JPWO2019189867A1 - ビスイミノビオチン化合物の薬物送達用の用途 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの強力な相互作用を利用し、結合力が調整された改変型ビスビオチンとストレプトアビジンを利用した医薬への利用が知られている。
イミノビオチン(下記式2で表される)は改変型ビオチンの一つであり、ビオチンの環状ウレア構造が環状グアニジンとなった化合物である。イミノビオチンはストレプトアビジンとの結合力を調整できる構造として用いられ、さらに一般式3で表されるビスイミノビオチン化合物が、プレターゲティング医薬に利用可能な構造として知られている(特許文献1)。
現在までに、一般式3で表されるビスイミノビオチン化合物のスペーサーVに結合する側鎖Wにはポリエチレングリコールやアミド結合を有するものがあり、その末端には蛍光化合物や薬剤の有効成分としての化合物を結合するためのアミンやカルボン酸を有するものが報告されている。しかしこれらの末端に蛍光化合物などを付ける際に、反応性の高い官能基を保護し、後から脱保護する必要があった。
本発明の技術課題は、ビスイミノビオチン部分と薬剤や蛍光化合物を簡便に結合するための構造を有する、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用として有用なビスイミノビオチン化合物を提供することにある。
クリック反応の中でアルキンとアジド基を反応させトリアゾールを形成するヒュスゲン環化は最も用いられる反応の一つである。ビスイミノビオチン末端にアルキンやアジド基を有した化合物を合成することで、煩雑な保護基の着脱なしで側鎖の末端を簡便に修飾することが可能になると考えた。
本発明者は、以上の点に基づいて本発明にかかるビスイミノビオチン化合物の分子構造を得て本発明を完成した。
本発明にかかるビスイミノビオチン化合物は、下記一般式9で表されることを特徴とする。
但し、以下の化合物10−24及び化合物10−25は、上記一般式9で示されるビスイミノビオチン化合物から除かれる。
上記一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物に薬物を結合させて得られる、薬物結合ビスイミノビオチン化合物は、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達剤としての使用することができる。
上記一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物を用いる、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達方法は、薬物送達用基材に薬物を結合させること、該薬物が結合した薬物送達用基材を前記ストレプトアビジンで標識化された物質に結合させて、該薬物送達用基材を介して前記ストレプトアビジンで標識化された物質に該薬物を結合すること、を含み、
前記薬物送達用基材が、上記一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物である、ことを特徴とする。
上記一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物は、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用の薬物送達剤の製造方法における、薬物送達用基材として使用することができる。
上記一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物を用いる、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用の薬物送達剤の製造方法は、一般式9で表されるビスイミノビオチン化合物に官能基Jを利用して薬物を結合させること、を含むことを特徴とする。
薬物としては、生物活性物質又は蛍光化合物を用いることができる。
式7、式8のYとして、生物活性物質や蛍光化合物などの薬物を用いることができる。式8の化合物はその分子構造から、前述の式4や式5と同様に、プレターゲッティングや標的探索に利用可能である。
クリック反応で頻繁に利用されるヒュスゲン環化反応は官能基選択的に起こることから、上記の反応における式6や式7の他の部分に保護基などの修飾を必要としない。そのため合成の最後に二つの分子を結合させることが可能となる。さらにビスイミノビオチン部分を共構造とし、アルキン構造とアジド基を入れ替えた化合物でも同様に反応できることから、化合物に合わせた柔軟な合成が可能となる。
よって、式8の薬物送達剤の有効成分として有用なビスイミノビオチン化合物を合成するためには、薬物送達用基材としての式6のような化合物が必要となる。
以下、本発明について詳細に説明する。
薬物送達用基材として有用なビスイミノビオチン化合物は、以下の一般式9で表される。
但し、以下の化合物10−24及び化合物10−25は、上記一般式9で示されるビスイミノビオチン化合物から除かれる。
EのA、D及びGと結合する部分としては、窒素原子、炭素原子、アミド基、ベンゼン環またはヘテロ環(例えばフラン環、ピリミジン環、ピロール環、ピリジン環など)を好ましく用いることができる。
A、D及びEが有する環構造や置換基は、本発明の目的効果が得られる範囲において選択することができる。
A、D及びEからなる部分としては、Aがa1−a2−a3−a4からなり、Dがd1−d2−d3−d4からなり、A−E−Dがa1−a2−a3−a4−E−d1−d2−d3−d4で表され、a1、a2、a3、a4、E、d1、d2、d3及びd4がそれぞれ独立して以下の表1の各欄から選択される部分が好ましい。
A−E−Dとしては、以下の表2〜表4の組合せ1〜113から選択される構造が好ましい。
Gとして好ましい連結基として、以下に示す一般式(3−1)〜(3−22)で表される連結基を挙げることができる。
なお、以下の各一般式では、J及びEとの結合位置を示すために、J及びEを表示しているが、GはこのJ及びEを除いた部分である。
Jはクリック反応を行うための官能基である。かかる官能基としては、アジド基、アルキン構造を有する基、テトラジン基、トランス−シクロオクチン基などを挙げることができる。これらの中では、アジド基及びアルキン構造を有する基が好ましく、GのJとの結合部位の構造に応じて選択して用いることができる。
アルキン構造を有する基としては、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルアミノ基等を挙げることができ、これらの基に含まれるアルキニル基としてはエチニル基、プロパギル基等の炭素数2〜3のアルキニル基を挙げることができる。
好ましいアジド基及びアルキン構造を有する基としては、以下の式(4−1)〜(4−10)で表される各基を挙げることができる。なお、下記各式においてGが表示されている位置はGとの結合位置を示す。
Rとしては水素原子を好ましく用いることができる。
A、Dとしては、アルキル鎖もしくは置換基を持つアルキル鎖を有する以下の表6に示す6つの構造から選択された一つの構造であることがさらに好ましい。
誘導化に用いる薬物は、一般式9の官能基Jを利用して一般式9の化合物に結合可能な構造を有し、かつプレターゲティングに利用できる薬物なら特に限定されることはない。薬物としては生物活性物質または蛍光化合物を挙げることができる。
生物活性物質の具体例としては、抗がん剤や中枢神経系用薬、免疫疾患薬、循環器用薬などがあげられる。
また、蛍光化合物の具体例としては、クマリン類縁体やシアニン類縁体、ローダミン類縁体、フルオレセイン類縁体などがあげられる。
薬物送達剤は、一般式9で表される化合物に加えて、製剤用の担体、賦形剤、溶媒等の希釈剤等を含んでもよい。 薬物送達剤によって、ヒトを含む動物等の生体内、または生体外にあるストレプトアビジンで標識化された物質あるいは部位への薬物の送達が可能となる。
一般式15で表されるアミンと一般式16で表されるカルボン酸との縮合により一般式17のアミドを形成することができる。
また、一般式9の構造中のEとGのアミド結合またはエステル結合は一般式17と18の縮合により形成することができる。
縮合反応で使用される溶剤としては、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼンの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いることができる。
溶媒として好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いる。
溶媒としてより好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサンを単一溶媒として用いる。
溶媒としてさらに好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランを単一溶媒として用いる。
縮合剤として好ましくは、カルボジイミド系縮合剤、ベンゾトリアゾール系縮合剤、トリアゾール系縮合剤、ウロニウム型縮合剤の何れか一つを用いる。
縮合剤としてより好ましくは、カルボジイミド系縮合剤、ベンゾトリアゾール系縮合剤、ウロニウム型縮合剤の何れか一つを用いる。
縮合剤としてさらに好ましくは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩の何れか一つを用いる。
カルボン酸の活性化に、好ましくは、酸ハロゲン化物、コハク酸エステル、活性エステルの少なくとも1種を用いる。
カルボン酸の活性化に、より好ましくは、酸塩化物、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステルの少なくとも1種を用いる。
カルボン酸の活性化に、さらに好ましくは、酸塩化物、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルの少なくとも1種を用いる。
添加剤として好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いる。
添加剤としてより好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンの何れか一つを用いる。
添加剤としてさらに好ましくは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いる。
縮合反応の反応温度は、−78℃以上150℃以下、好ましくは、0℃以上150℃以下、更に好ましくは0℃以上50以下の範囲から選択することができる。
縮合反応の反応基質濃度としては0.001 mol/Lから無溶媒の範囲、好ましくは、0.01 mol/Lから10 mol/Lの範囲から選択することができる。
縮合反応の反応時間は1分から100時間の範囲、さらに好ましくは30分から24時間の範囲から選択することができる。
縮合反応の精製には、結晶化、ろ過洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー等を用いることができる。
好ましい精製方法として、結晶化、ろ過洗浄及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーの少なくとも1種を用いる。
一般式14のGとKの間の結合は以下の反応により形成することができる。
例えば、一般式9’の構造中のJがアルキンの場合には、一般式7で表されるアジドを反応させることで、一般式18で表される構造を形成する。または一般式9’’の構造中のJがアジドの場合には、一般式19で表されるアジドを反応させることで一般式20で表される構造を形成する。(但し、Y、Zはアルキンまたはアジドと結合する生物活性物質や蛍光化合物の構造を表す)
環化反応で使用される溶剤としては、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ノルマル-ブチルアルコール、ターシャリー-ブチルアルコールの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いることができる。
溶剤として好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ノルマル-ブチルアルコール、ターシャリー-ブチルアルコールの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いる。
溶剤としてより好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、水、酢酸、メタノール、エタノール、ターシャリー-ブチルアルコールの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いる。
溶剤としてさらに好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、水、酢酸、エタノール、ターシャリー-ブチルアルコールの何れか一つを用いる。
環化反応で使用される触媒としては、一価の銅塩(例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)など)、二価の銅塩(例えば、塩化銅(II)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)など)、銀塩(塩化銀、臭化銀、ヨウ化銀、酢酸銀など)、ルテニウム塩の何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いることができる。
あるいは触媒を添加せずに環化反応を行ってもよい。
触媒として好ましくは、一価の銅塩、二価の銅塩、銀塩の何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いる。
触媒としてさらに好ましくは、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、硫酸銅(II) の何れか一つを用いる。
環化反応の添加剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウムの何れか一つまたはこれらの2種以上を併用して用いることができる。あるいは、添加剤を添加せずに環化反応を行ってもよい。
添加剤として好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウムの何れか一つを用いる。
添加剤としてさらに好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムを用いる。
環化反応の反応温度は、−78℃以上150℃の範囲、好ましくは、0℃以上100℃以下の範囲、さらに好ましくは0℃以上60℃以下の範囲から選択することができる。
環化反応の反応基質濃度は、0.001 mol/Lから無溶媒の範囲、好ましくは、0.01 mol/Lから10 mol/Lの範囲から選択することができる。
環化反応の反応時間は、1分から168時間の範囲、好ましくは30分から24時間の範囲から選択することができる。
環化反応の精製には、結晶化、ろ過洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィーを用いることができる。
好ましい精製方法として、結晶化、ろ過洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの少なくとも1種を用いる。
HPLC分析は、以下の2条件で分析を行った。
(分析条件A)
・カラム:YMC-Pack ODS-AM 150*6 mm
・流速:1 mL/min.
・カラム温度:40 ℃
・検出波長:254 nm
・移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル
(分析条件B)
・カラム:YMC Triart C18 75*2 mm
・流速:0.3 mL/min.
・カラム温度:35℃
・検出波長:254 nm
・移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル
グラジュエント条件は、例えば0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(12分)35/65と記載するが、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を85%から35%に12分かけて減少させ、そのあと85%に戻す条件を表す。
[実施例1−1]
(ビス(Boc-イミノビオチン)化合物24の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):8.2 (1H, br.t), 8.0 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.75 (2H, t), 7.3-7.7 (12H, m), 5.05 (1H, d), 4.55-4.65 (2H, m), 4.3-4.4 (3H, m), 4.1 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.4-3.5 (4H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.16 (4H, d), 2.95-3.1 (4H, br.t), 2.8-2.9 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.2-2.35 (4H, t), 2.0-2.1 (4H, t), 1.8-2.0 (1H, m), 1.2-1.7 (24H, m), 1.4 (18H, s)
HPLC保持時間(分析条件A);14.7分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(18分)5/95)
(ビスイミノビオチン化合物26の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):10.0 (2H, s), 8.2 (1H, br.t), 8.0 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.75 (2H, t), 7.72-7.3 (15H, m), 5.05 (1H, d), 4.61-4.55 (2H, m), 4.47-4.40 (3H, m), 4.19 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.53-3.43 (4H, m), 3.34-3.22 (2H, m), 3.16 (4H, d), 3.11-2.89 (4H, br.t), 2.82-2.75 (4H, m), 2.61-2.57 (1H, m), 2.30 (4H, t), 2.05 (4H, t), 1.98-1.90 (1H, m), 1.72-1.27 (24H, m)
HPLC保持時間(分析条件A);10.3分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(18分)5/95)
[実施例1−3]
(ビスイミノビオチン-フルオロセイン化合物28の合成)
1H-NMR (DMSO-d6):10.4 (1H, br.s), 10.0 (2H, s), 8.3 (3H, m), 8.1 (1H, d), 8.0 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.75 (2H, t), 7.72-7.3 (15H, m), 7.53 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.22 (3H, m), 6.11 (1H, d), 5.05 (2H, m), 4.61-4.55 (2H, m), 4.47-4.40 (3H, m), 4.19 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.53-3.43 (6H, m), 3.34-3.22 (2H, m), 3.16 (4H, d), 3.11-2.89 (4H, br.t), 2.82-2.75 (4H, m), 2.62-2.57 (3H, m), 2.30 (4H, t), 2.05 (4H, t), 1.98-1.90 (1H, m), 1.72-1.27 (24H, m)
HPLC保持時間(分析条件A);12.6分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(18分)5/95)
(ビス(Boc-イミノビオチン)化合物 30の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):9.97 (2H, s), 8.4 (1H, br.t), 8.0 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, t), 7.65 (3H, d), 4.6-4.5 (2H, m), 4.35-4.25 (2H, m), 4.16 (2H, d), 4.1 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.45-3.35 (3H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 2.95-3.1 (4H, br.q), 2.9-2.75 (4H, m), 2.45-2.2 (4H, t), 2.1-2.0 (4H, t), 1.2-1.7 (24H, m), 1.4 (18H, s)
HPLC保持時間(分析条件A);11.3分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(12分)5/95)
(ビスイミノビオチン化合物31の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):9.99 (2H, s), 8.40 (1H, t), 8.35 (2H, s), 8.09 (1H, s), 7.79 (2H, t), 7.70 (4H, br.s), 7.66 (2H, s), 4.65-4.61 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 4.16 (2H, d), 3.56 (2H, t), 3.45-3.38 (3H, m), 3.27-3.20 (2H, m), 3.06 (4H, q), 2.94-2.73 (4H, m), 2.31 (4H, t), 2.06 (4H, t), 1.71-1.24 (24H, m)
HPLC保持時間(分析条件A);9.68分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(12分)5/95)
(ビス(Boc-イミノビオチン)化合物33の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):9.99 (2H, s), 8.39 (1H, br.t), 8.07 (1H, s), 7.93 (2H, s), 7.77 (2H, t), 7.65 (4H, br.s), 4.53-4.84 (2H, m), 4.27-4.23 (2H, m), 4.17 (2H, d), 3.56 (2H, t), 3.44-3.38 (3H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 3.09-3.01 (4H, br.q), 2.83-2.80 (4H, m), 2.31 (4H, t), 2.05 (4H, t), 1.62-1.42 (20H, m), 1.36 (18H, s)
HPLC保持時間(分析条件B);4.99分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(7分)5/95)
(ビスイミノビオチン化合物34の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):10.00 (2H, s), 8.40 (1H, t), 8.35 (2H, s), 8.07 (1H, s), 7.79 (2H, t), 7.70 (4H, br.s), 7.66 (2H, s), 4.66-4.61 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 4.16 (2H, d), 3.56 (2H, t), 3.45-3.39 (3H, m), 3.27-3.20 (2H, m), 3.05 (4H, q), 2.94-2.73 (4H, m), 2.31 (4H, t), 2.06 (4H, t), 1.71-1.24 (20H, m)
HPLC保持時間(分析条件B);3.76分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(7分)5/95)
(ビス(Boc-イミノビオチン) -アジド化合物36の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):10.0 (2H, s), 8.35 (1H, t), 8.05 (1H, s), 7.93 (2H, s), 7.77 (2H, t), 7.66 (4H, m), 4.55 (2H, m), 4.27 (2H, m), 3.54-3.51 (12H, m), 3.39-3.37 (2H, m), 3.18-3.16 (2H, m), 3.06-3.04 (4H, m), 2.83-2.75 (4H, m), 2.30 (4H, t), 2.05 (4H, t), 1.70-1.41 (22H, m), 1.35 (18H, s)
HPLC保持時間(分析条件B);5.64分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(7分)20/80)
(ビスイミノビオチン-アジド化合物37の合成)
(目的反応生成物の分析値)
1H-NMR (DMSO-d6):10.00 (2H, s), 8.47-8.44 (1H, m), 8.35 (1H, m), 8.21 (2H, m), 8.05 (1H, m), 7.81-7.76 (5H, m), 7.67 (2H, d), 4.66-4.61 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 3.60-3.50 (12H, m), 3.57 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.05 (4H, q), 2.94-2.75 (4H, m), 2.31 (4H, t), 2.06 (4H, t), 1.71-1.24 (22H, m)
HPLC保持時間(分析条件B);4.34分(0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル = 85/15(7分)20/80)
Claims (13)
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載のビスイミノビオチン化合物の、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用基材としての使用。
- 請求項6に記載の薬物結合ビスイミノビオチン化合物の、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用の薬物送達剤としての使用。
- ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達方法であって、薬物送達用基材に薬物を結合させること、該薬物が結合した薬物送達用基材を前記ストレプトアビジンで標識化された物質に結合させて、該薬物送達用基材を介して前記ストレプトアビジンで標識化された物質に該薬物を結合すること、を含み、
前記薬物送達用基材が、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のビスイミノビオチン化合物である、ことを特徴とする薬物送達方法。 - ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用の薬物送達剤の製造方法であって、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のビスイミノビオチン化合物に官能基Jを利用して薬物を結合させること、を含むことを特徴とする、薬物送達剤の製造方法。
- 前記薬物が、生物活性物質又は蛍光化合物である、請求項10に記載の薬物送達用の化合物の製造方法。
- ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用の薬物送達剤の製造方法における、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のビスイミノビオチン化合物の使用。
- 前記薬物が、生物活性物質又は蛍光化合物である、請求項12に記載の使用。
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