ES2261646T3 - Derivados de ciclodextrina 2-alquilada: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular inducido por farmacos. - Google Patents
Derivados de ciclodextrina 2-alquilada: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular inducido por farmacos.Info
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Abstract
Un derivado de ciclodextrina 2-alquilada que tiene la fórmula general 1 donde m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8; R es (CH2)p-fenileno-(CH2)q, alquileno(C1-6), ó (CH2)r-S- alquileno(C1-4), de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH; p y r son, independientemente, 1-4; q es 0-4; X es COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-H u OH; s es 1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando m+n es igual a 7, n es 1 y X es OH, R no puede ser 2-metil-1, 2-etanodiilo, 2, 2-dimetil- 1, 2-etanodiilo, 2-hidroxi-1, 3-propanodiilo ó 2-hidroxi-2- metil-1, 3-propanodiilo.
Description
Derivados de ciclodextrina
2-alquilada: agentes de inversión del bloqueo
neuromuscular inducido por fármacos.
La invención se refiere a derivados de
ciclodextrina 2-alquilada, a su utilización para la
preparación de un medicamento para invertir el bloqueo neuromuscular
inducido por fármacos, y a un kit (estuche de equipo) para
proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión.
Durante la administración de anestesia se
utiliza rutinariamente un agente de bloqueo neuromuscular (NMBA,
llamado también relajante muscular) para facilitar la intubación
endotraqueal y permitir el acceso quirúrgico a las cavidades
corporales, en particular el abdomen y el tórax, sin peligro de
movimiento muscular voluntario o reflejo. Los agentes NMBA se
utilizan también en el cuidado de pacientes en estado crítico
sometidos a terapia intensiva, para facilitar su conformidad con la
ventilación mecánica cuando la sedación y analgesia solas han
mostrado ser inadecuadas, y para prevenir los movimientos musculares
violentos que van asociados a tratamiento de terapia
electroconvulsiva.
Basándose en sus mecanismos de acción, los
agentes NMBA se dividen en dos categorías. despolarizantes y no
despolarizantes. Los agentes de bloqueo neuromuscular
despolarizantes se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChRs) en las juntas neuromusculares de una forma similar a la del
neurotransmisor endógeno acetilcolina. Estimulan la apertura inicial
del canal de iones, produciendo contracciones conocidas como
fasciculaciones. Sin embargo, dado que estos fármacos son degradados
solo con relativa lentitud por enzimas colinesterasa, comparado con
la rapidísima hidrólisis de acetilcolina por las
acetilcolinesterasas, se unen durante un período mucho más largo
que la acetilcolina, causando una persistente despolimerización de
la placa final y de aquí el bloqueo neuromuscular. La succinilcolina
(suxametonium) es el ejemplo más conocido de un agente NMBA
despolarizante.
Agentes de bloqueo neuromuscular
no-despolarizantes compiten con acetilcolina para la
unión a nAChRs del músculo, pero a diferencia de los NMBA
despolarizantes, no activan el canal. Bloquean la activación del
canal por acetilcolina y de aquí que prevengan la despolarización de
la membrana celular, y como resultado, el músculo quedará flácido.
La mayoría de los agentes NMBA utilizados en clínica pertenecen a la
categoría de no-despolarizantes. Estos incluyen
tubocurarina, atracurium, (cis)atracurium, mivacurium,
pancuroniumn vecuronium, rocuronium y rapacuronium (Org. 9787).
Al final de una cirugía o de un período de
cuidados intensivos, frecuentemente se administra al paciente un
agente de inversión de NMBAs para favorecer la recuperación de la
función muscular. Los agentes de inversión más comúnmente utilizados
son inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), tales como
neoestigmina, edrofonium y piridostigmina. Dado que el mecanismo de
acción de estos fármacos es incrementar el nivel de acetilcolina en
la junta neuromuscular por inhibición de la degradación de
acetilcolina, no son adecuados para inversión de los agentes NMBA
despolarizantes tales como succinilcolina. La utilización de
inhibidores AChE como agentes de inversión conduce a problemas de
selectividad, ya que la neurotransmisión a todas las sinapsis (tanto
somáticas como autonómicas) en que se implica el neurotrasmisor
acetilcolina queda potenciado por estos agentes. Esta
no-selectividad puede conducir a muchos efectos
secundarios debido a la activación no-selectiva de
receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos, los cuales
incluyen bradicardia, hipotensión, salivación incrementada, náuseas,
vómitos, dolores intestinales, diarrea y broncoconstricción. Por
tanto en la práctica, estos agentes se pueden utilizar solamente
después o junto con la administración de atropina (o glicopirrolato)
para antagonizar los efectos muscarínicos de acetilcolina en los
receptores muscarínicos en las juntas de neuroefector parasimpático
autonómico (por ejemplo el corazón). La utilización de un
antagonista de receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR), tal
como atropina, causa una serie de efectos secundarios, por ejemplo
taquicardia, boca seca, visión borrosa, dificultades para vaciar la
vejiga y además puede afectar a la conducción cardíaca.
Otro problema con los agentes anticolesterasa es
que debe haber una actividad neuromuscular residual presente
(>10% de actividad de contracción) para permitir la recuperación
rápida de la función neuromuscular. En ocasiones, ya sea debido a la
hipersensibilidad del paciente o a una sobredosis accidental, la
administración de los agentes NMBA puede ser causa de un bloqueo
completo y prolongado de la función neuromuscular ("bloqueo
profundo"). Actualmente, no existe un tratamiento fiable para
invertir el "bloqueo profundo". Los intentos de superar un
"bloqueo profundo" con altas dosis de inhibidores de AChE
tienen el riesgo de inducir una "crisis colinérgica", que da
lugar a un amplio abanico de síntomas relacionados con la
estimulación potenciada de receptores nicotínicos y
muscarínicos.
muscarínicos.
En la solicitud de Patente internacional WO
01/12202 (AKZO Nobel N.V.) se describe la utilización de quelantes o
secuestrantes químicos como agentes de inversión. Están descritos
quelantes químicos capaces de formar un complejo
invitado-huésped para la manufactura de un
medicamento para la inversión del bloqueo neuromuscular inducido por
fármacos. La utilización de quelantes químicos como agentes de
inversión para agentes NMBA tiene la ventaja de que estos son
eficaces en invertir la acción de agentes NMBA tanto despolarizantes
como no despolarizantes. Su empleo no aumenta el nivel de
acetilcolina y por tanto producen menos efectos secundarios y
ninguno asociado con la estimulación de receptores muscarínicos y
nicotínicos vistos con los agentes AChE de inversión. Además, no hay
necesidad para uso combinado de un inhibidor de AChE y un
antagonista mAChR (por ejemplo atropina), pudiendo emplearse los
quelantes químicos con seguridad para la inversión del "bloqueo
profundo". Entre los ejemplos de tales quelantes químicos, como
se describe en WO 01/12202, se han seleccionado varias clases de
compuestos orgánicos, la mayoría cíclicos que son conocidos por su
capacidad para formar complejos de inclusión con varios compuestos
orgánicos, en solución acuosa, por ejemplo oligosacáridos cíclicos,
ciclofanos, péptidos cíclicos, calixarenos, éteres corona y éteres
aza corona.
Las ciclodextrinas
una clase de moléculas cíclicas que
contienen seis o más unidades de
\alpha-D-glucopiranosa unidas en
posiciones 1,4 por uniones \alpha como en la amilosa, y derivados
de las mismas, están identificada en WO 01/12202 como
particularmente útiles en la inversión de muchos de los agentes de
bloqueo neuromuscular utilizados comúnmente, o relajantes
musculares, tales como rocuronium, pancuronium, vecuronium,
rapacuronium, mivacurium, atracurium, (cis)atracurium,
succinilcolina y
tubocurarina.
Se ha encontrado ahora que los derivados de
ciclodextrina 2-alquilada que tienen la fórmula
general I
donde m es 0-7 y n
es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es
(CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q},
alquileno(C_{1-6}), ó
(CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}),
de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3
grupos OH,
p y r son, independientemente,
1-4
q es 0-4
X es COOH, SO_{2}OH,
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H
u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
son muy activos in vivo en la inversión
de la acción de agentes de bloqueo neuromuscular.
El término fenileno tal como se utiliza en la
definición de la fórmula 1 se refiera a un radical bivalente de
benceno cuyas valencias libres pueden estar en posición orto
(1,2-fenileno), meta (1,3-fenileno)
o para (1,4-fenileno) una respecto a otra. El
término (alquileno(C_{1-6}) significa un
radical carbonado bivalente de cadena lineal que contiene
1-6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno
(1,2-etanodiilo), propileno
(1-metil-1,2-etanodiilo),
2-metil-1,2-etanodiilo,
2,2-dimetil-1,2-atanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
1,5-pentanodiilo y
1,6-hexanodiilo.
El término
alquileno(C_{1-4}) tal como se utiliza en
la definición de la fórmula 1 se refiere a un radical carbonado
bivalente de cadena lineal que contiene 1-4 átomos
de carbono, tal como metileno, etileno
(1,2-etanodiilo), propileno
(1-metil-1,2-etanodiilo),
2-metil-1,2-etanodiilo,
2,2-dimetil-1,2-etanodiilo
y 1,3-propanodiilo.
Los compuestos de la fórmula 1 en los que n+m es
7 son derivados de \beta-ciclodextrina, los de n+m
igual a 8 son derivados de
\gamma-ciclodextrina.
Los preferidos son los derivados de
ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1 en los que X
es COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Más preferidos son los derivados de
\gamma-ciclodextrina 2-alquilada
de fórmula 1 donde n es 8, R es
(CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q},
p es 1, q es 0 y X es COOH.
En el contexto de la presente invención, el
término bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se refiere a la
acción de agentes del bloqueo neuromuscular utilizado en
clínica.
No se señala una determinada protección para los
compuestos según la fórmula 1 donde m+n=7, n es 1, X es OH y R es
2-metil-1,2-etanodiilo,
2,2-dimetil-1,2-etanodiilo,
2-hidroxi-1,3-propanodiilo
o
2-hidroxi-2-metil-1,3-propanodiilo.
Estos derivados de \beta-ciclodextrina según la
Fórmula 1 están descritos por Lindberg, B, y col.(Carbohidrate
Research, 1991, 222, 113-119) en un estudio de
síntesis sin mencionar ninguna actividad farmacológica.
Los derivados de dextrina
2-alquilada de fórmula 1 se pueden preparar
utilizando métodos conocidos en la técnica de modificaciones
selectivas de ciclodextrinas, por ejemplo, por los métodos descritos
por Khan y col. (Chem. Rev. 1998, 98,
1977-1996). En un método general para la preparación
de los derivados de \beta- y
\gamma-ciclodextrinas 2-alquiladas
de fórmula 1, los derivados de ciclodextrina cuyas posiciones 6
están protegidas por un grupo protector adecuado, tal como un grupo
sililo, preferiblemente el grupo
terc-butildimetilsililo (TBDMS), se tratan con una
base fuerte, como hidróxido de bario o hidruro de sodio, para
generar selectivamente el derivado 2-alcoxido, que
se hace reaccionar entonces con un compuesto de estructura
X'-R-Hal, donde R tiene el
significado definido antes, Hal significa halógeno, tal como yodo,
bromo o cloro, X' representa un grupo funcional X (COOH, SO_{2}OH,
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H
u OH) que ha sido protegido por un grupo protector adecuado,
preferiblemente un grupo protector basado en sililo como el grupo
TBDMS, el grupo trimetilsililo o 2-(trimetilsilil)etilo,
después de lo cual se separan los grupos protectores. En un método
más específico para la preparación de los derivados de la
ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1, se hace uso
de la emigración O-2 \rightarrow
O-3 de los grupos sililo, especialmente del
terc-butildimetilsililo (TBDMS), durante la
alquilación de
2,6-di-TBDMS-\gamma-
y \beta-ciclodextrinas, como está descrito por
Ashton y col. (J. Org. Chem. 1995, 60,
3898-3903) e Icheln y col. (Carbohidrate
Research 1996, 280, 237-250).
Según esto, los derivados de
2-alquil-ciclodextrina de fórmula 1
se pueden preparar como está representado en el Esquema 1, por
conversión de \beta-ciclodextrina (fórmula II;
x=7) o de \gamma-ciclodextrina (fórmula II; x=8) a
las
2,6-di-O-TBDMS-ciclodextrinas
conocidas de fórmula III (etapa i), que se alquilan en presencia de
una base fuerte, tal como hidruro de sodio, con un compuesto de
estructura X'-R-Hal (etapa ii),
donde X', R y Hal tienen el significado antes definido, seguido de
eliminación de los grupos protectores (etapa iii)
Esquema
1
Los especialistas conocen vías de síntesis
alternativas para la preparación de los derivados de
ciclodextrina-2-alquilada de la
invención. La química de obtención de derivados de ciclodextrinas
está bien documentada (véase, por ejemplo: Comprehensive
Supramolecular Chemistry, Volúmenes 1-11, Atwood
J.L., Davies J.E.D., MacNicol D.D., Vogtle F., eds.; Elsevier
Science LTD., Oxford, Reino Unido, 1996)
Las sales farmacéuticamente aceptables de
derivados ciclodextrina 2-alquilada de fórmula I en
los que X representa el grupo ácido carboxílico COOH o el grupo
ácido sulfónico SO_{2}OH, se pueden obtener por tratamiento del
ácido con una base orgánica o una base mineral, como hidróxido de
sodio, de potasio o de litio.
Los derivados ciclodextrina
2-alquilada, o sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos, para ser utilizados en la invención se
administran por vía parenteral. La vía de inyección puede ser
intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o
intraarterial. La vía intravenosa es la preferida. La dosis exacta
utilizada dependerá necesariamente de las necesidades del paciente
individual al que se administra el medicamento, el grado de
actividad muscular que ha de restaurarse y el juicio del
especialista anestesista/de cuidados críticos. La aplicación
extracorporal de los quelantes químicos de la invención, por ejemplo
por mezcla del quelante químico con la sangre durante la diálisis o
durante la plasmaforesis, se contempla también.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
kit para proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión que
comprende (a) un agente de bloqueo neuromuscular y (b) un derivado
de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula
general I capaz de formar un complejo
invitado-huésped con el agente de bloqueo
neuromuscular. El kit según la invención consiste en una
formulación, que contiene preparaciones farmacéuticas separadas, es
decir agente de bloqueo neuromuscular y un derivado de ciclodextrina
2-alquilada de fórmula 1, es decir, el agente de
inversión. Los componentes de este kit de partes se utilizan
secuencialmente, es decir, el agente de bloqueo neuromuscular se
administra a un sujeto que lo necesita, lo que va seguido, en el
momento en se requiera la restauración de la función muscular, de la
administración del agente de inversión, es decir del derivado de
ciclodextrina 2-alquilada de la presente
invención.
invención.
Un kit preferido según la invención contiene un
derivado de ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1 y
un agente de bloqueo neuromuscular aminoesteroidal. Los derivados de
ciclodextrina 2-alquilada de la invención son
especialmente adecuados para invertir el bloqueo neuromuscular
inducido por los agentes bloqueantes neuromusculares
aminoesteroidales rocuronium, vecuronium, pancuronium y
rapacuronium. Un kit particularmente preferido de la invención
comprende rocuronium como agente de bloqueo neuromuscular.
Los derivados de ciclodextrina
2-alquilada, mezclados con auxiliares
farmacéuticamente aceptables y líquidos farmacéuticamente adecuados,
por ejemplo, los descritos en la referencia normal, Gennaro y col.,
Remington's Pharmaceutical Sciences (18 edición, Mack
Publishing Company, 1990, Parte 8, Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture (Preparaciones farmacéuticas y su manufactura);
véase especialmente el capítulo 84 sobre "Preparaciones
parenterales", páginas 1545-1569; y el capítulo
85 sobre "Mezclas intravenosas", páginas
1570-1580), se pueden aplicar en forma de solución,
por ejemplo para uso de una preparación inyectable.
Alternativamente, la composición farmacéutica
puede presentarse en envases de dosis unitarias o de dosis
múltiples, por ejemplo viales y ampollas herméticamente cerrados, y
pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado)
que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo agua, antes de su uso.
La invención incluye además una formulación
farmacéutica, tal como se ha descrito aquí antes, en combinación con
material de empaquetado adecuado para dicha composición, incluyendo
el citado material de empaquetado las instrucciones de uso de la
composición que se ha descrito aquí antes.
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos:
Ejemplo
1
A una solución de
heptaquis-per-6-O-(terc-butilmetilsilil)-\beta-ciclodextrina
(0,5 g 0,225 mmoles) u
octaquis-per-6-O-(terc-butildimetilsilil)-\gamma-ciclodextrina
(0,5 g, 0,225 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se añadió
hidróxido de bario octahidratado (0,5 g, 1,58 mmoles) seguido de
óxido de bario (0,9 g, 5,87 mmoles). Se añadió a la reacción el
agente alquilante deseado (2 equivalentes por hidroxilo secundario)
y se agitó la reacción durante 24 horas. La mezcla de reacción se
filtró para eliminar el óxido de bario y se vertió en agua para
eliminar el hidróxido de bario. El precipitado de ciclodextrina
bruto se disolvió en diclorometano y se secó (sulfato sódico). Se
filtró la solución y se evaporó el disolvente hasta pequeño
volumen. Se añadió metanol para triturar el compuesto que se filtró
entonces y se secó al vacío.
\newpage
Ejemplo
2
A una solución de cloruro de
3-(clorometil)benzoilo (2,5 g, 17,5 mmoles) en diclorometano
(100 ml) se añadió 2-(trimetilsilil)etanol (1,72 ml, 12,0
mmoles). Se añadió trietilamina (9,21 ml, 66 mmoles) y se dejó
agitando la reacción durante toda la noche. Se hizo evaporar el
diclorometano y el material bruto se recogió en éter y se lavó con
agua. Se secó la capa de éter (sulfato de sodio) y se dejó evaporar
para dar un aceite móvil ligeramente amarillo. El aceite (2,7 g) se
disolvió en acetona (30 ml) que contenía yoduro de sodio (1,5 g) y
se agitó durante dos horas. El disolvente se separó y al residuo se
añadió éter dietílico y se filtró la mezcla resultante. Se hizo
evaporar el filtrado para obtener un aceite pardo (3,68 g, 77%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H,s),
7,85 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,38 (2H, s), 4,33 (2H,
m), 1,11 (2H, m), 0,00 (9H, s) ppm.
Espectro de masas (M-I) 235
Utilizando el procedimiento general descrito en
el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título por reacción de
octaquis-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
con el agente alquilante descrito en A.
Se añadieron fluoruro de tetrabutil amonio
(TBAF; 17,65 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 17,6 mmoles) a
una solución de
per-2-O-[3-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
(2,4 g, 0,59 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de
reacción se refluyó durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y al residuo
se le añadió agua (150 ml). El pH se ajustó a 4 por adición de ácido
clorhídrico 2M y se separó por filtración el sólido formado. El
lavado con acetona dio 1,2 g de
per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina
en forma de sólido pálido. Se le añadieron metanol (100 ml) e
hidróxido de sodio (0,16 g, 4,1 mmoles) y la suspensión se agitó
hasta que tuvo lugar la disolución. El disolvente se separó a
presión reducida y se añadió agua (30 ml). Se dializó esta solución
frente a agua que se cambió varias veces. La solución resultante se
hizo evaporar a presión reducida para dar una goma. La agitación con
acetona dio un sólido que se filtró para dar el compuesto del título
en forma de un sólido de color tostado (1,1 g, 73%).
Espectro de masas de electropulverización
(M+Na)^{+} 2393,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,47 (t, 8H),
3,54-3,57 (m, 8H), 3,67-3,74 (m,
24H), 3,86 (t, 8H), 4,70-4,75 (m, 8H), 4,84 (d, 8H),
5,07 (d, 8H), 7,50 (t, 8H), 7,56 (d, 8H), 7,88-7,90
(m, 16H) ppm.
Ejemplo
3
A una solución de cloruro de
4-(clorometil)benzoilo) (2,5 g, 13,22 mmoles) en
diclorometano (100 ml) se añadió 2-(trimetilsilil)etanol
(1,72 ml, 12,0 mmoles). Se añadió trietilamina (9,21 ml, 66 mmoles)
y se dejó agitando la reacción durante toda la noche. Se hizo
evaporar el diclorometano y el material bruto se recogió en éter y
se lavó con agua. Se secó la capa de éter (sulfato de sodio) y se
dejó evaporar para dar un aceite móvil ligeramente amarillo. El
aceite (2,7 g) se disolvió en acetona (30 ml) que contenía yoduro de
sodio (1,5 g) y se agitó durante dos horas. El disolvente se separó,
se añadió éter y se filtró la reacción. Se dejó evaporar entonces el
filtrado para obtener el compuesto del título como un aceite pardo
inestable a la temperatura (3,58 g, 75%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (2H,d),
7,34 (2H, d), 4,38 (2H, s), 4,32 (2H, m), 1,04 (2H, m), 0,01 (9H,
s), ppm.
Espectro de masas (M-I) 235
Utilizando el procedimiento general descrito en
el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título por reacción de
octaquis-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
con el agente alquilante descrito en A.
\newpage
Utilizando la metodología descrita en el ejemplo
2C, se desprotegió
per-2-O-[4-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
y se convirtió a la sal sódica para dar el compuesto del
título.
Espectro de masas M+ 2545,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,9 (2H), 7,5
(2H), 5,1 (1H), 4,9 (2H), 4,7-3,95 (1H), 3,7 (3H),
3,55 (2H) ppm.
Ejemplo
4
Se disolvió
octaquis-per-6-O-TBDMS-\gamma-ciclodextrina
(15 g) en tetrahidrofurano (THF, 300 ml) y se añadió hidruro de
sodio (2,72 g, 60% en aceite) en porciones. Se añadió lentamente
benzoato de etil-2-yodometilo (25,6
g en THF (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días.
La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando elución gradual con
diclorometano/acetato de etilo 20:1, 10:1 a 5:1. Se combinaron las
fracciones puras y se evaporaron para dar el producto éster etílico
(3,8 g) como una espuma. Esta se disolvió en THF (60 ml) y a la
solución se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (17,35 ml, 1,0 M en
THF). La mezcla se refluyó durante 4 horas y luego se concentró al
vacío. Se añadió entonces agua para formar una goma. Se decantó el
agua, se añadió acetona y el compuesto precipitó como un sólido
pardo. El sólido se disolvió en metanol (70 ml) y se añadió solución
de hidróxido de sodio (5 g en agua (50 ml)). La mezcla se agitó
durante 24 horas y se dejó evaporar el metanol. La solución bruta se
dializó en entubado 1000 MWCO seguido de evaporación y precipitación
con acetona. Se separó el exceso de sales de TBAF por agitación
durante toda la noche en agua con resina Dowex®
50W-X8, seguido de evaporación y agitación con
acetona. El secado dio el producto (1,6 g) como un sólido de color
tostado.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta:
7,7-8,1 (4H), 5,4 (1H), 4,9 (2H),
3,9-4,7 (6H) ppm
Espectro de masas de electropulverización m/z
M-H 2367.4
Ejemplo
5
Se añadió a \gamma-CD seca (15
g) en dimetilformamida (400 ml) hidruro de sodio (464 mg, 60% en
aceite). Se añadió lentamente a la mezcla una solución de benzoato
de metil-4-yodometilo (3,19 g) en
dimetilformamida (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando
durante 2 días. Se eliminaron los disolventes y se trituraron con
acetona los materiales reaccionantes para dar el éster metílico
(19,97 g) como un sólido blanco. Este sólido blanco de
mono-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina
(5 g) se disolvió en agua (60 ml) que contenía hidróxido de sodio
(138 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas, se
evaporó y se purificó la sal sódica sobre resina Sephadex® DEAE
eluyendo con NaOH 0,1 M para dar 5,28 de un sólido blanco. La
diálisis en entubado 1000 MWCO seguido de evaporación dio el
compuesto mono-sustituido (700 mg).
1H RMN (D_{2}O) \delta: 7,91 (m), 7,54 (m),
5,11 (m), 5,09,4,1-3,5 (m) ppm
Espectro de masas de electropulverización m/z
M-H-Na 1429
Ejemplo
6-10
Se prepararon derivados de ciclodextrina
2-alquilada con átomo de azufre en la posición 4 de
la cadena lateral, es decir, compuestos de fórmula general 1 donde R
es
(CH_{2})_{r}-S-alquileno(C
1-4) y r es 3, por adición de un radical de un tiol
apropiado a
per-2-alil-\beta-ciclodextrina
o a
per-2-alil-\gamma-ciclodextrina,
que habían sido preparadas como describe Icheln y col.
(Carbohidrate Research 280, 1996,
237-250)
Se disolvieron la
2-alil-ciclodextrina y tioalcohol
apropiados (1,5-3 equivalentes por grupo alilo) en
acetonitrilo, agua, metanol o tolueno o una mezcla miscible de lo
anterior. Se desgasificó a fondo la mezcla de reacción con nitrógeno
o argon y después se calentó a 110°C durante 2-24
horas en presencia de cantidades catalíticas de AIBN
(2,2'-azobis(isobutironiitrilo);
10-20 mg por 250 mg de CD)
Después del tiempo de reacción deseado, se
arrastró el disolvente de la mezcla de reacción bruta y se llevó a
cabo una resonancia magnética nuclear (RMN) para control de la
función alilo remanente. Si la reacción era incompleta, lo que
normalmente se debe a precipitación de los reactivos en la mezcla,
la reacción se vuelve a someter a la acción de tioalcohol y AIBN en
un sistema disolvente en que pueda mantenerse una solubilidad
completa, típicamente agua/metanol.
Se arrastró el disolvente de la mezcla bruta de
reacción y se purificó del tioalcohol de partida por diálisis en
agua utilizando entubado de diálisis 1000 MWCO (interceptación de
pesos moleculares). Se utilizó Sephadex de exclusión de tamaños G25
para eliminar cantidades traza de tioalcohol.
Ejemplo
6
El compuesto del título se obtuvo por reacción
de adición de ácido 3-mercaptopropiónico a
per-2-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta:
5,4(1H), 4,0 (1H), 3,75-3,95 (1H), 3,65
(3H), 3,45 (1H), 2,77 (1H), 2,68 (1H), 2,48 (1H), 1,9 (1H) ppm. m/z
M-2H 1233.
Ejemplo
7
El compuesto del título se obtuvo por reacción
de adición de ácido 2-mercaptoacético a
per-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta:
5,3(1H), 3,45 (1H), 4,0 (1H), 3,6 (1H), 3,85 (1H),
3,8-3,85 (2H), 2,7 (1H),1,95 (1H), ppm. IR v:
3417, 2932, 1587, 1391, 1164, 1037 cm^{-1}
Ejemplo
8
El compuesto del título se obtuvo por reacción
de adición de 2-sulfoetanotiol a
per-2-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta:
5,3(1H), 4,0 (1H), 3,7-3,85 (3H), 3,6 (1H),
3,4 (1H), 3,1 (1H), 2,8-2,85 (1H), 2,65 (1H), 1,9
(1H) ppm.
Ejemplo
9
El compuesto del título se obtuvo por reacción
de adición de 2,3-dihidroxipropanotiol a
per-2-alil-\beta-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta:
5,1(1H), 3,95 (1H), 3,7-3,9 (1H), 3,45
(1H), 3,45 (4H), 3,4 (1H), 3,5-3,6 (1H),
2,5-2,7 (2H), 1,85 (1H) ppm.
m/z M-H 2156
Ejemplo
10
El compuesto del título se obtuvo por reacción
de adición de
5-hidroxi-3-oxapentanotiol
a
per-2-alil-\beta-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,15 (1H),
3,85-4,0 (2H), 3,6-3,9 (5H),
3,6-3,9 (1H), 3,4-3,5 (2H), 2,8
(1H), 2,7 (1H), 1,9 (1H) ppm. m/z M-CO_{2}H 2315
2156
Ejemplo
11
Se anestesiaron cobayas
Dunkin-Hartley macho (peso corporal
600-900 g) por administración intraperitoneal de 10
mg/kg de pentobarbitona y 1000 mg/kg de uretano. Después de
traqueotomía, los animales se sometieron a respiración artificial
utilizando un ventilador Harvard para animales pequeños. Se colocó
un catéter en la arteria carótida para seguimiento continuo de la
presión sanguínea arterial y se tomaron muestras de sangre para
análisis de gas en sangre. El ritmo cardíaco se dedujo de la señal
de la presión sanguínea. Se estimuló el nervio ciático (impulsos
rectangulares de 0,5 ms de duración a intervalos de 10 s (0,1 Hz) a
una tensión supramáxima, utilizando un Estimulador Grass S88) y se
midió la fuerza de las contracciones del M. gastrocnemio utilizando
un transductor de desplazamiento de fuerza Grass FT03. Se
registraron las contracciones, la presión sanguínea y el ritmo
cardiaco en un registrador multicanal Grass 7D. Se colocaron
catéteres en ambas venas yugulares. Un catéter se utilizó para la
infusión continua de un agente de bloqueo neuromuscular. La
velocidad de infusión del agente de bloqueo neuromuscular se
incrementó hasta obtener un bloqueo en estado estacionario de
85-90%. El otro catéter se utilizó para la
administración de dosis crecientes del agente de inversión. Durante
la infusión continua del agente de bloqueo neuromuscular, se dieron
dosis individuales de concentración creciente del agente de
inversión. Al final del experimento, se llevó a un diagrama la
fuerza medida de las contracciones musculares en función de la
concentración del agente de inversión, y, utilizando técnicas de
análisis de regresión, se calculó el 50% de concentración de
inversión.
Los resultados para la inversión del bloqueo
neuromuscular, inducido por el relajante muscular bromuro de
rocuronium (Roc), por los derivados de ciclodextrina
2-alquilada de los Ejemplos 2-10 se
presentan en la Tabla 1. Para comparación, se incluye también la
actividad inversa de los compuestos progenitores
\beta-ciclodextrina y
\gamma-ciclodextrina, como ya está descrito en WO
01/12202 (AKZO Nobel N.V.).
Compuesto | ED_{50} | % inversión máxima |
\mumoles.kg^{-1} | a concentración: | |
(\mumoles.kg^{-1}) | ||
Octaquis-per-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 0,20 | 97 (0,8) |
(Ejemplo 3) | ||
Octaquis-per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 0,38 | 104 (4,8) |
(Ejemplo 2) | ||
Octaquis-per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 3,4 | 84(15) |
(Ejemplo 4) | ||
Mono-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 0,25 | 96 (2,6) |
(Ejemplo 5) | ||
Octaquis-per-2-O-(6-carboxi-4-tia-hexil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 3,4 | 86 (16) |
(Ejemplo 6) | ||
Octaquis-per-2-O-(5-carboxi-4-tia-pentil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na | 1,12 | 91 (10) |
(Ejemplo 7) | ||
Octaquis-per-2-O-(6-sulfo-4-tia-hexil)-\gamma-ciclodextrina, | 1.4 | 85 (4,5) |
sal Na (Ejemplo 8) | ||
Heptaquis-per-2-O-(6,7-dihidroxi-4-tiaheptil))-\beta-ciclodextrina, | 1,10 | 93 (6,4) |
(Ejemplo 9) | ||
Heptaquis-per-2-O-(9-hidroxi-7-oxa-4-tia-nonil)-\beta-ciclodextrina, | 5.6 | 72 (12) |
(Ejemplo 10) | ||
\gamma-ciclodextrina (\gamma-CD) | 4 | 104 (47) |
\beta-ciclodextrina (\beta-CD) | 20 | 93 (113) |
Claims (8)
1. Un derivado de ciclodextrina
2-alquilada que tiene la fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0-7 y n
es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es
(CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q},
alquileno(C_{1-6}), ó
(CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}),
de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3
grupos OH;
p y r son, independientemente,
1-4;
q es 0-4;
X es COOH, SO_{2}OH,
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H
u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que cuando m+n es igual a 7,
n es 1 y X es OH, R no puede ser
2-metil-1,2-etanodiilo,
2,2-dimetil-1,2-etanodiilo,
2-hidroxi-1,3-propanodiilo
ó
2-hidroxi-2-metil-1,3-propanodiilo.
2. El derivado de ciclodextrina
2-alquilada según la fórmula general I de la
reivindicación 1 donde X es COOH.
3. El derivado de ciclodextrina
2-alquilada según la fórmula general I de la
reivindicación 1 donde X es COOH; m es 0; n es 8; y R es
(CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q};
p es 1 y q es 0.
4. La utilización de un derivado de
ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I
de la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para la
inversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármaco.
5. Un kit (estuche de equipo) para
proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión que comprende (a)
un agente de bloqueo neuromuscular, y (b) un derivado de
ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I
de la reivindicación 1.
6. El kit según la reivindicación 5, donde
el agente de bloqueo neuromuscular se selecciona del grupo que
consiste en rocuronium, vecuronium, pancuronium y rapacuronium.
7. El kit según la reivindicación 6, donde
el agente de bloqueo neuromuscular es rocuronium.
\newpage
8. Una composición farmacéutica que
comprende un derivado de ciclodextrina 2-alquilada
que tiene la fórmula general I
donde m es 0-7 y n
es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es
(CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q},
alquileno(C_{1-6}), ó
(CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}),
de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3
grupos OH;
p y r son, independientemente,
1-4;
q es 0-4;
X es COOH, SO_{2}OH,
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H
u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
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