Inventors: トレモント，サミユエル・ジエイ; コリンズ，ポール・ダブリユ; フエントン，リツキー・エル
Original assignee: フアルマシア・コーポレーシヨン
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2003-08-26
Also published as: DE60103134D1; EP1261613B1; EP1261613A1; TR200401012T4; ES2215880T3; US6413945B1; PT1261613E; WO2001064690A1; ATE266034T1; AU2001237033A1; DK1261613T3; DE60103134T2

Abstract

(57)【要約】Ｒ^１およびＲ^２が、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリールまたは親水基であり、Ｒ^３が、親水基であり、ＡＷが、薬剤ＡＷＨの共有結合した形であり、ここでＷが、Ｏ、ＮＨ、Ｓまたはエノラート基である式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有する化合物を開示する。この親水基は、非中性、またはポリオールのいずれかでもよい。この化合物は、薬剤ＡＷＨのプロドラッグとして役立つ。これらの化合物の調製法も開示する。該プロドラッグ化合物を投与することによる胃潰瘍の治療法と予防法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景発明の分野本発明は、シリコン原子上に少なくとも１種の親水基を含有するシリルエーテ
ルプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは低いｐＨで加水分解し、胃の
ｐＨ範囲内で活性薬剤の遊離を可能にする。さらに本発明は、シリルエーテルプ
ロドラッグの調製法、またはミソプロスロールのプロドラッグによる胃潰瘍の治
療法または予防法に関する。

【０００２】関連した背景技術トリアルキルシリルエーテル基は、薬剤分子のｐＨ選択的送達系に使用される
ことは当技術分野で知られている。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒ
ａｎｓ．、１０巻、３０４３頁（１９９２年）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７
７巻、１１６頁（１９８８年）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２８巻、１頁（１
９８６年）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７１巻、１頁（１９８２年）；Ｓｃｉ
ｅｎｔｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、４３巻、２１７頁（１９７５年）；
および日本国特許第８，１６５，３０１号。これらの引用文献において、トリア
ルキルシリルエーテル類を含有するプロドラッグは、水酸基含有薬剤から形成さ
れ、低いｐＨ値でのみ加水分解を受けて、薬剤を遊離することが判っている。こ
のような系は、ｐＨ値が一般に１〜４の範囲である胃に対する薬剤の選択的送達
用として特に重要である。残りのプロドラッグが一般に約７であるｐＨ値の腸を
通過するとき、薬剤の遊離が止まるので、腸管吸収に通常伴う副作用が避けられ
る。

【０００３】プロスタグランジン系列の薬の１つまたは複数の水酸基で形成されるトリアル
キルシリルエーテル類もまたよく知られている。米国特許第３，９６５，１４３
号では、プロスタグランジン剤であるミソプロストールの１６位にトリエチルシ
リルエーテルが形成される。米国特許第５，０５５，６０４号および第５，０７
５，４７８号、およびＥＳ特許第５４５６３４号では、ミソプロストールの１１
−トリエチルシリルエーテルが形成される。米国特許第５，２５２，７６３号は
、アルキル基が、ミソプロストールの１１位に１〜６個の炭素原子を含有するト
リアルキルシリルエーテルを作製する方法を開示する。最後に、ＰＣＴ出願ＷＯ
９６／２８４１９号は、アルキル基が１〜８個の炭素原子を含む１１位のトリア
ルキルシリルエーテルを開示している。前記の引用文献の全てにおいて、トリア
ルキルシリルエーテル類は、プロスタグランジン類の合成中間体として開示され
ている。これらの化合物がプロスタグランジン類の送達システムとして有用であ
る、または親水基がトリアルキルシリルエーテルのアルキル基に置換されるとい
う示唆は成されていない。

【０００４】プロスタグランジンなどの薬剤が、水酸基の置換基を介して共有結合し、所定
のｐＨで選択的に遊離されるポリマー送達系は、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０１４７
７号；米国特許第５，４７４，７６７号；およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄ
ｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻、３０８７頁（１９９３年）に記載
されている。これらの引用文献に記載されたｐＨ選択的薬剤送達系は、リンカー
上の塩化シリル官能基との反応によりリンカーに共有結合され、それによって酸
に鋭敏なシリルエーテル結合を形成する薬剤と、リンカーと薬剤の連結に共有結
合したポリマーとを含む。このポリマーは、リンカー結合後、また場合によって
は、リンカー結合前に架橋される。酸性環境下で、該シリルエーテル結合は加水
分解し、薬剤分子をポリマーマトリックスから拡散させる。しかし、多くのプロ
ドラッグと違って、ポリマー結合薬剤は、あまり大きな親水性を持たない。これ
らの引用文献では、薬剤に親水基を結合させるような示唆が成されていない。

【０００５】発明の概要本発明は、式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３の化合物を提供する。式中Ｒ^１およびＲ ^２が、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、アラルキル、アルカリールまたは親水基であり、Ｒ^３が、親水基であり、およ
びＡＷが、薬剤ＡＷＨの共有結合体であり、ここでＷが、Ｏ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ
またはエノラート基である。もちろん、Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３の各々または全ては、独立
して親水基を含んでもよい。該親水基は、非中性であっても、またはポリオール
であってもよい。最も好ましい実施形態において、該親水基は、第三級アミンま
たはポリエチレングリコールである。この化合物は、薬剤ＡＷＨのプロドラッグ
として役立つ。

【０００６】本発明はまた、第１に薬剤ＡＷＨを、式ＹＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７を有する化合物と
反応させることにより、これらの化合物を調製する方法を提供する。式中Ｙが、
ハロ、またはアルキル−、ハロアルキル−、アリール−、アルカリール−、アラ
ルキル−、またはハロアリール−スルホン酸エステルであり、Ｒ^１およびＲ^２は
以前に記載したものであり、Ｒ^７が、ハロ基で置換された基である。この第１ス
テップの生成物を、（１）少なくとも１つのアミノ基を含有する化合物または（
２）ポリオールのいずれかと反応させる。好ましい実施形態では、この第１ステ
ップの生成物を、少なくとも１つの第三級アミンを含有する化合物と反応させる
。他の好ましい実施形態では、第１ステップの生成物を、アミン置換ポリオール
、または２０個以下の炭素数のアルキルアミンと反応させ、さらに次に変換ポリ
オールと反応させてアミン置換ポリオールを提供することができる。他の好まし
い実施形態では、第１ステップの生成物を、場合によっては変換されていてもよ
い未修飾ポリオールと反応させることができ、次いで第三級アミンと反応させる
。好ましい実施形態では、本発明のポリオール類はポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）である。

【０００７】本発明はまた、本発明のプロドラッグ化合物を投与することによる胃潰瘍の治
療法または予防法を提供する。

【０００８】発明の詳細な説明本明細書に使用される以下の用語を定義する。用語の「ＴＨＦ」とは、溶媒の
テトラヒドロフランを示す。用語の「ＤＭＦ」とは、溶媒のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを示す。用語の「メルカプト」とは、硫黄原子を介して基質上の炭素
原子に結合する置換基部分のＳＨをいう。用語の「アルキル」とは、１〜２０個
の炭素原子を含有する線状または分枝状アルキルをいう。用語の「アルケニル」
とは、１〜２０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有
する線状または分枝状アルキルをいう。用語の「アルキニル」とは、１〜２０個
の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する線状または分
枝状アルキルをいう。用語の「シクロアルケニル」とは、２０個までの炭素原子
を含有する環式アルキルをいう。用語の「アリール」とは、２０個までの炭素原
子を有する環式芳香族化合物から誘導された置換基をいう。用語の「アラルキル
」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。用語の「アルカリール」と
は、アルキル基で置換されたアリール基をいう。用語の「ハロ」とは、フルオロ
基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。用語の「Ｐｈ」とは、１位
および４位に置換された二官能性フェニレン部をいう。用語の「ポリオール」と
は、好ましくは酸素で置換されてもよい炭素骨格上に２つ以上の水酸基部分を含
有する多水酸基含有化合物をいう。代表的なポリオール化合物は、限定しないが
、グリコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール；ポリグリ
コール類、例えばＰＥＧ、ポリプロピレングリコール；および多価アルコール類
が挙げられる。

【０００９】用語の「変換」とは、ポリオールの水酸基が遊離基で置換された反応を言い、
したがって用語の「変換ポリオール」とは、このように反応したポリオールをい
う。ポリオール類は、トシラート、メシラート、トリフラートとの反応または当
業界によく知られた他の方法により変換し得る。用語の「非修飾ポリオール」と
は、変換されていないポリオールをいう。

【００１０】本発明のプロドラッグ化合物は、一般式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有し、式中
Ｒ^１およびＲ^２が、独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルカリール基または親水基であり；
Ｒ^３が、親水基であり；ＡＷが、薬剤ＡＷＨの共有結合体であり、本明細書での
Ｗが、Ｏ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓまたはエノラート基である。Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の各々または全てが、独立して親水基を含み得る。該親水基は、非中性であるか
、またはポリオールであってもよい。これらの分子中のＡＷ−Ｓｉは、低いｐＨ
値で加水分解に鋭敏である。ＡＷ−Ｓｉ結合の加水分解は、プロドラッグが胃の
低ｐＨ環境に達すると、プロドラッグから薬剤を遊離する。逆に、腸のより高い
ｐＨ環境を通過する残りのプロドラッグは、もはや薬剤を遊離せず、そのため腸
管吸収に通常伴った副作用を避ける。

【００１１】好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリールまたはポリオールであ
り；Ｒ^３は、少なくとも１種の第四級アンモニウム塩またはポリエチレングリコ
ールを含む基であり、非中性またはポリオールである親水基のＲ^３にする。

【００１２】Ｒ^３が、２個、３個または４個のアミノ基または第四級アンモニウム塩基を含
む場合、該プロドラッグは、それぞれ２個、３個または４個のＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ ^２基を含み得る。さらに、１種以上の薬剤ＡＷが、この複合プロドラッグシステ
ムから遊離し得る。一般的にはＲ^３は、式−Ｌ−（ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^６）^＋Ｘ⁻の
基であり、式中Ｘ⁻が、ハロゲンイオンまたは任意の製薬的に許容し得るアニオンであり
、Ｌが、二官能性アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、ポリオール、
または式（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎの基であり、Ａｒが、二官能性アリールまたはシクロアルキル基であり、ｍが、０から３ま
での整数であり、ｎが、０から２までの整数であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立し
てアルキル、アルケニル、アルキニルまたはポリオールであり、Ｒ^６が、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ポリオールまたは式−Ｂ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−Ｌ
−ＳｉＲ^１Ｒ^２ＷＡＸ⁻の基であり、Ｂが、二官能性アルキル、アルケニル、アルキニル基、ポリオール、または式
（ＣＨ_２）_ｊ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｋの基であり、ｊが、０から３までの整数であり、ｋが、０から３までの整数である。

【００１３】Ｒ^３の前記の定義において、Ｒ^６の選択が式−Ｂ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−Ｌ−Ｓ
ｉＲ^１Ｒ^２ＷＡＸ⁻を有する基である場合、本発明の化合物は二量体となる。

【００１４】Ｒ^６のこの選択により、該化合物の生じる二量体構造は、ＡＷＳｉＲ^１Ｒ^２−
Ｌ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−Ｂ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−Ｌ−ＳｉＲ^１Ｒ^２ＷＡ２Ｘ⁻ となる。以前に記載したように、他の実施形態においてＡＷは、１種以上の薬剤
であってもよい。

【００１５】最も好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、独立してアルキルまたはアリール、およ
びＲ^３は、式

【００１６】

【化２】の基である。

【００１７】これは、Ｌの選択が式（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎを有する基であるこ
とを表し、式中Ａｒは１，４−フェニレン基であり、ｍは２であり、ｎは１であ
り、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、全てメチルであり、Ｘ⁻はＣｌ⁻である。

【００１８】水酸基含有薬剤、すなわちＡＯＨは、本発明の化合物、特に一般的な胃のｐＨ
値１と４の間で胃における遊離が、腸管遊離よりも好ましい、または遊離速度制
御が、全身作用にとって望ましいものに取り込むのが最も好ましい。例えば、胃
に対する送達が好ましい薬剤として、天然または合成プロスタグランジン類およ
びプロスタサクリン類（例えば、ミソプロストール、エニソプロスト、エンプロ
スチル、イロプロストおよびアルバプロスチル）、任意の消化性潰瘍治療薬また
は予防薬、胃の抗分泌性薬剤、抗菌剤、前動態的薬剤、細胞保護薬剤などが挙げ
られる。代表的な抗菌剤として、胃内微生物の根絶のために使用できるテトラサ
クリン、メトロニダゾールおよびエリスロマイシンが挙げられる。本発明のプロ
ドラッグの使用に最も好ましい薬剤は、ミソプロストールである。

【００１９】本発明はまた、第１に薬剤ＡＷＨを、式ＹＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７を有する化合物と
反応させてプロドラッグを作製する方法を含む。式中Ｙは、ハロ、またはアルキ
ル−、ハロアルキル−、アリール−、アルカリール−、アラルキル−、またはハ
ロアリール−スルホン酸エステルであり、Ｒ^１およびＲ^２は、以前に記載された
とおりであり、Ｒ^７は、ハロ基で置換された基である。この第１ステップの生成
物を、（１）少なくとも１個のアミノ基を含有する化合物または（２）ポリオー
ルのいずれかと反応させる。好ましい実施形態では、この第１ステップの生成物
を、少なくとも１個の第三級アミンを含有する化合物と反応させる。他の好まし
い実施形態では、第１ステップの生成物を、アミン置換ポリオール、または２０
個以下の炭素数のアルキルアミンと反応させ、次にさらに変換ポリオールと反応
させてアミン置換ポリオールを提供することができる。他の好ましい実施形態で
は、第１ステップの生成物を、場合によっては変換されてもよいポリオールと反
応させることができ、次いで第三級アミンと反応させ得る。好ましい実施形態に
おいて、本発明のポリオール類はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。

【００２０】本発明の好ましい実施形態では、第１に薬剤ＡＷＨを、式ＹＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７の化合物と反応させて式ＡＷＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７（式中、Ｒ^７が、式−Ｌ−Ｘの基
、または式（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎＸの基である）の化合物を形成さ
せ、式中Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＬは、以前に記載されたとおりであり、Ｘはハロ
である。この第１のステップは、薬剤を置換シランと結合させてシリルエーテル
、シリルエステル、シリルアミド、シリルチオエーテルまたはシリルエノールエ
ーテルを形成する。

【００２１】第２のステップでは、第１のステップの該シリルエーテル生成物を次いで（１
）少なくとも１個のアミノ基を含有する化合物または（２）ポリオールのいずれ
かと反応させる。

【００２２】第２のステップの好ましい実施形態では、少なくとも１個のアミノ基を含有す
る化合物は、式Ｚ（ＮＲ^４Ｒ^５）_ｐで表され、式中Ｒ^４およびＲ^５が、独立して
水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはポリオールであり、Ｚが、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはポリオールであり、ｐが１であり、
またはｐが２であり、Ｚが二官能性アルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基またはポリオール、または式（ＣＨ_２）_ｊ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｋを有する基で
あり、式中ｊが、０〜３までの整数であり、ｋが、０〜３までの整数である。こ
のステップでは、１個のシリル置換基上のハロ置換基が、アミノ基で置換される
。好ましい実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５が、独立してアルキル、アルケニル、
アルキニルであり；Ｚが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および１個
のシリル置換基上のハロ置換基が第三級アミンで置換されて第四級アンモニウム
塩を生成する。ｐが２で、Ｚが２官能性である場合、すなわちＺ（ＮＲ^４Ｒ^５） _ｐがジアミンである場合、これらの変換生成物は二量体となる。このような場合
、好ましくは、該ジアミンがシリル出発物質の２分子の各々からハロまたはスル
ホナート置換基を置換し、それにより対称的二量体構造を生成する。

【００２３】アミノ基とＲ^７の反応により生成したアニオン、Ｘ⁻が、製薬的に許容し得る
アニオンでない場合、当業者によく知られたイオン交換法のいずれかを使用して
、そのアニオンを製薬的に許容し得るもので置き換える。

【００２４】第２ステップの他の好ましい実施形態では、第１ステップのシリルエーテル生
成物を、少なくとも１個のアミノ基を含有するアミン置換ポリオールと反応させ
る。好ましくは、該ポリオールは、式Ｒ^８（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｋＮＨ_２で表されるアミノまたはジアミノポリエチレンエチレングリコールであり
、式中Ｒ^８が、アルコキシ、アミノ、水酸基または水素基であり、ｋが１〜１０
０、好ましくは１０〜５０の範囲の整数である。アミノまたはジアミノポリエチ
レンエチレングリコール類は、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒ
ｉｃｈ社またはアラバマ州ハンツビレのＳｈｅａｒｗａｔｅｒＰｏｌｙｍｅｒ
ｓ社から商品として入手できる。生じたアミノ置換ポリオール系は、ポリオール
の水酸基の効果により極性であり、したがって製薬適用に有用な親水性を提供す
る。

【００２５】この生じたアミン−置換ポリオール系はまた、別の経路によっても達成できる
。第１ステップのシリルエーテル生成物を、アミン−置換ポリオールと反応させ
る代わりに、該生成物を、２０個以下の炭素数のアルキルアミンと反応させる。
次いでアルキルアミンを、変換ポリオールと反応させて生じた上記と同一のアミ
ノ置換ポリオール系を提供する。無置換ポリオール試薬が、アミン置換ポリオー
ル類よりも安価であることから、この代替ルートは商業的に有利である。

【００２６】さらに他の好ましい実施形態では、第１ステップのシリルエーテル生成物を、
代わりに式Ｒ^８（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）Ｒ^９で表されるポリオールと
反応させることができ、式中Ｒ^８が、上記のとおりであり、Ｒ^９がアルコキシ、
アミノまたは水酸基であり、ｋが、上記のとおりである。生じたポリオール系は
、非中性であるが、それにもかかわらず極性であり、製薬適合に有用な親水性を
有する。任意のステップとして、生じたポリオール系を、ポリオール上の水酸基
を遊離基に変換し、変換ポリオールを式Ｚ（ＮＲ^４Ｒ^５）_ｐの第三級アミンと反
応させることによりさらに修飾でき、式中Ｚ、Ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、上記
のとおりである。

【００２７】本発明の方法の使用に好ましい塩化シリル反応物は、２ステップ工程で合成で
きる。第１ステップは、反応性ハロ置換基もまた有している基質上の不飽和置換
基へのシリル部分の導入である。好ましくは、これは触媒的ヒドロシリル化によ
り達成される。この反応のための好適な基質としては、ヒドロシリル化反応を受
けることができる炭素−炭素二重結合を有するものや４−ビニルベンジルハロゲ
ン化物のような反応性ハロ置換基が挙げられる。最も好ましい基質は、塩化４−
ビニルベンジルである。この反応の使用に好ましいシラン類としては、ジメチル
シラン、メチルエチルシラン、ジエチルシラン、メチルイソプロピルシラン、エ
チルイソプロピルシラン、ジイソプロピルシラン、イソブチルイソプロピルシラ
ン、イソブチルプロピルシラン、イソブチルエチルシラン、イソブチルメチルシ
ラン、プロピルイソプロピルシラン、プロピルエチルシラン、プロピルイソブチ
ルシラン、ｔ−ブチルメチルシラン、ｔ−ブチルエチルシラン、ｔ−ブチルフェ
ニルシラン、ｔ−ブチルイソプロピルシラン、ｔ−ブチルイソブチルシランなど
のジアルキルシラン類またはアルキルアリールシラン類が挙げられる。最も好ま
しいシラン類は、ジイソプロピルシラン、ｔ−ブチルメチルシランおよびｔ−ブ
チルフェニルシランである。ヒドロシリル化反応を促進するのに好ましい触媒と
して、白金ジビニルテトラメチルジシロキサンおよび塩化トリス（トリフェニル
ホスフィン）ロジウム（Ｉ）（「ウィルキンソン触媒」）などの種々の白金およ
びロジウム触媒が挙げられる。最も好ましい触媒は、白金ジビニルテトラメチル
ジシロキサンである。ヒドロシリル化の使用に好ましい溶媒は、基質を溶解し、
ヒドロシリル化を受けない任意の溶媒を含み得る。例としては、トルエン、キシ
レン類およびエチルベンゼンのいずれかなど芳香族炭化水素溶媒、およびペンタ
ン類、ヘキサン類、ヘプタン類、オクタン類、シクロヘキサン、シクロペンタン
など、およびそれらの混合液のいずれかなどの脂肪族炭化水素溶媒である。最も
好ましい溶媒は、トルエンおよびキシレン類およびそれらの混合液である。ヒド
ロシリル化反応は、好ましくは約１５℃から約１２０℃、最も好ましくは５０℃
から８０℃の範囲の温度で実施される。好ましくは反応を、約１時間から約２４
時間、最も好ましくは５時間から１４時間の間進行させる。

【００２８】好ましい塩化シリル出発物質の調製において第２ステップは、第１ステップの
シラン生成物の塩素化である。これは、一般に有機溶媒中、塩素ガス溶液による
処理により達成される。この反応に好適な溶媒としては、クロロベンゼン、１，
２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２，２−テ
トラクロロエタン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化溶媒が挙げられる。
好ましい溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびテトラクロロ
メタンである。最も好ましい溶媒はジクロロメタンである。塩素化は、一般に室
温以下、好ましくは約−２０℃、最も好ましくは約−７８℃で実施される。好ま
しくは、該反応は約１０分から約３時間の間進行させる。反応混合物は、ガスク
ロマトグラフィなど、出発原料、生成物またはそれら両方の濃度を検出できる分
析法を用いてモニタが可能である。該反応は、出発物質が実質的に消費されるま
で進行させ得る。

【００２９】この好ましい実施形態では、ヒドロシリル化および塩素化のステップは、同一
条件下でジアルキルシランまたはアルキルアリールシラン出発物質ではなく、ジ
アルキルクロロシランまたはアルキルアリールクロロシラン出発物質によるヒド
ロシリル化を効果的に組み合わせることにより実施することができる。例えば、
塩化４−ビニルベンジルとジアルキルクロロシランとのヒドロシリル化では、所
望の１−ジアルキルクロロシリル−２−［４−（クロロメチル）フェニル］エタ
ンを直接生成する。

【００３０】本発明の好ましい実施形態では、好ましい塩化シリル出発物質を薬剤分子に結
合させる。これは、一般に溶媒中、薬剤と塩化シリルを組み合わせることにより
達成される。このステップに好適な溶媒は、薬剤を溶解できるが、塩化シリルの
官能基に対し反応しないものが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２
−ジメトキシエタン、およびクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジク
ロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１
，１，１−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラク
ロロエチレンなどのハロゲン化溶媒などの極性の非プロトン性溶媒が挙げられる
。好ましい溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびＴＨＦである。最も好ましい
溶媒は、ＤＭＦである。追加の化合物は、カップリング反応の促進剤として、一
般に窒素含有化合物が添加できる。好ましい促進剤としては、イミダゾールおよ
び４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。最も好ましい促進剤はイミダゾー
ルである。本反応は、好ましくは約１５℃から約１００℃、最も好ましくは２０
℃から４０℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、本反応は、約１時間から
約１８時間の間進行させる。反応の経過は、薄層クロマトグラフィまたは液体ク
ロマトグラフィなど、出発原料、生成物またはそれら両方の濃度を検出できる方
法を用いて追跡できる。本反応は、出発物質が実質的に消費されるまで進行させ
得る。

【００３１】好ましくは、上記の結合生成物は、次に以下の（１）第三級アミン、（２）ア
ミン置換ポリオール、（３）アルキルアミンに次いで変換ポリオールのいずれか
１つと反応させ、または（４）場合によっては変換されてもよい非修飾ポリオー
ルと反応させ、次いで第三級アミンと反応させる。これら４つの反応のいずれも
、一般に溶媒中、結合生成物とアミンまたはポリオールとを結合させることによ
り達成される。このステップのための好適な溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどの極性の非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ＤＭＦおよび
ＴＨＦである。最も好ましい溶媒は、ＴＨＦである。好ましくは、本反応は、約
１５℃から約７５℃、最も好ましくは２０℃から４０℃の範囲の温度で実施され
る。好ましくは、本反応は、約１０時間から約３日、最も好ましくは１８時間か
ら２日の間進行させる。

【００３２】結合生成物を、ポリオール含有化合物と反応させる場合、触媒を溶媒に添加で
きる。推奨する触媒としては、限定しないが、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムおよびテトラブチルアンモニウムが挙げられる。好ましくは、該触媒は、室温
から１００℃の範囲の温度条件下で添加する必要がある。

【００３３】ポリオールの変換が必要とされる場合、非修飾ポリオールの水酸基の１つをト
シラート、メシラートまたはトリフラートとの反応により、または当業界によく
知られた他の方法により遊離基に変換できる。該反応は、室温から１００℃の範
囲の温度条件下で達成される。変換ポリオールは、次いで上記のアルキルアミン
または第三級アミンのアミノ基と反応できる。

【００３４】薬剤結合生成物のポリオール類またはそれらの誘導体に対する反応により、実
質より遅い遊離速度を有する薬物送達系が生じる。遊離速度は、ポリオールの大
きさによりさらに制御でき、より大きな分子量のポリオール類ではより速い遊離
速度となる。ＰＥＧなどの生体適合性ポリオール類は、これらが水性溶媒および
有機溶媒の両方に溶解でき、非毒性、非免疫原性で容易に排泄されるという他の
利点を提供する。ＰＥＧは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉ
ｃｈ社、またはアラバマ州ハンツビレのＳｈｅａｒｗａｔｅｒＰｏｌｙｍｅｒ
ｓ社などの製造元から種々の分子量の商品として入手できる。

【００３５】本発明の他の実施形態は、本発明のプロドラッグの投与による胃潰瘍の治療法
または予防法に向けられる。本発明の活性成分は、薬剤、シーケストラント、ま
たは金属錯体形成用リガンドなど、酸性環境下で選択的遊離による投与が望まれ
るいずれの物質であってもよい。各々の場合、好適な活性成分は、シリル化合物
とのｐＨ鋭敏共有結合を形成するものである。活性成分は、シリル化合物と反応
して共有結合を形成できる水酸基、カルボキシラート基、アミノ基、メルカプト
基またはエノール性のカルボニル基で置換される。好ましくは、活性成分は、ヒ
ドロキシ含有生物学的活性物質であり、例えば経口投与が意図された薬剤、特に
１から６の間の典型的な胃のｐＨ値で胃での遊離が、腸管での遊離よりも好まし
いもの、または遊離速度の制御が、全身作用にとって望ましいものである。例え
ば、胃への送達が好ましい薬剤としては、天然または合成プロスタグランジン類
およびプロスタサイクリン類（例えば、ミソプロストール、エニソプロスト、エ
ンプロスチル、イロプロストおよびアルバプロスチル）、他の任意の消化性潰瘍
治療薬または予防薬、胃の抗分泌性薬剤、抗菌剤、前動態的薬剤、細胞保護薬剤
などが挙げられる。本発明のプロドラッグにより送達できる好ましいプロスタグ
ランジン薬剤は、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０１４７７号に記載されているものであ
り、その開示は本明細書に参照として組込まれる。代表的な抗菌剤として、胃の
微生物の根絶のために使用できるテトラサイクリン、メトロニダゾールおよびエ
リスロマイシンが挙げられる。本発明のプロドラッグによる送達に最も好ましい
薬剤は、ミソプロストールである。

【００３６】投与されるプロドラッグの好ましい量は、本発明の送達系が投与されることに
なっている望ましい時間の条件で予防、治癒または治療するのに十分な量であり
、このような量を本明細書では「有効量」と言う。特に医薬技術においてよく知
られているように、医薬品の有効量は、使用される具体的な薬剤、治療条件、お
よび医薬品を含む組成物が体内から除去される速度により変化し、またそれが用
いられる被験者および被験者の体重により変化する。有効量は、本発明の組成物
において、所望の時間で治療される被験者の体内で活性成分の必要な活性を提供
するために活性成分の十分な量を提供する量であり、通常使用されるその量より
も少なくできる。

【００３７】具体的な疾病を治療するのに好適な具体的な活性成分の量が、一般的に知られ
ている限り、このような範囲で活性成分を含有する一連のプロドラッグを製剤化
し、具体的なプロドラッグのためにこのような活性成分の有効量を決定すること
は比較的容易である。本明細書での記載および以下の例の知識に基づいて、任意
の具体的な活性成分の量を選択し、過度の実験無しでこのような活性成分の有効
量を送達するために本明細書に記載されたプロドラッグを形成することは当業界
の範囲である。全活性成分の有効量は述べることはできないが、本発明の典型的
な組成物は、１回投与あたり約１マイクログラムから約１グラムの活性成分を含
むことができる。より好ましくは、本発明の組成物は、１回投与あたり約１マイ
クログラムから約２５０ミリグラムを含むことができる。

【００３８】以下の実施例は、本発明のある一定の好ましい実施形態の例示として意図され
ており、本発明の限定を意味するものではない。

【００３９】実施例１１−ジイソプロピルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フェニル］エ
タンの調製、ミソプロストールとのカップリングおよび第四級塩の形成（ａ）塩化ｐ−ビニルベンジルとジイソプロピルシランとのヒドロシリル化Ｎ_２雰囲気下、２５０ｍｌ丸底フラスコに塩化ｐ−ビニルベンジル（３１ｇ、
０．２０モル）、ジイソプロピルシラン（２４ｇ、０．２０モル）；白金ジビニ
ルテトラメチルジシロキサン（キシレン中２．３％溶液、１４ｇ）および２５ｇ
のトルエンを入れた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を７０℃に加熱し、１４
時間攪拌した。トルエンをロータリー蒸発により留去後、残渣の生成物をヘキサ
ンに再度溶解し、濾過した。ヘキサン留去後、生成物をシリカゲルからヘキサン
により溶出して精製した。純粋生成物をヘキサン溶出液から得た（４０ｇ、７１
％）。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲおよび質量分析によりヒドロシリル化生成物の
構造を確認した。

【００４０】（ｂ）（ａ）の生成物の塩素化（ａ）部分（３０ｇ）の純粋生成物を２５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−
７８℃に冷却した。塩素ガスのジクロロメタン溶液を、全てのシランが所望の１
−ジイソプロピルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フェニル］エタン
に変換されるまで、−７８℃で溶液にゆっくりと加えた。反応をガスクロマトグ
ラフィによりモニタした。反応が完了すると直ちに、Ｎ_２ガスにより溶液を吹き
つけて塩素ガスを除去した。ジクロロメタン溶媒の留去後得られた生成物を９５
％以上の純度を有した。

【００４１】（ｃ）ミソプロストールとのカップリングミソプロストール（０．５ｇ、１．３ミリモル）を、２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶
解してからイミダゾール（０．１７５ｇ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）
溶液を加えた。次いで１−ジイソプロピルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメ
チル）フェニル］エタン（４５２ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、反応混合物を
室温で１４時間攪拌した。溶出液として酢酸エチル中２０％ヘキサンによるシリ
カゲルクロマトグラフィ後、結合生成物を溶出液から単離した（０．５１ｇ、６
０％）。

【００４２】（ｄ）トリメチルアミンによるアミン化Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、ステップ（ｃ）の生成物の７０ｍｇ
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解してから、無水トリメチルアミン（約２００ｍｇ）
をドライアイス温度で加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。粗製の第四級化
生成物（８０ｍｇ）をＴＨＦの蒸発により単離した。生成物をジクロロメタン（
１０ｍｌ）に溶解に溶解し、ジエチルエーテル（０．５〜１ｍｌ）の付加により
溶液から生成物を沈殿させることにより精製した。最終精製の生成物のＴＬＣは
、遊離のミソプロストールが無いことを示した。この構造は、ＦＡＢ質量分析（
計算値６７３．５１０２、実測値６７３．５１４６）、^２９Ｓｉ（１２ｐｐｍ）
；^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲにより確認された。

【００４３】１（ｄ）の生成物が以下の構造であることを決定した：

【００４４】

【化３】

【００４５】実施例２１−ジイソプロピルイソブチルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フ
ェニル］エタンの合成、ミソプロストールとのカップリングおよび第四級塩の形
成（ａ）イソプロピルイソブチルクロロシランによるｐ−ビニルベンジルクロリ
ドの合成１オンスのＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、乾燥トルエン（４．８２
ｇ）、イソプロピルイソブチルクロロシラン（２．５ｇ、０．０１５２モル）、
塩化ｐ−ビニルベンジル（２．３２ｇ、０．０１５２モル）および白金ジビニル
テトラメチルジシロキサン（１．４７ｇ、キシレン中２．３％溶液）を入れた。
反応混合物を１００℃で８時間加熱した。溶媒留去後、生成物を乾燥トルエン中
に保存した。収率は７２％であった。

【００４６】（ｂ）ミソプロストールとの結合アルゴン雰囲気下、３ｍｌのバイアルに、ミソプロストール（０．４ｇ、１．
０４６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１５ミリ
モル）、ジクロロメタン（１．０ｇ）を加えた。次いで１．８ｇジクロロメタン
中のステップ（ａ）の生成物を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌してか
ら、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。生成物
を、溶出液として酢酸エチル中２０％ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィにより精製した。

【００４７】（ｃ）トリメチルアミンとの反応Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、ステップ（ｂ）の生成物（７０ｍｇ
）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解してから、無水トリメチルアミン（３ｇ）を−７８
℃で加えた。反応混合液を室温に温めて３日間攪拌した。ＴＨＦを留去後、残渣
をヘキサンで洗浄して不純物を除いた。生成物を高分解能質量分析（計算値６６
９．４２９３、実測値６６９．４２７３）により特性評価し、さらに^１Ｈ、^１３Ｃおよび^２９ＳｉＮＭＲ（１４．５ｐｐｍ）により特性評価した。

【００４８】ステップ２（ｃ）の生成物が以下の構造であることを決定した：

【００４９】

【化４】

【００５０】実施例３実施例１（ｃ）生成物のオクチルジメチルアミン第四級誘導体の調製５０ｍｌの丸底フラスコ中、実施例１（ｃ）の生成物（０．０４９ｇ、０．０
７５ミリモル）およびオクチルジメチルアミン（２４０ｍｇ、１０当量）を２ｍ
ｌＴＨＦ中４日間攪拌した。所望の生成物をヘキサン（４ｍｌ）による沈殿によ
って単離した。

【００５１】本実施例の生成物が以下の構造であることを決定した：

【００５２】

【化５】

【００５３】実施例４１−ｔ−ブチルフェニルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フェニル
］エタンの調製、ミソプロストールとのカップリングおよび第四級塩の形成（ａ）ｔ−ブチルフェニルジクロロシランの還元攪拌バー、水冷冷却器およびＮ_２導入アダプターを取り付けた１００ｍｌの三
ツ口丸底フラスコに、ｔ−ブチルフェニルジクロロシラン（６４．３ミリモル）
および乾燥ジエチルエーテル（３０ｇ）を加えた。この溶液を氷浴で冷却し、Ｎ _２で掃流した。水素化リチウムアルミニウム（１２８．６ミリモル）を加え、混
合液を０℃で３０分間攪拌してから室温に温め、さらに１．５時間攪拌した。次
にその混合液を、Ｎ_２掃流下、４４℃で４２時間還流させた。反応混合液を、攪
拌棒、滴下ロートおよびＮ_２導入アダプターを取り付けた２５０ｍｌの三ツ口丸
底フラスコに移してからクエンチした。混合液を、Ｎ_２雰囲気下氷浴で、０℃に
冷却し、水（１４．５ｍｌ）を滴下ロートからゆっくりと加えて、混合液を３０
分間攪拌した。１５％ＮａＯＨ溶液（１４．５ｍｌ）を滴下ロートからゆっくり
と加えて、混合液を３０分間攪拌した。追加の水（４３．２ｍｌ）を滴下ロート
からゆっくりと加えて、混合液を室温に温めて２時間攪拌したが、その間、該溶
液の色は灰色から白色に変化した。固体を中間のガラスフリットロートを用いて
濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリー蒸発により留去し、さ
らに残渣を真空ラインで乾燥した。収率は９５％であった。

【００５４】（ｂ）塩化４−ビニルベンジルのヒドロシリル化ドライボックス中、攪拌バーおよびバルブトップ付きの３オンスのＦｉｓｃｈ
ｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、ｔ−ブチルフェニルシラン（ステップ（ａ）で調
製した、３０．４ミリモル）、塩化４−ビニルベンジル（３０．４ミリモル）お
よび蒸留トルエン（１７．７７ｇ）を入れた。ウィルキンソン触媒（クロロトリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、０．０１８ｇ）を加え、ボトル
を５０℃の油浴に入れて２１時間加熱した。生成物を、溶出液としてヘキサンを
用いるシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ）を用いて精製した。シリカ
ゲルを２回通すことを必要とし、ガスクロマトグラフィとＮＭＲにより測定して
約９５％純度を得た。

【００５５】（ｃ）ステップ４（ｂ）の生成物の塩素化スバシールで密封され、攪拌バーを入れた１００ｍｌの丸底フラスコに、ステ
ップ（ｂ）で調製された生成物（９．６ミリモル）を入れた。Ｎ_２で掃流しなが
ら、無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加えた。次にその溶液をドライアイス−
アセトン浴で冷却した。塩素ガス溶液を、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトル
中ドライアイス温度で塩素を凝縮させて無水ジクロロメタン（０．１ｇのＣｌ_２当たり１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２）を加えて調製した。ガスクロマトグラフィにより
反応経過をモニタしながら、該塩素溶液はシリンジを介して少量づつシラン溶液
に加えた。添加は、出発物質の全てが塩化物に変換されるまで続けた。窒素を室
温で溶液に通気させて過剰の塩素を除去した。次に溶液をドライボックス中に置
いて、ジクロロメタンを真空ラインにより除去した。溶液を濾過して琥珀色のバ
イアルに保存した。

【００５６】（ｄ）ミソプロストールのカップリンググローブボックス中、攪拌バーを入れたバイアルに、ミソプロストール（１．
０４６ミリモル）のＤＭＦ（３．８ｇ）溶液、イミダゾール（２．０４ミリモル
）および追加の無水ＤＭＦ（３．８ｇ）を加えた。この混合液を攪拌して反応物
を溶解した。ステップ（ｃ）で調製された生成物（１．２５５ミリモル）を加え
、混合液を９６時間攪拌した。無水メタノール（３．５ミリモル）を加え、混合
液を一晩攪拌した。次いでバイアルの物質を１２５ｍｌの分液ロートに移し、水
（ＨＰＬＣグレード、２５ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。
水層をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２度抽出した。全てのエーテル層を合わ
せ、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。生じた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固した。所望の生成物を、移動相としてヘキサン中の２０％酢酸エチル
によるシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ）を用いて単離した。

【００５７】（ｅ）トリメチルアミンによるアミン化攪拌バーを入れた１オンスのＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、ステッ
プ（ｄ）の生成物（０．２１４ミリモル）および無水ＤＭＦ（９ｇ）を入れた。
無水トリメチルアミンの無水ＤＭＦ溶液（０．１９Ｍ、２．２６ｍｌ、２当量）
を加えた。ボトルを密封し、内容物を室温で一晩攪拌した。混合液を、攪拌棒付
きの１００ｍｌ丸底フラスコに移し、真空ラインで一晩乾燥してＤＭＦを留去し
た。

【００５８】ステップ４（ｅ）の生成物が以下の構造であることを決定した：

【００５９】

【化６】

【００６０】実施例５１−（ｔ−ブチルメチルクロロシリル−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンの合
成、ミソプロストールとのカップリングおよび第四級塩の形成（ａ）ｔ−ブチルメチルクロロシランの調製ドライボックス中、攪拌バー、滴下ロートおよびＮ_２導入アダプターを取り付
けた５００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに、ジクロロメチルシラン（８６．９ミリ
モル）を加えた。フラスコをドライボックスから取り出し、Ｎ_２掃流下、該シラ
ンを氷浴で０℃に冷却した。カニューレを用いて、ｔ−ブチルリチウム（ペンタ
ン中１．７Ｍ溶液、５１ｍｌ）を滴下ロートに移した。ｔ−ブチルリチウム溶液
を、０℃で攪拌しながらシランに滴下により加えた。次に混合液をゆっくりと温
めて室温で一晩攪拌した。反応混合液を、少量のサンプルを取り出し、水とジエ
チルエーテルで抽出し、乾燥し、ＮＭＲスペクトルを得ることにより分析し、反
応が完全であることを示した。

【００６１】（ｂ）４−ジメチルアミノフェニルリチウムの調製およびｔ−ブチルクロロシ
ランとのカップリングドライボックス中、攪拌バーを入れた２５０ｍｌの三ツ口丸底フラスコに、細
かく切断されたリチウムワイア（鉱油中、約１％、０．２モル）とジエチルエー
テル（８７ｇ）を入れた。次に滴下ロート、水冷冷却器およびアルゴン導入アダ
プターを取り付けた。大きなボトルに、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（８６．９ミリモル）とジエチルエーテル（１７．４ｇ）を計量した。生じた溶
液を滴下ロートに入れた。ボトルを、滴下ロートにまた加えた追加のジエチルエ
ーテル（１２．６ｇ）で洗い落した。フラスコをドライボックスから取り出した
。フラスコをアルゴンで掃流して攪拌しながら、アニリン溶液をリチウム−エー
テル混合液にゆっくりと加えた。添加が終了後、混合液を３０分間攪拌してから
２．５時間還流し（４４℃）、冷却し、滴下ロートに移した。滴下ロートの内容
物を０℃でｔ−ブチルメチルクロロシラン（ステップ（ａ）で調製した）に滴下
して加えた。反応混合液をゆっくりと室温に温めてから、室温で一晩攪拌した。
反応混合液を、５００ｍｌの分液ロート中の氷で冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（３
００ｍｌ）に注いだ。内容物を完全に振って分離させた。エーテル層を取り出し
、取っておいた。水層を、エーテル２００ｍｌづつでさらに２回抽出した。全て
のエーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で一度だけ抽出した。次に、エーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、蒸発乾固し、真
空ラインで乾燥した。緑褐色固体生成物をジエチルエーテルに溶解し、１ｇの脱
色炭で処理し、３０〜３５℃で攪拌した。炭素を除去するために濾過後、濾液を
ロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。残渣をエタノール（１５０ｍｌ
）に再度溶解して攪拌棒付きの６００ｍｌのビーカーに入れた。分液ロートから
水（５０ｍｌ）をゆっくりと加えて、生成物を溶液から沈殿させた。生成物を集
めて、エタノールに再度溶解して水による沈殿を繰返した。清浄な生成物をジエ
チルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。エーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、次いで溶媒をロ
ータリーエバポレーターで蒸発により留去してから、残渣を真空ラインで乾燥し
た。白色生成物をＮＭＲ、ＧＣおよび質量分析により分析して、１−（ｔ−ブチ
ルメチルシリル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンと決定した。

【００６２】（ｃ）塩素化攪拌バーを入れた１００ｍｌの丸底フラスコに、ステップ（ｂ）で調製された
生成物（２．２６ミリモル）と５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、９６ｍｇ、０．０２当量）
を入れて、フラスコをドライボックスに置いた。蒸留トルエン（３ｇ）を加え、
内容物をよく混合するために攪拌した。塩化アセチル（２．２６ミリモル）を滴
下により加えた。該反応は速く、数分以内で完了した。混合液を濾過して中間の
ガラスフリットロートを用いて触媒を除いた。濾液を真空ラインで蒸発させて、
ＮＭＲ並びに質量分析により分析して、１−（ｔ−ブチルメチルクロロシリル−
４−（ジメチルアミノ）ベンゼンの生成物を確認した。

【００６３】（ｄ）ミソプロストールのカップリング攪拌バーを入れたバイアルに、ミソプロストール（１．０４６ミリモル）を計
り、該バイアルをドライボックス中に置いた。イミダゾール（２．０４ミリモル
）および無水ＤＭＦ（３．８ｇ）を加えて、この混合液を攪拌して内容物を溶解
した。別のバイアルに、ステップ（ｃ）で調製された生成物（１．２６ミリモル
）と無水ＤＭＦ（２ｇ）を加えた。この溶液を第１のバイアル中の溶液に加え、
第２のバイアルは、無水ＤＭＦ（１．８ｇ）で洗浄し、再度第１のバイアルに加
えた。ドライボックス中、反応混合液を室温で攪拌した。２３．５時間後、内容
物を１２５ｍｌの分液ロートに移し、ＨＰＬＣグレードの水（２５ｍｌ）とジエ
チルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。水層をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で
２度抽出した。全てのエーテル層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で一度抽出した
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて
蒸発乾固した。所望の生成物を、ＷａｔｅｒｓＤｅｌｔａＰｒｅｐ４０００
（２本のカラム４０×２００ｍｍ）および移動相として８０％ＨＰＬＣ用ヘキサ
ン／２０％ＨＰＬＣ用酢酸エチルを用いて単離した。ＮＭＲ並びに質量分析を用
いて、生成物の構造を確かめた。

【００６４】（ｅ）ヨウ化メチルによる四級化攪拌バーを入れた１オンスのＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、ステッ
プ（ｄ）で調製された生成物（０．８５１ミリモル）および無水ＤＭＦ（６ｍｌ
）を入れた。ヨウ化メチル（１．７０２ミリモル）を加え、ボトルを密封し、室
温で３日間攪拌した。次に内容物を、攪拌棒付きの５０ｍｌの丸底フラスコに移
し、真空ラインで乾燥した。

【００６５】（ｆ）塩化物−ヨウ化物の交換攪拌バーを入れた２５０ｍｌの丸底フラスコに、ステップ（ｅ）で調製された
生成物（０．８８７ミリモル）、乾燥アセトン（６５ｍｌ）および銀塩化物（８
．８７ミリモル）を入れた。混合液を室温で一晩攪拌した。中間のガラスフリッ
トロートを用いて濾過し、濾液はロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固し
た。残渣に幾つかの固体がまだ残っていたので、これを無水メタノール（２５ｍ
ｌ）に溶解し、３０分間攪拌し、細かいガラスフリットロートを用いて濾過した
。濾液はロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固し、真空ラインで乾燥した
。残渣を２ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、無水ヘキサン（１ｍｌ）の添加に
より沈殿させた。この沈殿は、２度繰り返してから、生成物をエーテルに溶解し
、蒸発乾固して真空ラインで一晩乾燥した。生成物の構造は、ＮＭＲと質量分析
により確認した。

【００６６】ステップ５（ｆ）の生成物は、以下の構造であると決定した：

【００６７】

【化７】

【００６８】実施例６１−（イソブチルイソプロピルクロロシリル）−２−［（ｐ−クロロメチル）
フェニル］エタンの合成、ミソプロストールとのカップリングおよび第四級塩の
形成（ａ）ヒドロシリル化ドライボックス中、攪拌バーおよびバルブトップ付きの３オンスのＦｉｓｃｈ
ｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、塩化ｐ−ビニルベンジル（１６．３８ミリモル）
、イソブチルイソプロピルクロロシラン（１６．３８ミリモル）および蒸留トル
エン（５．２ｇ）を入れ、さらに白金ジビニルテトラメチルジシロキサン（キシ
レン中２〜３％Ｐｔ錯体、１．５９ｇ）を加えて攪拌し、よく混合した。この反
応容器を密封しドライボックスから取り出し、１００℃の油浴に入れて７時間加
熱した。次に反応容器生成物をドライボックスに戻した。脱色炭を溶液に加え、
３０分間攪拌してから細かいガラスフリットロート上のセライトを通して濾過し
た。濾液を真空ラインで蒸発させて、生成物の構造をＮＭＲにより確認した。

【００６９】（ｂ）ミソプロストールのＣ−１１におけるクロロトリエチルシランとのカッ
プリングドライボックス中の２５ｍｌの丸底フラスコに、ミソプロストール（１．７６
ミリモル）と無水ＤＭＦ（３ｇ）を計量した。イミダゾール（２．６４ミリモル
）の無水ＤＭＦ（２ｇ）溶液を加え、次いでクロロトリエチルシラン（１．７６
ミリモル）の無水ＤＭＦ（２．６ｇ）溶液を加えた。この混合液を室温で３．５
時間攪拌してから、ドライボックスから取り出し、この物質を、２０ｍｌのＨＰ
ＬＣ用の水と２０ｍｌのジエチルエ−テルとが入った分液ロートに移した。水層
をエーテルで２度抽出した。全てのエーテル層を合わせ、４０ｍｌづつＨＰＬＣ
グレードの水で２度抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、
濾液はロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固した。所望の生成物を、移動
相として８０％ＨＰＬＣ用ヘキサン／２０％ＨＰＬＣ用酢酸エチルによるシリカ
カラム（２３０〜４００メッシュ）を用いて単離した。生成物の構造をＮＭＲに
より確認した。

【００７０】（ｃ）ステップ（ａ）の生成物とステップ（ｂ）の生成物とのカップリング攪拌バーを入れたバイアルに、ステップ（ｂ）で調製した生成物（０．４０３
ミリモル）を計量した。バイアルをドライボックスに入れた。イミダゾール（０
．６０５ミリモル）および無水ジクロロメタン（０．３６９ｇ）を加えた。内容
物が溶解するまで攪拌した。ステップ（ａ）で調製されたシランリンカー（０．
４０３ミリモル）を加え、該混合物を室温で１０２時間攪拌してから、ドライボ
ックスから取り出し、１０ｍｌのジエチルエ−テルと１０ｍｌのＨＰＬＣ用の水
とが入った分液ロートに移した。水層をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で２度抽
出した。全てのエーテル層を合わせ、ＨＰＬＣグレードの水で１度だけ抽出した
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液はロータリーエバポレー
ターを用いて蒸発乾固した。残渣を蒸留ＴＨＦ（１１ｇ）に再度溶解し、０．１
ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、混合液を７５分間攪拌し、１０ｍｌのジエチルエ
−テルと１０ｍｌのＨＰＬＣ用の水とが入った分液ロートに移した。水層をエー
テルで２度抽出した。全てのエーテル層を合わせ、ＨＰＬＣグレードの水で１度
だけ抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液はロータリ
ーエバポレーターを用いて蒸発乾固した。生成物を、移動相として８０％ヘキサ
ン／２０％酢酸エチルによるシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ）を用
いて単離した。生成物の構造をＮＭＲにより確認した。

【００７１】（ｄ）トリメチルアミンによるアミン化攪拌バーおよびバルブトップ付きの１オンスのＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ
ボトルに、ステップ（ｃ）の生成物の蒸留ＴＨＦ（６ｇ）溶液を入れた。内容物
をドライアイスで冷却した。トリメチルアミンガスを溶液に通気させた。内容物
を室温まで温め、室温で６５時間攪拌した。ボトルの出口を開けてＮ_２でよく掃
流した。内容物を１００ｍｌの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーター
を用いて蒸発乾固した。無水ヘキサン（３ｍｌ）を加え、混合液をリストシェー
カーで１５分間振った。上澄液をデカントし、ヘキサン抽出を３回繰返した。洗
浄された生成物を乾燥した。生成物を１３ｍｇだけ得た。生成物の構造をＮＭＲ
により確認した。

【００７２】ステップ６（ｄ）の生成物は、次の構造を有するものとして決定された：

【００７３】

【化８】

【００７４】遊離速度データ合成の幾つかが実施例で示されている種々のプロドラッグからミソプロストー
ルのインビトロ遊離速度データが得られ、表１に示す。

【００７５】

【表１】

【００７６】表１に記載された遊離速度セットは、４ｍｌの０．００１Ｎ塩酸＋１．５ｍｌ
のアセトニトリル＋０．１〜０．８ｍｇ基質／ｍｌを含んだ０．５ｍｌアセトニ
トリル中で測定された。速度データは、通常、変換レベル０％と２５％との間で
得た。反応はＨＰＬＣでモニタし、ミソプロストールの出現を調べた。

【００７７】実施例７Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ（商標）ＰＥＧ３５００と１−イソプロピルイソブチル
クロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フェニル］エタン−ミソプロストー
ル系とのカップリング５０ｍｌ丸底フラスコ中の実施例１（ｃ）の生成物（０．３６７ｇ、０．５６
５ミリモル）を、２ｍｌ乾燥ＤＭＦ中攪拌バーにより攪拌した。混合後、０．４
９４５ｇのＳｈｅａｒｗａｔｅｒ（商標）ＰＥＧ３５００分子量のアミノ末端Ｐ
ＥＧを加えた。次にジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｇ、０．５６５ミ
リモル）および２ｍｌＤＭＦ、次いでヨウ化カリウム（０．０９４ｇ、０．５６
５ミリモル）を加えて攪拌した。その溶液を３５℃に加熱した。

【００７８】反応をＴＬＣによりモニタし、実施例１（ｃ）の生成物の消失を調べた。該反
応は、全部で６８時間進行させた。

【００７９】次にＤＭＦを真空ラインで留去し、残っている生成物をＴＨＦに溶かし、１μ
ｍのフィルターを通して濾過した。次に所望の生成物を、ヘキサンで５回沈殿を
繰返して除き、モノマー不純物を除いた。

【００８０】沈殿したポリマーを一晩乾燥し、ＰＥＧ基とミソプロストール系とのカップリ
ングを、ＮＭＲおよび分子量分析により確認した。

【００８１】実施例７の生成物に関する遊離速度データは表２に示す。

【００８２】実施例８Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ（商標）ＰＥＧ１０，０００と１−イソプロピルイソブ
チルクロロシリル−２−［（ｐ−クロロメチル）フェニル］エタン−ミソプロス
トール系とのカップリングより多量のＤＭＦ（全部で１４ｍｌ）以外、実施例７に記載されたとおり、Ｓ
ｈｅａｒｗａｔｅｒ（商標）ＰＥＧ１０，０００を実施例１（ｃ）の生成物に加
えた。

【００８３】沈殿したポリマーを一晩乾燥し、ＰＥＧ基とミソプロストール系とのカップリ
ングを、ＮＭＲおよび分子量分析により確認した。

【００８４】実施例８の生成物に関する遊離データは下表に示す。

【００８５】

【表２】

【００８６】表２に記載された遊離速度は、７５０μｌのｐＨ１．４緩衝液と１００μｌの
試験液（２ｍｇ基質／ｍｌ）とをバイアルに混合することにより測定された。該
バイアルを振り、種々の間隔で１００μｌの溶液を取り、ミソプロストールの出
現をＨＰＬＣによりモニタした。

【００８７】表２は、ｐＨ１．４において、ＰＥＧなしの薬物送達系に対してＰＥＧを含む
薬物送達系のそれぞれの速度を比較する。ｐＨ４．０以上の実施例のいずれにお
いてもミソプロストロールは検出できなかった。

【００８８】ｐＨ１．４におけるＰＥＧを含む送達系は、ＰＥＧ無しの系と比較してミソプ
ロストールの遊離速度を低下させる。さらに、低分子量ＰＥＧ系（３，５００の
分子量ＰＥＧ）は、高分子量ＰＥＧ−ミソプロストール系（１０，０００分子量
）よりも有意に遅い遊離速度を示した。

【００８９】本発明の他の変更および修正は、当業者にとって明らかであろう。本発明は、
特許請求の範囲に記載された以外は限定されない。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年６月２２日（２００１．６．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】の基である請求項１１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者フエントン，リツキー・エルアメリカ合衆国、イリノイ・62234、コリンズビル、バンカー・ヒル・414 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA44 MA01 MA04 NA14 ZA68 4H049 VN01 VP01 VQ36 VR23 VR41 VU06 VU09 VW02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３の化合物であって、式中Ｒ^１およ
びＲ^２が、独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アリール基、アラルキル基、アルカリール基または親水基であり、Ｒ^３が親
水基であり、ＡＷが薬剤ＡＷＨの共有結合体であり、ここでＷは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ
またはエノラート基であり、前記薬剤ＡＷＨが、プロスタグランジン類、プロス
タサイクリン類、胃の抗分泌性薬剤、抗菌剤、前動態的薬剤、細胞保護薬剤およ
び消化性潰瘍の治療薬または予防薬から成る群から選ばれる化合物。
【請求項２】該親水基が、非中性であるか、またはポリオールを含んで成
る請求項１に記載の化合物。
【請求項３】該親水基が、非中性である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^３が、少なくとも１種の第四級アンモニウム塩またはポリ
オールを含む基であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立してアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリールまたはポリオ
ールである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^３が、少なくとも１種の第四級アンモニウム塩を含む基で
あり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アラルキルまたはアルカリールである請求項４に記載の化
合物。
【請求項６】Ｒ^３が、少なくとも２種の第四級アンモニウム塩および少な
くとも２種のＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２基を含有する基である請求項５に記載の化合物
。
【請求項７】該化合物が、１種以上の薬剤ＡＷを含む請求項６に記載の化
合物。
【請求項８】Ｒ^３が、式−Ｌ−（ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^６）^＋Ｘ⁻の基であり、式中Ｘ⁻が、ハロゲンイオンまたは任意の製薬的に許容し得るアニオンであり
、Ｌが、二官能性アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、ポリオール、
または式（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎの基であり、Ａｒが、二官能性アリール基またはシクロアルキル基であり、ｍが、０から３
までの整数であり、ｎが、０から２までの整数であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立
してアルキル、アルケニル、アルキニルまたはポリオールであり、Ｒ^６が、アル
キル、アルケニル、アルキニル、ポリオールまたは式−Ｂ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−
Ｌ−ＳｉＲ^１Ｒ^２ＷＡＸ⁻の基であり、 −Ｂ−が、二官能性アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、ポリオー
ル、または式（ＣＨ_２）_ｊ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｋの基であり、ｊが、０から３までの整数であり、ｋが、０から３までの整数である請求項６
に記載の化合物。
【請求項９】ＬまたはＢが、ポリオールである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】該ポリオールが、ポリエチレングリコールである請求項９
に記載の化合物。
【請求項１１】該親水基が、ポリオールを含む請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】該ポリオールが、ポリエチレングリコールである請求項１
１に記載の化合物。
【請求項１３】該ポリオールが、式Ｒ^８（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｋＲ^９を有し、式中Ｒ^８が、アルコキシ、アミノ、水酸基または水素基であり
、Ｒ^９が、アルコキシ、アミノまたは水酸基であり、ｋが、１から１００の範囲
の整数である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】ｋが、１０から５０の範囲の整数である請求項１３に記載
の化合物。
【請求項１５】式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３の化合物を調製する方法であっ
て、式中Ｒ^１およびＲ^２が、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリールまたは親水基であり、Ｒ^３が
、親水基であり、ＡＷが、薬剤ＡＷＨの共有結合体であり、ここでＷが、Ｏ、Ｎ
Ｈ、Ｓまたはエノラート基であり、（ａ）薬剤ＡＷＨを、Ｙが、ハロ、またはアルキル−、ハロアルキル−、アリ
ール−、アルカリール−、アラルキル−、またはハロアリール−スルホン酸エス
テルであり、Ｒ^７が、ハロ基で置換された式ＹＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７の化合物と反応
させて、式ＡＷ−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^７の化合物を形成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を、少なくとも１種のアミノ基またはポリオー
ルを含む化合物と反応させて、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３がポリオールを含む式ＡＷ
−ＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３の化合物を生産する、ステップとを含む方法。
【請求項１６】該ポリオールが、ポリエチレングリコールである請求項１
５に記載の方法。
【請求項１７】少なくとも１種のアミノ基を含有する化合物が、第三級ア
ミンを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】Ｒ^３が、式−Ｌ−（ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^６）^＋Ｘ⁻の基であり、
式中Ｘ⁻が、ハロゲンイオンまたは任意の製薬的に許容し得るアニオンであり、
Ｌが、二官能性アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、ポリオール、または
式（ＣＨ_２）_ｍ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎの基であり、Ａｒが、二官能性アリールま
たはシクロアルキル基であり、ｍが、０から３までの整数であり、ｎが、０から
２までの整数であり、少なくとも１種の第三級アミノ基を含む化合物が、式Ｚ（
ＮＲ^４Ｒ^５）_ｐを有し、式中Ｒ^４およびＲ^５が、独立してアルキル、アルケニル
、アルキニルまたはポリオールであり、Ｒ^６が、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ポリオールまたは式−Ｂ−（ＮＲ^４Ｒ^５）^＋−Ｌ−ＳｉＲ^１Ｒ^２ＷＡＸ ⁻ の基であり、−Ｂ−が、二官能性アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポ
リオール、または式（ＣＨ_２）_ｊ−Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｋの基であり、ｊが、０か
ら３までの整数であり、ｋが、０から３までの整数である請求項１７に記載の方
法。
【請求項１９】ＬまたはＢが、ポリオールを含んで成る請求項１８に記載
の方法。
【請求項２０】Ｒ^３が、ポリオールを含んで成る請求項１５に記載の方法
。
【請求項２１】Ｒ^７が、式：【化１】の基である請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】ポリオールを含有する化合物が、アミノ置換ポリオールで
ある請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】少なくとも１種のアミノ基を含有する化合物が、２０個以
下の炭素原子を含むアルキルアミンである請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２４】さらに、変換したポリオールと反応させてアミン置換ポリ
オールを提供するステップを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】該アミン置換ポリオールが、式Ｒ^８（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２）_ｋＮＨ_２で表され、式中Ｒ^８が、アルコキシ基、アミノ基、水酸基
または水素基であり、ｋが１から１００の範囲の整数である請求項２４に記載の
方法。
【請求項２６】ポリオールを含有する化合物が、非修飾ポリオールである
請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２７】さらに、該非修飾ポリオールを変換して変換ポリオールを
生産するステップを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】該変換ポリオールを、第三級アミンと反応させるステップ
を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】薬剤ＡＷＨが、プロスタグランジンまたはプロスタサイク
リンである請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】該プロスタグランジンが、ミソプロストールである請求項
２９に記載の方法。
【請求項３１】請求項１に記載の化合物を、胃潰瘍を患うヒトに投与する
ことを含む胃潰瘍の治療法。
【請求項３２】請求項１に記載の化合物を、ヒトに投与することを含む胃
潰瘍の予防法。