ES2261646T3 - Derivados de ciclodextrina 2-alquilada: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular inducido por farmacos. - Google Patents

Derivados de ciclodextrina 2-alquilada: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular inducido por farmacos.

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ES2261646T3 ES02712915T ES02712915T ES2261646T3 ES 2261646 T3 ES2261646 T3 ES 2261646T3 ES 02712915 T ES02712915 T ES 02712915T ES 02712915 T ES02712915 T ES 02712915T ES 2261646 T3 ES2261646 T3 ES 2261646T3
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Abstract

Un derivado de ciclodextrina 2-alquilada que tiene la fórmula general 1 donde m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8; R es (CH2)p-fenileno-(CH2)q, alquileno(C1-6), ó (CH2)r-S- alquileno(C1-4), de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH; p y r son, independientemente, 1-4; q es 0-4; X es COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-H u OH; s es 1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando m+n es igual a 7, n es 1 y X es OH, R no puede ser 2-metil-1, 2-etanodiilo, 2, 2-dimetil- 1, 2-etanodiilo, 2-hidroxi-1, 3-propanodiilo ó 2-hidroxi-2- metil-1, 3-propanodiilo.

Description

Derivados de ciclodextrina 2-alquilada: agentes de inversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármacos.
La invención se refiere a derivados de ciclodextrina 2-alquilada, a su utilización para la preparación de un medicamento para invertir el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos, y a un kit (estuche de equipo) para proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión.
Durante la administración de anestesia se utiliza rutinariamente un agente de bloqueo neuromuscular (NMBA, llamado también relajante muscular) para facilitar la intubación endotraqueal y permitir el acceso quirúrgico a las cavidades corporales, en particular el abdomen y el tórax, sin peligro de movimiento muscular voluntario o reflejo. Los agentes NMBA se utilizan también en el cuidado de pacientes en estado crítico sometidos a terapia intensiva, para facilitar su conformidad con la ventilación mecánica cuando la sedación y analgesia solas han mostrado ser inadecuadas, y para prevenir los movimientos musculares violentos que van asociados a tratamiento de terapia electroconvulsiva.
Basándose en sus mecanismos de acción, los agentes NMBA se dividen en dos categorías. despolarizantes y no despolarizantes. Los agentes de bloqueo neuromuscular despolarizantes se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) en las juntas neuromusculares de una forma similar a la del neurotransmisor endógeno acetilcolina. Estimulan la apertura inicial del canal de iones, produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones. Sin embargo, dado que estos fármacos son degradados solo con relativa lentitud por enzimas colinesterasa, comparado con la rapidísima hidrólisis de acetilcolina por las acetilcolinesterasas, se unen durante un período mucho más largo que la acetilcolina, causando una persistente despolimerización de la placa final y de aquí el bloqueo neuromuscular. La succinilcolina (suxametonium) es el ejemplo más conocido de un agente NMBA despolarizante.
Agentes de bloqueo neuromuscular no-despolarizantes compiten con acetilcolina para la unión a nAChRs del músculo, pero a diferencia de los NMBA despolarizantes, no activan el canal. Bloquean la activación del canal por acetilcolina y de aquí que prevengan la despolarización de la membrana celular, y como resultado, el músculo quedará flácido. La mayoría de los agentes NMBA utilizados en clínica pertenecen a la categoría de no-despolarizantes. Estos incluyen tubocurarina, atracurium, (cis)atracurium, mivacurium, pancuroniumn vecuronium, rocuronium y rapacuronium (Org. 9787).
Al final de una cirugía o de un período de cuidados intensivos, frecuentemente se administra al paciente un agente de inversión de NMBAs para favorecer la recuperación de la función muscular. Los agentes de inversión más comúnmente utilizados son inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), tales como neoestigmina, edrofonium y piridostigmina. Dado que el mecanismo de acción de estos fármacos es incrementar el nivel de acetilcolina en la junta neuromuscular por inhibición de la degradación de acetilcolina, no son adecuados para inversión de los agentes NMBA despolarizantes tales como succinilcolina. La utilización de inhibidores AChE como agentes de inversión conduce a problemas de selectividad, ya que la neurotransmisión a todas las sinapsis (tanto somáticas como autonómicas) en que se implica el neurotrasmisor acetilcolina queda potenciado por estos agentes. Esta no-selectividad puede conducir a muchos efectos secundarios debido a la activación no-selectiva de receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos, los cuales incluyen bradicardia, hipotensión, salivación incrementada, náuseas, vómitos, dolores intestinales, diarrea y broncoconstricción. Por tanto en la práctica, estos agentes se pueden utilizar solamente después o junto con la administración de atropina (o glicopirrolato) para antagonizar los efectos muscarínicos de acetilcolina en los receptores muscarínicos en las juntas de neuroefector parasimpático autonómico (por ejemplo el corazón). La utilización de un antagonista de receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR), tal como atropina, causa una serie de efectos secundarios, por ejemplo taquicardia, boca seca, visión borrosa, dificultades para vaciar la vejiga y además puede afectar a la conducción cardíaca.
Otro problema con los agentes anticolesterasa es que debe haber una actividad neuromuscular residual presente (>10% de actividad de contracción) para permitir la recuperación rápida de la función neuromuscular. En ocasiones, ya sea debido a la hipersensibilidad del paciente o a una sobredosis accidental, la administración de los agentes NMBA puede ser causa de un bloqueo completo y prolongado de la función neuromuscular ("bloqueo profundo"). Actualmente, no existe un tratamiento fiable para invertir el "bloqueo profundo". Los intentos de superar un "bloqueo profundo" con altas dosis de inhibidores de AChE tienen el riesgo de inducir una "crisis colinérgica", que da lugar a un amplio abanico de síntomas relacionados con la estimulación potenciada de receptores nicotínicos y
muscarínicos.
En la solicitud de Patente internacional WO 01/12202 (AKZO Nobel N.V.) se describe la utilización de quelantes o secuestrantes químicos como agentes de inversión. Están descritos quelantes químicos capaces de formar un complejo invitado-huésped para la manufactura de un medicamento para la inversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármacos. La utilización de quelantes químicos como agentes de inversión para agentes NMBA tiene la ventaja de que estos son eficaces en invertir la acción de agentes NMBA tanto despolarizantes como no despolarizantes. Su empleo no aumenta el nivel de acetilcolina y por tanto producen menos efectos secundarios y ninguno asociado con la estimulación de receptores muscarínicos y nicotínicos vistos con los agentes AChE de inversión. Además, no hay necesidad para uso combinado de un inhibidor de AChE y un antagonista mAChR (por ejemplo atropina), pudiendo emplearse los quelantes químicos con seguridad para la inversión del "bloqueo profundo". Entre los ejemplos de tales quelantes químicos, como se describe en WO 01/12202, se han seleccionado varias clases de compuestos orgánicos, la mayoría cíclicos que son conocidos por su capacidad para formar complejos de inclusión con varios compuestos orgánicos, en solución acuosa, por ejemplo oligosacáridos cíclicos, ciclofanos, péptidos cíclicos, calixarenos, éteres corona y éteres aza corona.
Las ciclodextrinas
1
una clase de moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades de \alpha-D-glucopiranosa unidas en posiciones 1,4 por uniones \alpha como en la amilosa, y derivados de las mismas, están identificada en WO 01/12202 como particularmente útiles en la inversión de muchos de los agentes de bloqueo neuromuscular utilizados comúnmente, o relajantes musculares, tales como rocuronium, pancuronium, vecuronium, rapacuronium, mivacurium, atracurium, (cis)atracurium, succinilcolina y tubocurarina.
Se ha encontrado ahora que los derivados de ciclodextrina 2-alquilada que tienen la fórmula general I
2
donde m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8;
R es (CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q}, alquileno(C_{1-6}), ó (CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}), de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH,
p y r son, independientemente, 1-4
q es 0-4
X es COOH, SO_{2}OH, (CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
son muy activos in vivo en la inversión de la acción de agentes de bloqueo neuromuscular.
El término fenileno tal como se utiliza en la definición de la fórmula 1 se refiera a un radical bivalente de benceno cuyas valencias libres pueden estar en posición orto (1,2-fenileno), meta (1,3-fenileno) o para (1,4-fenileno) una respecto a otra. El término (alquileno(C_{1-6}) significa un radical carbonado bivalente de cadena lineal que contiene 1-6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno (1,2-etanodiilo), propileno (1-metil-1,2-etanodiilo), 2-metil-1,2-etanodiilo, 2,2-dimetil-1,2-atanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo y 1,6-hexanodiilo.
El término alquileno(C_{1-4}) tal como se utiliza en la definición de la fórmula 1 se refiere a un radical carbonado bivalente de cadena lineal que contiene 1-4 átomos de carbono, tal como metileno, etileno (1,2-etanodiilo), propileno (1-metil-1,2-etanodiilo), 2-metil-1,2-etanodiilo, 2,2-dimetil-1,2-etanodiilo y 1,3-propanodiilo.
Los compuestos de la fórmula 1 en los que n+m es 7 son derivados de \beta-ciclodextrina, los de n+m igual a 8 son derivados de \gamma-ciclodextrina.
Los preferidos son los derivados de ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1 en los que X es COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Más preferidos son los derivados de \gamma-ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1 donde n es 8, R es (CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q}, p es 1, q es 0 y X es COOH.
En el contexto de la presente invención, el término bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se refiere a la acción de agentes del bloqueo neuromuscular utilizado en clínica.
No se señala una determinada protección para los compuestos según la fórmula 1 donde m+n=7, n es 1, X es OH y R es 2-metil-1,2-etanodiilo, 2,2-dimetil-1,2-etanodiilo, 2-hidroxi-1,3-propanodiilo o 2-hidroxi-2-metil-1,3-propanodiilo. Estos derivados de \beta-ciclodextrina según la Fórmula 1 están descritos por Lindberg, B, y col.(Carbohidrate Research, 1991, 222, 113-119) en un estudio de síntesis sin mencionar ninguna actividad farmacológica.
Los derivados de dextrina 2-alquilada de fórmula 1 se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica de modificaciones selectivas de ciclodextrinas, por ejemplo, por los métodos descritos por Khan y col. (Chem. Rev. 1998, 98, 1977-1996). En un método general para la preparación de los derivados de \beta- y \gamma-ciclodextrinas 2-alquiladas de fórmula 1, los derivados de ciclodextrina cuyas posiciones 6 están protegidas por un grupo protector adecuado, tal como un grupo sililo, preferiblemente el grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS), se tratan con una base fuerte, como hidróxido de bario o hidruro de sodio, para generar selectivamente el derivado 2-alcoxido, que se hace reaccionar entonces con un compuesto de estructura X'-R-Hal, donde R tiene el significado definido antes, Hal significa halógeno, tal como yodo, bromo o cloro, X' representa un grupo funcional X (COOH, SO_{2}OH, (CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H u OH) que ha sido protegido por un grupo protector adecuado, preferiblemente un grupo protector basado en sililo como el grupo TBDMS, el grupo trimetilsililo o 2-(trimetilsilil)etilo, después de lo cual se separan los grupos protectores. En un método más específico para la preparación de los derivados de la ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1, se hace uso de la emigración O-2 \rightarrow O-3 de los grupos sililo, especialmente del terc-butildimetilsililo (TBDMS), durante la alquilación de 2,6-di-TBDMS-\gamma- y \beta-ciclodextrinas, como está descrito por Ashton y col. (J. Org. Chem. 1995, 60, 3898-3903) e Icheln y col. (Carbohidrate Research 1996, 280, 237-250).
Según esto, los derivados de 2-alquil-ciclodextrina de fórmula 1 se pueden preparar como está representado en el Esquema 1, por conversión de \beta-ciclodextrina (fórmula II; x=7) o de \gamma-ciclodextrina (fórmula II; x=8) a las 2,6-di-O-TBDMS-ciclodextrinas conocidas de fórmula III (etapa i), que se alquilan en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, con un compuesto de estructura X'-R-Hal (etapa ii), donde X', R y Hal tienen el significado antes definido, seguido de eliminación de los grupos protectores (etapa iii)
Esquema 1
3
Los especialistas conocen vías de síntesis alternativas para la preparación de los derivados de ciclodextrina-2-alquilada de la invención. La química de obtención de derivados de ciclodextrinas está bien documentada (véase, por ejemplo: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volúmenes 1-11, Atwood J.L., Davies J.E.D., MacNicol D.D., Vogtle F., eds.; Elsevier Science LTD., Oxford, Reino Unido, 1996)
Las sales farmacéuticamente aceptables de derivados ciclodextrina 2-alquilada de fórmula I en los que X representa el grupo ácido carboxílico COOH o el grupo ácido sulfónico SO_{2}OH, se pueden obtener por tratamiento del ácido con una base orgánica o una base mineral, como hidróxido de sodio, de potasio o de litio.
Los derivados ciclodextrina 2-alquilada, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para ser utilizados en la invención se administran por vía parenteral. La vía de inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o intraarterial. La vía intravenosa es la preferida. La dosis exacta utilizada dependerá necesariamente de las necesidades del paciente individual al que se administra el medicamento, el grado de actividad muscular que ha de restaurarse y el juicio del especialista anestesista/de cuidados críticos. La aplicación extracorporal de los quelantes químicos de la invención, por ejemplo por mezcla del quelante químico con la sangre durante la diálisis o durante la plasmaforesis, se contempla también.
En otro aspecto, la invención se refiere a un kit para proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión que comprende (a) un agente de bloqueo neuromuscular y (b) un derivado de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I capaz de formar un complejo invitado-huésped con el agente de bloqueo neuromuscular. El kit según la invención consiste en una formulación, que contiene preparaciones farmacéuticas separadas, es decir agente de bloqueo neuromuscular y un derivado de ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1, es decir, el agente de inversión. Los componentes de este kit de partes se utilizan secuencialmente, es decir, el agente de bloqueo neuromuscular se administra a un sujeto que lo necesita, lo que va seguido, en el momento en se requiera la restauración de la función muscular, de la administración del agente de inversión, es decir del derivado de ciclodextrina 2-alquilada de la presente
invención.
Un kit preferido según la invención contiene un derivado de ciclodextrina 2-alquilada de fórmula 1 y un agente de bloqueo neuromuscular aminoesteroidal. Los derivados de ciclodextrina 2-alquilada de la invención son especialmente adecuados para invertir el bloqueo neuromuscular inducido por los agentes bloqueantes neuromusculares aminoesteroidales rocuronium, vecuronium, pancuronium y rapacuronium. Un kit particularmente preferido de la invención comprende rocuronium como agente de bloqueo neuromuscular.
Los derivados de ciclodextrina 2-alquilada, mezclados con auxiliares farmacéuticamente aceptables y líquidos farmacéuticamente adecuados, por ejemplo, los descritos en la referencia normal, Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences (18 edición, Mack Publishing Company, 1990, Parte 8, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture (Preparaciones farmacéuticas y su manufactura); véase especialmente el capítulo 84 sobre "Preparaciones parenterales", páginas 1545-1569; y el capítulo 85 sobre "Mezclas intravenosas", páginas 1570-1580), se pueden aplicar en forma de solución, por ejemplo para uso de una preparación inyectable.
Alternativamente, la composición farmacéutica puede presentarse en envases de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo viales y ampollas herméticamente cerrados, y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su uso.
La invención incluye además una formulación farmacéutica, tal como se ha descrito aquí antes, en combinación con material de empaquetado adecuado para dicha composición, incluyendo el citado material de empaquetado las instrucciones de uso de la composición que se ha descrito aquí antes.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
Síntesis general de ciclodextrinas per-2-O-(alquiladas)
A una solución de heptaquis-per-6-O-(terc-butilmetilsilil)-\beta-ciclodextrina (0,5 g 0,225 mmoles) u octaquis-per-6-O-(terc-butildimetilsilil)-\gamma-ciclodextrina (0,5 g, 0,225 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se añadió hidróxido de bario octahidratado (0,5 g, 1,58 mmoles) seguido de óxido de bario (0,9 g, 5,87 mmoles). Se añadió a la reacción el agente alquilante deseado (2 equivalentes por hidroxilo secundario) y se agitó la reacción durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el óxido de bario y se vertió en agua para eliminar el hidróxido de bario. El precipitado de ciclodextrina bruto se disolvió en diclorometano y se secó (sulfato sódico). Se filtró la solución y se evaporó el disolvente hasta pequeño volumen. Se añadió metanol para triturar el compuesto que se filtró entonces y se secó al vacío.
\newpage
Ejemplo 2
Octaquis-per-2-O-3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal sódica A: Benzoato de 2-(trimetilsilil)etil-3-(yodometilo)
A una solución de cloruro de 3-(clorometil)benzoilo (2,5 g, 17,5 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió 2-(trimetilsilil)etanol (1,72 ml, 12,0 mmoles). Se añadió trietilamina (9,21 ml, 66 mmoles) y se dejó agitando la reacción durante toda la noche. Se hizo evaporar el diclorometano y el material bruto se recogió en éter y se lavó con agua. Se secó la capa de éter (sulfato de sodio) y se dejó evaporar para dar un aceite móvil ligeramente amarillo. El aceite (2,7 g) se disolvió en acetona (30 ml) que contenía yoduro de sodio (1,5 g) y se agitó durante dos horas. El disolvente se separó y al residuo se añadió éter dietílico y se filtró la mezcla resultante. Se hizo evaporar el filtrado para obtener un aceite pardo (3,68 g, 77%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H,s), 7,85 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,38 (2H, s), 4,33 (2H, m), 1,11 (2H, m), 0,00 (9H, s) ppm.
Espectro de masas (M-I) 235
B: Octaquis per-2-O-[3-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
Utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título por reacción de octaquis-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina con el agente alquilante descrito en A.
C: Sal sódica de octaquis-per-2-O-[3-carboxi}bencil]-\gamma-ciclodextrina
Se añadieron fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF; 17,65 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 17,6 mmoles) a una solución de per-2-O-[3-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina (2,4 g, 0,59 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción se refluyó durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y al residuo se le añadió agua (150 ml). El pH se ajustó a 4 por adición de ácido clorhídrico 2M y se separó por filtración el sólido formado. El lavado con acetona dio 1,2 g de per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina en forma de sólido pálido. Se le añadieron metanol (100 ml) e hidróxido de sodio (0,16 g, 4,1 mmoles) y la suspensión se agitó hasta que tuvo lugar la disolución. El disolvente se separó a presión reducida y se añadió agua (30 ml). Se dializó esta solución frente a agua que se cambió varias veces. La solución resultante se hizo evaporar a presión reducida para dar una goma. La agitación con acetona dio un sólido que se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (1,1 g, 73%).
Espectro de masas de electropulverización (M+Na)^{+} 2393,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,47 (t, 8H), 3,54-3,57 (m, 8H), 3,67-3,74 (m, 24H), 3,86 (t, 8H), 4,70-4,75 (m, 8H), 4,84 (d, 8H), 5,07 (d, 8H), 7,50 (t, 8H), 7,56 (d, 8H), 7,88-7,90 (m, 16H) ppm.
Ejemplo 3
Sal sódica de octaquis-per-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina A: Benzoato de 2-(trimetilsilil)etil-4-(yodometilo)
A una solución de cloruro de 4-(clorometil)benzoilo) (2,5 g, 13,22 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió 2-(trimetilsilil)etanol (1,72 ml, 12,0 mmoles). Se añadió trietilamina (9,21 ml, 66 mmoles) y se dejó agitando la reacción durante toda la noche. Se hizo evaporar el diclorometano y el material bruto se recogió en éter y se lavó con agua. Se secó la capa de éter (sulfato de sodio) y se dejó evaporar para dar un aceite móvil ligeramente amarillo. El aceite (2,7 g) se disolvió en acetona (30 ml) que contenía yoduro de sodio (1,5 g) y se agitó durante dos horas. El disolvente se separó, se añadió éter y se filtró la reacción. Se dejó evaporar entonces el filtrado para obtener el compuesto del título como un aceite pardo inestable a la temperatura (3,58 g, 75%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (2H,d), 7,34 (2H, d), 4,38 (2H, s), 4,32 (2H, m), 1,04 (2H, m), 0,01 (9H, s), ppm.
Espectro de masas (M-I) 235
B: Octaquis-per-2-O-[4-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina
Utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título por reacción de octaquis-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina con el agente alquilante descrito en A.
\newpage
C: Sal sódica de octaquis-per-2-O-[4-carboxi}bencil]-\gamma-ciclodextrina
Utilizando la metodología descrita en el ejemplo 2C, se desprotegió per-2-O-[4-{2-(trimetilsilil)etilcarboxi}bencil]-per-6-O-(terc-butil-dimetilsilil-\gamma-ciclodextrina y se convirtió a la sal sódica para dar el compuesto del título.
Espectro de masas M+ 2545,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,9 (2H), 7,5 (2H), 5,1 (1H), 4,9 (2H), 4,7-3,95 (1H), 3,7 (3H), 3,55 (2H) ppm.
Ejemplo 4
Sal sódica de octaquis-per-2-O-(2-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina
Se disolvió octaquis-per-6-O-TBDMS-\gamma-ciclodextrina (15 g) en tetrahidrofurano (THF, 300 ml) y se añadió hidruro de sodio (2,72 g, 60% en aceite) en porciones. Se añadió lentamente benzoato de etil-2-yodometilo (25,6 g en THF (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando elución gradual con diclorometano/acetato de etilo 20:1, 10:1 a 5:1. Se combinaron las fracciones puras y se evaporaron para dar el producto éster etílico (3,8 g) como una espuma. Esta se disolvió en THF (60 ml) y a la solución se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (17,35 ml, 1,0 M en THF). La mezcla se refluyó durante 4 horas y luego se concentró al vacío. Se añadió entonces agua para formar una goma. Se decantó el agua, se añadió acetona y el compuesto precipitó como un sólido pardo. El sólido se disolvió en metanol (70 ml) y se añadió solución de hidróxido de sodio (5 g en agua (50 ml)). La mezcla se agitó durante 24 horas y se dejó evaporar el metanol. La solución bruta se dializó en entubado 1000 MWCO seguido de evaporación y precipitación con acetona. Se separó el exceso de sales de TBAF por agitación durante toda la noche en agua con resina Dowex® 50W-X8, seguido de evaporación y agitación con acetona. El secado dio el producto (1,6 g) como un sólido de color tostado.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 7,7-8,1 (4H), 5,4 (1H), 4,9 (2H), 3,9-4,7 (6H) ppm
Espectro de masas de electropulverización m/z M-H 2367.4
Ejemplo 5
Sal de sodio de mono-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina
Se añadió a \gamma-CD seca (15 g) en dimetilformamida (400 ml) hidruro de sodio (464 mg, 60% en aceite). Se añadió lentamente a la mezcla una solución de benzoato de metil-4-yodometilo (3,19 g) en dimetilformamida (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 días. Se eliminaron los disolventes y se trituraron con acetona los materiales reaccionantes para dar el éster metílico (19,97 g) como un sólido blanco. Este sólido blanco de mono-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina (5 g) se disolvió en agua (60 ml) que contenía hidróxido de sodio (138 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas, se evaporó y se purificó la sal sódica sobre resina Sephadex® DEAE eluyendo con NaOH 0,1 M para dar 5,28 de un sólido blanco. La diálisis en entubado 1000 MWCO seguido de evaporación dio el compuesto mono-sustituido (700 mg).
1H RMN (D_{2}O) \delta: 7,91 (m), 7,54 (m), 5,11 (m), 5,09,4,1-3,5 (m) ppm
Espectro de masas de electropulverización m/z M-H-Na 1429
Ejemplo 6-10
Síntesis general de 2-(4-tia-alquil)ciclodextrinas
Se prepararon derivados de ciclodextrina 2-alquilada con átomo de azufre en la posición 4 de la cadena lateral, es decir, compuestos de fórmula general 1 donde R es (CH_{2})_{r}-S-alquileno(C 1-4) y r es 3, por adición de un radical de un tiol apropiado a per-2-alil-\beta-ciclodextrina o a per-2-alil-\gamma-ciclodextrina, que habían sido preparadas como describe Icheln y col. (Carbohidrate Research 280, 1996, 237-250)
Se disolvieron la 2-alil-ciclodextrina y tioalcohol apropiados (1,5-3 equivalentes por grupo alilo) en acetonitrilo, agua, metanol o tolueno o una mezcla miscible de lo anterior. Se desgasificó a fondo la mezcla de reacción con nitrógeno o argon y después se calentó a 110°C durante 2-24 horas en presencia de cantidades catalíticas de AIBN (2,2'-azobis(isobutironiitrilo); 10-20 mg por 250 mg de CD)
Después del tiempo de reacción deseado, se arrastró el disolvente de la mezcla de reacción bruta y se llevó a cabo una resonancia magnética nuclear (RMN) para control de la función alilo remanente. Si la reacción era incompleta, lo que normalmente se debe a precipitación de los reactivos en la mezcla, la reacción se vuelve a someter a la acción de tioalcohol y AIBN en un sistema disolvente en que pueda mantenerse una solubilidad completa, típicamente agua/metanol.
Se arrastró el disolvente de la mezcla bruta de reacción y se purificó del tioalcohol de partida por diálisis en agua utilizando entubado de diálisis 1000 MWCO (interceptación de pesos moleculares). Se utilizó Sephadex de exclusión de tamaños G25 para eliminar cantidades traza de tioalcohol.
Ejemplo 6
Sal sódica de octaquis-per-2-O-(6-carboxi-4-tiahexil)-\gamma-ciclodextrina
El compuesto del título se obtuvo por reacción de adición de ácido 3-mercaptopropiónico a per-2-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,4(1H), 4,0 (1H), 3,75-3,95 (1H), 3,65 (3H), 3,45 (1H), 2,77 (1H), 2,68 (1H), 2,48 (1H), 1,9 (1H) ppm. m/z M-2H 1233.
Ejemplo 7
Sal sódica de octaquis-per-2-O-(5-carboxi-4-tia-pentil)-\gamma-ciclodextrina
El compuesto del título se obtuvo por reacción de adición de ácido 2-mercaptoacético a per-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,3(1H), 3,45 (1H), 4,0 (1H), 3,6 (1H), 3,85 (1H), 3,8-3,85 (2H), 2,7 (1H),1,95 (1H), ppm. IR v: 3417, 2932, 1587, 1391, 1164, 1037 cm^{-1}
Ejemplo 8
Sal sódica de octaquis-per-2-O-(6-sulfo-4-tiahexil)-\gamma-ciclodextrina
El compuesto del título se obtuvo por reacción de adición de 2-sulfoetanotiol a per-2-alil-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,3(1H), 4,0 (1H), 3,7-3,85 (3H), 3,6 (1H), 3,4 (1H), 3,1 (1H), 2,8-2,85 (1H), 2,65 (1H), 1,9 (1H) ppm.
Ejemplo 9
Heptaquis-per-2-O-(6,7-dihidroxi-4-tiaheptilo)-5-\beta-ciclodextrina
El compuesto del título se obtuvo por reacción de adición de 2,3-dihidroxipropanotiol a per-2-alil-\beta-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,1(1H), 3,95 (1H), 3,7-3,9 (1H), 3,45 (1H), 3,45 (4H), 3,4 (1H), 3,5-3,6 (1H), 2,5-2,7 (2H), 1,85 (1H) ppm.
m/z M-H 2156
Ejemplo 10
Heptaquis-per-2-O-(9-hidroxi-7-oxa-4-tianonilo)-\beta-ciclodextrina
El compuesto del título se obtuvo por reacción de adición de 5-hidroxi-3-oxapentanotiol a per-2-alil-\beta-ciclodextrina.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 5,15 (1H), 3,85-4,0 (2H), 3,6-3,9 (5H), 3,6-3,9 (1H), 3,4-3,5 (2H), 2,8 (1H), 2,7 (1H), 1,9 (1H) ppm. m/z M-CO_{2}H 2315 2156
Ejemplo 11
Inversión del bloqueo neuromuscular en cobayas anestesiados in vivo
Se anestesiaron cobayas Dunkin-Hartley macho (peso corporal 600-900 g) por administración intraperitoneal de 10 mg/kg de pentobarbitona y 1000 mg/kg de uretano. Después de traqueotomía, los animales se sometieron a respiración artificial utilizando un ventilador Harvard para animales pequeños. Se colocó un catéter en la arteria carótida para seguimiento continuo de la presión sanguínea arterial y se tomaron muestras de sangre para análisis de gas en sangre. El ritmo cardíaco se dedujo de la señal de la presión sanguínea. Se estimuló el nervio ciático (impulsos rectangulares de 0,5 ms de duración a intervalos de 10 s (0,1 Hz) a una tensión supramáxima, utilizando un Estimulador Grass S88) y se midió la fuerza de las contracciones del M. gastrocnemio utilizando un transductor de desplazamiento de fuerza Grass FT03. Se registraron las contracciones, la presión sanguínea y el ritmo cardiaco en un registrador multicanal Grass 7D. Se colocaron catéteres en ambas venas yugulares. Un catéter se utilizó para la infusión continua de un agente de bloqueo neuromuscular. La velocidad de infusión del agente de bloqueo neuromuscular se incrementó hasta obtener un bloqueo en estado estacionario de 85-90%. El otro catéter se utilizó para la administración de dosis crecientes del agente de inversión. Durante la infusión continua del agente de bloqueo neuromuscular, se dieron dosis individuales de concentración creciente del agente de inversión. Al final del experimento, se llevó a un diagrama la fuerza medida de las contracciones musculares en función de la concentración del agente de inversión, y, utilizando técnicas de análisis de regresión, se calculó el 50% de concentración de inversión.
Los resultados para la inversión del bloqueo neuromuscular, inducido por el relajante muscular bromuro de rocuronium (Roc), por los derivados de ciclodextrina 2-alquilada de los Ejemplos 2-10 se presentan en la Tabla 1. Para comparación, se incluye también la actividad inversa de los compuestos progenitores \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina, como ya está descrito en WO 01/12202 (AKZO Nobel N.V.).
TABLA 1 Dosis (ED_{50}, \mumoles.kg^{-1}) que produce el 50% de inversión del bloqueo neuromuscular en estado estacionario en cobayas anestesiados y concentración en la inversión máxima
Compuesto ED_{50} % inversión máxima
\mumoles.kg^{-1} a concentración:
(\mumoles.kg^{-1})
Octaquis-per-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 0,20 97 (0,8)
(Ejemplo 3)
Octaquis-per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 0,38 104 (4,8)
(Ejemplo 2)
Octaquis-per-2-O-(3-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 3,4 84(15)
(Ejemplo 4)
Mono-2-O-(4-carboxibencil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 0,25 96 (2,6)
(Ejemplo 5)
Octaquis-per-2-O-(6-carboxi-4-tia-hexil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 3,4 86 (16)
(Ejemplo 6)
Octaquis-per-2-O-(5-carboxi-4-tia-pentil)-\gamma-ciclodextrina, sal Na 1,12 91 (10)
(Ejemplo 7)
Octaquis-per-2-O-(6-sulfo-4-tia-hexil)-\gamma-ciclodextrina, 1.4 85 (4,5)
sal Na (Ejemplo 8)
Heptaquis-per-2-O-(6,7-dihidroxi-4-tiaheptil))-\beta-ciclodextrina, 1,10 93 (6,4)
(Ejemplo 9)
Heptaquis-per-2-O-(9-hidroxi-7-oxa-4-tia-nonil)-\beta-ciclodextrina, 5.6 72 (12)
(Ejemplo 10)
\gamma-ciclodextrina (\gamma-CD) 4 104 (47)
\beta-ciclodextrina (\beta-CD) 20 93 (113)

Claims (8)

1. Un derivado de ciclodextrina 2-alquilada que tiene la fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8;
R es (CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q}, alquileno(C_{1-6}), ó (CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}), de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH;
p y r son, independientemente, 1-4;
q es 0-4;
X es COOH, SO_{2}OH, (CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cuando m+n es igual a 7, n es 1 y X es OH, R no puede ser 2-metil-1,2-etanodiilo, 2,2-dimetil-1,2-etanodiilo, 2-hidroxi-1,3-propanodiilo ó 2-hidroxi-2-metil-1,3-propanodiilo.
2. El derivado de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I de la reivindicación 1 donde X es COOH.
3. El derivado de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I de la reivindicación 1 donde X es COOH; m es 0; n es 8; y R es (CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q}; p es 1 y q es 0.
4. La utilización de un derivado de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I de la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para la inversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármaco.
5. Un kit (estuche de equipo) para proporcionar bloqueo neuromuscular y su inversión que comprende (a) un agente de bloqueo neuromuscular, y (b) un derivado de ciclodextrina 2-alquilada según la fórmula general I de la reivindicación 1.
6. El kit según la reivindicación 5, donde el agente de bloqueo neuromuscular se selecciona del grupo que consiste en rocuronium, vecuronium, pancuronium y rapacuronium.
7. El kit según la reivindicación 6, donde el agente de bloqueo neuromuscular es rocuronium.
\newpage
8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ciclodextrina 2-alquilada que tiene la fórmula general I
5
donde m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8;
R es (CH_{2})_{p}-fenileno-(CH_{2})_{q}, alquileno(C_{1-6}), ó (CH_{2})_{r}-S-alquileno(C_{1-4}), de los que cada grupo alquileno puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH;
p y r son, independientemente, 1-4;
q es 0-4;
X es COOH, SO_{2}OH, (CH_{2}-CH_{2}-O)_{s}-H u OH;
s es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
MX348041B (es) 2003-12-31 2017-05-25 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulación inhalante que contiene éter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide.
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
DE602004023765D1 (de) * 2004-03-12 2009-12-03 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178050A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon
JP2009526858A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー コルチコステロイド溶液を製造する方法
US8040246B2 (en) * 2007-12-04 2011-10-18 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene
CN101591402B (zh) * 2009-05-05 2011-11-30 杭州奥默医药技术有限公司 6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法
DE102010025818A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Klaus Jochler Dosiervorrichtung zur Abgabe von Duft-Desinfektions- oder Reinigungsmittel in Speicherbehälter
WO2012061409A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
ES2877712T3 (es) 2015-02-02 2021-11-17 Mei Pharma Inc Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama
US11097023B1 (en) 2020-07-02 2021-08-24 Par Pharmaceutical, Inc. Pre-filled syringe containing sugammadex

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4249282B2 (ja) 1998-02-27 2009-04-02 日本食品化工株式会社 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法

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