DE60211132T2 - 2-alkylierte cyclodextrin-derivate : umkehrungsmittel von medikament-induzierter neuromuskulärer blockierung - Google Patents
2-alkylierte cyclodextrin-derivate : umkehrungsmittel von medikament-induzierter neuromuskulärer blockierung Download PDFInfo
- Publication number
- DE60211132T2 DE60211132T2 DE60211132T DE60211132T DE60211132T2 DE 60211132 T2 DE60211132 T2 DE 60211132T2 DE 60211132 T DE60211132 T DE 60211132T DE 60211132 T DE60211132 T DE 60211132T DE 60211132 T2 DE60211132 T2 DE 60211132T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- reversal
- alkylated
- neuromuscular blocking
- per
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 12
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 2-methyl-1,2-ethanediyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 19
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 claims description 6
- LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M rapacuronium Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)CC)[N+]2(CC=C)CCCCC2)CCCCC1 LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M 0.000 claims description 5
- 229960004804 rapacuronium Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 claims description 4
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 44
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical group CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 8
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 4
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 2
- SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid Chemical compound O=NN(C)CCCC(O)=O SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 2
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 2
- 0 **(CCCCC(*)(*)OC(C(C1O)O*)OC(CO)CC1C(*)(*)C(*)(*)OC(C1O)OC2CO)C2C1O Chemical compound **(CCCCC(*)(*)OC(C(C1O)O*)OC(CO)CC1C(*)(*)C(*)(*)OC(C1O)OC2CO)C2C1O 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCS CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEAZCBZSGLGJO-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 3-(iodomethyl)benzoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C1=CC=CC(CI)=C1 BCEAZCBZSGLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001308 Fasciculation Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N [(2s,3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-2-hydroxy-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940021260 by ache Drugs 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DBEIGPGXWYIQEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(iodomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CI DBEIGPGXWYIQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQQIZQULEZXHPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(iodomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 WQQIZQULEZXHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- LNOWIMOOHDUYNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 LNOWIMOOHDUYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft 2-alkylierte Cyclodextrin-Derivate, ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes für die Umkehr einer medikamenten-induzierten neuromuskulären Blockierung und ein Kit zur Lieferung einer neuromuskulären Blockierung und ihre Umkehrung.
- Ein neuromuskulärer Blockierungs-Agent (NMBA, für neuromuscular blocking agent, auch genannt ein Muskellöser), wird routinemässig während der Verabreichung von Anästhesiemitteln verabreicht, um die endotracheale Intubierung zu vereinfachen und den chirurgischen Zugriff auf Körperöffnungen zu gestatten, insbesondere des Abdomen und des Thorax, ohne durch absichtliche oder Reflexmuskelbewegung gehindert zu werden. NMBAs werden auch bei der Pflege von kritisch kranken Patienten eingesetzt, die in der Intensivpflege stehen, um die mechanische Beatmung zu ermöglichen, wenn Beruhigung und Analgesia alleine sich als nicht ausreichend erwiesen haben, und um heftige Muskelbewegungen zu unterdrücken, die mit der elektrokonvulsiven Therapiebehandlung verbunden sind.
- Basierend auf ihrem Aktionsmechanismus, werden NMBAs in zwei Kategorien unterteilt: In die depolarisierenden und in die nicht-depolarisierenden Mittel. Die depolarisierenden neuromuskulären Blockierungs-Agenten binden an nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) an dem neuromuskulären Übergang in einer Art und Weise, die ähnlich zu dem des endogenen Neurotransmitters Acetylcholin ist. Sie stimulieren eine initiale Öffnung des Ionenkanals und produzieren Kontraktionen, die als Faszikulationen bekannt sind. Da diese Medikamente nur sehr langsam durch Cholinesterase-Enzyme aufgebrochen werden, im Gegensatz zu sehr schnellen Hydrolyse von Acetylcholin durch Acetylcholinesterasen, binden sie für eine sehr viel längere Zeitdauer als Acetylcholin, was zu einer dauernden Depolarisierung an den Endplatten führt und damit zu einer neuromuskulären Blockierung. Succinylcholin (Suxamethonium) ist das am besten bekannte Beispiel eines depolarisierenden NMBAs.
- Nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blockierungs-Agenten stehen im Wettbewerb mit Acetylcholin zur Bindung an Muskel nAChRs, aber anders als depolarisierende NMBAs aktivieren sie nicht den Kanal. Sie blockieren die Aktivierung des Kanals durch Acetylcholin und verhindern dadurch die Zellmembran-Depolarisierung und im Ergebnis wird der Muskel weich werden. Die meisten der klinisch eingesetzten NMBAs gehören zu der nicht-polarisierenden Kategorie. Sie umfassen Tubocurarin, Atracurium, (Cis)atracurium, Mivacurium, Pancuronium, Vecuronium, Rocuronium und Rapacuronium (Org 9487).
- Am Ende der Operation oder einer Intensivpflege wird häufig ein Umkehragent für NMBAs dem Patienten gegeben, um ihm bei der Wiedergewinnung der Muskelfunktion zu unterstützen. Die am meisten benutzten Umkehragenten sind Inhibitoren von Acetylcholinsterase (AChE) wie Neostigmin, Edrophonium und Pyridostigmin. Weil der Wirkungsmechanismus dieser Medikamente das Niveau von Acteylcholin an der neuromuskulären Verbindung durch Unterdrückung des Aufbrechens von Acetylcholin erhöht, sind sie nicht geeignet für die Umkehr von depolarisierenden NMBAs wie Succinylcholin. Der Einsatz von AChE-Inhibitoren als Umkehragenten führt zu Problemen der Selektivität, da die Neurotransmission an alle Synapsen (sowohl somatische als auch autonomische) den Neurotransmitter Acetylcholin involvieren und durch diese Agenten potenziert wer den. Die Nicht-Selektivität kann zu vielen Nebenwirkungen führen aufgrund der nicht-selektiven Aktivierung von muskarinischen und nikotinischen Actelycholin-Rezeptoren, umfassend Bradycardia, Bluthochdruck, vermehrte Speichelbildung, Übelkeit, Übergeben, abdominale Krämpfe, Diarrhöe und Bronchiokonstriktion. Daher können diese Agenten in der Praxis nur nach oder zusammen mit der Verabreichung von Atropin (oder Glycopyrrolat) gegeben werden, um die muskarinischen Effekte des Acetylcholin an den muskarinischen Rezeptoren in den autonomischen parasympathetischen Neuroeffektor-Verbindungen (z.B. dem Herz) zu antagonisieren. Der Einsatz von muskarinischem Acetylcholin-Rezeptor (mAChR) Antagonist wie Atropin führt zu einer grossen Vielzahl von Nebenwirkungen, beispielsweise Tachycardien, trockener Mund, verschwommene Sicht, Schwierigkeiten der Blasenentleerung und weiterhin können Herzfunktionen beeinflusst werden.
- Ein weiteres Problem mit Anticholinsteraseagenten ist das, dass residuelle neuromuskuläre Aktivität vorhanden sein muss (grösser 10% Zuckungs-Aktivität) um die schnelle Wiedergewinnung der neuromuskulären Funktion zu gestatten. Manchmal, entweder aufgrund einer Hypersensibilität des Patienten oder einer zufälligen Überdosis, kann die Verabreichung von NMBAs zur vollständigen und verlängerten Blockierung der neuromuskulären Funktion (Tiefenblock) führen. Derzeit besteht keine zuverlässige Behandlung der Umkehr einer solchen „Tiefenblockierung". Versuche, eine „Tiefenblockierung" mit hohen Dosen von AChE-Inhibitoren zu überwinden weisen das Risiko auf, eine sogenannte „cholinergische Krise" zu induzieren, was zu einem breiten Bereich von Symptomen führt, die zu einer erhöhten Stimulierung der nikotinischen und muskarinischen Rezeptoren resultiert.
- In der internationalen Anmeldung WO 01/12202 (AKZO Nobel N. V.) ist der Einsatz von chemischen Chelatoren (oder Sequestranten) als Umkehragenten beschrieben worden. Chemische Chelatoren sind fähig, einen Gast-Host-Komplex für die Herstellung eines Medikamentes für die Umkehrung von medikamenteninduzierter neuromuskulärer Blockierung auszubilden. Der Einsatz von chemischen Chelatoren als Umkehragenten für NMBAs hat den Vorteil, dass sie in der Umkehrung der Wirkung von sowohl depolarisierenden als auch nicht-depolarisierenden NMBAs wirksam sind. Ihr Einsatz erhöht nicht das Niveau von Acetylcholin und daher erzeugen sie weniger Nebenwirkungen und keine, die mit der Stimulierung von muskarinischen und nikotinischen Rezeptoren zusammenhängen, die mit den AChE Umkehragenten gesehen werden. Zusätzlich besteht keine Notwendigkeit für den kombinierten Einsatz von einem AChE-Inhibitor und einem mAChR-Antagonisten (beispielsweise Atropin), während die chemischen Chelatoren weiterhin sicher eingesetzt werden können für die Umkehr einer „Tiefenblockierung". Beispiele von solchen chemischen Chelatoren, wie sie in WO 01/12202 beschrieben worden sind, sind aus einer Vielzahl von Klassen, zumeist zyklischen, organischen Verbindungen ausgewählt, die für ihre Fähigkeit bekannt sind, Inklusions-Komplexe mit verschiedenen organischen Verbindungen in wässeriger Lösung zu bilden, beispielsweise zyklische Oligosaccharide, Cyclophane, zyklische Peptide, Calixarene, Kronenäther und Aza-Kronenäther.
- Die Cyclodextrine, eine Klasse von zyklischen Molekühlen, die sechs oder mehr α-D-Glucopyranose Einheiten enthalten, die an den 1,4-Positionen durch α-Verbindungen verbunden sind, wie in Amylose und Derivaten davon, sind in der WO 01/12202 als besonders nützlich in der Umkehrung von vielen der üblicherweise benutzten neuromuskulären Blockierungs-Agenten identifiziert worden, oder Muskelentspannern, wie Rocuronium, Pancuronium, Vecuroinium, Rapacuronium, Mivacurium, Atracurium, (cis)Atracurium, Succinylcholin und Tubocurarin.
- Es ist nun gefunden worden, dass 2-alkylierte Cyclodextrin-Derivate mit der allgemeinen Formel I Formel I wobei m 0–7 ist und n 1–8 ist und m + n = 7 oder 8 ist;
R (CH2)p-Phenylen-(CH2)q, (C1-6)Alkylen, oder (CH2)r-S-(C1-4)Alkylen ist, von denen jede Alkylen-Gruppe mit 1–3 OH Gruppen substituiert sein kann;
p und r unabhängig voneinander 1–4 sind;
q 0–4 ist;
X COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-H oder OH ist;
s 1–3 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
in vivo hochaktiv sind bei der Umkehrung der Wirkung von neuro-muskulärem Blockierungs-Agenten. - Der Begriff Phenylen, wie er in der Definition der Formel I be nutzt worden ist, bedeutet ein bivalentes Radikal von Benzol, von dem die freien Valenzen entweder Ortho(1,2-Phenylen), Meta(1,3-Phenylen) oder Para(1,4-Phenylen) zueinander positioniert werden können.
- Der Begriff (C1-6)Alkylen bedeutet eine verzweigte oder gerade Kette von bivalenten Kohlenstoffradikalen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen(1,2-Ethandiyl), Propylen(1-Methyl-1,2-Ethandiyl), 2-Methyl-1,2-Ethandiyl, 2,2-Dimethyl-1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und 1,6-Hexandiyl.
- Der Begriff (C1-4)Alkylen, wie er in der Definition der Formel I eingesetzt worden ist, bedeutet eine verzweigte oder gerade Kette von bivalenten Kohlenstoffradikalen mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen(1,2-Ethandiyl), Propylen(1-Methyl-1,2-Ethandiyl), 2-Methyl-1,2-Ethandiyl, 2,2-Dimethyl-1,2 Ethandiyl und 1,3-Propandiyl.
- Verbindungen gemäss der Formel I, bei denen n + m = 7 ist, sind Derivate der β-Cyclodextrine wobei jene, bei denen n + m = 8 ist, von γ-Cyclodextrin abgeleitet worden sind.
- Bevorzugt sind 2-alkylierte Cyclodextrin-Derivate der Formel I, wenn X = COOH ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
- Bevorzugter sind 2-alkylierte γ-Cyclodextrin-Derivate der Formel I, wobei n = 8 ist, R = (CH2)p-Phenylen-(CH2)q, p = 1 ist, q = 0 ist und X = COOH ist.
- Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff medikamenteninduzierte neuromuskuläre Blockierung auf die Wirkung der klinisch eingesetzten neuromuskulären Blockierungsagenten.
- Kein Schutz an sich wird gesucht für Verbindungen gemäss der Formel I, bei denen m + n = 7, n = 1, X = OH und R 2-Methyl-1,2-Ethandiyl, 2,2-Dimethyl-1,2-Ethandiyl, 2-Hydroxy-1,3-Propandiyl oder 2-Hydroxy-2-Methyl-1,3-Propandiyl ist. Diese β-Cyclodextrin-Derivate gemäss Formel I werden von Lindberg, B. et al (Carbohydrate Research 1991, 222, 133–119) in einer synthetischen Studie ohne den Verweis auf jegliche pharmakologische Aktivität beschrieben.
- Die 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate der Formel I können hergestellt werden unter Einsatz von bekannten Verfahren der selektiven Modifikationen von Cyclodextrinen, beispielsweise die Verfahren, wie sie von Khan et al. (Chem. Rev. 1998, 98, 1977–1996) beschrieben worden sind. In einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der 2-alkylierten β- und γ-Cyclodextrin-Derivate der Formel I, werden Cyclodextrin-Derivate, von denen mit 6-Positionen durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sind, wie eine Silyl-Gruppe, vorteilhafterweise durch die Tert-Butyldimethylsilyl (TBDMS) Gruppe, mit einer starken Base behandelt, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydrid, um in selektiver Weise die 2-Alkoxid-Derivate zu erzeugen, welche dann mit einer Verbindung der Struktur reagiert werden.
- X'-R-Hal, wobei R die Bedeutung wie oben definiert hat, Hal Halogen bedeutet, wie Jod, Brom oder Chlor, X' eine funktionale Gruppe X (COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-H oder OH) bedeutet, welche durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird, vorzugsweise eine Silyl-basierte Schutzgruppe, wie die TBDMS-Gruppe, die Trimethylsilyl oder 2-(Trimethylsilyl)Ethyl-Gruppe, wonach die Schutzgruppen entfernt werden.
- Bei einem spezifischeren Verfahren der Herstellung der 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate der Formel I wird von der O-2 => O-3 Wanderung der Silyl-Gruppen Verwendung genommen, insbesondere von Tert-Butyldimethylsilyl (TBDMS), während der Alkylierung der 2,6-Di-TBDMS-γ- und -β-Cyclodextrine, wie dies von Ashton et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 3898–3903) und Icheln et al. (Carbohydrate Research 1996, 280, 237–250) beschrieben worden ist.
- Demgemäss können 2-alkylierte Cyclodextrin-Derivate der Formel I wie in Schema I hergestellt werden, durch Wandlung von β-Cyclodextrin (Formel II; x = 7) oder von γ-Cyclodextrin (Formel II; x = 8) zu den bekannten 2,6-di-O-TBDMS-Cyclodextrine der Formel III (Schritt i), die in Gegenwart einer starken Base alkyliert werden, wie Natriumhydrid mit einer Verbindung der Struktur X'-R-Hal (Schritt ii), wobei X', R und Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweisen, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen (Schritt iii).
- Alternative Synthesewege für die Herstellung der 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate der Erfindung sind dem Fachmann wohl bekannt. Die Chemie der Derivatisierung der Cyclodextrine ist wohl dokumentiert (siehe beispielsweise: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Band 1–11, Atwood J. L., Davies J. E. D., MacNicol D. D., Vogtle F., Herausgeber; Elsevier Science Ltd., Oxford, UK, 1996).
- Pharmazeutisch verträgliche Salze von 2-aklylierten Cyclodextrin-Derivaten der Formel I, wobei X die Carboxyl-Säuregruppe COOH oder die Sulfonsäuregruppe SO2OH darstellt, können erhalten werden durch die Behandlung von Säure mit einer organischen Base oder einer Mineralbase, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid.
- Die 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate oder pharmazeutisch ver trägliche Salze oder Solvate davon, die zum Einsatz in der Erfindung vorgesehen sind, werden parenteral verabreicht. Die Injektionswege können intravenös, subkutan, intradermal, intramuskulär oder interarteriell sein. Die intravenöse Verabreichung ist die bevorzugte. Die exakt einzusetzende Dosis wird notwendigerweise abhängig sein von den Anforderungen des individuellen Subjekts, dem das Medikament zu verabreichen ist, dem Grad der muskulären Aktivität, welche wieder herzustellen ist, und die Entscheidung des Spezialisten der Anästhesie bzw. der Intensivpflege. Die extrakorporale Anwendung der chemischen Chelatoren der Erfindung beispielsweise durch Mischen des chemischen Chelators mit dem Blut während der Dialyse oder während der Plasmapherese ist auch angedacht.
- Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung wird auf ein Kit Bezug genommen, welches zur Bereitstellung einer neuromuskulären Blockierung und ihrer Umkehr vorgesehen ist, umfassend (a) einen neuromuskulären Blockieragens und (b) einen 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivat gemäss der allgemeinen Formel I, welches fähig ist, einen Gast-Host-Komplex mit dem neuromuskulären Blockierungsagenten auszubilden. Mit einem Kit gemäss der Erfindung wird eine Formulierung gemeint, welche getrennte pharmazeutische Präparate enthält, d.h. dene neuromuskulären Blockierungsagens und ein 2-alkyliertes Cyclodextrin-Derivat der Formel I, d.h. den Umkehragens. Die Komponenten von solch einem Kit aus Teilen werden sequentiell anzuwenden sein, d.h. das neuromuskuläre Blockierungsagens wird einem Subjekt verabreicht, welches ihn benötigt, was zu einem späteren Zeitpunkt von der Verabreichung des Umkehragenten gefolgt wird, wenn die Wiederherstellung der Muskelfunktion erforderlich ist, d.h. eines 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivats der vorliegenden Erfindung.
- Ein bevorzugtes Kit gemäss der Erfindung enthält ein 2- alkylierte Cyclodextrin-Derivat der Formel I und einen aminosteroidalen neuromuskulären Blockierungsagenten. Die 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate der Erfindung sind besonders geeignet für die Umkehrung der neuromuskulären Blockierung, die durch aminosteroidale neuromuskuläre Blockieragenten induziert worden sind, wie Rocuronium, Vecuronium, Pancuronium und Rapacuronium. Ein besonders bevorzugtes Kit der Erfindung umfasst Rocuronium als den neuromuskulären Blockieragenten.
- Gemischt mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten, beispielsweise beschrieben in der Standard-Referenz, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. Ausgabe, Mack Publishing Company, 1990, Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture; siehe insbesondere Kapitel 84 zu „Parenteral preparations", Seiten 1545–1569; und Kapitel 85 über „Intravenous admixtures", Seiten 1570–1580) können die 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate in Form einer Lösung angewandt werden, beispielsweise zum Einsatz als ein Injektionspräparat.
- Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch in Einheitsdosen oder Multidosenbehälter vorgelegt werden, beispielsweise in dichten Fläschchen oder Ampullen, und kann in gefriergetrockneten (lyophilisierten) Bedingungen gelagert werden, was nur die Hinzufügung von sterilem Wasserträger erforderlich macht, beispielsweise Wasser, vor der Benutzung.
- Die Erfindung umfasst weiterhin eine pharmazeutische Formulierung, wie sie oben beschrieben worden ist, in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für diese Zusammensetzung geeignet ist, wobei das besagte Verpackungsmaterial Benutzungsanweisungen für die Zusammensetzung für die oben beschriebene Nutzung enthält.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispielen näher beschrieben:
- Beispiel 1:
- Allgemeine Synthese von Per-2-O-(alkylierten)-Cyclodextrinen
- Zu einer Lösung von Heptakis-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-β-Cyclodextrin (0.5 Gramm, 0.25 Millimol) oder Octakis-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin (0.5 Gramm, 0.225 Millimol) in Dimethylformamid (20 Milliliter) sind Bariumhydroxid-Octahydrat (0.5 Gramm, 1.58 Millimol) hinzugefügt worden, gefolgt von Bariumoxid (0.9 Gramm, 5.87 Millimol). Das gewünschte alkylierende Agens (2 Äquivalente je sekundärem Hydroxyl) ist hinzugefügt worden und die Reaktion ist für 24 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist gefiltert worden, um Bariumoxid zu entfernen, und ist in Wasser geschüttet worden, um Bariumhydroxid zu entfernen. Der rohe Cyclodextrin-Ausfall ist in Dichlormethan aufgelöst worden und getrocknet (Natriumsulfat). Die Lösung ist gefiltert worden, und das Lösungsmittel ist auf ein kleines Volumen eingedampft worden. Methanol ist hinzugefügt worden, um die Verbindung zu pulverisieren, die dann gefiltert und unter Unterdruck getrocknet worden ist.
- Beispiel 2
- Octakis per-2-O-(3-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- A: 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-(Jodmethyl)benzoat
- Zu einer Lösung von 3-(Chlormethyl)benzoyl-chlorid (2.5 Gramm, 17.5 Millimol) in Dichlormethan (100 Milliliter) sind hinzugefügt worden: 2-(Trimethylsilyl)äthanol (1.72 Milliliter, 12.0 Millimol). Triethylamin, (9.21 Milliliter, 66 Millimol) ist hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist über Nacht umgerührt worden. Das Dichlormethan ist verdampft worden und das Rohmaterial ist in Äther aufgenommen worden und mit Wasser gewa schen worden. Die Ätherschicht ist getrocknet worden (Natriumsulfat) und verdampft worden, um ein leicht gelbes leichtflüssiges Öl zu ergeben. Das Öl (2.7 Gramm) ist in Aceton aufgelöst worden (30 Milliliter), enthaltend Natriumjodid (1.5 Gramm), und ist für zwei Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist entfernt worden und zu dem Residuum ist Diethyläther hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist gefiltert worden. Das Filtrat ist verdampft worden, um ein braunes Öl zu ergeben (3.68 Gramm, 77%): 1H NMR (CDCl3) δ: 7.95, (1H, s), 7.85, (1H, d), 7.28, (1H, d), 7.17, (1H, t), 4.38, (2H, s), 4.33 (2H, m), 1.11 (2H, m), 0.00 (9H, s) ppm. Massenspektrum (M-I) 235.
- B: Octakis per-2-O-[3-{2-(Trimethylsilyl)ethylcarboxy}benzyl]-per-6-O-(tert-butyl-dimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin
- Unter Einsatz des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ist die Titelverbindung aus der Reaktion von Octakis-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin mit dem alkylierenden Agens erhalten worden, das unter A beschrieben worden ist.
- C: Octakis per-2-O-(3-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin Natriumsalz
- Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF; 17.65 Milliliter, 1.0 molare Lösung in Tetrahydrofuran, 17.6 Millimol) sind hinzugefügt worden zu einer Lösung von per-2-O-[3-{2-(trimethylsilyl)ethylcarboxy}benzyl]-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin (2.4 Gramm, 0.59 Millimol) in Tetrahydrofuran (30 Milliliter). Die Reaktionsmischung ist für 2 Stunden refluxiert worden und es ist ihr gestattet worden, auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck entfernt worden und zu dem Residuum ist Wasser (150 Milliliter) hinzugefügt worden. Der pH-Wert ist auf 4 durch Hinzufügung von 2 M Salzsäure eingestellt worden und der sich bildende Feststoff ist gefiltert worden. Das Waschen mit Aceton ergab 1.2 Gramm von per-2-O-(3-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin als einen blassen Feststoff. Dazu sind Methanol (100 Milliliter) und Natriumhydroxid (0.16 Gramm, 4.1 Millimol) hinzugefügt worden und die Suspension ist umgerührt worden, bis die Auflösung eingetreten ist. Das Lösungsmittel ist unter vermindertem Druck entfernt worden und Wasser ist hinzugefügt worden (30 Milliliter). Diese Lösung ist durch mehrere Wasseraustausche dialysiert worden. Die sich ergebende Lösung ist unter vermindertem Druck verdampft worden, um ein Gummi zu ergeben. Umrühren mit Aceton ergab einen Feststoff, der gefiltert worden ist, um die Titelverbindung als einen Feststoff (1.1 Gramm, 73%) zu ergeben. Electrospray MS (M + Na)+ 2393.1; 1H NMR (D2O); δ 3.47 (t, 8H), 3.54–3.57 (m, 8H), 3.67–3.74 (m, 24H), 3.86 (t, 8H), 4.70–4.75 (m, 8H), 4.84 (d, 8H), 5.07 (d, 8H), 7.50 (t, 8H), 7.56 (d, 8H), 7.88–7.90 (m, 16H) ppm.
- Beispiel 3
- Octakis per-2-O-(4-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- A: 2-(Trimethylsily)ethyl-4-(Jodmethyl)benzoat
- Zu einer Lösung von 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (2.5 Gramm, 13.22 Millimol) in Dichlormethan (100 Milliliter) ist 2-(Trimethylsilyl)-Äthanol (1.72 Milliliter, 12.0 Millimol) hinzugefügt worden. Ferner ist Triethylamin (9.21 Milliliter, 66 Millimol) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist über Nacht gerührt worden. Das Dichlormethan ist verdampft worden und. das Rohmaterial ist in Äther aufgenommen worden und mit Wasser gewaschen worden. Die Ätherschicht ist getrocknet worden (Natriumsulfat) und verdampft worden, um ein leicht gelbes leichtflüssiges Öl zu ergeben. Das Öl (2.7 Gramm) ist in Aceton aufgelöst worden (30 Milliliter), enthaltend Natriumjodid (1.5 Gramm), und ist für zwei Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist entfernt worden, Äther hinzugefügt und die Reaktionsmischung gefiltert worden. Das Filtrat ist dann verdampft worden, um die Titelverbindung als ein braunes, temperatur-instabiles Öl zu ergeben, 3.58 Gramm, 75%.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.38 (2H, s), 4.32 (2H, m), 1.04 (2H, m), 0.01 (9H, s) ppm. Massenspektrum (M-I) 235 - B: Octakis per-2-O-[4-{2-(Trimethylsilyl)ethylcarboxy}benzyl]-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin
- Unter Einsatz des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ist die Titelverbindung aus der Reaktion von Octakis-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin mit dem alkylierenden Agens erhalten worden, welches unter A beschrieben worden ist.
- C: Octakis per-2-O-(4-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- Unter Einsatz der Verfahren, die in Beispiel 2C beschrieben worden sind, ist per-2-O-[4-{2-(Trimethylsilyl)ethylcarboxy}benzyl]-per-6-O-(tert-butyldimethylsilyl)-γ-Cyclodextrin entschützt worden und ist in das Natriumsalz gewandelt worden, um die Titelverbindung zu ergeben. Electrospray Massenspektrum M+ 2545.2.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.9 (2H), 7.5 (2H), 5.1 (1H), 4.9 (2H), 4.7–3.95 (1H), 3.7 (3H), 3.55 (2H) ppm. - Beispiel 4
- Octakis per-2-O-(2-Carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- Octakis per-6-O-TBDMS-γ-Cyclodextrin (15 Gramm) ist in Tetrahydrofuran (THF; 300 Milliliter) aufgelöst worden und Natriumhydrid (2.72 Gramm, 60% in Öl) ist portionsweise hinzugefügt worden. Äthyl-2-jodomethylbenzoat (25.6 Gramm) in THF (100 Milliliter) ist langsam hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für vier Tage umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist auf konzentriert worden und durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt worden unter Einsatz von schrittweiser Elution mit Dichlormethan/Äthylacetat 20:1, 10:1 to 5:1. Die reinen Fraktionen sind kombiniert worden und verdampft worden, um das Äthylesterprodukt (3.8 Gramm) als einen Schaum zu ergeben. Dieser ist in THF (60 Milliliter) aufgelöst worden und zu dieser Lösung ist Tetrabutylammoniumfluorid (17.35 Milliliter, 1.0 M in THF) hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 4 Stunden refluxiert worden und dann unter Unterdruck aufkonzentriert worden. Wasser ist dann hinzugefügt worden, um einen Gummi zu schaffen. Das Wasser ist dekantiert worden, Aceton ist hinzugefügt worden und die Verbindung ist als ein brauner Feststoff ausgefallen. Der Feststoff ist in Methanol (70 Milliliter) aufgelöst worden und Natriumhydroxid-Lösung (5 Gramm in Wasser (50 Milliliter)) ist hinzugeführt worden. Die Mischung ist über 24 Stunden umgerührt worden und das Methanol ist verdampft worden. Die rohe Lösung ist in 1000 MWCO Röhrchen dialysiert worden, gefolgt von einer Verdampfung und dem Ausfall durch Aceton. Überschüssige TBAF Salze sind durch Umrühren über Nacht in Wasser mit Dowex® 50W-X8 Harz entfernt worden, gefolgt von Verdampfung und Umrühren mit Aceton. Das Trocknen ergab das Produkt (1.6 Gramm) als ein brauner Feststoff. 1H NMR (D2O) δ: 7.7–8.1 (4H), 5.4 (1H), 4.9 (2H), 3.9–4.7 (6H) ppm. Electrospray Massenspektrum m/z M-H 2367.4
- Beispiel 5
- Mono-2-O-(4-carboxybenzyl)-γ-Cyclodextrin Natriumsalz
- Zu getrocknetem γ-CD (15 Gramm) in Dimethylformamid (400 Milliliter) ist Natriumhydrid (464 Milligramm, 60% in Öl) hinzugefügt worden. Zu dieser Mischung ist eine Lösung von Methyl-4-jodmethylbenzoat (3.19 Gramm) in Dimethylformamid (100 Milliliter) langsam hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 2 Tage zum Umrühren gelassen worden. Die Lösungsmittel sind entfernt worden und die Reaktionsmischung ist mit Aceton pulverisiert worden, um den Methylester (19.97 Gramm) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Dieser weisse Feststoff von Mono-2-O-(4-methoxycarbonyl)-γ-Cyclodextrin (5 Gramm) ist in Wasser (60 Mil liliter) aufgelöst worden, welches Natriumhydroxid (138 Milligramm) enthalten hat. Die Reaktionsmischung ist für 24 Stunden umgerührt worden, verdampft worden und das Natriumsalz ist auf Sephadex® DEAE Harz gereinigt worden, eluiert mit 0.1 M NaOH, um 5.28 Gramm eines weissen Feststoffs zu ergeben. Die Dialyse in einem 1000 MWCO Röhrchen, gefolgt von einer Verdampfung ergab die mono-substituierte Verbindung (700 Milligramm). 1H NMR (D2O) δ: 7.91 (m), 7.54 (m), 5.11 (m), 5.09, 4.1–3.5 (m) ppm. Electrospray MS m/z M-H-Na 1429
- Beispiele 6 bis 10: Allgemeine Synthese von 2-(4-Thia-alkyl)-Cyclodextrinen
- 2-Alkylierte Cyclodextrin-Derivate, die ein Schwefelatom an der 4-Position der Seitenkette enthalten, das heisst Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R (CH2)r-S-(C1-4)-Alkylen ist und r gleich 3 ist, sind durch Radikaladdition von einem geeigneten Thiol zu per-2-Allyl-β-Cyclodextrin oder zu per-2-Allyl-γ-Cyclodextrin gewonnen worden, die wie durch Icheln et al. (Carbohydrate Research 280, 1996, 237–250) beschrieben hergestellt worden sind.
- Das geeignete 2-Allyl-Cyclodextrin und Thiol (1.5–3 Äquivalente je Allyl-Gruppe) sind in Acetonitril, Wasser, Methanol oder Toluen oder einer mischbaren Mischung von dem oben genannten aufgelöst worden. Die Reaktionsmischung ist vollständig entgast worden, entweder mit Stickstoff oder mit Argon und ist dann auf 110 Grad Celsius für 2–24 Stunden in Gegenwart von katalytischen Mengen von AIBN (2,2'-Azobis(isobutyronitril); 10–20 Milligramm je 250 Milligramm von CD) aufgeheizt worden.
- Nach der gewünschten Reaktionszeit ist die rohe Reaktionsproduktmischung vom Lösungsmittel befreit worden und eine NMR ist durchgeführt worden, um auf verbleibende Allyl-Funktionalitäten zu prüfen. Falls die Reaktion als nicht vollständig zu beurteilen gewesen ist, was üblicherweise auf den Ausfall von Reaktanden in der Mischung zurückzuführen gewesen ist, ist die Reaktionsmischung erneut dem Thiol und AIBN in einem Lösungsmittelsystem ausgesetzt worden, in dem die vollständige Löslichkeit beibehalten werden konnte, typischerweise Wasser/Methanol. Die rohe Reaktionsmischung ist vom Lösungsmittel befreit worden und von dem Anfangs-Thiol durch Dialyse in Wasser unter Einsatz eines 1000 MWCO (MWCO steht für „molecular weight cut-off") Dialyse-Röhrchens gereinigt worden. G25 Grössenausschluss Sephadex ist eingesetzt worden, um Spurenmengen von Thiol zu entfernen.
- Beispiel 6
- Octakis per-2-O-(6-Carboxy-4-thia-hexyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- Die Titelverbindung ist über die Additionsreaktion von 3-Mercaptopropionsäure zu per-2-Allyl-γ-Cyclodextrin erhalten worden.
1H NMR (D2O) δ: 5.4 (1H), 4.0 (1H), 3.75–3.95 (1H), 3.65 (3H), 3.45 (1H), 2.77 (1H), 2.68 (1H), 2.48 (1H), 1.9 (1H) ppm. m/z M-2H 1233. - Beispiel 7
- Octakis per-2-O-(5-Carboxy-4-thia-pentyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- Die Titelverbindung ist über die Additionsreaktion von 2-Mercaptoessigsäure zu per-2-Allyl-γ-Cyclodextrin erhalten worden.
1H NMR (D2O) δ: 5.3 (1H), 3.45 (1H), 4.0 (1H), 3.6 (1H), 3.85 (1H), 3.8–3.85 (2H), 2.7 (1H), 1.95 (1H) ppm. IR ν: 3417, 2932, 1587, 1391, 1164, 1037 cm–1. - Beispiel 8
- Octakis per-2-O-(6-Sulfo-4-thia-hexyl)-γ-Cyclodextrin, Natriumsalz
- Die Titelverbindung ist über die Additionsreaktion von 2-Sulfoethanethiol zu per-2-Allyl-γ-Cyclodextrin erhalten worden.
1H NMR (D2O) δ: 5.3 (1H), 4.0 (1H), 3.7–3.85 (3H), 3.6 (1H), 3.4 (1H), 3.1 (1H), 2.8–2.85 (1H), 2.65 (1H), 1.9 (1H) ppm. - Beispiel 9
- Heptakis per-2-O-(6,7-Dihydroxy-4-thia-heptyl)-β-Cyclodextrin
- Die Titelverbindung ist über die Additionsreaktion von 2,3-Dihydroxypropanethiol zu per-2-Allyl-β-Cyclodextrin erhalten worden.
1H NMR (D2O) δ: 5.1 (1H), 3.95 (1H), 3.7–3.9 (1H), 3.45 (1H), 3.45 (4H), 3.4 (1H), 3.5–3.6 (1H) 2.5–2.7 (2H), 1.85 (1H) ppm. m/z M-H 2156. - Beispiel 10
- Heptakis per-2-O-(9-Hydroxy-7-oxa-4-thia-nonyl)-β-Cyclodextrin
- Die Titelverbindung ist über die Additionsreaktion von 5-Hydroxy-3-oxapentanethiol zu per-2-Allyl-β-Cyclodextrin erhalten worden.
1H NMR (D2O) δ: 5.15 (1H), 3.85–4.0 (2H), 3.6–3.9 (5H), 3.6–3.9 (1H), 3.4–3.5 (2H), 2.8 (1H), 2.7 (1H), 1.9 (1H) ppm. m/z M-CO2H 2315. - Beispiel 11:
- Umkehrung der neuromuskulären Blockierung bei anästhesierten Meerschweinchen in vivo
- Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen (Körpergewicht 600–900 Gramm) sind durch i.p. Verabreichung von 10 Milligramm/Kilogramm Pentobarbiton und 1000 Milligramm/Kilogramm Urethan anästhesiert worden. Nach einer Tracheotomy sind die Tiere künstlich beatmet worden unter Einsatz eines Harvards Kleintierbeatmungsgerätes. Ein Katheter ist in die Karotid-Rrterie zur kontinuierlichen Überwachung des arteriellen Blutdrucks eingesetzt worden und zur Abnahme von Blutproben für die Blutgasanalyse. Die Herzrate ist vom Blutdrucksignal abgeleitet worden. Der sciatische Nerv ist stimuliert worden (Rechteckpulse von 0,5 ms Dauer bei 10 s (0,1 Hz) Intervallen bei einer supramaximalen Spannung, unter Einsatz eines Grass S88 Stimulators) und die Kraft der M. Gastrocnemius Kontraktion ist unter Einsatz eines Grass FT03 Kraft-Verschiebungs-Transducers gemessen worden. Die Kontraktion, der Blutdruck und die Herzschlagrate sind auf einem Vierkanal Grass 7D-Recorder aufgezeichnet worden. Katheter sind in beide Hauptvenen platziert worden. Ein Katheter ist für die kontinuierliche Infusion eines neuromuskulären Blockierungsagens eingesetzt worden. Die Infusionsrate des neuromuskulären Blockierungsagens ist erhöht worden, bis eine stabile Blockierung von 85–90% erhalten worden ist. Der andere Katheter ist zur Verabreichung von erhöhenden Dosen des Umkehrungsagens eingesetzt worden. Während der kontinuierlichen Infusion des neuromuskulären Blockierungsagens sind einzelne Dosen von sich erhöhender Konzentration des Umkehragenten gegeben worden. Am Ende des Experimentes sind die gemessenen Kräfte der Muskelkontraktionen gegen die Konzentration des Umkehrungsagens geplottet worden und unter Einsatz von Regressionsanalysetechniken ist die 50%-ige Umkehrungskonzentration berechnet worden.
- Die Ergebnisse für die Umkehrung der neuromuskulären Blockierung, induziert durch den Muskellöser Rocuroniumbromid (Roc) durch die 2-alkylierten Cyclodextrin-Derivate der Beispiele 2–10 wird in Tabelle 1 dargestellt. Zum Vergleich sind die Umkehrungsaktivitäten der Elternverbindungen β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, wie sie bereits in WO 01/12202 (AKZO Nobel N.V.) beschrieben worden sind, ebenfalls enthalten.
Claims (8)
- 2-Alkyliertes-Cyclodextrin Derivat mit der allgemeinen Formel I Formel I wobei m 0–7 ist und n 1–8 ist und m + n = 7 oder 8 ist; R (CH2)p-Phenylen-(CH2)q, (C1-6)Alkylen, oder (CH2)r-S-(C1-4)Alkylen ist, von denen jede Alkylen-Gruppe mit 1–3 OH Gruppen substituiert sein kann; p und r unabhängig voneinander 1–4 sind; q 0–4 ist; X COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-k oder OH ist; s 1–3 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit dem Proviso, dass, wenn m + n = 7, n 1 ist und X OH ist, R nicht 2-Methyl-1,2-ethanediyl, 2,2-Dimethyl-1,2-ethanediyl, 2-Hydroxy-1,3-propanediyl oder 2-Hydroxy-2-methyl-1,3-propanediyl sein kann.
- 2-Alkyliertes-Cyclodextrin Derivat gemäss der allgemeinen Formel I von Anspruch 1, wobei X COOH ist.
- 2-Alkyliertes-Cyclodextrin Derivat gemäss der allgemeinen Formel I von Anspruch 1, wobei X COOH ist; m 0 ist; n 8 ist; und R (CH2)p-Phenylen-(CH2)q ist; p 1 ist und q 0 ist.
- Verwendung eines 2-Alkylierten-Cyclodextrin Derivats gemäss der allgemeinen Formel I von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes für die Umkehrung einer Medikamenten-induzierten neuromuskulären Blockierung.
- Kit für die Bereitstellung einer neuromuskulären Blockierung und ihrer Umkehr umfassend (a) ein neuromuskuläres Blockieragens, und (b) ein 2-Alkyliertes-Cyclodextrin Derivat gemäss der allgemeinen Formel I von Anspruch 1.
- Kit nach Anspruch 5, wobei das neuromuskuläre Blockieragens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rocuronium, Vecuronium, Pancuronium und Rapacuronium.
- Kit nach Anspruch 6, wobei das neuromuskuläre Blockieragens Rocuronium ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein 2-Alkyliertes-Cyclodextrin Derivat mit der allgemeinen Formel I wobei m 0–7 ist und n 1–8 ist und m + n = 7 oder 8 ist; R (CH2)p-Phenylen-(CH2)q, (C1-6)Alkylen, oder (CH2)r-S-(C1-4)Alkylen ist, von denen jede Alkylen-gruppe mit 1–3 OH Gruppen substituiert sein kann; p und r unabhängig voneinander 1–4 sind; q 0–4 ist; X COOH, SO2OH, (CH2-CH2-O)s-H oder OH ist; s 1–3 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Beimischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01200535 | 2001-02-14 | ||
EP01200535 | 2001-02-14 | ||
PCT/EP2002/001667 WO2002064635A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 2-alkylated-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60211132D1 DE60211132D1 (de) | 2006-06-08 |
DE60211132T2 true DE60211132T2 (de) | 2006-09-28 |
Family
ID=8179895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60211132T Expired - Lifetime DE60211132T2 (de) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 2-alkylierte cyclodextrin-derivate : umkehrungsmittel von medikament-induzierter neuromuskulärer blockierung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7026304B2 (de) |
EP (1) | EP1368381B1 (de) |
JP (1) | JP4313041B2 (de) |
AT (1) | ATE325135T1 (de) |
CA (1) | CA2437851C (de) |
DE (1) | DE60211132T2 (de) |
ES (1) | ES2261646T3 (de) |
WO (1) | WO2002064635A1 (de) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
NZ548225A (en) | 2003-12-31 | 2012-12-21 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Inhalant formulation containing sulfoakyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
WO2005088655A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | A magnetoresistive medium |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070178050A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
JP2009526858A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | コルチコステロイド溶液を製造する方法 |
US8040246B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-10-18 | Avaya Inc. | Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene |
CN101591402B (zh) * | 2009-05-05 | 2011-11-30 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法 |
DE102010025818A1 (de) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Klaus Jochler | Dosiervorrichtung zur Abgabe von Duft-Desinfektions- oder Reinigungsmittel in Speicherbehälter |
JP6013349B2 (ja) | 2010-11-01 | 2016-10-25 | メイ ファーマ, インク.Mei Pharma, Inc. | 癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法 |
ES2877712T3 (es) | 2015-02-02 | 2021-11-17 | Mei Pharma Inc | Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama |
US11097023B1 (en) | 2020-07-02 | 2021-08-24 | Par Pharmaceutical, Inc. | Pre-filled syringe containing sugammadex |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4249282B2 (ja) * | 1998-02-27 | 2009-04-02 | 日本食品化工株式会社 | 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
-
2002
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001667 patent/WO2002064635A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 EP EP02712915A patent/EP1368381B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 AT AT02712915T patent/ATE325135T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 JP JP2002564964A patent/JP4313041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 US US10/468,072 patent/US7026304B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CA CA2437851A patent/CA2437851C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 DE DE60211132T patent/DE60211132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 ES ES02712915T patent/ES2261646T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4313041B2 (ja) | 2009-08-12 |
WO2002064635A1 (en) | 2002-08-22 |
DE60211132D1 (de) | 2006-06-08 |
US20040106575A1 (en) | 2004-06-03 |
EP1368381A1 (de) | 2003-12-10 |
JP2004526013A (ja) | 2004-08-26 |
EP1368381B1 (de) | 2006-05-03 |
CA2437851C (en) | 2011-05-17 |
CA2437851A1 (en) | 2002-08-22 |
ES2261646T3 (es) | 2006-11-16 |
US7026304B2 (en) | 2006-04-11 |
ATE325135T1 (de) | 2006-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60017947T2 (de) | 6-mercapto-cyclodextrin-derivate: umkehrreagenzien für medikamenteninduzierte neuromuskuläre blockierung | |
DE60211132T2 (de) | 2-alkylierte cyclodextrin-derivate : umkehrungsmittel von medikament-induzierter neuromuskulärer blockierung | |
US20070299035A1 (en) | Use of chemical chelators as reversal agents for drug-induced neuromuscular block | |
DE69925821T2 (de) | Zusammensetzungen enthaltend Heparin mit niedrigem Molekülargewicht | |
DD285606A5 (de) | Verfahren zur herstellung von selektiv o-azylierten glucosaminoglycanen | |
DE2946026A1 (de) | Polymerverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes mittel zur bekaempfung von ateriosklerose | |
DE1720013A1 (de) | Tropyltropat-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: N.V. ORGANON, OSS, NL |
|
R082 | Change of representative |
Ref document number: 1368381 Country of ref document: EP Representative=s name: WUESTHOFF & WUESTHOFF PATENT- UND RECHTSANWAEL, DE |