ES2215880T3 - Promedicamentos gastro-especificos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula AW - SiR 1 R 2 R 3 Donde R 1 y R 2 son independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alcarilo o un grupo hidrofílico; R 3 es un grupo hidrofílico y AW es la forma de enlace covalente de un fármaco AWH, donde W es 0, NH, S o un grupo enolato y donde dicho fármaco AWH se selecciona entre el grupo constituido por prostaglandinas, prostaciclinas, fármacos antisecretores gástricos, fármacos antimicrobianos, fármacos procinéticos, fármacos citoprotectores y fármacos para tratamiento o prevención de úlceras pépticas, donde R 1 , R 2 o R 3 comprende un poliol.
Description
Promedicamentos
gastro-específicos.
La presente invención se refiere a profármacos de
éter de sililo que contienen, como mínimo, un grupo hidrofílico
basado en el átomo de silicio. Los profármacos se hidrolizan con un
bajo valor del pH, permitiendo así la liberación del fármaco activo
en el margen del pH gástrico. Asimismo, la invención se refiere a un
método de preparación de los profármacos de éter de sililo y a un
método de tratamiento o prevención de las úlceras gástricas con un
profármaco de misoprostol.
Se conoce en esta técnica que los grupos de éter
de trialquilsililo pueden utilizarse en sistemas de entrega de pH
selectivo para moléculas de fármacos, J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
Vol. 10, p. 3043 (1992); J. Pharm. Sci., Vol. 77, p. 116 (1988);
Int. J. Pharm., Vol. 28, p. 1 (1986); J. Pharm. Sci., Vol. 71, p. 1
(1982); Scientia Pharmaceutica, Vol. 43, p. 217 (1975) y JP
8.165.301. En estas referencias, profármacos conteniendo éteres de
trialquilsililo se formaron a partir de grupos que contienen
hidroxilo y se descubrió que sufren una hidrólisis para liberar el
fármaco solamente a bajos valores del pH. Dichos sistemas son de
interés particular para la entrega selectiva de fármacos al
estómago, donde los valores del pH suelen estar dentro del margen de
1 a 4. Cuando cualquier profármaco remanente pasa al intestino,
donde los valores de pH suelen ser de aproximadamente 7, cesa la
liberación del fármaco, evitando así los efectos secundarios
normalmente asociados con la absorción intestinal.
Los éteres de trialquilsililo formados en uno o
más de los grupos hidroxilo de los fármacos en la serie de
prostaglandina son también bien conocidos. En la Patente de los
Estados Unidos núm. 3.965.143, un éter de trietilsililo se forma en
la posición 16 de misoprostol, un fármaco de prostaglandina. En las
patentes de los Estados Unidos números 5.055.604 y 5.075.478 y en el
documento ES 545634, se forma el éter de
11-trietilsililo de misoprostol. La patente de los
Estados Unidos núm. 5.252.763 se refiere a un proceso para obtener
un éter de trialquilsililo, en el que los grupos de alquilo
contienen de 1 a 6 átomos de carbono, en la posición 11 de
misoprostol. Por último, la solicitud de patente PCT nº WO 96/28419
se refiere a un éter de trialquilsililo en la posición 11, en el
que los grupos de alquilo contienen de 1 a 8 átomos de carbono. En
todas las referencias anteriormente mencionadas, los éteres de
trialquilsililo se refieren solamente como intermediarios en la
síntesis de las prostaglandinas. No se hace ninguna sugerencia
respecto a que estos compuestos serían de utilidad como sistemas de
entrega para prostaglandinas o que grupos hidrofílicos sustituyen a
los grupos de alquilo en el éter de trialquilsililo.
Un sistema de entrega polimérico en el que un
fármaco, tal como una prostaglandina, tiene un enlace covalente
mediante un sustituyente del hidroxilo y se libera, de manera
selectiva, con un pH predeterminado según se describe en la
Solicitud de Patente Nº. WO 92/01477; la Patente de los Estados
Unidos Nº. 5.474.767 y Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36,
página 3087-(1993). Los sistemas de entrega de fármaco de pH
selectivo, descritos en estas referencias, comprenden un fármaco con
enlace covalente obtenido mediante reacción con un grupo funcional
de cloruro de sililo sobre el elemento enlazador, formando así un
enlace de éter de sililo sensible a los ácidos y un polímero que
tiene un enlace covalente con la combinación de
enlazador-fármaco. El polímero tiene un enlace
cruzado después del enlace del ligante o, en algunos casos, antes
de producirse el enlace del ligante. En un entorno ácido, los
enlaces del éter de sililo se hidrolizan, permitiendo así que las
moléculas del fármaco se difundan desde la matriz polimérica. Sin
embargo, a diferencia de numerosos profármacos, el fármaco con
enlace polimérico no tiene ninguna naturaleza hidrofílica
importante. No se hace ninguna sugerencia, en estas referencias, a
unir un grupo hidrofílico al
fármaco.
fármaco.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula
AW-SiR^{1}R^{2}R^{3}
en donde R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
alcarilo o un grupo hidrofílico; R^{3} es un grupo hidrofílico y
AW es la forma de enlace covalente de un fármaco AWH, donde W es O,
CO_{2}, NH, S o un grupo de enolato. Por supuesto, cada uno de
los radicales R^{1}, R^{2} o R^{3}, o su totalidad, pueden
contener, de manera independiente, grupos hidrofílicos. El grupo
hidrofílico puede ser no neutro o puede ser un poliol. En una
realización más preferida, el grupo hidrofílico es una amina
terciaria o polietilenglicol. Este compuesto sirve como un
profármaco para el fármaco
AWH.
La presente invención se refiere también a un
método para preparar estos compuestos reaccionando primero el
fármaco AWH con un compuesto de fórmula
YSiR^{1}R^{2}R^{7}
donde Y es un halógeno o un éster de sulfonato de
alquilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo o haloarilo;
R^{1} y R^{2} son como se describieron anteriormente; R^{7}
es un grupo sustituido por un grupo de halógenos. El producto de
esta primera etapa se hace reaccionar con (1) un compuesto que
contenga al menos un grupo amino o (2) un poliol. En una
realización preferida, el producto de la primera etapa se hace
reaccionar con un compuesto que contenga por lo menos una amina
terciaria. En otra realización preferida, el producto de la primera
etapa se hace reaccionar con un poliol de amina sustituida o una
alquilamina de veinte átomos de carbono o menos, que puede hacerse
reaccionar también con un poliol transformado para proporcionar un
poliol de amina sustituida. En otra realización preferida, el
producto de la primera etapa puede hacerse reaccionar con un poliol
no modificado que puede, de manera opcional, transformarse y luego
hacerse reaccionar con una amina terciaria. En una realización
preferida, los polioles de esta invención son polietilenglicol
(PEG).
Esta invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento o prevención de úlceras gástricas
administrando los compuestos del profármaco de esta invención.
Los siguientes términos aquí utilizados están
definidos. El término "THF" indica el disolvente
tetrahidrofurano. El término "DMF" indica el disolvente N,
N-dimetilformamida. El término "mercapto" se
refiere a la mitad molecular sustituyente SH, enlazada a través de
su átomo de azufre a un átomo de carbono sobre un substrato. El
término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo recto o
bifurcado que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. El término
"alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos recto o
bifurcado que contiene de 1 a 20 átomos de carbono y por lo menos
un enlace doble carbono-carbono. El término
"alquinilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos recto o
bifurcado que contiene de 1 a 20 átomos de carbono y por lo menos
un enlace triple carbono-carbono. El término
"cicloalquilo" se refiere a un grupo de alquilo cíclico que
contiene hasta 20 átomos de carbono. El término "arilo" se
refiere a un sustituyente derivado de un compuesto aromático
cíclico que tiene hasta 20 átomos de carbono. El término
"aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un
grupo arilo. El término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo
sustituido por un grupo alquilo. El término "halo" significa un
grupo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "pH" se
refiere a una mitad molecular de fenileno difuncional sustituida en
las posiciones 1 y 4. El término "poliol" se refiere a
compuestos que contienen polihidroxilo, conteniendo 2 o más mitades
moleculares de hidroxilo, preferiblemente en un soporte de carbono
que puede sustituirse por oxígeno. Compuestos de poliol, a modo de
ejemplo no limitador, son glicoles, por ejemplo, etileno
glicol, propilenglicol; poliglicoles, por ejemplo, PEG,
polipropileno glicol y alcoholes polihídricos.
El término "transformación" se refiere a la
reacción mediante la cual un grupo hidroxilo en un poliol ha sido
sustituido por un grupo de salida y el término "poliol
transformado" se refiere a un poliol que se ha hecho reaccionar
de esta manera. Los polioles pueden transformarse mediante reacción
con tosilato, mesilato, triflato u otros métodos bien conocidos en
esta técnica. El término "poliol no modificado" se refiere a un
poliol que no ha sido trans-
formado.
formado.
Los compuestos profármacos de la presente
invención tienen la fórmula general
AW-SiR^{1}R^{2}R^{3}
donde R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
alcarilo o un grupo hidrofílico; R^{3} es un grupo hidrofílico y
AW es la forma de enlace covalente de un fármaco AWH, donde W es O,
CO_{2}, NH, S o un grupo enolato. Cada uno de los radicales
R^{1}, R^{2} o R^{3} o todos ellos juntos pueden contener
independientemente grupos hidrofílicos. El grupo hidrofílico puede
ser no neutro o puede ser un poliol. El enlace
AW-Si en estas moléculas es susceptible de
hidrólisis a bajos valores del pH. La hidrólisis del enlace
AW-Si libera el fármaco AWH desde el profármaco
cuando este último alcanza el entorno de bajo pH del estómago. A la
inversa, cualquier profármaco remanente que pasa al entorno de pH
más alto de los intestinos ya no liberará el fármaco, evitando así
los efectos secundarios normalmente asociados con la liberación
intestinal.
En una realización preferible, los radicales
R^{1}y R^{2} son independientemente alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alcarilo o poliol y R^{3}
es un grupo que comprende por lo menos una sal amónica cuaternaria o
un polietilenglicol, lo que hace de R^{3} un grupo hidrofílico
que es no neutro o un poliol.
Si el radical R^{3} contiene dos, tres o cuatro
grupos amino o grupos de sal amónica cuaternaria, el profármaco
puede contener dos, tres o cuatro grupos AWSiR^{1}R^{2},
respectivamente. Además, más de un tipo de fármaco AW pueden
liberarse desde este sistema de profármacos múltiples. En
condiciones normales, R^{3} será un grupo con la fórmula
-L-(NR^{4}R^{5}R^{6})
\ ^{+} \
X^{-}
\newpage
donde X es un ión haluro o cualquier anión
farmacéuticamente aceptable; L es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo difuncional, un poliol o un grupo con la
fórmula
(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{m}
donde Ar es un grupo arilo o cicloalquilo
difuncional, m es un número entero desde 0 a 3 inclusive y n es un
número entero de 0 a 2 inclusive; R^{4} y R^{5} son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o poliol y R^{6}
es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, poliol o un grupo con la
fórmula
-B-(NR^{4}R^{5})^{+}-L-SiR^{1}R^{2}WA
\
X^{-}
donde B es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo difuncional, un poliol o un grupo con la
fórmula
(CH)
_{j}-Ar-(CH_{2})_{k}
donde j es un número entero desde 0 a 3 inclusive
y k es un número entero desde 0 a 3
inclusive.
El compuesto de esta invención será un dímero si,
en la definición antes mencionada de R^{3}, la elección para
R^{6} es un grupo con la fórmula
-B-(NR^{4}R^{5})^{+}-L-SiR^{1}R^{2}WA
\
X^{-}
Con esta elección para R^{6}, la estructura
dimérica resultante del compuesto será
AWSiR^{1}R^{2}-L-(NR^{4}R^{5})^{+}-B-(NR^{4}R^{5})^{+}-L-SiR^{1}R^{2}WA
\
2X^{-}
Como se indicó anteriormente, en una realización
alternativa, AW puede ser más de un tipo de fármaco.
En una realización más preferible, R^{1} y
R^{2} son alquilo o arilo de forma independiente y R^{3} es un
grupo de la fórmula
Esto representa la elección de L como un grupo
con la fórmula
(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{n}
donde Ar es un grupo
1,4-fenileno, m es 2, n es 1; R^{4}, R^{5} y
R^{6} son todos ellos radicales de metilo y X^{-} es
Cl^{-}.
Los fármacos que contienen hidroxilo, es decir
AOH, son más preferidos para incorporación en el compuesto de esta
invención, especialmente aquéllos en los que la liberación
gástrica, a un valor del pH típico entre 1 y 4, se prefiere sobre la
liberación intestinal o en los que el control de la tasa de
liberación se desea para una acción sistémica. Por ejemplo, los
fármacos para los cuales se prefiere la entrega al estómago
incluyen prostaglandinas y prostaciclinas (p.e., misoprostol,
enisoprost, enprostil, iloprost y arbaprostil) naturales o
sintéticas, cualesquiera fármacos para tratamiento o prevención de
úlceras pépticas, fármacos antisecretorios gástricos, fármacos
antimicrobianos, fármacos procinéticos, fármacos citoprotectores y
similares. Ejemplos de fármacos antimicrobianos son tetraciclina,
metronidazol y eritromicina que pueden utilizarse para la
erradicación de microbios gástricos. El fármaco más preferido para
uso en el profármaco de esta invención es misoprostol.
La presente invención incluye también un método
para la obtención del profármaco haciendo reaccionar primero el
fármaco AWH con un compuesto de fórmula
YSiR^{1}R^{2}R^{7}
donde Y es un halógeno o éster de alquil -
haloalquil - aril - alcaril -aralquil o haloaril - sulfonato;
R^{1} y R^{2}son como se describieron anteriormente; R^{7} es
un grupo sustituido por un grupo de halógeno. El producto de esta
primera etapa se hace reaccionar con: (1) un compuesto que contenga
al menos un grupo amino o (2) un poliol. En una realización
preferida, el producto de la primera etapa se hace reaccionar con
un compuesto que contenga por lo menos una amina terciaria. En otra
realización preferida, el producto de la primera etapa se hace
reaccionar con un poliol amino sustituido o un alquilamina de
veinte átomos de carbono o menos puede hacerse reaccionar también
con un poliol transformado parra obtener un poliol de amina
sustituido. En otra realización preferida, el producto de la primera
etapa puede hacerse reaccionar con un poliol que puede, de manera
opcional, transformarse y luego hacerse reaccionar con una amina
terciaria.
En una realización preferida, los polioles de
esta invención son polietilenglicol (PEG).
En una realización preferida de esta invención,
un fármaco AWH se hace reaccionar primero con un compuesto de la
fórmula
YSiR^{1}R^{2}R^{7}
donde R^{7} des un grupo de la fórmula
-L-X o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{n}X
para formar un compuesto de fórmula
AWSiR^{1}R^{2}R^{7}, donde Y, R^{1}, R^{2} y L son como
se describieron anteriormente y X es un halógeno. Esta primera etapa
empareja el fármaco con un silano sustituido parra formar un éter
de sililo, éster de sililo, amida de sililo, tio-éter de sililo o
éter de
silil-enol.
En una segunda etapa, el producto de éter de
sililo de la primera etapa se hace reaccionar luego con (1) un
compuesto que contenga por lo menos un grupo amino o (2) un
poliol.
En una realización preferida de la segunda etapa,
el compuesto que contiene al menos un grupo amino se representa por
la fórmula Z(NR^{4}R^{5})_{p}, donde R^{4} y
R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o poliol; Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o
poliol y p es 1; o p es 2 y Z es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo difuncional, un poliol, un grupo con la fórmula
(CH_{2})_{j}-Ar-(CH_{2})_{k}
donde j es un número entero desde 0 a 3 inclusive
y k es un número entero desde 0 a 3 inclusive. En esta etapa, un
sustituyente del halógeno en uno de los sustituyentes de sililo se
desplaza por un grupo amino. En una realización preferida, R^{4} y
R^{5} son independientemente alquilo, alquenilo o alquinilo; Z es
alquilo, alquenilo o alquinilo y el sustituyente del halógeno en
uno de los sustituyentes de sililo se desplaza por una amina
terciaria para obtener una sal amónica cuaternaria. El producto
resultante de estas transformaciones será un dímero si p es 2 y Z
es difuncional, es decir, si Z(NR^{4}R^{5}) es una
diamina. En tal caso, la diamina desplazará preferiblemente un
sustituyente de halógeno o sulfonato desde cada una de las dos
moléculas del material de partida del sililo, obteniendo así una
estructura dimérica
simétrica.
Si el anión, X^{-}, obtenido por reacción de
R^{7} con un grupo amino, no es un anión farmacéuticamente
aceptable, puede emplearse cualquiera de los métodos de intercambio
de iones bien conocidos en la técnica para sustituir el anión por
otro que sea farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida de la segunda
etapa, el producto de éter de sililo de la primera etapa se hace
reaccionar con un poliol de amina sustituida que contenga al menos
un grupo amino. En una realización preferible, el poliol es un amino
o diamino polietilenglicol representado por la fórmula
R^{8}(CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2})_{k}NH_{2},
donde R^{8} es un alcoxi, amino, hidroxilo o grupo de hidrógeno y
k es un número entero en el margen de 1 a 100, preferiblemente 10 -
50. Los amino o diamino polietilenglicoles están comercialmente
disponibles a través de Sigma-Aldrich Corp. en St.
Louis, Missouri o a través de Shearwater Polymers Inc. en
Huntsville, Alabama. El sistema de poliol de amino sustituido
resultante será polar como resultado de los grupos hidroxilo en el
poliol, proporcionando así un carácter hidrofílico útil para la
aplicación farmacéutica.
Este sistema de poliol de amina sustituida
resultante puede conseguirse también de otro modo. En lugar de
hacer reaccionar el producto de éter de sililo de la primera etapa
con un poliol de amina sustituida, el producto se hace reaccionar
con una alquilamina de veinte átomos de carbono o menos. La
alquilamina se hace reaccionar luego con un poliol transformado para
obtener el mismo sistema de poliol de amina sustituida resultante
anteriormente descrito. Esta ruta alternativa puede ser
comercialmente ventajosa puesto que los reactivos de poliol no
sustituidos son menos caros que los polioles de amina
sustituida.
En otra realización preferida, el producto de
éter de sililo de la primera etapa puede reaccionar, en cambio, con
un poliol, representado por la fórmula
R^{8}(CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2})R^{9},
en donde R^{8} es tal como se describió anteriormente, R^{9} es
un grupo alcoxi, amino o hidroxilo y k es tal como se describió
anteriormente. Aunque el sistema de poliol resultante puede ser no
neutro, no obstante es polar y tiene un carácter hidrofílico útil
para la aplicación farmacéutica. Como una etapa opcional, el sistema
de poliol resultante puede modificarse todavía más transformando un
grupo hidroxilo en el poliol en un grupo de salida y haciendo
reaccionar el poliol transformado con una amina terciaria de la
fórmula Z(NR^{4}R^{5})_{p}, donde Z, N, R^{4},
R^{5} y p son como se describieron anteriormente.
Un reactivo de cloruro de sililo preferido para
el uso en el método de esta invención puede ser sintetizado en un
proceso de dos etapas. La primera etapa es la introducción de una
mitad molecular de sililo en un sustituyente insaturado sobre un
substrato que también soporta un sustituyente de halógeno reactivo.
Esto es preferible que se realice media hidrosililación catalítica.
Los substratos adecuados para esta reacción incluyen los que tienen
un doble enlace carbono-carbono que pueden soportar
la reacción de hidrosililación así como un sustituyente de halógeno
reactivo, tal como los haluros de 4-vinilbencilo.
El substrato preferido es cloruro de 4-vinilbencilo.
Los silanos preferidos para uso en esta reacción incluyen los
dialquilsilanos o alquilarilsilanos, tales como dimetilsilano,
metiletilsilano, dietilsilano, metilisopropilsilano,
etilisopropilsilano, diisopropilsilano, isobutilisopropilsilano,
isobutilpropilsilano, isobutiletilsilano, isobutilmetilsilano,
propilisobultilsilano, propiletilsilano, propilisobutilsilano,
tert-bultilmetilsilano,
tert-butiletilsilano,
tert-butilfenilsilano,
tert-butilisopropilsilano,
tert-butilisobutilsilano y compuestos similares.
Los silanos más preferidos son diisopropilsilano,
tert-butilmetilsilano y
tert-butilfenilsilano. Catalizadores preferidos
para promocionar la reacción de hidrosililación incluyen una
variedad de catalizadores de platino y rodio, tales como
diviniltetrametildisiloxano de platino y cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (I) ("catalizador de
Wilkinson"). El catalizador preferido es
diviniltetrametildisiloxano de platino. Los disolventes preferidos
para uso en la hidrosililación pueden incluir cualquier disolvente
que disuelva el substrato y que no sufra hidrosililación. Ejemplos
son los disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como tolueno,
cualquiera de los disolventes de xilenos y etilbenceno e
hidrocarburos alifáticos, tales como cualquiera de los pentanos,
hexanos, heptanos, octanos, ciclohexano, ciclopentano y compuestos
similares y sus mezclas. Los disolventes más preferidos son los
toluenos y los xilenos y sus mezclas. La reacción de
hidrosililación se realiza preferiblemente a una temperatura en el
intervalo desde 15ºC a 120ºC y más preferiblemente, desde 50ºC a
80ºC. En una realización preferible, se permite que la reacción se
realice durante un período de 1 a 24 y más preferiblemente desde 5
a 14 horas.
La segunda etapa en la preparación de un material
de partida de cloruro de sililo es la cloración del producto de
silano de la primera etapa. Esto se suele realizar mediante
tratamiento con una solución de gas cloro en un disolvente orgánico.
Disolventes adecuados para esta reacción incluyen los disolventes
halogenados, tales como clorobenceno,
1,2-diclorobenceno, diclorometano, tetraclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tetracloroetileno y
compuestos similares. Disolventes preferidos son diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetraclorometano. El disolvente
más preferido es diclorometano. La cloración se suele realizar por
debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente por debajo de
-20ºC y más preferiblemente, en torno a -78ºC. En una realización
preferible, se permite que la reacción prosiga durante un período
de 10 minutos hasta unas 3 horas. La mezcla de la reacción puede
controlarse utilizando un método analítico capaz de detectar el
nivel del material de partida, producto o ambos a la vez, tal como
una cromatografía de gases. Puede permitirse que la reacción
prosiga hasta que el material de partida esté prácticamente
consumido.
Las etapas de hidrosililación y cloración, en
esta realización preferida, pueden combinarse efectivamente
realizando la hidrosililación bajo las mismas condiciones, pero con
un material de partida de dialquilclorosilano o
alquilarilclorosilano en lugar de un material de partida de
dialquilsilano o alquilarilsilano. Por ejemplo, la hidrosililación
de cloruro de 4-vinilbencilo con un
dialquilclorosilano produce directamente el deseado
1-dialquilclorosilil-2-[4-clorometil)fenil]etano.
En una realización preferida de la presente
invención, el material de partida de cloruro de sililo preferido
está acoplado a la molécula del fármaco. Esta reacción se suele
realizar combinando el fármaco y el cloruro de sililo en un
disolvente. Disolventes adecuados para esta etapa incluyen los
capaces de disolver el fármaco, pero que no sean reactivos ante el
grupo funcional de cloruro de sililo, incluyendo los disolventes
apróticos polares, tales como N, N-dimetilformamida
(DMF), THF, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,2-dimetoxietano y disolventes halogenados, tales
como clorobenceno, 1,2-diclorobenceno,
diclorometano, tetraclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tetracloroetileno y
compuestos similares. Disolventes preferidos son DMF, diclorometano
y THF. El disolvente más preferido es DMF. Un compuesto adicional
puede añadirse como promotor para la reacción de acoplamiento,
normalmente un compuesto que contenga nitrógeno. Entre los
promotores preferidos se incluye imidazol y
4-dimetilaminopiridina. El promotor más preferido es
imidazol. Esta reacción debe realizarse preferiblemente a una
temperatura en el intervalo desde 15ºC a 100ºC y más
preferiblemente, desde 20ºC a 40ºC. En otra realización preferible,
se permite que la reacción prosiga durante un período de 1 a 18
horas aproximadamente. El progreso de la reacción puede seguirse
utilizando un método capaz de detectar el nivel del material de
partida, producto o ambos a la vez, tal como una cromatografía de
capa delgada o cromatografía de líquidos. Puede permitirse que la
reacción prosiga hasta que el material de partida esté
prácticamente consumido.
En otra realización preferible, el producto
acoplado anteriormente descrito se hace reaccionar luego con
cualquiera de lo siguiente: (1) una amina terciaria, (2) un poliol
de amina sustituida, (3) una alquilamina seguida por un poliol
transformado o (4) un poliol no modificado, que puede, de manera
opcional, transformarse y luego hacerse reaccionar con una amina
terciaria. Cualquiera de estas cuatro reacciones se suele realizar
combinando el producto acoplado y la amina o poliol en un
disolvente. Disolventes adecuados para esta etapa incluyen los
disolventes apróticos polares tales como THF, DMF,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,2-dimetoxietano y compuestos similares. Los
disolventes preferidos son DMF y THF. El disolvente más preferido
es THF. En una realización preferible, esta reacción se realiza a
una temperatura en el intervalo desde 15ºC a 75ºC y más
preferiblemente, desde 20ºC a 40ºC. En otra realización preferible,
se permite que la reacción prosiga durante un período de 10 horas a
3 días y más preferiblemente, de 18 horas a 2 días.
Si el producto acoplado se hace reaccionar con
compuestos que contengan un poliol, entonces puede añadirse un
catalizador al disolvente. Los catalizadores recomendados incluyen,
sin limitación, yoduro de potasio, yoduro de sodio y tetrabutil
amonio. Es preferible que el catalizador se añada bajo condiciones
de temperatura que varíen desde la temperatura ambiente a
100ºC.
Si se requiere la transformación del poliol, uno
de los grupos hidroxilo en el poliol no modificado puede
transformarse en un grupo de salida mediante la reacción con
tosilato, mesilato o triflato o mediante otro método bien conocido
en la técnica. La reacción se realiza bajo condiciones de
temperatura que varían desde la temperatura ambiente a 100ºC. El
poliol transformado puede hacerse reaccionar luego con un grupo
amino de una alquilamina o una amina terciaria según se describió
anteriormente.
La reacción del producto del fármaco acoplado con
los polioles o sus derivados da lugar a un sistema de entrega del
fármaco con una tasa de liberación notablemente más lenta. La tasa
de liberación puede controlarse también mediante el tamaño del
poliol, con los polioles de mayor peso molecular dando lugar a
tasas de liberación más rápidas. Los polioles biocompatibles, tales
como PEGs, ofrecen otras ventajas por cuanto que son solubles en
disolventes acuosos y orgánicos y son no tóxicos, no inmunogénicos y
fácilmente excretados. Los PEGs están comercialmente disponibles en
varios pesos moleculares desde fuentes tales como
Sigma-Aldrich Corp. en St. Louis, Missouri o a
través de Shearwater Polymers Inc., en Huntsville, Alabama.
Otra realización de la presente invención se
refiere al método de tratar o impedir úlceras gástricas mediante la
administración del profármaco de la presente invención. El
ingrediente activo en esta invención puede ser cualquier sustancia
que sea deseada para administración mediante liberación selectiva
en un entorno ácido, tal como un fármaco, un inhibidor de secuestro
o un ligando para la complejación de metales. En cada caso, un
ingrediente activo adecuado será aquél que forme un enlace covalente
sensible al pH con un compuesto de sililo. El ingrediente activo se
sustituye por un grupo hidroxilo, carboxilato, amino, mercapto o
carbonilo enolizable, que es capaz de funcionar con un compuesto de
sililo para formar un enlace covalente. En una realización
preferible, el ingrediente activo es un grupo de hidroxilo que
contenga material biológicamente activo, por ejemplo, un fármaco,
previsto para su administración oral, especialmente aquéllos en los
que la liberación gástrica, a un valor del pH típico entre 1 y 6,
es preferida a la liberación intestinal o en donde se desea el
control de la tasa de liberación para una acción sistémica. Por
ejemplo, los fármacos para los cuales la entrega al estómago es
preferida incluyen prostaglandinas y prostaciclinas (p.e.,
misoprostol, enisoprost, enprostil, iloprost y arbaprostil),
naturales o sintéticas, cualesquiera otros fármacos para
tratamiento o prevención de las úlceras pépticas, fármacos
antisecretorios gástricos, fármacos antimicrobianos, fármacos
procinbéticos, fármacos citoprotectores y compuestos similares. Los
fármacos de prostaglandinas preferidos, que pueden proporcionarse
por el profármaco de esta invención, son los descritos en la
Solicitud de Patente PCT Nº. WO 92/01477, cuyo contenido se
incorpora a la presente por referencia. Ejemplos de fármacos
antimicrobianos incluyen tetraciclina, metronidazol y eritromicina,
que pueden usarse para la erradicación de microbios gástricos. El
fármaco más preferido para la entrega por el profármaco de esta
invención es misoprostol.
La cantidad preferida de profármaco a
administrarse es una cantidad que es suficiente para prevenir,
curar o tratar una condición durante un período de tiempo deseado
para el que el sistema de entrega de esta invención ha de
administrarse y dicha cantidad se refiere aquí como "una cantidad
efectiva". Como bien se conoce, especialmente en la profesión
médica, las cantidades efectivas de agentes medicinales varían con
el agente particular usado, la condición de que se trata y la tasa
a la que se elimina del cuerpo la composición que contiene el
agente medicinal, variando también con el sujeto en el que se
utiliza y el peso corporal de ese sujeto. Una cantidad efectiva es
aquélla que en una composición de esta invención proporciona una
cantidad suficiente del ingrediente activo para obtener la
actividad requerida del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto
tratado durante el período de tiempo deseado y puede ser menor que
la cantidad normalmente utilizada.
En tanto que se suelen conocer las cantidades de
ingredientes activos particulares que son adecuadas para tratar
condiciones particulares, es relativamente fácil de formular una
serie de profármacos que contengan una gama de dichos ingredientes
activos para determinar la cantidad efectiva de dicho ingrediente
activo para un profármaco particular. Sobre la base de una lectura
de la descripción de la presente y de los siguientes ejemplos, está
dentro de los conocimientos de esta técnica seleccionar una
cantidad de cualquier ingrediente activo particular y formar un
profármaco, tal como aquí se describe, para entregar una cantidad
efectiva de dicho ingrediente activo sin una experimentación
indebida. Aunque no puede establecerse la cantidad efectiva para
todos los ingredientes activos, las composiciones típicas de esta
invención pueden contener aproximadamente 1 micrograma hasta 1
gramo de ingrediente activo por dosis administrada. En una
realización más preferible, una composición de esta invención puede
contener 1 microgramo a 250 miligramos por dosis.
Los ejemplos siguientes están previstos a modo de
ilustración de algunas realizaciones preferidas de la invención y
no implican ninguna limitación de la misma.
Bajo una atmósfera de N_{2}, se cargó un matraz
de fondo redondo de 250 ml con cloruro de
p-vinilbencilo (31 g, 0,20 mol), diisopropilsilano
(24 g, 0,20 moles); diviniltetrametildisiloxano de platino (solución
al 2,3% en xileno, 14 g) y 25 g de tolueno. Después de agitar
durante 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla de la reacción
fue calentada a 70ºC y agitada durante 14 horas. Después de eliminar
el tolueno mediante evaporación giratoria, el residuo del producto
fue redisuelto en hexano y filtrado. Después de eliminar el hexano,
el producto fue purificado mediante elusión del gel de sílice con
hexano. Se obtuvo un producto puro a partir del eluente de hexano
(40 g, 71%). ^{1}H y ^{13}C NMR y la espectrometría de masa
confirmaron la estructura del producto hidrosililado.
El producto puro de la parte (a) (30 g) fue
disuelto en 25 ml de diclorometano y enfriado a -78ºC. Una solución
de gas cloro en diclorometano fue lentamente añadida a la solución a
-78ºC hasta que la totalidad del silano fue convertida al 1-
diisopropilclorosilil-2-[(p-clorometil)fenil]etano.
La reacción fue controlada mediante cromatografía de gases. Tan
pronto como terminó la reacción, el gas cloro fue eliminado
efectuando un barrido de la solución con gas N_{2}. El producto
obtenido, después de la eliminación del disolvente de
diclorometano, tenía una pureza superior al 95%.
Se disolvió misoprostol (0,5 g, 1,3 mol) en 2 ml
de DMF seco y luego se añadió una solución de imidazol (0,175 g,
2,0 mmol) en DMF (2 ml). A continuación se añadió
1-diisopropilclorosilil-2-[(p-clorometil)fenil]etano
(452 mg, 1,5 mmol) y la mezcla de la reacción fue agitada a la
temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la cromatografía
de sílice utilizando hexano al 20% en acetato de etilo como
eluente, el producto acoplado fue aislado del eluente (0,51 g,
60%).
En un matraz de Fischer-Porter
se disolvieron 70 mg del producto de la etapa (c) en THF (10 ml) y
luego se añadió trimetilamina anhidra (aprox. 200 mg) a la
temperatura de hielo seco y se agitó la reacción a la temperatura
ambiente durante 24 horas. El producto cuaternizado puro (80 mg)
fue aislado por evaporación de THF. El producto fue purificado
disolviendo en diclorometano (10 ml) y precipitando el producto de
la solución mediante la adición de éter de dietilo
(0,5-1 ml). El TLC del producto purificado final no
mostraba ningún misoprostol libre. La estructura fue confirmada
mediante la espectrometría de masa FAB (calc. 673.5102, obs.
673.5146), ^{29}Si (12 ppm); ^{1}h Y ^{13}C NMR.
El producto obtenido en 1(d) fue
determinado que tiene la estructura siguiente:
Se cargó un matraz de
Fischer-Porter de 1 oz. con tolueno seco (4,82 g),
isopropilisobutilclorosilano (2,5 g, 0,0152 mol), cloruro de
p-vinilbencilo (2,32 g, 0,0152 mol) y (1,47 g de
solución al 2,3% en xileno) - diviniltetrametildisiloxano de
platino. La reacción fue calentada durante 8 horas a 100ºC. Después
de la eliminación del disolvente, el producto fue almacenado en
tolueno seco. El rendimiento fue del 72%.
A un frasco de 3 ml, bajo una atmósfera de argón,
fue añadido misoprostol (0,4 g, 1,046 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,141 g, 1,15 mmol) y
diclorometano (1,0 g). A continuación, se añadió el producto
procedente de la etapa (a) (0,398 g, 1,25 mmol) en 1,8 g de
diclorometano. La mezcla de la reacción fue agitada durante 20 horas
a temperatura ambiente y diluida luego con diclorometano (50 ml) y
lavada con agua (20 ml). El producto fue aislado mediante
cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexano al 20% en
acetato de etilo como un eluente.
En un matraz de Fischer-Porter,
el producto procedente de la etapa (b) (70 mg) fue disuelto en THF
(8 ml) y luego se añadió trimetilamina (3 g) a -78ºC. La mezcla de
la reacción fue calentada a la temperatura ambiente y agitada
durante 3 días. Después de eliminar THF, el residuo fue lavado con
hexano para suprimir las impurezas. El producto fue caracterizado
por espectrometría de masa de alta resolución (calc. 669.4293,
observado 669.4273) y caracterizado también por ^{1}H, ^{13}C y
^{29}Si NMR (14,5 ppm).
El producto procedente de la etapa 2 (c) fue
determinado como teniendo la estructura siguiente:
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, el
producto procedente del Ejemplo 1(c) (0,049 g, 0,075 mmol) y
octildimetilamina (240 mg, 10 eq.) fueron agitados durante 4 días
en 2 ml THF. El producto deseado fue aislado mediante precipitación
con hexano (4 ml).
El producto de este ejemplo fue determinado como
teniendo la estructura siguiente:
A un matraz de fondo redondo de 100 ml de 3
cuellos, provisto de una varilla de agitación, condensador enfriado
por agua y adaptador de entrada de N_{2} se añadió
tert-butilfenildiclorosilano (64,3 mmol) y éter de
dietilo seco (30 g). La solución fue enfriada con un baño de hielo
y purgada con N_{2}. Se añadió hidruro de
litio-aluminio (128,6 mmol) y la mezcla fue agitada
a 0ºC durante 30 minutos, permitiendo luego su calentamiento a la
temperatura ambiente y siendo después agitada durante 1,5 horas
adicionales. A continuación se permitió a la mezcla un reflujo a
44ºC bajo una purga de N_{2} durante 42 horas. La mezcla de
reacción fue recocida después de transferirla a un matraz de fondo
redondo de 250 ml de tres cuellos, provisto de una varilla
agitadora, un embudo de adición y un adaptador de entrada de
N_{2}. La mezcla fue enfriada a 0ºC con un baño de hielo bajo una
atmósfera de N_{2}, se añadió lentamente agua (14,5 ml) a través
de un embudo de adición y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se
añadió lentamente una solución de NaOH al 15% (14,5 ml) desde un
embudo de adición y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se
añadió lentamente agua adicional (43,2 ml) desde un embudo de
adición y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura
ambiente y fue agitada durante 2 horas mientras que el color de la
reacción cambió de gris a blanco. Los sólidos fueron filtrados
utilizando un embudo de frita de vidrio medio y lavada bien con
éter de dietilo. El filtrado fue extraído con solución de NaCl
acuosa saturada y luego secada con sulfato de magnesio. Los
disolventes fueron eliminados por evaporación giratoria y el
residuo secado en un conducto de vacío. El rendimiento fue del
95%.
En una caja seca, un matraz de
Fischer-Porter de 3 onzas, provisto de una varilla
agitadora y una parte superior de válvula, fue cargado con
butilfenilsilano terciario (preparado en la etapa (a), 30,4 mmol),
cloruro de pn-vinilbencilo (30,4 mmol) y tolueno
destilado (17,77 g). Se añadió el catalizador de Wilkinson
(clorotris(trifenilfosfina) de rodio (I), 0,018 g) y el
matraz fue colocado en un baño de aceite a 50ºC y calentado durante
21 horas. El producto fue purificado utilizando una columna de gel
de sílice (de 230-400 mallas) con hexano como
eluente. Se necesitaron dos pasadas a través del gel de sílice para
obtener una pureza del 95% según se mide por cromatografía de gases
y NMR.
Un matraz de fondo redondo de 100 ml sellado con
un precinto de suba y conteniendo una varilla agitadora fue
cargado con el producto preparado en la etapa (b) (9,6 mmol).
Mientras se realizaba la purga con N_{2}, se añadió diclorometano
anhidro (60 ml). A continuación, la solución fue enfriada con un
baño de acetona-hielo seco. Se preparó una solución
de cloro condensando cloro en un matraz de
Fischer-Porter a la temperatura del hielo seco y
añadiendo diclorometano anhidro (1 ml CH_{2}Cl_{2} por 0,1 g
Cl_{2}). La solución de cloro fue añadida a la solución de silano
mediante una jeringuilla en pequeñas porciones, mientras se
controlaba el progreso de la reacción mediante cromatografía de
gases. La adición continuó hasta que todo el silano inicial se
convirtió al cloro. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la
solución a temperatura ambiente para eliminar el cloro en exceso. A
continuación, la solución fue colocada en una caja seca y se
eliminó diclorometano mediante una línea de vacío. La solución fue
filtrada y almacenada en un frasco de ámbar.
A un frasco en una caja con guantes, que contenía
una varilla agitadora, fue añadida una solución de misoprostol
(1,046 mmol) en DMF (3,8 g), imidazol (2,04 mmol) y DMF anhidro
adicional (3,8 g). La mezcla fue agitada para disolver los
reactivos. El producto preparado en la etapa (c) (1,255 mmol) fue
añadido y la mezcla fue agitada durante 96 horas. Se añadió
metano-anhidro (3,5 mmol) y se agitó la mezcla
durante la noche. El material del frasco fue luego transferido a un
embudo separador de 125 ml y extraído con agua (grado HPLC, 25 ml)
y éter de dietilo (30 ml). La capa acuosa fue extraída dos veces
con éter de dietilo (30 ml). La totalidad de las capas de éter
fueron combinadas y extraídas con solución de NaCl acuosa saturada.
La fase orgánica resultante fue secada con sulfato de magnesio y
evaporada hasta sequedad. El producto deseado fue aislado
utilizando una columna de gel de sílice (230-400
mallas) con acetato de etilo al 20% en hexano como la fase
móvil.
Un matraz de Fischer-Porter de
una onza, con una varilla agitadora, fue cargado con el producto
procedente de la etapa (d) (0,214 mmol) y DMF anhidro (9 g). Se
añadió una solución de trimetilamina en DMF anhidro (0,19 M, 2,26
ml, 2 eq). El material fue precintado y el contenido agitado a la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue transferida a
un matraz de fondo redondo de 100 ml con una varilla agitadora y
secado en una línea de vacío durante la noche para eliminar DMF.
El producto de la etapa 4(e) fue
determinado como teniendo la estructura siguiente:
A un matraz de fondo redondo de 500 ml de tres
cuellos, con una varilla agitadora, embudo de adición y adaptador
de entrada de N_{2} fue añadido, en una caja seca,
diclorometilsilano (86,9 mmol). El matraz fue retirado de la caja
seca y bajo una purga de N_{2}, el silano fue enfriado a 0ºC con
un baño de hielo. Utilizando una cánula, el
tert-butilitio (solución 1,7 M en pentano, 51 ml)
fue transferido al embudo de adición. La solución de
tert-butilitio fue añadida por goteo al silano
mientras se agitaba a 0ºC. A continuación, se permitió que la
mezcla se calentara lentamente y se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de la reacción fue analizada extrayendo
una pequeña muestra utilizando agua y éter de dietilo, secando y
obteniendo un espectro NMR, que demostraba que la reacción estaba
completa.
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250
ml, equipado con una varilla agitadora, fue cargado con alambre de
litio finamente cortado (en aceite mineral, con aproximadamente 1%
de sodio, 0,2 moles) y éter de dietilo (87 g) en una caja seca. A
continuación, el matraz fue provisto de un embudo de adición, un
condensador enfriado por agua y un adaptador de entrada de argón.
En un matraz grande se pesó
4-bromo-N,N-dimetilanilina
(86,9 mmol) y éter de dietilo (17,4 g). La solución resultante fue
colocada en un embudo de adición. El matraz fue enjuagado con éter
de dietilo adicional (12,6 g) que fue también añadido al embudo de
adición. El matraz fue retirado de la caja seca. Mientras se
purgaba el matraz con argón y con la correspondiente agitación, se
añadió lentamente la solución de anilina a la mezcla de litio-éter.
La mezcla fue agitada durante 30 minutos después de terminar la
adición y luego fue objeto de reflujo (44ºC) durante 2,5 horas,
enfriada y transferida a un embudo de adición. El contenido del
embudo de adición fue añadido, por goteo, al
tert-butilmetilclorosilano (preparado en al etapa
(a)) a 0ºC. Se permitió a la mezcla de la reacción calentarse
lentamente a la temperatura ambiente y luego se agitó a dicha
temperatura durante la noche. La mezcla de la reacción fue vertida
en NH_{4}Cl acuoso saturado (300 ml) que había sido enfriado con
hielo en un embudo separador de 500 ml. El contenido fue sacudido a
fondo y dejado separar. Se eliminó la capa de éter y se puso aparte.
La capa acuosa fue extractada dos veces más con porciones de 200 ml
de éter. Todas las capas de éter fueron combinadas y extractadas
una vez con solución de NaCl acuosa saturada. A continuación, la
capa de éter fue secada con sulfato de magnesio. El agente secador
fue eliminado por filtración, evaporado a sequedad y secado en una
línea de vacío. El producto sólido de color pardo verdoso fue
disuelto en éter de dietilo, tratado con 1 g de carbón decolorante
y agitado a 30-35ºC. Después de la filtración para
eliminar el carbón, el filtrado fue evaporado a sequedad utilizando
un evaporador giratorio. El residuo fue redisuelto en etanol (150
ml) y colocado en un vaso de precipitados de 600 ml con una varilla
agitadora. Se añadió lentamente agua (50 ml) desde un embudo
separador, haciendo que el producto se precipitara desde la
solución. El producto fue recogido y redisuelto en etanol y se
repitió la precipitación con agua. El producto limpio fue disuelto
en éter de dietilo (100 ml) y extraído con solución de NaCl
saturada. La capa de éter fue secada con sulfato de magnesio. El
agente secador fue eliminado por filtración seguida por eliminación
del disolvente mediante evaporación en un evaporador giratorio y
luego, el residuo fue secado en una línea de vacío. El producto
blanco fue analizado mediante NMR, GC y espectrometría de gasas y
determinado como siendo
1-(tert-butilmetilsilil)-4-(dimetilamino)benceno.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, provisto
de una varilla agitadora, se colocó el producto preparado en la
etapa (b) (2,26 mmol) y 5% Pd/C (seco, 96 mg, 0,02 eq) y el matraz
se colocó en una caja seca. Se añadió tolueno destilado (3 g) y el
contenido fue agitado para una buena mezcla. Se añadió por goteo
cloruro de acetilo (2,26 mmol). La reacción fue rápida y terminó en
unos minutos. La mezcla fue filtrada para eliminar el catalizador
utilizando un embudo de frita de vidrio medio. El filtrado fue
evaporado en una línea de vacío y analizado por NMR y espectrometría
de masas, lo que confirmó la producción de
1-(tert-butilmetilclorosilil)-4-(dimetilamino)benceno.
Misoprostol (1,046 mmol) fue pesado en un frasco
con una varilla agitadora y dicho frasco se colocó en una caja
seca. Se añadió imidazol (2,04 mmol) y DMF anhidro (3,8 g) y la
mezcla fue agitada para disolver el contenido. En un frasco separado
se pesaron el clorosilano preparado en la etapa (c) (1,26 mmol) y
DMF anhidro (2 g). Esta solución fue añadida a la solución en el
primer frasco, y fue lavado el segundo frasco con DMF anhidro (1,8
g), que fue también añadido al primer frasco. La mezcla de la
reacción fue agitada a temperatura ambiente en una caja seca.
Transcurridas 23,5 horas, el contenido fue transferido a un embudo
separador de 125 ml y extraído con agua de calidad HPLC (25 ml) y
éter de dietilo. La capa acuosa fue extraída dos veces con éter de
dietilo (25 ml). Todas las capas de éter fueron combinadas y
extraídas una vez con solución de NaCl acuosa saturada. La capa de
éter fue secada con sulfato de magnesio y evaporada a sequedad
utilizando un evaporador giratorio. El producto deseado fue aislado
utilizando un Waters Delta prep. 4000 (2 columnas 40 x 200 mm) y
hexano de HPLC al 80%/acetato de etilo HPLC al 20% como la fase
móvil. Se utilizaron NMR y la espectrometría de masas para verificar
la estructura del producto.
Un matraz de Fischer-Porter de 1
onza, con una varilla agitadora, fue cargado con el producto
preparado en la etapa (d) (0,851 mmol) y DMF anhidro (6 ml). Se
añadió yoduro de metilo (1,702 mmol) y el frasco fue precintado y
agitado a la temperatura ambiente durante 3 días. A continuación,
el contenido fue transferido a un matraz de fondo redondo de 50 ml
con una varilla agitadora y secado en una línea de vacío.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, con
varilla agitadora, fue colocado el producto preparado en la etapa
(e) (0,887 mmol), acetona seca (65 ml) y cloruro de plata (8,87
mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla fue filtrada utilizando un embudo de frita de
vidrio medio y el filtrado evaporado a sequedad utilizando un
evaporador giratorio. Algunos sólidos todavía permanecían en el
residuo, que fue disuelto en metanol anhidro (25 ml), agitado
durante 30 minutos y filtrado con un embudo de frita de vidrio fino.
El filtrado fue evaporado a sequedad utilizando un evaporador
giratorio y secado en una línea de vacío. El residuo fue disuelto
en 2 ml de éter de dietilo y precipitado mediante la adición de
hexano anhidro (1 ml). Esta precipitación fue repetida dos veces y
luego el producto fue disuelto en éter, evaporado a sequedad y
secado en una línea de vacío durante la noche. La estructura del
producto fue confirmada por NMR y espectrometría de masas.
El producto de la etapa 5(f) fue
determinado como teniendo la estructura siguiente:
Un matraz Fischer-Porter de 3
onzas, provisto de una varilla agitadora y una parte superior de
válvula, fue colocado en una caja seca y cargado con cloruro de p-
vinilbencilo (16,38 mmol), isobutilisopropilclorosilano (16,38 mmol)
y tolueno destilado (5,2 g) y agitado hasta buena mezcla. Se añadió
diviniltetrametildisiloxano de platino (2-3% de
complejo de platino en xileno, 1,59 g). El reactor fue precintado,
retirado de la caja seca y colocado en un baño de aceite a 100ºC y
calentado durante 7 horas. A continuación, el reactor fue colocado
de nuevo en la caja seca. Se añadió carbono decolorante a la
solución, que fue agitada durante 30 minutos y luego filtrada a
través de celita en un embudo de frita de vidrio fino. El filtrado
fue evaporado en una línea de vacío y la estructura del producto
fue confirmada por NMR.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml en una
caja seca fueron pesados misoprostol (1,76 mmol) y DMF anhidro (3
g). Se añadió una solución de imidazol (2,64 mmol) en DMF anhidro
(2 g), seguida por una solución de clorotrietilsilano (1,76 mmol) en
DMF anhidro (2,6 g). La mezcla fue agitada a la temperatura
ambiente durante 3,5 horas y luego retirada de la caja seca y el
material fue transferido a un embudo separador con 20 ml de agua
HPLC y 20 ml de éter de dietilo. La capa acuosa fue extraída dos
veces con éter. Todas las capas de éter fueron combinadas y
extraídas con dos porciones de 40 ml de agua de calidad HPLC. La
capa de éter fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y el
filtrado evaporado a sequedad utilizando un evaporador giratorio. El
producto deseado fue aislado utilizando una columna de sílice
(230-400 mallas) con hexano HPLC al 80%/acetato de
etilo HPLC al 20% como la fase móvil. La estructura del producto fue
confirmada por NMR.
En un frasco con una varilla agitadora fue pesado
el producto preparado en la etapa (b) (0,403 mmol). El frasco fue
colocado en una caja seca. Se añadieron imidazol (0,605 mmol) y
diclorometano anhidro (0,369 g). Los contenidos fueron agitados
hasta disolverse. El elemento enlazador de silano preparado en la
etapa (a) (0,403 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada a la
temperatura ambiente durante 102 horas y luego retirada de la caja
seca y el material transferido a un embudo separador con 10 ml de
éter de dietilo y 10 ml de agua HPLC. La capa acuosa fue extraída
dos veces con éter de dietilo (10 ml). Todas las capas de éter
fueron combinadas y extraídas una vez con agua de calidad HPLC. La
capa de éter fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y filtrado
evaporado a sequedad utilizando un evaporador giratorio. El residuo
fue redisuelto con THF destilado (11 g), se añadió HCl 0,1 N (2 ml)
y la mezcla fue agitada durante 75 minutos y el material
transferido a un embudo separador con 10 ml de éter de dietilo y 10
ml de agua HPLC. La capa acuosa fue extraída dos veces con éter.
Todas las capas de éter fueron combinadas y extraídas una vez con
agua de calidad HPLC. La capa de éter fue secada con substrato de
magnesio, filtrada y el filtrado evaporado a sequedad utilizando un
evaporador giratorio. El producto fue aislado utilizando una columna
de gel de sílice (230-400 mallas) con hexano al
80%/acetato de etilo al 20% como fase móvil. La estructura del
producto fue confirmada por NMR.
Un matraz de Fischer-Porter de 1
onza, provisto de una varilla agitadora y una parte superior de
válvula fue cargado con una solución del producto procedente de la
etapa (c) en THF destilado (6 g). El contenido fue enfriado con
hielo seco. Se hizo burbujear a través de la solución gas de
trimetilamina. Se permitió que el contenido se calentara a la
temperatura ambiente y agitado a dicha temperatura durante 65 horas.
El matraz fue ventilado y purgado bien con N_{2}. El contenido
fue transferido a un matraz de fondo redondo de 100 ml y evaporado
a sequedad utilizando un evaporador giratorio. Se añadió hexano
anhidro (3 ml) y la mezcla sacudida en sacudidor de muñeca durante
15 minutos. Fue decantado el supernatante y se repitió la extracción
de hexano tres veces. El producto limpio fue secado. Solamente se
obtuvieron 3 mg de producto. La estructura del producto fue
confirmada por NMR.
El producto de la etapa 6(d) fue
determinado como teniendo la siguiente estructura:
Los datos de la tasa de liberación in
vitro de misoprostol de varios profármacos, algunas de cuyas
síntesis se ilustran en los ejemplos, se obtuvieron y se presentaron
en la Tabla 1.
Las tasas de liberación indicadas en la Tabla 1
fueron determinadas en 4 ml de solución 0,001 N de HCl acuoso + 1,5
ml de acetonitrilo + 0,5 ml de 0,1-0,8 mg de
substrato/ l acetonitrilo. Los datos de tasas de liberación se
obtuvieron normalmente entre niveles de conversión de 0 y 25%. La
reacción fue controlada por HPLC estudiando la apariencia de
misoprostol.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, el
producto procedente del Ejemplo 1(c) (0,367 g, 0,565 mmol)
fue agitado en 2 ml de DMF seco con una varilla agitadora. Después
de la mezcla, se añadió 0,4945 g de Shearwater^{TM} 3500 MW de PEG
aminoterminado. A continuación, se añadió y agitó
diisopropiletilamina (0,083 g, 0,565 mmol) y 2 ml de DMF, seguido
por yoduro de potasio (0,094 g, 0,565 mmol). La solución fue
calentada a 35ºC.
La reacción fue controlada por TLC estudiando la
desaparición del producto del Ejemplo 1(c). Se permitió que
la reacción prosiguiera durante un total de 68 horas.
A continuación, se eliminó el DMF mediante una
línea de vacío y el producto restante fue disuelto en THF y
filtrado a través de un filtro de 1 \mum. El producto deseado fue
luego retirado mediante precipitación repetida con hexano cinco
veces para eliminar las impurezas monoméricas.
El polímero precipitado fue secado durante la
noche y el acoplamiento del grupo PEG al sistema misoprostol fue
confirmado por NMR y análisis del peso molecular.
Los datos de las tasas de liberación para el
producto del Ejemplo 7 se indican en la Tabla 2.
Se añadió Shearwater^{TM} PEG10.000 al producto
del Ejemplo 1(c) según se describe en el Ejemplo 7, excepto
con mayor cantidad de DMF (14 ml en total).
El polímero precipitado fue secado durante la
noche y el acoplamiento del grupo PEG al sistema de misoprostol fue
confirmado por NMR y análisis del peso molecular.
Los datos de liberación para el producto del
Ejemplo 8 se indican a continuación.
Las tasas de liberación indicadas en la Tabla 2
fueron determinadas mezclando 750 \mul de solución tampón de pH
1,4 y 100 \mul de la solución de ensayo (2 mg substrato/ml) en un
frasco. El frasco fue sacudido y a diversos intervalos, se
eliminaron 100 \mul de la solución y se controló por HPLC para la
aparición de misoprostol.
En la Tabla 2 se comparan las tasas respectivas
de sistemas de administración de fármaco que comprenden PEG con las
de los sistemas que no lo tienen, a un pH de 1,4. No fue detectable
ninguna liberación de misoprostol en cualquiera de los ejemplos en
pH>4,0.
Los sistemas de entrega, incluyendo PEG a pH 1,4,
bajan notablemente la tasa de liberación de misoprostol en
comparación con los sistemas sin PEG. Asimismo, los sistemas PEG de
peso molecular más bajo (3.500 mw PEG) mostraron una tasa de
liberación significativamente más lenta que la de los sistemas de
PEG-misoprostol más grandes (10.000 mw - peso
molecular).
Otras variaciones y modificaciones de esta
invención serán evidentes para los expertos en esta técnica. Esta
invención no está limitada excepto en la forma estipulada en las
reivindicaciones.
Claims (28)
1. Compuesto de la fórmula
AW-SiR^{1}R^{2}R^{3}
Donde R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
alcarilo o un grupo hidrofílico; R^{3} es un grupo hidrofílico y
AW es la forma de enlace covalente de un fármaco AWH, donde W es 0,
NH, S o un grupo enolato y donde dicho fármaco AWH se selecciona
entre el grupo constituido por prostaglandinas, prostaciclinas,
fármacos antisecretores gástricos, fármacos antimicrobianos,
fármacos procinéticos, fármacos citoprotectores y fármacos para
tratamiento o prevención de úlceras pépticas, donde R^{1},
R^{2} o R^{3} comprende un
poliol.
poliol.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{3} es un grupo que contiene al menos una sal amónica
cuaternaria y R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o alcarilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde
R^{2} es un grupo que contiene al menos dos sales amónicas
cuaternarias y al menos dos grupos
AW-SiR^{1}R^{2}.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
el compuesto comprende más de un tipo de fármaco AW.
5. Compuesto según la reivindicación 3, donde
R^{3} es un grupo con la fórmula:
-L-
(NR^{4}R^{5}R^{6})^{+} \
X^{-}
donde X^{-} es un ión haluro o cualquier anión
farmacéuticamente aceptable; L es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo disfuncional, un poliol o un grupo con la
fórmula
(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{m}
donde Ar es un grupo arilo o cicloalquilo
disfuncional, m es un número entero desde 0 a 3 inclusive y n es un
número entero desde 0 a 3 inclusive; R^{4} y R^{5} son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o poliol y R^{6}
es alquilo, alquenilo, alquinilo, poliol o un grupo con la
fórmula
-B-
(NR^{4}R^{5})^{+}-L-SiR^{1}R^{2}WA \
X^{-}
donde -B- es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo difuncional, un poliol o un grupo con la
fórmula
(CH_{2})_{j}-Ar-(CH_{2})_{k}
donde j es un número entero desde 0 a 3 inclusive
y k es un número entero desde 0 a 3
inclusive.
6. Compuesto según la reivindicación 5, donde L o
B es un poliol.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que
el poliol es polietilenglicol.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el poliol es polietilenglicol.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el poliol tiene la fórmula
R^{8}(CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2})_{k}R^{9},
donde R^{8} es un grupo alcoxi, amino-hidroxilo o
hidrógeno y R^{9} es un grupo alcoxi, amino o hidroxilo y k es un
número entero en el margen de 1 a 100.
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde k
es un número entero en el margen de 10 a 50.
11. Método para preparar un compuesto de la
fórmula
AW-SiR^{1}R^{2}R^{3}
donde R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
alcarilo o un grupo hidrofílico; R^{3} es un grupo hidrofílico y
AW es la forma de un enlace covalente de un fármaco AWH, donde W es
O, NH, S o un grupo enolato, comprendiendo dicho método las etapas
de:
- (a)
- reaccionar el fármaco AWH con un compuesto de fórmula
YSiR^{1}R^{2}R^{7}
- donde Y es halógeno o un éster de sulfonato de alquilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo o haloarilo y R^{7} es sustituido por un grupo de halógeno para formar un compuesto de fórmula AWSiR^{1}R^{2}R^{7} y
- (b)
- reaccionar un producto de la etapa (a) con un compuesto que contenga al menos un grupo amino o un poliol para obtener el compuesto de fórmula AW-SiR^{1}R^{2}R^{3};
donde R^{1}, R^{2} o R^{3} comprende un
poliol.
12. Método según la reivindicación 11, en el que
el poliol es polietilenglicol.
13. Método según la reivindicación 12, en el que
el compuesto que contiene al menos un grupo amino contiene una amina
terciaria.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
R^{3}es un grupo con la fórmula
-L-
(NR^{4}R^{5}R^{6})^{+} \
X^{-}
donde X^{-} es un ión haluro o cualquier anión
farmacéuticamente aceptable y L es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo difuncional, un poliol o un grupo con la
fórmula
(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{m}
donde Ar es un grupo arilo o cicloalquilo
difuncional, m es un número entero desde 0 a 3 inclusive, n es un
número entero desde 0 a 2 inclusive y el compuesto que contiene al
menos un grupo amino terciario tiene la fórmula
\hbox{Z(NR ^{4} R ^{5} ) _{p} ,} donde
R^{4} y R^{5} son independientemente alquilo, alquenilo,
alquinilo o poliol y R^{6} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
poliol o un grupo con la
fórmula-B-
(NR^{4}R^{5})^{+}-L-SiR^{1}R^{2}WA \
X^{-}
donde -B- es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo o poliol difuncional o un grupo con la
fórmula
(CH_{2})_{j}-Ar-(CH_{2})_{k}
donde j es un número entero desde 0 a 3 inclusive
y k es un número entero desde 0 a 3
inclusive.
15. Método según la reivindicación 14, en el que
L o B comprende un poliol.
16. Método según la reivindicación 11, donde
R^{3} comprende un poliol.
17. Método según la reivindicación 11, en el que
R^{7} es un grupo de fórmula
18. Método según la reivindicación 16 ó 17, en el
que el compuesto que contiene un poliol es un poliol de amina
sustituida.
19. Método según la reivindicación 16 ó 17, en el
que el compuesto que contiene al menos un grupo amino es una
alquilamina que comprende veinte carbonos o menos.
20. Método según la reivindicación 19, que
comprende también una etapa de reaccionar con un poliol transformado
para obtener un poliol de amina sustituida.
21. Método según la reivindicación 20, en el que
el poliol de amina sustituida está representado por la fórmula
R^{8}
(CH_{2}CH_{2}O-CH2CH_{2})_{k}NH2
Donde R^{8} es un grupo alcoxi, amino,
hidroxilo o hidrógeno y k es un número entero en el margen de 1 a
100.
22. Método según la reivindicación 16 ó 17, en el
que el compuesto que contiene un poliol es un poliol no
modificado.
23. Método según la reivindicación 22, que
comprende una etapa de transformar el poliol no modificado para
obtener un poliol transformado.
24. Método según la reivindicación 23, que
comprende una etapa de reaccionar el poliol transformado con una
amina terciaria.
25. Método según la reivindicación 11, en el que
el fármaco AWH es una prostaglandina o una prostaciclina.
26. Método según la reivindicación 25, en el que
la prostaglandina es misoprostol.
27. Método de tratamiento para úlceras gástricas
que comprende la administración del compuesto de la reivindicación
1 a un paciente humano que sufra de dicha enfermedad.
28. Métodos para prevención de úlceras gástricas
que comprende la administración del compuesto según la
reivindicación 1 a un paciente humano.
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