KR19980701548A - 혈관확장치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis) - Google Patents

혈관확장치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis) Download PDF

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KR19980701548A KR1019970704939A KR19970704939A KR19980701548A KR 19980701548 A KR19980701548 A KR 19980701548A KR 1019970704939 A KR1019970704939 A KR 1019970704939A KR 19970704939 A KR19970704939 A KR 19970704939A KR 19980701548 A KR19980701548 A KR 19980701548A
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미카엘 샬미
얀 울리크 바이스
니엘스 코르스가르트
비르기테 호르트 굴다머
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슈타르 피아
노보 노르디스크 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 혈관확장 치료 또는 예방용의 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I를 가지는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 사용을 제공한다.
(화학식 I)
여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다.

Description

혈관확장치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용
혈관확장제는 가장 중요한 징후는 협심증인 조직 허혈을 수반하는 몇몇 상태들에서 사용된다. 동맥경화증은 협심증의 대부분의 경우들에 수반된다. 최근에 많은 연구들이 심장혈관계에 대한 에스트로젠의 효과에 관하여 많은 정보를 보여 주었다. 동물실험(Haarbo J et al.J Clin Invest 1991;87:1294-1279)과 인간에 대한 유행병학적 연구들(PEPI trial, JAMA 1995 ; 273 : 199-208)이 에스트로젠들이 항동맥경화성 특성들을 가지는 것으로 증명하였으며, 남성에 비하여 35 내지 50사이의 여성들에서 보이는 감소된 심장혈관 질병율 및 사망율은 에스트로젠을 생산하는 본래대로의 난소기능에 기인한다고 추측되어 왔다. 또한 에스트로젠은 적어도 약리학적 투약량으로 시험계에 투여 되었을 때 혈관 확장 성질을 가짐이 증명되었다. 그러므로 에스트로젠과 에스트로젠 수용체 자극은 조직허혈에 수반된 병리학적 메카니즘에 상승적으로 작용하는 이중적 메카니즘을 가진다.
최근의 연구들(Writing group for the PEPI trial,JAMA 273:199, 1955)은 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 미분화된 프로게스테론 단독으로 또는 조합하여 취해진 경구 에스트로젠이 심장혈관 질병의 발달의 위험에 대한 유리한 효과와 관련됨을 확증한다. 그러나, 또한 에스트로젠은 지속된 치료 이후에 이들 영역에서 악성종양의 빈도를 증가시킴으로써 자궁내막 및 아마도 유방 조직에 대한 부작용을 가진다는 것도 알려져 있다.
그러므로 에스트로젠의 유리한 혈관확장효과를 가지지만 생식기관들에 중대한 영향을 초래함이 없는 새로운 화합물에 대한 필요성이 있다.
센트크로만은 항에스트로젠 활성을 가지는 비스테로이드계 화합물로 알려져 있다. 이것은 인도에서 경구 피임약으로 사용되고 있다(예로서 Salman et al.,미국 특허 명세서 No.4,447,622;Singh et al.,Acta Endocrinol(Copenh)126(1992), 444-450;Grubb,Curr Opin Obstet Genecol3(1991), 491-495; Sankaran et al.,Contraception 9(1974),279-289; 인도 특허 명세서 No.129187를 보라). 센트크로만은 또한 진전된 유방암의 치료를 위한 항암제로서 조사되었다(Misra et al.,Int J Cancer 43(1989),781-783. 최근에 라세미체로서의 센트크로만은 혈청농도의 현저한 감소로 표현되는 콜레스테롤 감소약제로서의 효능이 있음이 밝혀졌다(S.D. Bain et al.,J Min Bon Res 9(1994), 394)
미국특허 5,280,040은 3,4-디아릴크로만과 그것의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 골 손실을 줄이기 위한 방법 및 약학적 조성물을 설명하고 있다.
본 발명의 한가지 목적은 예컨대 뇌빈혈,협심증, 또는 레이노 증후군의 혈관확장치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 예컨대 뇌빈혈,협심증,또는 레이노 증후군으로 고통받는 환자들의 혈관확장 치료와 그 예방을 위한 화학식 I를 갖는 화합물의 이용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물들로 이루어지는 약학적 조성물과 그 화합물 및 그 약학적 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 간략한 설명
놀랍게도 청구항 제1항에서 언급된 것과 같은 화학식 I의 화합물들이 예컨대 뇌빈혈,협심증,또는 레이노 증후군의 혈관 확장 치료 또는 예방에 사용될수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 대표적인 3,4-디아릴크로만,센트크로만(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)이 무엇보다도 쥐에 있어서 예컨대 뇌빈혈, 협심증, 또는 레이노 증후군에 대하여 효과적인 혈관확장제라는 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 센트크로만은 라세미 혼합물이다. 이 동물 모델은 일반적으로 예컨대 뇌빈혈, 협심증 또는 레이노 증후군의 모델로서 인식된다. 그러므로 이 데이타은 화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 예컨대 뇌빈혈, 협심증, 또는 레이노 증후군의 치료 및 예방제로서 유용함을 알려준다. 상기의 징후는 인간과 같은 영장류를 포함한 포유동물과 관련된다.
본 발명의 범위에서,청구항 제 1항에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 예컨대 뇌빈혈, 협심증, 또는 레이노 증후군에 대한 혈관확장제로서 투여된다. 화학식 I에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬이다. 여기에 사용된 바와 같이, 용어 저급알킬은 메틸,에틸,n-프로필,이소프로필,n-부틸,tert-부틸,n-아밀,sec-아밀,n-헥실,2-에틸부틸,2,3-디메틸부틸등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 저급알콕시는 메톡시,에톡시, n-프로폭시,이소프로폭시,n-부톡시,tert-부톡시,n-아밀옥시,sec-아밀옥시,n-헥실옥시,2-에틸부톡시,2,3-디메틸부톡시 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. 용어 할로겐은 클로로,플루오로,브로모 및 요오도를 포함한다. 3차아미노 라디칼은 N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노,N,N-디프로필아미노, N,N-디부틸아미노와 같은 N,N-디알킬아민이나,또는 예로서 피페리딘,피롤리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린 같은 폴리메틸렌이민이 될수 있다. 여기에서, 용어 (3차 아미노)(저급알콕시)는 3차 아미노기에 의하여 치환된 저급 알콕시기이다. 바람직한 화합물은 R1이 저급알콕시이고;R2및 R3는 저급 알킬, 특히 메틸이며;R4는 수소이고;그리고 R5는 폴리메틸렌이민 형태의 (3차 아미노)(저급알콕시)인 화합물을 포함한다. 특히 더 바람직한 구체예에서는, R1는 7-위치에 있고, 저급알콕시, 특히 메톡시이며; 각각의 R2및 R3는 메틸이고;R4는 수소이며,R5는 4-위치에 있고 2-(피롤리딘-1-일)에톡시같은 (3차 아미노)(저급알콕시) 라디칼이다. 본 발명에 포함되는 것은 모두 언급된 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
트랜스구조의 화학식 I의 화합물울 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물은 라세미 혼합물로서 사용되거나, 분리된 입체이성질체, 예컨대 d- 또는 l-거울상이성질체가 사용될 수 있다. 트랜스-d-거울상이성질체가 더 바람직하다.
본 발명에서의 사용을 위해 특히 바람직한 화합물은 l-센트크로만 및 d-센트크로만으로 구성된 센트크로만이다. 아마도 l-센트크로만은 화학식IV를 갖는다.
3,4-디아릴크로만은 여기에서 참고문헌으로 인용된 Carney의 미국 특허 명세서 No.3,340,276,Bolger의 미국 특허 명세서 No.3,822,287 및 Ray 등의J Med Chem 19(1976),276-279에서 개시된 방법과 같이 잘 알려진 방법에 따라 제조된다. 유기금속 염기-촉매작용된 전위반응에 의한 시스이성질체의 트랜스 구조로의 전환은 미국 특허 명세서 No.3,822,287에서 개시된다. 광학적으로 활성인 d- 및 l-거울상이성질체는 광학적으로 활성의 산 염을 형성하고 이것을 알칼리 가수분해시켜 요구된 이성질체를 생산함으로써 미국 특허 명세서 No.4,447,622(참고문헌에 인용된)에서 Salman 등에 의하여 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 만약 R2가 R3와 다르고,R4가 R5와 다르다면, 화학식 I는 8 개의 광학적 이성질체를 포함한다.
본 발명에서는,화학식 I의 3,4-디아릴크로만이 약학적으로 허용되는 염의 형태, 특히 유기산 및 무기산의 염을 포함한 산-부가염의 형태로 제조될 수 있다. 그와 같은 염의 예는 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등의 염을 포함한다. 산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안으로, 유리염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매에 용해시키고, 염은 용매를 증발시키거나 또는 염과 용매를 달리 분리함으로써 단리될 수 있다.
화학식 I의 3,4-디아릴크로만과 그 염은 예컨대 뇌빈혈, 협심증, 또는 레이노 증후군으로 고통받는 환자들의 치료 또는 예방에 있어서 인간 및 수의학적 약제분야의 범위내의 혈관확장제로서 유용하다. 본 발명의 사용을 위해 3,4-디아릴크로만과 그 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법에 따라 비경구,경구,비강,직장,피하나 피내,또는 경피투여용의 약제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조제된다. 조제물은 하나 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제등을 포함할 수 있으며, 액체,분말,유제,좌약,리포좀,경피첩부제,서방형,피부이식편, 정제 등과 같은 형태로 제공될 수 있다. 이 분야의 숙련자는Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,ed., Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990에서 개시된 바와 같이 허용된 관행에 따라 적절한 방식으로 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
경구투여가 바람직하다. 따라서 화학식 I의 활성화합물은 정제나 갭슐같은 경구투여용의 적절한 형태로 제조된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 담체와 조합되고 정제형태로 성형된다. 이점에서 적합한 담체는 전분, 당, 인산이칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 그와 같은 조성물은 습윤제,유화제,방부제,안정화제,착색제등과 같은 하나 이상의 보조물질도 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물의 효과적인 양은 예컨대 뇌빈혈, 협심증, 또는 레이노 증후군에 대한 임상적으로 중대한 혈관확장효과를 제공하는 양이다. 그와 같은 양은 부분적으로는, 치료할 구체적인 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적 건강상태, 그리고 본 분야의 숙련자에게는 명백한 다른 요인들에 의존한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일 또는 주당 1회이상 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그것은 피부이식에 적합한 서방형 제제로서 제공될 수도 있다. 이식편은 몇 년이 될 수 있는 요구된 기간을 통한 활성 화합물의 방출을 제공하도록 조제된다. 서방형 제제는 예컨대 여기에서 참고문헌으로 인용된 Sanders 등의J Pharm Sci 73(1964),1294-1297,1984 ; 미국 특허 명세서 No.4,489,056 및 미국 특허 명세서 No.4,210,644에서 개시된다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 라세미 혼합물로서의 l- 및 d-센트크로만으로서의 센트크로만이다. 더욱이, 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-히드록시크로만이 바람직한 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 d-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만이다.
본 발명은 다음의 예시에 의해서 좀 더 설명되지만 보호의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
이미 전술한 설명에서와 다음의 실시예에서 개시되는 특징은, 따로따로 그리고 그것의 어떤 조합형태로도 본 발명을 다양한 형태로 실행하기 위한 물질이다.
동맥 수축에 대한 d-센트크로만의 효과는 Wistar 암 쥐(rat)들의 흉곽 대동맥 고리들을 사용하여 체외시스템에서 조사되었다. 쥐들을 죽이고,그 흉곽 대동맥을 신체로부터 절개하였고,그리고 에너지 변환기를 통하여 수축성을 측정하는 것이 가능한 작은 기관욕에 위치시켰다. 동맥 수축은 부형제(DMSO),에스트로젠이나 d-센트크로만의 투약량을 증가시키면서 첨가한 300nM 페닐에프린 함유 용액에 대동맥을 담금으로서 유도된다.
데이터(표 1)는 d-센트크로만이 사전 수축된 대동맥 고리를 팽창시키는 능력을 가지고 있음을 보였다. d-센트크로만은 에스트로젠보다 대략적으로 5배 효능있는 13μM의 EC50값을 가지는 효능있는 혈관 확장제이었다. 내피세포의 산화질소 합성을 l-NAME에 의해서 차단시킨 후속실험은 약 10의 인자를 가지는 투약량-반응 곡선의 오른쪽 이동을 보였다. 이 데이터는 d-센트크로만의 이완 효과중 적어도 일부는 NO의 합성에 의존함을 가리켰다(내피세포 유도 이완 인자, EDRF).
화합물들의 투약량-반응 특성
화합물 EC50(μM) %효능
17-β-에스트라디올 60 57
d-센트크로만 13 98

Claims (22)

  1. 혈관확장효과를 보이는 약학적 조성물을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
    여기에서, R1,R4및 R5는 각각 수소,히드록시,할로겐,트리플루오로메틸,저급알킬,저급알콕시 또는 (3차 아미노)(저급알콕시)이며;R2및 R3는 각각 수소 및 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 뇌빈혈의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  3. 제 1 항에 있어서, 협심증의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  4. 제 1 항에 있어서, 레이노 증후군의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.
    여기에서 R1,R2,R3,R4및 R5는 각각 제1항에 언급된 의미를 가진다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, R1이 저급알콕시,바람직하게는 메톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  7. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R2가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  8. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R3가 저급알킬,바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 사용.
  9. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 사용.
  10. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, R5가 (3차 아미노)(저급알콕시),바람직하게는 2-(피롤리딘-1-일)에톡시인 것을 특징으로 하는 사용.
  11. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 예컨대 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체같은 입체이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  12. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 분리된 d-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용
  14. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만의 분리된 d- 또는 l-거울상이성질체임을 특징으로 하는 사용.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 화합물이 l-3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페닐-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만임을 특징으로 하는 사용.
  16. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 경구투여용의 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 사용
  17. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 하루에 약 0.001-75의 범위, 바람직하게는 0.01-75의 범위, 더 바람직하게는 0.01-50의 범위, 특히 0.1-25 mg/kg 환자의 범위의 투여량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  18. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 일 또는 주당 1회이상 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  19. 상기 청구항의 어느 한항에 있어서,상기 화합물이 피부이식편의 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
  20. 상기 청구항들의 어느 한항에서 사용되는 것으로 언급된 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 임상적으로 효과적인 양을 환자에게 투여함으로 이루어지는 예컨대 뇌빈혈,협심증,또는 레이노 증후군의 혈관 확장치료 및 예방방법.
  21. 예컨대 뇌빈혈,협심증,또는 레이노 증후군의 치료의 필요성이 있는 환자에게 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그 염들과 그와 같은 화합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물의 임상적으로 효과적인 양을 투여함으로 이루어지는 혈관확장치료 및 예방방법.
  22. 여기에 기술된 어떤 새로운 특징 및 특징들의 조합
KR1019970704939A 1995-01-20 1996-01-10 혈관확장치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 이용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis) KR19980701548A (ko)

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