JP6013349B2 - 癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年11月1日に出願された米国仮出願番号第61/408,972号の利益を主張するものであり、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。
(式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロであり、
R2は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
R3は、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり、
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
R7は、アルキルまたは水素である。)
(式中、
R2は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
R7は、アルキルである。)
特に断りのない限りは、本明細書で使用される専門用語は、当業者によって理解されるようなその通常の意味が与えられるべきである。
本発明の幾つかの実施形態において、一般式Iの化合物(すなわち、イソフラボノイド誘導体)またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が記載される。
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、NR14R15、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、COOR12、COR13、(O)nC1−4アルキレンNR14R15、または場合により1個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはNR14R15基で置換されたC1−6アルキルであり、
R2、R3、R4、R5、R6、R9およびR10は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、NR14R15、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、COOR12、COR13、または場合により1個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはNR14R15基で置換されたC1−6アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシ、ハロ、NR14R15、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、または場合により1個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはNR14R15基で置換されたC1−6アルキルであり、
図−−−およびR2は共に、二重結合を表すか、または−−−は、単結合を表し、R11は、水素、ヒドロキシ、NR14R15、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、ハロ、または場合により1個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはNR14R15基で置換されたC1−3アルキルであり、
R11およびR12は、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはトリアルキルシリルであり;
R13は、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはNR14R15であり、
nは、0または1を表し、ならびに
R14およびR15は、独立して、水素もしくはC1−6アルキルを表すか、またはNR14R15は、一緒になった場合、5員もしくは6員の複素環式芳香族もしくは複素環を表す。)
(R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロであり、
R2は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
R3は、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり、
R4、R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
R7は、アルキルまたは水素である。)
(式中、
R2は、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり;ならびに
R7は、アルキルである。)
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(化合物1)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(化合物2)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(化合物3)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)クロマン−7−オール(化合物4)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物5)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物6)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物7)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物8)、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物9)、および
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物10)
が挙げられる。
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(d−1)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(d−2)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(d−3)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)クロマン−7−オール(d−4)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−5)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−6)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−7)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−8)、
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−9)、および
d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(d−10)
が挙げられる。
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(l−1)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(l−2)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)クロマン−7−オール(l−3)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)クロマン−7−オール(l−4)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−5)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−6)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−7)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−8)、
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−9)、および
l−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(l−10)
が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
本明細書において提供される幾つかの実施形態において、癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法が記載される。具体的な実施形態において、この方法は、式I、II、IIIまたはIVのイソフラボノイド誘導体を含有する組成物に癌細胞を接触させることを含む。その他の実施形態において、癌治療を必要とする個体において癌を処置する方法もまた、本明細書に記載される。特定の実施形態において、この方法は、式I、II、IIIまたはIVの化合物(すなわち、イソフラボノイド誘導体)を含有する組成物を個体に投与することを含む。特定の実施形態において、癌または癌細胞は、個体中に存在する。具体的な実施形態において、個体は、癌治療を必要とする。
本明細書において提供される幾つかの実施形態において、1つまたはそれ以上の製薬学的な担体、賦形剤、助剤、結合剤および/または希釈剤をさらに含有する医薬組成物が記載される。
本明細書に記載されるイソフラボノイド誘導体(すなわち、式I、II、IIIまたはIVの化合物)は、場合により、本明細書に記載される疾患または状態の処置を必要とする個体において、本明細書に記載される疾患または状態のいずれかを処置するための薬剤の調製において使用され、少なくとも1つの式I、II、IIIもしくはIVの化合物または製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を前記個体に治療有効量で投与することを含む。
化合物35。ステンレス鋼反応器中、アルミナ担持10%パラジウム触媒および0.5barの水素圧力を用いて、エタノールおよび1M水酸化カリウム溶液中で、ダイゼインを水素化した。水素化過程の完了後、この物質をろ過し、1M酢酸でpHを6.96に調整したグラスライニング軟鋼反応器に入れた。得られたスラリーを水でさらに希釈し、次いでろ過して、化合物35を得た。生成物を真空オーブン中、60℃で乾燥させた。
スキーム3
本明細書に記載される化合物はいずれも、スキーム1、2または3に示される例示的な合成にしたがって合成され得る。以下の非限定的な化合物について、1H NMRのデータを示す。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.32(s,1H);9.19(s,1H);6.82(m,1H);6.65(m,1H);6.56−6.50(m,4H);6.41(m,1H);6.36(m,1H);6.31(m,1H);6.28(m,1H);4.23(m,1H);4.17(m,1H);4.12(m,1H);3.43(m,1H);2.01(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.32(s,1H);9.19(s,1H);6.87(m,1H);6.65(m,1H);6.60−6.52(m,4H);6.35(m,1H);6.30(m,1H);6.28(m,1H);6.24(m,1H);4.23(m,1H);4.18(m,1H);4.14(m,1H);3.73(s,3H);3.43(m,1H).
1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ8.24(s,1H);8.16(s,1H);8.10(s,1H);6.62(m,2H);6.58(m,2H);6.54(m,3H);6.44(m,2H);6.39(m,1H);4.38(m,1H);4.20(m,1H);4.14(m,1H);3.42(m,1H);2.13(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ8.23(s,1H);8.09(s,1H);7.99(s,1H);6.63(m,2H);6.57(m,2H);6.54(m,2H);6.51(m,1H);6.38(m,1H);6.33(m,1H);4.38(m,1H);4.20(m,1H);4.11(m,1H);3.40(m,1H);2.13(s,3H),1.98(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ8.10(s,2H);6.63(m,2H);6.61(m,1H);6.57(m,2H);6.54(m,1H);6.41(m,1H);6.38(m,1H);6.36(m,1H);4.38(m,1H);4.21(m,1H);4.14(m,1H);3.73(s,3H);3.42(m,1H);2.14(s,3H),1.95(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ6.65(m,1H);6.58(m,2H);6.47(m,2H);6.34(m,1H);6.17(s,2H);4.58(s,1H);4.53(s,1H);4.33(m,1H);4.20(m,1H);4.07(m,1H);3.62(s,3H);3.44(m,1H);2.18(s,3H);2.05(s,6H).
1H NMR(400MHz,d6−CDCl3)δ6.69(s,1H);6.23(m,3H);6.51(m,2H);6.39−6.34(m,3H);4.62(s,1H);4.59(s,1H);4.34(m,1H);4.25(m,1H);4.16(m,1H);3.49(m,1H);2.19(s,3H);2.06(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.17(s,1H);6.88(m,1H);6.56−6.50(m,4H);6.49(m,1H);6.34(m,2H);6.24(m,1H);6.26(m,1H);4.22(m,1H);4.18(m,1H);3.04(s,3H);3.42(m,1H);2.04(s,3H).
1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ8.33(s,1H);8.26(s,1H);8.19(s,1H);6.71(m,1H);6.63(m,2H);6.58(m,2H);6.55(m,2H);6.45(m,2H);6.39(m,1H);6.35(m,1H);4.34(m,1H);4.14(m,1H);4.12(m,1H);3.42(m,1H).
組織培養。多剤耐性原発性上皮性卵巣癌細胞株R−182TARAは、Dr.Gil Mor(Yale University,New Haven,CT,USA)からのギフトであった。卵巣腫瘍からの移植によってこの細胞株を誘導し、以前に記載されているように培養した。MKN1、HuH−7、JHH−1はJapanese Collection of Research Bioresources(JCRB,Osaka,Japan)から購入し、OE19はEuropean Collection of Cell Cultures(ECACC,Salisbury,UK)から購入し、これら以外のその他の細胞株はすべて、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA,USA)から購入した。
化合物31(d−異性体)は、120時間の暴露の間中、ラセミ体(化合物32)およびl−型(化合物33)と比較して、種々の癌細胞に対して優れた抗増殖活性を示した。活性のデータを表2に示す。
正常細胞および癌細胞におけるin vitro毒性。細胞を、成長速度分析から決定した適切な細胞密度で96ウェルプレートに播種した。個々の細胞株のプレート効率および誘導期に応じて、細胞を薬物暴露前にプレートした。内部実験的な単剤対照を含めて、各細胞株について得られたIC50値が前記IC50の決定と適合することを確認した。4つのアナログ濃度を各分析で使用した。各アッセイで使用したアナログ濃度は、IC50値(これが、使用した最大アナログ濃度となった)に基づいて選択した。それに続く濃度は、使用した最大アナログ濃度の単純な1/2または1/10希釈に基づいて選択した(すなわち、2、1、0.5、0.25μM)。化学療法薬の最大濃度を50μMにして、化学療法薬の9個の1/10連続希釈物を使用した。
式中、(fa)A=薬物Aが影響を与えた細胞の割合
(fb)B=薬物Bが影響を与えた細胞の割合
を使用して、単剤療法としての薬物Aおよび薬物Bの細胞毒性から、理論的相加性を算出した。
A2780細胞を0.25μMの化合物31、続いてカルボプラチンに順次暴露(24時間)したところ、A2780細胞増殖の遅延は、化合物34(0.25μM)と比較して優れていた。同様に、A2780細胞を、カルボプラチンと組み合わせて0.5μMの化合物31に暴露したところ、増殖阻害効力がさらに増強され、この効力は0.5μMの化合物34で観察された効力よりも優れていた。これらのデータは、化合物31−カルボプラチンの組み合わせが、化合物34−カルボプラチンの組み合わせと比較して、A2780癌細胞増殖を阻害するのにより有効であることを実証している。
化合物31をCaptisol(登録商標)の8%水溶液(すなわち、10mg/mLの比率であり、これは、25℃におけるその溶解限度27.9mg/mL(20%Captisol(登録商標))を大きく下回っている)に溶解させる。製剤化を無菌条件下で行う。0.22ミクロンのフィルターに通して最終ろ過することによって、滅菌を達成する。
以下の一般的な手順にしたがって、本発明の例示的な製剤を作製する。SBE7−β−CDを水に溶解させて、約30%w/vのシクロデキストリンを含有する溶液を形成させる。化合物5の濃度が約35mg/mLに達するまで、化合物5をSBE7−β−CD含有溶液に添加する。動物およびヒトの臨床試験で評価した製剤であって、以下の成分を表示量で含有する製剤を、上記のように調製する。溶液のpHは調整せず、酸化防止剤または防腐剤は含めない。
SBE7−β−CDを水に溶解させて、約30%w/vのSBE7−β−CDを含有する溶液を形成させる。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムをSBE7−β−CD溶液に0.01%w/vで添加し、溶解させる。化合物6の濃度が約35mg/mLに達するまで、化合物6をSBE7−β−CD含有溶液に撹拌しながら添加する。水酸化ナトリウムでpHを7〜8.5に調整する。この溶液を窒素ガスでパージし、次いで投与前に、孔径0.22ミクロンのフィルターに通してろ過する。
乳癌治療に関するイソフラボノイドの安全性および/または効果についてのヒト臨床試験
卵巣癌治療に関するイソフラボノイドの安全性および/または効果についてのヒト臨床試験
Claims (10)
- d−シス−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オールを含有する、医薬組成物。
- シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、5−フルオロウラシル、ビノレルビン、トラスツズマブまたはベバシズマブからなる群より選択される抗癌剤をさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- シクロデキストリンをさらに含有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の組成物、および密封可能なプラスチック製輸液バッグを含有する、キット。
- 癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌治療を必要とする個体において癌を処置するのに使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 化学療法剤、抗癌剤もしくは放射線療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、誘導し、または回復させるのに使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌細胞が、化学療法剤、抗癌剤または放射線療法に対する感受性を失っている、請求項7に記載の組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌および脳癌からなる群より選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌が、ヒトの乳癌または卵巣癌である、請求項5から9のいずれか一項に記載の組成物。
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