DE602004011574T2

DE602004011574T2 - Glycosylierte steroidderivate mit antimigratorischer wirkung

Info

Publication number: DE602004011574T2
Application number: DE602004011574T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Braekman; Laurent Ingrassia; Prosper Nshimyumukiza; Eric Van Quaquebeke; Janique De Welle; Laurent Van Den Hove; Robert Kiss; Francis Darro
Original assignee: Unibioscreen SA; Universite Libre de Bruxelles ULB
Current assignee: Unibioscreen SA; Universite Libre de Bruxelles ULB
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2024-12-18
Also published as: PL1709063T3; CA2549074A1; WO2005058934A2; ES2300877T3; EP1709063B1; PT1709063E; AU2004299267A1; WO2005058934A3; EP1709063A2; MXPA06006901A; DK1709063T3; DE602004011574D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin. In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung betrifft neuartige glycosylierte Steroidverbindungen mit einer pharmakologischen Wirkung, insbesondere einer Antimigrationswirkung. In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der glycosylierten Steroidderivate. Die Erfindung betrifft weiterhin in einem dritten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der glycosylierten Steroidverbindungen umfasst. In einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der glycosylierten Steroidderivate als Arzneimittel sowie die Verwendung der glycosylierten Steroidverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Zellmigration in Verbindung stehen, und insbesondere zur Behandlung von Krebs. In einem fünften Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer glycosylierten Steroidverbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung umfasst, zur Behandlung von Krankheiten, die mit Zellmigration in Verbindung stehen, und insbesondere zur Behandlung von Krebs.
Allgemeiner Stand der Technik
Krebs entwickelt sich in einem gegebenen Gewebe, wenn eine genomische Mutation die Kinetik des Zellzyklus stört, indem sie die Zellproliferation erhöht, die Sterberate der Zellen verringert oder beides. Diese Störung führt zu ungezügeltem Wachstum einer genomisch transformierten Zellpopulation. Einige Zellen aus dieser transformierten Zellpopulation können sich in den angiogenen Phänotyp umwandeln, was sie dazu befähigt, Endothelzellen aus dem gesunden Gewebe für ein stetiges Wachstum des sich bildenden neoplastischen Tumorgewebes heranzuziehen. Anschließend migrieren einige Zellen aus dem neoplastischen Tumorgewebe und siedeln sich in weiteren Geweben an, wobei sie Blut- und Lymphgefäße als Hauptmigrationswege benutzen. Dieser Vorgang wird auch als metastatischer Prozess bezeichnet.
In der klinischen Praxis handelt es sich bei den meisten Mitteln, die heute zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt werden, um medizinische Wirkstoffe, die mehr oder weniger direkt in die Zellkinetik, d. h. die Zellproliferation, des zu bekämpfenden Krebses eingreifen. Die Wirkungsweise solcher Wirkstoffe zur Krebsbekämpfung betrifft im Wesentlichen das Unterbinden der Entwicklung bösartiger Zellen durch Einwirken auf die Zellkinetik. Zu diesem medizinischen Wirkstoffen gehören Alkylantien, Interkalantien, Antimetabolite usw. ..., von denn die meisten auf die DNA oder auf Enzyme, welche den Vorgang der DNA-Vervielfältigung und -Verlängerung regulieren, einwirken. Diese medizinischen Wirkstoffe greifen die DNA an.
Ein wesentlicher Nachteil dieser medizinischen Wirkstoffe besteht darin, dass sie auf nicht-selektive Weise wirken, d. h. nicht zwischen normalen und neoplastischen Zellen unterscheiden. Ihr Einsatz beruht auf der Tatsache, dass die DNA von sich schnell vermehrenden Zellen, d. h. Krebszellen, gegen diese Art von Mitteln empfindlicher ist als die DNA von weniger schnell sich vermehrenden Zellen, d. h. normalen Zellen. Bei schnellwachsenden Tumoren handelt es sich indes nicht immer um Tumore, die ein hohes Ausmaß an Zellproliferation aufweisen. Zu den schnellwachsenden Tumoren können auch Tumore gehören, die verglichen mit der normalen Zellpopulation, aus welcher die Tumorzellen hervorgehen, eine geringe Zellsterberate zeigen. Bei dieser Art von schnellwachsenden Tumoren sind die oben beschriebenen nicht-selektiven medizinischen Wirkstoff zur Krebsbekämpfung unwirksam.
Darüber hinaus weist die große Mehrheit der medizinischen Wirkstoffe, die standardmäßig zur Krebsbehandlung nach dem zellkinetischen Ansatz eingesetzt werden, den Nachteil auf, giftig oder sogar hochgiftig zu sein, d. h. viele schädliche Nebenwirkungen auf gesunde Zellen, Gewebe, und Organe zu auszuüben, und deswegen können sie in der klinischen Praxis jedem Patienten nur relativ wenige Male verabreicht werden. Hinzu kommt, dass mehrere dieser Verbindungen zu einer Polychemotherapie kombiniert werden müssen, um überhaupt eine nachweisbare Wirkung gegen Krebs auszuüben. Es ist offensichtlich, dass derartige Kombinationen aus medizinischen Wirkstoffen zur Krebsbekämpfung die Toxizität der Behandlung in nachteiliger Weise erhöhen und auch die Anzahl der möglichen Verabreichungen beschränken.
Es sind einige medizinische Wirkstoffe zur Krebsbekämpfung vorgeschlagen worden, die natürlichen Ursprungs sind, wie beispielsweise Antitubulin-Verbindungen, wobei ein anderer therapeutischer Ansatz verfolgt wird als der zellkinetische Ansatz. Solche medizinischen Wirkstoffe werden mit dem Ziel eingesetzt, die Migration von Krebszellen zu verhindern, die aus dem primären Tumorgewebe stammen und zuerst in benachbarte Gewebe eindringen, um Metastasen zu bilden. Die bislang bekannten Verbindungen dieser Art zeigen indes ebenfalls starke toxische Nebenwirkungen, weshalb sie nur über einen begrenzten Zeitraum zur Behandlung eingesetzt werden können.
In dem Schriftstück JP 2001002698 ist eine Verbindung zur Krebsbekämpfung offenbart, die aus einer Pflanze der Familie Liliaceae oder verwandten Arten extrahiert wird. In dem Schriftstück JP09040690 werden Steroid-Glycoside offenbart, die aus einer Pflanze der Familie Liliacea Onityhogalum saundersiae extrahiert werden und Wirkungen gegen Krebs und in der Immunsuppression zeigen.
Es besteht somit innerhalb des Fachgebietes weiterhin ein dringender Bedarf an verbesserten medizinischen Wirkstoffen zur Krebsbekämpfung, mittels derer zumindest einige der oben genannten Nachteile überwunden werden können. Dementsprechend besteht eine allgemeine Aufgabe der Erfindung darin, verbesserte medizinische Wirkstoffe zur Krebsbekämpfung bereitzustellen. Insbesondere besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neuartige medizinische Wirkstoffe zur Krebsbekämpfung sowie Verfahren zur Synthese derselben bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Zwischenverbindungen bereitzustellen, welche bei den vorstehend erwähnten Syntheseverfahren entstehen und einen pharmazeutischen Nutzwert haben, z. B. bei der Behandlung von Krebs.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung glycosylierte Steroidderivate nach Formel I sowie Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, gemäß der Begriffsbestimmung in Anspruch 1
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere glycosylierte Steroidderivate nach Formel I sowie Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, gemäß der Begriffsbestimmung in den Ansprüchen 2 bis 12.
Die vorliegende Erfindung stellt neuartige glycosylierte Steroidverbindungen bereit, die eine Antimigrationswirkung haben und folglich für alle Arten von therapeutischen Anwendungen wie den unten beschriebenen sehr geeignet sind.
In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese der glycosylierten Steroidverbindungen.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die oben beschriebenen Verbindungen umfassen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung glycosylierte Steroidverbindungen zur Verwendung als Arzneimittel und zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Zellmigration in Verbindung stehen, und insbesondere zur Behandlung von Krebs. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Verbindungen umfasst, zur Behandlung von Krebs.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Glycosylierte Steroidverbindungen gemäß der Erfindung
In der Literatur sind zahlreiche Steroidverbindungen beschrieben. Diese Verbindungen haben verschiedenartige biologische Wirkungen. Zum Beispiel sind in den Schriftstücken WO 96/10031 und WO 98/14194 Steroidderivate beschrieben, die als neurochemische Stimulatoren eines spezifischen Neuroepithel-Rezeptors derart wirken, dass Ängstlichkeitssymptome gelindert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neuartige glycosylierte Steroidverbindungen, die eine Antimigrationswirkung zeigen. Als Migration wird der Vorgang bezeichnet, bei welchem Zellen das neoplastischen Tumorgewebe verlassen und sich in weiteren Geweben ansiedelt, wobei sie Blut- und Lymphgefäße als Hauptmigrationswege benutzen. Dieser Vorgang wird auch als metastatischer Prozess bezeichnet. Gemäß der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "Antimigrationwirkung" die Fähigkeit von Verbindungen gemäß der Erfindung, die Migration von Zellen aus dem neoplastischen Tumorgewebe heraus zu stoppen und somit die Ansiedlung dieser Zellen in weiteren Geweben zu verringern.
Im vorliegenden Schriftstück ist der Begriff "Steroid" derart aufzufassen, dass er Verbindungen und deren stereochemische Isomerformen bezeichnet, welche einen vollständig hydrierten Cyclopentanphenanthren-Kern aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der folgenden allgemeinen Formel dargestellt sind, haben vier Ringe, die mit den Buchstaben A bis D bezeichnet sind.
Die Begriffe "stereochemische Isomerformen" oder "stereoisomere Formen" umfassen im vorliegenden Schriftstück sämtliche Formen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung annehmen können, wobei die gleichen Atomen mit der gleichen Abfolge von Bindungen verbunden sind, die dreidimensionalen Strukturen jedoch unterschiedlich und nicht gegeneinander austauschbar sind. Wenn nichts anderes erwähnt oder angegeben ist, umfasst im vorliegenden Schriftstück die chemische Bezeichnung die Mischung sämtlicher möglicher stereochemischer Isomerformen, welche die Verbindung annehmen kann. Die Mischung kann sämtliche Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Sämtliche stereochemische Isomerformen der Verbindungen der Erfindung sollen in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung fallen, ganz gleich, ob sie in reiner Form vorliegen oder miteinander vermischt sind.
Wenn in der vorliegenden Erfindung der Begriff "substituiert" verwendet wird, so bedeutet dies stets, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem Atom, auf welches sich der Ausdruck, in dem der Begriff "subtituiert" verwendet wird, bezieht, durch (eine) Einheit/Einheiten ersetzt ist/sind, die aus der angegebenen Gruppe gewählt ist/sind, mit der Maßgabe, dass die normale Bindigkeit die angegebenen Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer chemisch stabilen Verbindung führt, d. h. zu einer Verbindung, die ausreichend beständig ist, um eine Isolierung aus einer Reaktionsmischung bis zu einem zweckmäßigen Reinheitsgrad sowie die Formulierung zu einem therapeutischen Mittel zu überstehen.
Im vorliegenden Schriftstück bezieht sich der Begriff "glycosyliert" oder "Glycosyl" auf eine Saccharylgruppe wie etwa eine Mono-, Di- oder Polysaccharidgruppe, eine hydroxysubstituierte Cyclohexylgruppe, deren Aminoderivate, deren Amidoderivate, deren Thioderivate, deren hydroxygeschützte Derivate wie etwa deren Acetat- oder Benzoylderivate, oder deren Carboxyderivate, wobei diese möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen können. Der Begriff "Glycosyl" umfasst im vorliegenden Schriftstück die Stereoisomere, optischen Isomere, Anomere und Epimere der Glycosylgruppe. Bei einer Hexosegruppe beispielsweise kann es sich entweder um eine Aldose- oder eine Ketosegruppe handeln, und sie kann in der D- oder in der L-Konfiguration vorliegen, sie kann entweder die α- oder die β-Konformation annehmen, und sie kann hinsichtlich des in einer Ebene polarisierten Lichts rechtsdrehend oder linksdrehend sein.
Der Begriff "Saccharyl" bezieht sich im vorliegenden Schriftstück auf eine Saccharidgruppe, die Monosaccharide, Di-, Tri-, Oligo- und Polysaccharide umfasst. Zu den beispielhaften Monosacchariden gehören eine Pentosyl, Hexosyl oder eine Heptosylgruppe, wobei sich die Auswahl jedoch nicht auf die genannten Gruppen beschränkt. Die Glycosylgruppe kann ebenfalls mit verschiedenartigen Gruppen substituiert sein. Zu solchen Substituenten gehören kurzkettige Alkylgruppen, kurzkettige Alkoxygruppen, Acyl-, Carboxyamino-, Amino-, Acetamido-, Halogen-, Thio-, Nitro-, Keto- und Phosphatylgruppen, wobei die Substitution an einer oder mehreren Positionen des Saccharids erfolgen kann. Darüberhinaus kann das Glycosyl auch als Desoxyglycosyl vorliegen. Zu der hydroxysubstituierten Cyclohexylgruppe gehören eine Monohydroxycyclohexylgruppe wie etwa eine 2-, 3- oder 4-Hydroxycyclohexylgruppe, eine Dihydroxycyclohexylgruppe wie etwa eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxycyclohexylgruppe, eine Trihydroxycyclohexylgruppe wie etwa eine 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 3,4,5- oder 3,4,6-Trihydroxycyclohexylgruppe, oder eine Tetrahydroxycyclohexylgruppe wie etwa eine 2,3,4,5-, 2,3,4,6- oder 2,3,5,6-Tetrahydroxycyclohexylgruppe, deren hydroxylgeschützte Derivate, deren Thioderivate, deren Amidoderivate oder deren Aminoderivate, wobei sich die Auswahl jedoch nicht auf die genannten Gruppen beschränkt.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Glycosyl um eine Saccharylgruppe, eine hydroxylsubstituierte Cyclohexylgruppe einschließlich eines Monosaccharids, deren L- und D-Isomere, deren α- und β-Formen, deren Pyranuron- oder Furanuronform, deren Pyranose- oder Furanoseform, eine Kombination daraus, deren Desoxyderivate, deren Carboxyderivate, deren hydroxygeschützte Derivate wie etwa hydroxygeschütztes Acetat oder deren Benzoylderivate, deren möglicherweise substituierte Aminoderivate, deren Amidoderivate, deren Thioderivate, deren Di-, Tri- Oligo- und Polysaccharide, welche möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
Im vorliegenden Schriftstück werden die Begriffe "Halo" oder "Halogen" als Oberbegriffe für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen oder Gruppenteile verwendet.
Der Begriff "Alkyl" bezeichnet, allein oder in Kombination, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Zu den Beispielen für derartige Radikale gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 2-Methylbutyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, Octyl und Ähnliche.
Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet, allein oder in Kombination, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, die 2 bis 18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome mit mindestens einer Doppelbindung enthalten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Ähnliche.
Der Begriff "Alkinyl" bezeichnet, allein oder in Kombination, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome mit mindestens einer Dreifachbindung enthalten, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Zu den Beispielen für Alkinylradikale gehören Ethinyl, Propinyl, (Propargyl), Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Ähnliche.
Der Begriff "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein gesättigtes oder teilweise gesättigtes monozyklisches, bizyklisches oder polyzyklisches Alkylradikal, bei welchem jeder Ring ungefähr 3 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatome, insbesondere ungefähr 3 bis ungefähr 7 Kohlenstoffatome enthält. Zu den Beispielen für monozyklische Cycloalkylradikale gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Ähnliches. Zu den Beispielen für polyzyklische Cycloalkylradikale gehören Decahydronaphthyl, Bicyclo-[5.4.0]-undecyl, Adamantyl und Ähnliche.
Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bezeichnet ein Alkylradikal gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, wobei mindestens ein Wasserstoffatom an den Alkylradikal durch ein Cycloalkylradikal gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für derartige Cycloalkylalkylradikale gehören Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl und Ähnliche.
Der Begriff "Aryl", allein oder in Kombination, ist derart verstehen, dass der Phenyl und Naphthyl umfasst, welche beide möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Het¹, Amido, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl und Phenyl gewählt sind, wobei letzteres möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus C_1-5-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxyl, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio und Methylsulfonyl gewählt sind; wobei die möglicherweise an jeder beliebigen Aminofunktion vorhandenen Substituenten unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkyloxy, Het¹, Het¹alkyl, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyloxyalkyl, Phenylalkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino, and Aminoalkyl gewählt sind, wobei jede der Aminogruppen möglicherweise mit Alkyl mono- oder, wo dies möglich ist, auch disubstituiert sein kann. Zu den Beispielen für Aryl gehören Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert.-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-acetamidophenyl, 2-Methyl-3-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3-aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-1-naphthyl, 2-Methyl-3-amino-1-naphthyl, 6-Amino-2-naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl und Ähnliches.
Der Begriff "Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Alkyl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem am Alkyl ein Wasserstoffatom durch ein Aryl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Aralkylradikale gehören Benzyl, Phenethyl, Dibenzylmethyl, Methylphenylmethyl, 3-(2-Naphthyl)butyl und Ähnliche.
Im vorliegenden Schriftstück bildet die Einheit "oxo" oder "=O" mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden ist, eine Carbonylgruppe. Im vorliegenden Schriftstück bezeichnet der Begriff "Carboxyl" oder "-COOH" eine Säuregruppe, wobei die Bindung dieser Gruppe an die übrige Struktur über das Kohlenstoffatom erfolgt.
Der Begriff "Halogenalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Alkylradikal gemäß der obigen Begriffbestimmung, bei welchem ein oder mehrere Wasserstoffe durch ein Halogen, vorzugsweise durch Chlor- oder Fluoratome und insbesondere durch Fluoratome, ersetzt sind. Zu den Beispielen für derartige Halogenalmylradikale gehören Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl und Ähnliche.
Der Begriff "Het¹", allein oder in Kombination, entspricht einer gesättigten oder teilweise ungesättigten monozyklischen, bizyklischen oder polyzyklischen heterozyklischen Verbindung mit vorzugsweise 3 bis 12 Ringgliedern, insbesondere 5 bis 10 Ringgliedern und ganz besonders 5 bis 6 Ringgliedern, welche ein oder mehrere Heteroatom-Ringglieder enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, und welche möglicherweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatome substituiert ist, und zwar mit Alkyl, Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, sowie einer gesättigten oder teilweise ungesättigten monozyklischen, bizyklischen oder trizyklischen heterozyklischen Verbindung mit 3 bis 12 Ringgliedern, welche ein oder mehrere Heteroatom-Ringglieder enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, und bei welcher möglicherweise beliebige Aminofunktionen unabhängig voneinander Substituenten aufweisen, die aus Alkyl, Alkyloxy, Het², Het²alkyl, Het²oxy, Het²oxyalkyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aralkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino und Aminoalkyl gewählt sind, wobei jede der Aminogruppen möglicherweise mit Alkyl mono oder, wo dies möglich ist, auch disubstituiert sein kann.
Mit dem Begriff "Het²" wird eine Gruppe oder ein Teil einer solchen bezeichnet, die einer aromatischen, monozyklischen, bizyklischen oder trizyklischen heterozyklischen Verbindung mit vorzugsweise 3 bis 12 Ringgliedern, insbesondere 5 bis 10 Ringgliedern und ganz besonders 5 bis 6 Ringgliedern entspricht, welche ein oder mehrere Heteroatom-Ringglieder enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, und welche möglicherweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist, und zwar mit Alkyl, Alkyloxy, Halogen, Hydroxyl, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, möglicherweise mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹ sowie einer aromatischen, monozyklischen, bizyklischen oder trizyklischen heterozyklischen Verbindung mit vorzugsweise 3 bis 12 Ringgliedern; wobei möglicherweise beliebige Aminofunktionen unabhängig voneinander Substituenten aufweisen, die aus Alkyl, Alkyloxy, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aralkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino und Aminoalkyl gewählt sind, wobei jede der Aminogruppen möglicherweise mit Alkyl mono- oder, wo dies möglich ist, auch disubstituiert sein kann.
Der Begriff "Alkoxy" oder "Alkyloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Alkyletherradikal, wobei der Begriff Alkyl der obigen Begriffsbestimmung entspricht. Zu den Beispielen für geeignete Alkyletherradikale gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Hexanoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Arylthioalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Alkoxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylthio) radikale gehören 2-(Phenylthio)ethoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Alkanoyl" oder "Alkylcarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Alkancarbonsäure ableitet, wobei Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und und Ähnliche zu den Beispielen gehören.
Der Begriff "Alkylamino" bezeichnet ein Alkylaminradikal, wobei der Begriff "Alkyl" der obigen Begriffsbestimmung entspricht. Zu den Beispielen für Alkylaminoadikale gehören Methylamino (NHCH₃), Ethylamino (NHCH₂CH₃), n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec.-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Hexylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Alkylthio" bezeichnet ein Alkylthioetherradikal, wobei der Begriff "Alkyl" der obigen Begriffsbestimmung entspricht. Zu den Beispielen für Alkylthioradikale gehören Methylthio (SCH₃), Ethylthio (SCH₂CH₃), n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec.-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Hexylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Aminoalkanoyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die sich von einer aminosubstituierten Alkylcarbonsäure ableitet, wobei es sich bei der Aminogruppe um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handeln kann, welche Substituenten aufweist, die aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylradikalen und Ähnlichen gewählt sind.
Der Begriff "Aminocarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine aminosubstituierte Carbonylgruppe (Carbamoylgruppe), wobei es sich bei der Aminogruppe um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handeln kann, welche Substituenten aufweist, die aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylradikalen und Ähnlichen gewählt sind.
Der Begriff "Aralkanoyl" bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Arylsubstituierten Alkancarbonsäure ableitet, wie etwa Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl(hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2- naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und und Ähnliche.
Der Begriff "Aralkyloxy" bezeichnet ein Alkoxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Aralkoxyradikale gehören 2-Phenylethoxy, 2-Phenyl-1-propoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Aralkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal nach der Formel Aralkyl-O-C(O)-, wobei der Begriff "Aralkyl" die oben genannte Bedeutung hat. Beispiele für ein Aralkylcarbonylradikal sind Benzyloxycarbonyl und 4-Methoxyphenylmethoxycarbonyl.
Der Begriff "Aralkylamino" bezeichnet ein Alkylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Aralkylaminoradikale gehören 2-Phenethylamino, 4-Phenyl-n-butylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Aralkylthio" bezeichnet ein Alkylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Aralkylthioradikale gehören 3-Phenyl-2-propylthio, 2-(2-Naphthyl)ethylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Aroyl" bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Arylcarbonsäure ableitet, wobei Aryl die oben genannte Bedeutung hat. Zu den Beispielen für derartige Arylcarbonsäureradikale gehören substituierte und unsubstituierte Benzoesäure oder Naphthoesäure wie etwa Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl, 3-(Benzyloxyformamidol-2-naphthoyl und Ähnliche.
Der Begriff "Arylaminoalkoxy" bezeichnet ein Alkoxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylamino)alkoxyradikale gehören 2-(Phenylamino)ethoxy, 2-(2-Naphthylamino)-1-butoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Arylaminoalkyl" bezeichnet ein Alkyl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Arylaminoalkylradikale gehören Phenylaminoethyl, 4-(3-Methoxyphenylamino)-1-butyl und Ähnliche.
Der Begriff "Arylaminoalkylamino" bezeichnet ein Alkylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylamino)alkylaminoradikale gehören 3-(Naphthylamino)propylamino, 4-(Phenylamino)-1-butylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Arylaminoalkylthio" bezeichnet ein Alkylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylamino)alkylthioradikale gehören 2-(Phenylamino)ethylthio, 3-(2-Naphthylamino)-n-propylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Aryloxy" bezeichnet ein Radikal nach der Formel Aryl-O-, wobei der Begriff Aryl die oben genannte Bedeutung hat.
Der Begriff "Aryloxyalkanoyl" bezeichnet ein Acylradikal nach der Formel Aryl-O-alkanoyl, wobei Aryl und Alkanoyl die oben genannte Bedeutung haben.
Der Begriff "Aryloxyalkoxy" bezeichnet ein Alkoxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Aryloxy)alkoxyradikale gehören 2-Phenoxyethoxy, 4-(3-Aminophenoxy)-1-butoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Aryloxyalkyl" bezeichnet ein Alkyl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Aryloxyalkylradikale gehören Phenoxyethyl, 4-(3-Aminophenoxy)-1-butyl und Ähnliche.
Der Begriff "Aryloxyalkylamino" bezeichnet ein Alkylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Aryloxy)alkylaminoradikale gehören 3-Phenoxy-n-propylamino, 4-Phenoxybutylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Aryloxyalkylthio" bezeichnet ein Alkylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Aryloxy)alkylthioradikale gehören 3-Phenoxypropylthio, 4-(2-Fluorphenoxy)butylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Arylthioalkylamino" bezeichnet ein Alkylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylthio)alkylaminoradikale gehören 2-(Phenylthio)ethylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Arylthioalkylthio" bezeichnet ein Alkylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für (Arylthio)alkylthioradikale gehören 2-(Naphthylthio)ethylthio, 3-(Phenylthio)propylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die sich von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure nach der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH ableitet, wobei Cycloalkylalkyl die oben genannte Bedeutung hat.
Der Begriff "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die sich von einer monozyklischen oder mit einer Brückenbindung versehenen Cycloalkancarbonsäure ableitet, wie etwa Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Adamantylcarbonyl und Ähnliche, oder von einer benzokondensierten monozyklischen Cycloalkancarbonsäure, welche möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkanoylamino, Amido, mono- und dialkylsubstituiertem Amino, mono- und dialkylsubstituiertem Amido und Ähnlichem gewählt sind, wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl.
Der Begriff "Het²alkoxy" bezeichnet ein Alkoxy gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Het²alkoxyradikale gehören 2-Pyridylmethoxy, 4-(1-imidazolyl)butoxy und Ähnliche.
Der Begriff "Het²alkyl" bezeichnet ein Alkyl gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Het²alkylradikale gehören 2-Pyridylmethyl, 3-(4-Thiazolyl)propyl und Ähnliche.
Der Begriff "Het²alkylamino" bezeichnet ein Alkylamino gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Het²alkylaminoradikale gehören 4-Pyridylmethylamino, 3-(2-Furanyl)propylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Het²alkylthio" bezeichnet ein Alkylthio gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung ersetzt ist. Zu den Beispielen für Het²alkylthioradikale gehören 3-Pyridylmethylthio, 3-(4-Thiazolyl)propylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Het²amino" bezeichnet ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Wasserstoffatom am Het²-Ring durch einen Stickstoff ersetzt ist. Zu den Het²aminoradikalen gehören beispielsweise 4-Thiazolylamino, 2-Pyridylamino und Ähnliche.
Der Begriff "Het²oxy" bezeichnet ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Wasserstoffatom am Het²-Ring durch einen Sauerstoff ersetzt ist. Zu den Het²oxyradikalen gehören beispielsweise 4-Pyridyloxy, 5-Chinolyloxy und Ähnliche.
Der Begriff "Het²oxycarbonyl" bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Carbonsäure nach der Formel Het²-O-COOH ableitet, wobei Het² die oben genannte Bedeutung hat.
Der Begriff "Het²thio" bezeichnet ein Het² gemäß der vorliegenden Begriffsbestimmung, bei welchem ein Wasserstoffatom am Het²-Ring durch einen Schwefel ersetzt ist. Zu den Het²thioradikalen gehören beispielsweise 3-Pyridylthio, 3-Chinolylthio, 4-Imidazolylthio und Ähnliche.
Der Begriff "Het¹alkanoyl" bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Het¹-substituierten Carbonsäure ableitet, wobei Het¹ die oben genannte Bedeutung hat.
Der Begriff "Het¹alkoxycarbonyl" bezeichnet ein Acylradikal, welches sich von einer Carbonsäure nach der Formel Het¹-O-COOH ableitet, wobei Het¹ die oben genannte Bedeutung hat.
Wie bereits erwähnt wurde, deckt im vorliegenden Schriftstück der Begriff "ein oder mehrere" die Möglichkeit ab, dass sämtliche verfügbare Kohlenstoffatome substituert sind, wo dies zweckmäßig ist, vorzugsweise jedoch eines, zwei oder drei. Wenn eine beliebige Variable wie beispielsweise Halogen oder Alkyl für eine beliebigen Bestandteil mehrmals genannt ist, so sind die jeweiligen Begriffsbestimmungen unabhängig voneinander.
Wenn in der vorliegenden Erfindung der Begriff "Verbindungen der Erfindung" oder "glycosylierte Steroidverbindungen" oder ein ähnlicher Begriff verwendet wird, so ist dieser Begriff stets derart aufzufassen, dass er die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I sowie beliebige Untergruppen davon umfasst. Dieser Begriff bezieht sich ebenfalls auf die Verbindungen, welche in den Tabellen A und B dargestellt sind, sowie auf deren Derivate, N-Oxide, Salze, Solvate, Hydrate, stereoisomere Formen, racemische Mischungen, tautomere Formen, optische Isomere, Analoga, medizinische Vorläufersubstanzen, Ester und Metaboliten sowie deren quartäre Stickstoffanaloga. Die N-Oxidformen der Verbindungen sind derart aufzufassen, dass sie Verbindungen umfassen, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu sogenannten N-Oxiden oxidiert sind.
Im vorliegenden Schriftstück werden die Artikel "ein" und "eine" derart verwendet, dass sie eines oder mehr als eines von dem grammatischen Objekt des Artikels bezeichnen, d. h. mindestens eines. Zum Beispiel bedeutet "eine Verbindung" entweder genau eine Verbindung oder mehr als eine Verbindung.
Im vorliegenden Schriftstück bezieht sich der Begriff "Krankheiten, die mit Zellmigration in Verbindung stehen" auf beliebige Arten von Krebs oder auf Bedingungen, unter denen es zu Zellmigration kommt, einschließlich beispielsweise chronischer Entzündung und Restenose bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei sich die Auswahl jedoch nicht auf die genannten Krankheiten beschränkt.
Im vorliegenden Schriftstück bezeichnet der Begriff "medizinische Vorläufersubstanz" pharmazeutisch unbedenkliche Derivate wie etwa Ester Amide und Phosphate, wobei bei der in vivo-Bioumwandlung dieser Derivat der aktive medizinische Wirkstoff entsteht. Die Veröffentlichung von Goodman und Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ausg. 1992, "Biotransformation of Drugs", S. 13–15), in welcher medizinische Vorläufersubstanzen in allgemeinen Weise sind, wird hiermit durch Literaturverweis eingefügt.
Medizische Vorläufersubstanzen der Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem funktionelle Gruppen, die in diesem Bestandteil vorhanden sind, derart modifiziert werden, dass die Modifizierungen entweder durch Routinevorgänge oder in vivo unter Bildung der Ausgangsverbindung entfernt werden. Typische Beispiele für medizinische Vorläufersubstanzen sind Beispielsweise in den Schriftstücken WO 99/33795 , WO 99/33815 , WO 99/33793 und WO 99/33792 beschrieben, welche alle durch Literaturverweis in das vorliegende Schriftstück eingefügt werden. Medizinische Vorläufersubstanzen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen und in vivo auf einfache Weise zu den aktiven Hemmstoffen verstoffwechselt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Auch wenn derartige Formen der Verbindungen, die im vorliegenden Schriftstück beschrieben sind, nicht ausdrücklich erwähnt sind, so ist dennoch beabsichtigt, dass sie in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Im Rahmen der therapeutischen Anwendung handelt es sich bei den Salzen der Verbindungen gemäß der Erfindung um Salze, bei denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklich ist.
Im vorliegenden Schriftstück umfasst der Begriff "Solvat", sofern nichts anderes angegeben ist, beliebige Kombinationen, die aus einer Verbindung dieser Erfindung und einem geeigneten anorganischen Lösemittel (z. B. Hydrate) oder organischen Lösemittel wie etwa Alkoholen, Ketonen, Estern und Ähnlichem gebildet werden können, wobei die Auswahl aber nicht auf die genannten organischen Lösemittel beschränkt ist.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen gemäß der Erfindung, die zum Beispiel in Form von wasserlöslichen, öllöslichen oder dispergierbaren Produkten vorliegen, gehören herkömmliche ungiftige Salze oder quartäre Ammoniumsalze, welche beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden. Zu den Beispielen für derartige Salze, die bei Säurezusatz gebildet werden, gehören Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Dtrat, Salze der Camphersäure, Salze der Camphorsulfonsäure, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, und Undecanoat. Zu den Basensalzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie etwa Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie etwa Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie etwa Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-Glucamin, und Salze mit Aminosäuren wie etwa Arginin, Lysin usw. Ferner könne die basischen stickstoffhaltigen Gruppen in die quartäre Form überführt werden, und zwar mit Mitteln wie kurzkettigen Alkylhalogeniden wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, Bromiden und Iodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl; und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie etwa Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Zu den weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören das Sulfatsalz Ethanolat und Sulfatsalze.
In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine glycosylierte Steroidverbindung nach Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben,
wobei jede der Einheiten X₁, X₂, R₁, R₂, X₃, X'₃, X₄, X₅, X₆ und X₇, der Begriffsbestimmung in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 11 entspricht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine glycosylierte Steroidverbindung nach Formel I gemäß den obigen Angaben sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben,
wobei X₁, X₂ unabhängig voneinander für -OMe stehen und R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen,
wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, oder wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Oxyalkyl, Oxycarbonyl, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Ribosyl, Ribulosyl, Xylulosyl, Erythrosyl, Erythrulosyl, Rhamnosyl, Threosyl, Sorbosyl, Psicosyl, Tagatosyl, Fucosyl, Arabinosyl, Altrosyl, Laminaribiosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Amino-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β- D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, eine Kombination derselben, Desoxyderivate derselben, hydroxylgeschützte Acetatderivate derselben, Aminoderivate derselben, Amidoderivate derselben, Thioderivate derselben, Disaccharide derselben, Trisaccharide derselben, Oligosaccharide und Polysaccharide derselben umfasst;
wobei X₄ und X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Sauerstoff, Oxo, Hydroxyl, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Ribosyl, Ribulosyl, Xylulosyl, Erythrosyl, Erythrulosyl, Rhamnosyl, Threosyl, Sorbosyl, Psicosyl, Tagatosyl, Fucosyl, Arabinosyl, Altrosyl, Laminaribiosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Amino-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, eine Kombination derselben, Desoxyderivate derselben, hydroxylgeschützte Acetat- oder Benzoylderivate derselben, Aminoderivate derselben, Amidoderivate derselben, Thioderivate derselben, Disaccharide derselben, Trisaccharide derselben, Oligosaccharide und Polysaccharide derselben umfasst;
wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃, X'₃, X₄ und X₇ um eine Glycosyleinheit, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, handelt;
wobei X₄ oder X₆ für Wasserstoff stehen und wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 oder in Position 5 und 6 beteiligt ist, und
wobei n den Wert 0 annimmt. In einer Ausführungsform entspricht die Verbindung der Begriffsbestimmung in Anspruch 2.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Verbindung gemäß der Erfindung um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben; wobei wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetarnido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D- galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid derselben oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Hydroxyl, Oxyalkyl oder Oxycarbonyl umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl, Alkyloxy oder Oxo umfasst und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₅ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst; und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben; wobei wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff oder Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetarnido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D- glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-O-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl, Alkyloxy oder Oxo umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben; wobei wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D- glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist oder diese unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyloxy umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung handelt es sich um eine Verbindung nach der oben angegebenen Formel I sowie deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen und Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat derselben; wobei wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4- Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt;
Die Erfindung umfasst eine Verbindung gemäß der Begriffsbestimmung in Anspruch 11.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch eine Antimigrationswirkung. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Fähigkeit, die Migration von Zellen aus dem neoplastischen Tumorgewebe heraus zu stoppen, und ermöglichen es daher, die Ansiedlung dieser Zellen in weiteren Geweben zu verringern.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung ein niedriges Toxizitätsniveau. Die Begriffe "Toxizität" oder "toxische Wirkungen" beziehen sich im vorliegenden Schriftstück auf die schädlichen Wirkung(en), die eine Verbindung auf gesunde Zellen, Gewebe oder Organe haben kann. Das Toxizitätsniveau der Verbindungen gemäß der Erfindung ist überraschend niedrig. Die Verbindungen gemäß der Erfindung vereinen die wesentlichen Eigenschaftsmerkmale einer guten Antimigrationswirkung mit einem niedrigen Toxizitätsniveau. Folglich können die Verbindungen gemäß der Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedenen Krankheiten verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der Erfindung aufgrund ihres niedrigen Toxizitätsniveaus über längere Behandlungszeiträume hinweg eingesetzt werden.
Herstellungsverfahren
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Strukturformel I
wobei X₁, X₂, X₃, X'₃, X₄, X₅, X₆, X₇, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst

a) Bereitstellen eines Ausgangsstoffes nach der Strukturformel IV,
wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist oder wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Schwefel, Oxyalkyl, Oxycarbonyl, Alkyl, Het1-alkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoacyl, Alkylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino, Het1 umfasst, wobei diese möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino umfasst, wobei diese wiederum möglicherweise einen oder zwei Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl umfasst; wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Halogen, Oxo, Carbonyl, Thiocarbonyl, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-alkyl, Het¹-aryl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylalkyl, Hydroxycarbonylaryl, Hydroxycarbonyloxyalkyl, wobei diese möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)t, Hydroxyl, Cyano, Halogen oder Amino umfasst, wobei diese wiederum möglicherweise einen oder zwei Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl umfasst; und wobei X₃ and X'₃ vorzugsweise eine Oxogruppe bilden, und, wobei P für eine Schutzgruppe steht, welche aus der Gruppe gewählt ist, die Alkylarylsilan, Alkylsilan und Carbonylalkylaryl umfasst, und wobei P vorzugsweise für t-Butyldiphenylsilan steht,
b) Umsetzen der Verbindung des Schrittes a) mit einer organometallischen Verbindung nach der Strukturformel V
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei W für ein Metall oder eine Kombination von Metallen steht, die aus der Gruppe gewählt sind, die Magnesium und vorzugsweise Kupfer umfasst, und wobei Hal für ein Halogenatom steht und vorzugsweise aus der Gruppe gewählt ist, die Brom, Chlor und Iod umfasst, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III' zu erhalten
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃ _, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und wobei vorzugsweise X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei P für eine Schutzgruppe gemäß den obigen Angaben steht,
c) Umsetzen der Verbindung des Schrittes b) mit einer organometallischen Verbindung nach der Strukturformel VI Hal-W-X'₃ Formel VI wobei X'₃ aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt ist, wobei W für ein Metall oder eine Kombination von Metallen steht, die aus der Gruppe gewählt sind, die Magnesium und vorzugsweise Kupfer umfasst, und wobei Hal für ein Halogenatom steht und vorzugsweise aus der Gruppe gewählt ist, die Brom, Chlor und Iod umfasst, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III zu erhalten
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind, wobei P für eine Schutzgruppe steht,
d) Entfernen der Schutzgruppe von der Gruppe X₇ der Verbindung, die in Schritt c) erhalten wurde, um eine Verbindung nach der Strukturformel II zu bilden
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind, und
e) Einfügen eines O-geschützten Glycosyls oder eines ungeschützten Glycosyls mittels einer Kupplungsreaktion, um eine Verbindung nach der Formel I zu bilden, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und X₇ für ein O-geschütztes Glycosyl oder ein ungeschütztes Glycosyl steht, und
f) Entfernen der Schutzgruppen von den O-geschützten Glycosylgruppen, um eine Verbindung nach der Formel I zu bilden, wobei X₁, X₂, X₄, X₅, X₆, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃, X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und X₇ aus einer Gruppe gewählt ist, die ein Glycosyl, Thioderivate desselben, Aminoderivate desselben, Amidoderivate desselben, hydroxylgeschützte Derivate desselben umfasst.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei welcher der Schritt c) darin besteht, die Verbindung des Schrittes b) mit einem O-geschützten Glycosyl oder einem ungeschützten Glycosyl umzusetzen, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III zu erhalten, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind, wobei X₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) des vorliegenden Verfahrens gewählt sind, wobei P für eine Schutzgruppe steht, und wobei X₃ oder X'₃ für ein O-geschütztes Glycosyl oder ein ungeschütztes Glycosyl stehen und die Reaktion mit den Schritten d), e) und f) gemäß dem vorliegenden Verfahren fortgeführt wird, um eine glycosylierte Steroidverbindung nach der Strukturformel I zu erhalten.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht der Schritt e) darin, die Verbindung des Schrittes d) mit einem Oxidationsreagenz umzusetzen, um ein Zwischenprodukt zu erhalten und dieses Zwischenprodukt mit einem Reduktionsreagenz umzusetzen, um ein weiteres Zwischenprodukt nach der Strukturformel I zu erhalten, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt sind und X₃ oder X'₃ sowie X₄ und X₇ für Hydroxyl stehen und die Reaktion mit den Schritten e) und f) gemäß dem vorliegenden Verfahren fortgeführt wird, um eine glycosylierte Steroidverbindung nach der Strukturformel I zu erhalten.
Geschützte Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung. Es ist eine Vielzahl von Schutzgruppen offenbart worden, zum Beispiel bei T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1999), wobei die gesamte Veröffentlichung durch Literaturverweis eingefügt wird. Beispielsweise handelt es sich bei hydroxygeschützten Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen solche, bei denen mindestens eine hydroxylschützende Gruppe eine der Hydroxylgruppen schützt. Zu den beispielshaften hydroxylschützenden Gruppen gehören Tetrahydropyranyl; Benzyl; Methylthiomethyl; Ethylthiomethyl; Pivaloyl; Phenylsulfonyl; Triphenylmethyl; trisubstituierte Silylgruppen wie etwa Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tri-t-butylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl und Ähnliche; Acyl- und Aroylgruppen wie etwa Acetyl, Benzoyl, Pivaloylbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzoyl sowie aliphatische Acylarylgruppen und Ähnliche. Ketogruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen können in ähnlicher Weise geschützt werden.
Die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung eines Enons als Ausgangsverbindung hergestellt. Diese Enone, welche der allgemeinen Formel IV entsprechen, können gemäß der Vorgehensweise, die in Tetrahedron, 1993, 49 (23), 5079–5090 beschrieben ist, synthetisiert werden oder aus im Handel erhältlichen Enonen wie 16-Dehydropregnenolonacetat. Beispielsweise wurde letzteres nach der Deacetylierung zum 16-Dehydropregnenolon mit Schutzgruppen nach der obigen Begriffsbestimmung versehen. Die Derivate, die in Formel V oder Formel VI dargestellt sind, werden entweder aus den entsprechenden gewerblich erhältlichen Halogeniden oder mittels bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise in Tetrahedron, 1982, 3555–3561 beschrieben sind, hergestellt. Im unten aufgeführten Beispiel 2 wird die Herstellung unterschiedlicher glycosylierter Steroidverbindungen gemäß der Erfindung erläutert.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die durch einen beliebigen der Schritte gemäß den oben beschriebenen Verfahren zur Synthese einer Verbindungen nach der Formel I erhalten wurde. Zahlreiche der Verbindungen, die im vorliegenden Schriftstück als Zwischenprodukte bezeichnet werden, sind ebenfalls als pharmazeutische Mittel von Nutzen. Bestimmte Zwischenverbindungen, die in einem beliebigen der oben beschriebenen Schritte der Syntheseverfahren erhalten wurden, können zur Behandlung von Störungen, insbesondere Krebserkrankungen, von Nutzen sein.
Verwendungszwecke der Verbindungen gemäß der Erfindung
Eine wichtiges Eigenschaftsmerkmal, das den Verbindungen gemäß der Erfindung zugeschrieben wird, sind ihre weitgefassten Anwendungsmöglichkeiten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung üben eine Antimigrationswirkung auf Krebszellen aus, wie in den unten aufgeführten Beispielen 3 und 4 erläutert ist. Sie sind daher insbesondere als Antimigrationsmittel geeignet.
Wenn ein bösartiger Tumor eine bestimmte Größe erreicht hat, verlassen Tumorzellen die ursprüngliche Tumorstelle und beginnen zu migrieren. Für die Fortbewegung sind das Zellskelett aus Actin sowie das Tubulin und die Haftmoleküle, welche die Bestandteile der extrazellulären Matrix mit dem intrazellulären Actinzellskelett verbinden, von zentraler Bedeutung. Die Proteine der extrazellulären Matrix wie etwa Fibronectin, Laminin und Kollagen werden von endogenen Lectinen erkannt, die spezifisch an die verschiedenartigen Zuckergruppen (β-Galactoside, Fucose, Mannose usw.) binden, welche diese Proteine aufweisen. Beispielsweise spielen die Selectine und ihren Liganden (mit Fucose in Verbindung stehende Lewis-Antigene) eine wesentliche Rolle beim Vordringen verschiedenartiger Krebserkrankungen (einschließlich solcher des Magens, der Lunge sowie Melanome) in Richtung der Leber. Verschiedenartige Lewis-Antigene spielen auch beim Vorgang der Neoangionese eine bedeutende Rolle. Das System aus Selectin/Lewis-Antigen bietet daher neue potenzielle Therapieansatzpunkte auf dem Gebiet der Krebserkrankungen. Beispielsweise korreliert eine erhöhte Expression des Sialyl-Lewis-Antigens mit einer geringen Überlebensrate von Patienten mit Dickdarmkarzinom (Nakamori et al, 1993), eine erhöhte Expression des Lewis^x-Antigens korreliert bei Patienten mit Magenkarzinom mit Metastasenpotenzial und einer schlechten Prognose (Mayer et al, 1996). Es wird angenommen, dass einige der Verbindungen der Erfindung an das Selectin von Tumorzellen binden und dadurch verhindern, dass die Zellen zu einer Stelle migrieren, welche das Lewis-Antigen umfasst. Von anderen Verbindungen der Erfindung wird angenommen, dass sie an andere Lectine binden, einschließlich beispielsweise der Galectine oder der Mannose-bindenden Proteine.
Aufgrund dieser interessanten Eigenschaften, insbesondere der Antimigrationswirkung und des geringen Toxizitätsniveaus, eignen sich die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung insbesondere für eine Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Zellmigration in Verbindung stehen, und sogar insbesondere zur Behandlung von Krebs. Daher betrifft die Erfindung, in einer weiteren Ausführungsform, Verbindungen gemäß der Erfindung, welche dazu bestimmt sind, als Arzneimittel verwendet zu werden. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen bereit, die dazu bestimmt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung zu dienen.
Die Verbindungen der Erfindung können insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen wie etwa Leukämie, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Krebserkrankungen des ZNS, Melanom, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Gliom, Dickdarmkrebs, Blasenkrebs, Sarkom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektalem Krebs, Krebserkrankungen des Kopfes und des Halses, Leberkrebs, Knochenkrebs, Knochenmarkskrebs, Magenkrebs, Zwölffingerdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, hämotologischen Krebserkrankungen und Lymphom verwendet werden, wobei die Auswahl aber nicht auf die genannten Krebserkrankungen beschränkt ist.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der Erfindung sich auch sehr gut zur Behandlung und Narbengewebe und Wunden eignen. Es wird angenommen, dass die meisten, wenn nicht sogar sämtliche, Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Bestandteile bei der Behandlung von Narbengewebe und bei der Förderung der Wundheilung und der Gewebeneubildung dienen können. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen bereit, die dazu bestimmt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Narbengewebe zu dienen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die glycosylierten Steroidverbindungen umfassen
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine therapeutische Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung umfasst.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet im vorliegenden Schriftstück diejenige Menge einer wirksamen Verbindung oder eines wirksamen Bestandteils oder pharmazeutischen Mittels, welche eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Arzt oder klinischen Experten angestrebt wird, wobei dies die Linderung der Symptome der behandelten Krankheit einschließt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf eine Art und Weise hergestellt werden, die dem Fachmann an sich bekannt ist. Zu diesem Zwecke werden mindestens eine Verbindung nach der Formel I, ein oder mehrere feststoffliche oder flüssige pharmazeutische Trägerstoffe sowie, wenn dies gewünscht wird, weitere pharmazeutische Wirkstoffe zur Kombination in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosierungsform gebracht, welche anschließend zu pharmazeutischen Zwecken in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin eingesetzt werden kann.
Insbesondere kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Tabletten, Kapseln, Nasensprays, Liposomen oder Mikrobehältern vorliegen, wobei es sich insbesondere um Zusammensetzungen in oral einzunehmender oder steril injizierbarer Form handelt, beispielsweise in Form von wässrigen oder ölbasierten sterilen Suspensionen zur Injektion oder von Zäpfchen. Vorzugsweise wird an eine Zusammensetzung in trockener feststofflicher Form gedacht, wozu Kapseln, Körner, Tabletten, Pillen, Boli und Pulver gehören. Der feststoffliche Trägerstoff kann einen oder mehrere Trägerstoffe umfassen, z. B. Lactose, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel wie z. B. Zellulose, Carboxymethylcellulose oder Stärke oder auch Trennmittel wie z. B. Magnesiumstearat, um zu verhindern, dass die Tabletten an den Tablettiergeräten haften bleiben. Tabletten, Pillen und Boli können derart geformt werden, dass sie rasch zerfallen oder dass sie für eine langsame Freisetzung des wirksamen Inhaltsstoffs sorgen.
Um die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu erhöhen, kann es von Vorteil sein, α-, β-oder γ-Cyclodextrine oder Derivate derselben einzusetzen. Darüber hinaus können Hilfslösemittel wie etwa Alkohole die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen verbessern. Bei der Herstellung von wässrigen Zusammensetzungen ist die Zugabe von Salzen der Verbindungen der Erfindung selbstverständlich zweckmäßiger, da diese eine erhöhte Wasserlöslichkeit aufweisen.
Als geeignete Cyclodextrine sind α-, β- oder γ-Cyclodextrine (CD) oder deren Ether oder Mischether zu nennen, wobei eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins mit Alkyl, insbesondere mit Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sind, wie beispielweise das in zufälliger Anordnung methylierte β-CD; mit Hydroxyalkyl, insbesondere mit Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; mit Carboxyalkyl, insbesondere mit Carboxymethyl oder Carboxyethyl; mit Alkylcarbonyl, insbesondere mit Acetyl; mit Alkyloxycarbonylalkyl oder Carboxyalkyloxyalkyl, insbesondere mit Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; mit Alkylcarbonyloxyalkyl, insbesondere mit 2-Acetyloxypropyl. Insbesondere sind als Komplexbildner und/oder Solubilisationsmittel β-CD, in zufälliger Anordnung methylierte β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD sowie ganz besonders 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD) zu nennen. Mit dem Begriff Mischether werden Cyclodextrinderivate bezeichnet, bei denen mindestens zwei Hydroxylgruppen des Cyclodextrins mit unterschiedlichen Gruppen wie beispielsweise Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind. Ein interessantes Formulierungsverfahren für Analoga in Kombination mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat desselben ist in dem Schriftstück EP-A-721,331 beschrieben. Obgleich die darin beschriebenen Formulierungen pilzbekämpfende Wirkstoffe umfassen, sind sie gleichermaßen interessant für Formulierungen mit analogen Substanzen. Ferner können die Formulierungen durch Zusatz von pharmazeutisch unbedenklichen Süßungsmitteln und/oder Aromen schmackhafter gemacht werden.
Insbesondere können die Zusammensetzungen als eine pharmazeutische Formulierung zubereitet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln umfasst, welche aus einer feststofflichen Dispersion der Verbindungen der Erfindung in einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Polymer(en) bestehen.
Der Begriff "eine feststoffliche Dispersion" bezeichnet ein System in festem Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), welches mindestens zwei Bestandteile umfasst, wobei ein Bestandteil in dem/den anderen Bestandteil(en) mehr oder weniger gleichmäßig dispergiert ist. Wenn die Dispersion der Bestandteile derart beschaffen ist, dass das System chemisch und physikalisch überall gleichförmig oder homogen ist oder in thermodynamischen Begriffen eine einzige Phase darstellt, wird eine solche feststoffliche Dispersion als "eine Feststofflösung" bezeichnet. Feststofflösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, denn die darin enthaltenen Bestandteile sind üblicherweise für die Organismen, denen sie verabreicht werden, auf einfache Weise bioverfügbar. Der Begriff eine feststoffliche Dispersion" umfasst auch Dispersionen, die durchweg weniger homogen als Feststofflösungen sind. Derartige Dispersionen sind chemisch und physikalisch nicht durchgängig gleichförmig und umfassen mehr als eine Phase.
Bei dem wasserlöslichen Polymer handelt es sich zweckmäßigerweise um ein Polymer, das eine scheinbare Viskosität 1 bis 100 mPa·s zeigt, wenn es bei 20°C als 2%ige wässrige Lösung vorliegt. Als wasserlösliche Polymere werden Hydroxypropylmethylcellulosen oder HPMC bevorzugt. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von ungefähr 0,8 bis ungefähr 2,5 und einer molaren Hydroxypropylsubstitution von ungefähr 0,05 bis ungefähr 3,0 sind im Allgemeinen wasserlöslich. Der Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen, die pro Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls vorhanden sind. Die molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Mol an Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls reagiert haben.
Es kann weiterhin zweckmäßig sein, die Analoga in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche ein Oberflächenmodifizierungsmittel adsorbiert ist, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um die tatsächliche durchschnittliche Partikelgröße unter 1.000 nm zu halten. Geeignete Oberflächenmodifizierungsmittel können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Trägerstoffen gewählt werden. Zu derartigen Trägerstoffen gehören verschiedenartige Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturstoffe und Tenside. Zu den bevorzugten Oberflächenmodifizierungsmitteln gehören nichtionische und anionische Tenside.
Bei einer weiteren interessanten Art und Weise der Formulierung der Verbindungen gemäß der Erfindung kommt eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Einsatz, wobei die Verbindungen hydrophilen Polymeren beigemischt werden und diese Mischung als Überzug auf zahlreiche kleine Perlen aufgebracht wird, wodurch eine Zusammensetzung mit guter Bioverfügbarkeit erhalten wird, die unkompliziert in der Herstellung ist und die sich für die Herstellung pharmazeutischer Dosierungsformen zur oralen Verabreichung eignet. Die Perlen umfassen (a) einen zentralen, abgerundeten oder kugelförmigen Kern, (b) einen Überzug aus einem hydrophilen Polymer und einem Retroviren bekämpfenden Mittel sowie (c) eine abdichtende Polymerbeschichtung. Für die Kerne der Perlen kann eine Vielzahl von Materialien verwendet werden, mit der Maßgabe, dass die Materialien pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Abmessungen und Festigkeitseigenschaften aufweisen. Zu den Beispielen für derartige Materialien zählen Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und deren Derivate.
Behandlungsverfahren
Die Verbindungen gemäß der Erfindung üben eine Antimigrationswirkung auf Krebszellen aus.
Wie oben angegeben ist, sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer günstigen Antimigrationseigenschaften und ihres niedrigen Toxizitätsniveaus besonders bei der Behandlung von Krankheiten von Nutzen, die mit Zellmigration in Verbindung stehen, wie etwa bei der Behandlung von Patienten, die unter Krebs leiden. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher die Verwendung von glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen umfasst, zur Behandlung von Krebs. Ein Verfahren der Behandlung von Krebs umfasst das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung umfasst, an einen Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedarf.
Die Verbindungen der Erfindung können insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen wie etwa Leukämie, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Krebserkrankungen des ZNS, Melanom, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Gliom, Dickdarmkrebs, Blasenkrebs, Sarkom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektalem Krebs, Krebserkrankungen des Kopfes und des Halses, Leberkrebs, Knochenkrebs, Knochenmarkskrebs, Magenkrebs, Zwölffingerdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, hämotologischen Krebserkrankungen und Lymphom verwendet werden, wobei die Auswahl aber nicht auf die genannten Krebserkrankungen beschränkt ist.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der Erfindung sich ebenfalls sehr gut zur Behandlung und Narbengewebe und Wunden eignen. Es wird angenommen, dass die meisten, wenn nicht sogar sämtliche, Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Bestandteile bei der Behandlung von Narbengewebe und bei der Förderung der Wundheilung und der Gewebeneubildung dienen können. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher die Verwendung von glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen umfasst, zur Behandlung von Narbengewebe. Ein Verfahren der Behandlung von Narbengewebe umfasst das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung umfasst, an einen Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedarf.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen umfasst, zur Behandlung von Wunden und zur Förderung von der Wundheilung und der Gewebeneubildung. Ein Verfahren der Behandlung von Wunden umfasst das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die glycosylierten Steroidverbindungen gemäß der Erfindung umfasst, an einen Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedarf.
Zu diesen Zwecken kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, d. h. auch mittels subkutaner Injektionen und intravenöser, intramuskulärer, intrasternaler Injektions- oder Infusionsverfahren, durch ein Spray zur Inhalation, oder aber rektal verabreicht werden, und zwar formuliert in Dosierungseinheiten, die herkömmliche ungiftige, pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, Adjuvantien und Vehikel enthalten.
Gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung im Laufe der Therapie getrennt in zeitlichem Abstand oder zum gleichen Zeitpunkt verabreicht werden, und zwar in geteilten oder ungeteilten Kombinationsformen. Die vorliegende Erfindung ist daher derart aufzufassen, dass sie sämtliche gleichzeitige oder abwechselnde Behandlungsprotokolle umfasst, und der Begriff "Verabreichen" ist entsprechend zu interpretieren.
Im Wesentlichen umfassen die primären Behandlungsverfahren für Krebserkrankungen mit festen Tumoren die chirurgischen Eingriffe, die Strahlentherapie und die Chemotherapie, getrennt voneinander oder in Kombination. Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich für die Verwendung in Kombination mit diesen medizinischen Techniken. Die Verbindungen der Erfindung können zur Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen bei der Strahlentherapie sowie zur Vervielfältigung oder Verstärkung der Schäden, welche chemotherapeutische Mittel Tumoren zufügen, von Nutzen sein. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate können auch dazu dienen, Tumorzellen mit mehrfacher Wirkstoffresistenz zu sensibilisieren. Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung handelt es sich um therapeutische Verbindungen, die sich zur Verabreichung in Verbindung mit anderen, DNA-schädigenden zytotoxischen medizinischen Wirkstoffen oder aber mit der Strahlung in der Strahlentherapie eignen, um deren Wirkung zu verstärken.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung kann die Verabreichung mit Lebensmitteln, z. B. mit einer fettreichen Mahlzeit, erfolgen. Der Begriff 'mit Lebensmitteln' bedeutet, dass entweder während der Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine Mahlzeit eingenommen wird oder weniger als eine Stunde davor oder danach.
Für eine orale Verabreichungsform können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Zusatzstoffen gemischt werden, wie etwa mit Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, und mittels der herkömmlichen Verfahren in geeignete Verabreichungsformen wie etwa Tabletten, Filmtabletten, Hartkapseln, wässrige, alkoholische oder ölbasierte Lösungen gebracht werden. Beispiele für geeignete inerte Trägerstoffe sind Gummi arabicum, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Lactose, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke. In diesem Fall kann die Herstellung sowohl in Form trockener als auch feuchter Granulatkörner erfolgen. Als ölbasierte Trägerstoffe oder Lösemittel eignen sich pflanzliche oder tierische Öle wie etwa Sonnenblumenöl oder Kabeljaulebertran. Als Lösemittel für wässrige oder alkoholische Lösungen eignen sich Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Mischungen daraus. Als Hilfsstoffe für andere Verabreichungsformen sind ferner Polyethylenglykole und Polypropylenglykole von Nutzen. Bei Verabreichung in Form von Tabletten mit sofortiger Freisetzung können diese Zusammensetzungen mikrokristalline Zellulose, Dicalciumphsophat, Stärke, Magnesiumstearat und Lactose und/oder weitere Trägerstoffe, Bindemittel, Streckungsmittel, Sprengmittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, die innerhalb des Fachgebietes bekannt sind, enthalten.
Die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine glycosylierte Steroidverbindung gemäß der Erfindung oder ein(en) pharmazeutisch unbedenkliches/unbedenklichen Salz oder Ester und/oder Solvat davon umfasst, erfolgt zweckmäßigerweise durch gleichmäßiges und inniges Vermischen einer geeigneten Menge der glycosylierten Steroidverbindung in Form eines Pulver, welches möglicherweise zusätzlich einen feinverteilten feststofflichen Trägerstoff umfasst, und durch Verkapseln der Mischung, beispielsweise in einer Hartkapsel aus Gelatine. Der feststoffliche Trägerstoff kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, welche als Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe und Ähnliches dienen. Zu den geeigneten feststofflichen Trägerstoffen gehören zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zuckerarten, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionentauscherharze.
Die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine glycosylierte Steroidverbindung gemäß der Erfindung oder ein(en) pharmazeutisch unbedenkliches/unbedenklichen Salz oder Ester und/oder Solvat davon umfasst, kann auch erfolgen, indem Kapseln oder Tabletten hergestellt werden, welche die gewünschte Menge der glycosylierten Steroidverbindung, welche möglicherweise gemäß der obigen Beschreibung mit einem feststofflichen Trägerstoff vermischt wurde, enthalten. Presstabletten, welche die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung enthalten, können hergestellt werden, indem der wirksame Bestandteil wie oben beschrieben mit einem feststofflichen Trägerstoff gleichmäßig und innig vermischt wird, um eine Mischung bereitzustellen, welche die erforderlichen Kompressionseigenschaften aufweist, woraufhin die Mischung in einer geeigneten Maschine auf die angestrebte Form und Größe zusammengepresst wird. Formtabletten können hergestellt werden, indem eine Mischung aus der pulverförmigen glycosylierten Steroidverbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel durchfeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine geformt wird.
Wenn die Verabreichung nasal mittels eines Aesosol oder durch Inhalieren erfolgt, können die Zusammensetzungen gemäß den Verfahren, welche innerhalb des Fachgebietes der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, hergestellt werden, und sie können als Lösungen in Kochsalzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionspromotoren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen Solubilisations- oder Dispersionsmitteln, die innerhalb des Fachgebietes bekannt sind, hergestellt werden. Als pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays eignen sich beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Erfindung oder ihrer physiologisch tolerierbaren Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösemittel wie etwa Ethanol oder Wasser oder einer Mischung derartiger Lösemittel. Erforderlichenfalls kann die Formulierung darüber hinaus weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie etwa Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibmittel enthalten.
Für eine subkutane oder intravenöse Verabreichung wird das wirksame Analogon, gegebenenfalls mit Substanzen, die herkömmlicherweise dafür zum Einsatz kommen, wie etwa Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in eine Lösung, Suspension oder Emulsion eingebracht. Die Verbindungen der Erfindung können auch gefriergetrocknet werden, woraufhin die hergestellten Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Zubereitungen zur Injektion oder Infusion verwendet werden. Als Lösemittel eignen sich zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin sowie zusätzlich Zuckerlösungen wie etwa Glucose- oder Mannitlösungen oder, alternativ dazu, Mischungen der verschiedenen erwähnten Lösemittel. Die Lösungen oder Suspensionen zur Injektion können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden, und zwar unter Verwendung geeigneter, ungiftiger, parenteral unbedenklich einsetzbarer Verdünnungsmittel oder Lösemittel wie etwa Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringerlösung oder isotonischer Natriumchloridlösung oder geeigneter Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel wie etwa steriler, sensorisch neutraler, nicht-flüchtiger Öle einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride und Fettsäuren einschließlich Ölsäure.
Bei rektaler Verabreichung in Form von Zäpfchen können die Formulierungen hergestellt werden, indem die Verbindungen gemäß der Erfindung mit geeigneten nicht reizend wirkenden Trägerstoffen wie etwa Kakaobutter, synthetischen Glyceridestern oder Polyethylenglykolen gemischt werden, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sich aber in der Rektalhöhle verflüssigen und/oder auflösen, um den medizinischen Wirkstoff freizusetzen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen in Dosierungsspannen verabreicht werden, die für jedes Analogen, welches die Zusammensetzungen umfassen, spezifisch sind. Die Verbindungen, welche die Zusammensetzung umfasst, können gemeinsam oder getrennt voneinander verabreicht werden.
Es versteht sich indes, dass für jeden Einzelpatienten die spezifische Dosis und die Häufigkeit der Dosierung variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich der Wirksamkeit des eingesetzten spezifischen Analogons, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährungsgewohnheiten, der Art und Weise sowie des Zeitpunkts der Verabreichung, der Absonderungsrate, der Kombination medizinischer Wirkstoffe, der Schwere des jeweiligen Zustands und des vorliegenden Therapiefalls abhängen wird.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele werden angeführt, um die Erfindung beispielhaft darzustellen, und sind nicht derart aufzufassen, dass sie den Geltungsbereich der Erfindung einschränken. In Beispiel 1 ist eine nichteinschränkende Liste von Beispielen für Verbindungen gemäß der Erfindung aufgeführt. In Beispiel 2 ist die Herstellung verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung erläutert. In Beispiel 3 sind die in vitro-Antitumor-Wirkungen mehrerer Verbindungen gemäß der Erfindung erläutert. In Beispiel 4 sind die in vivo-Antitumor-Wirkungen zweier Verbindungen gemäß der Erfindung erläutert.
Beispiele
In der Anwendungspraxis kommen bei der vorliegenden Erfindung, wenn keine anderslautenden Angaben gemacht werden, herkömmliche Verfahren der organischen Synthesechemie, der biologischen Untersuchung und Ähnliches zur Anwendung, welche dem Stand der Technik entsprechen. Derartige Techniken werden in der Literatur umfassend erklärt.
Beispiel 1 Nichteinschränkende Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung nach der Formel I sind in der untenstehenden Tabelle A aufgeführt
Die vorliegende Erfindung umfasst Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen, Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat der Verbindungen, die in Tabelle A aufgeführt sind.
TABELLE A
Beispiel 2 Herstellung glycosylierter Steroidderivate gemäß der Erfindung
Im vorliegende Beispiel ist die Herstellung von dreizehn verschiedenen Verbindungen gemäß der Erfindung dargestellt, nämlich von UBS3268, UBS3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, UBS3976, UBS4066, UBS4067, UBS4095, UBS4104, UBS4109, UBS4209 und UBS4373. Die hergestellten Verbindungen und ihre Zwischenprodukte sind in Tabelle B aufgeführt. Die vorliegende Erfindung umfasst Stereoisomere, Tautomere, Racemate, medizinische Vorläufersubstanzen, Metaboliten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat der Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind.
Erstens können die Verbindungen nach Formel IV beispielsweise mit diesem Verfahren hergestellt werden: Einer Lösung von 16-Dehydropregnenolonactetat (100 mg; 0,28 mmol) in Methanol (8 ml) wurde eine Lösung von K₂CO₃ (640 mg; 4,6 mmol) in destilliertem Wasser (10 ml) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel verdampft, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockene aufkonzentriert. Anschließend wurde das Rohprodukt in DMF (2 ml) aufgelöst, woraufhin Imidazol (95 mg; 1,4 mmol) und tert.-Butyldiphenylsilylchlorid (154 mg; 0,56 mmol) zugesetzt wurden. Die Lösung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Extraktion des Produkts mit Hexan (3 × 50 ml) und dem Aufkonzentrieren unter Vakuum führte Schnellchromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Aceton 99:1) zu einem weißen Produkt nach Formel IV (143 mg, 0,26 mmol, 90%).
1. Herstellung der Verbindung UBS3268
Einer Lösung von 1-Brom-2,5-dimethoxybenzol (3,3 g, 15,3 10^–3 mol) und 1,2-Dibromethan (2,9 g, 15,3 10^–3 mol) in trockenem Et₂O (4 ml) wurden tropfenweise Mg-Späne (1,1 g, 45,6 10^–3 mol) in trockenem Et₂O (5 ml) mit zwei I₂-Kristallen zugesetzt, und zwar bei 0°C unter N₂. Nach 30 min. wurde Kupfer(I)iodid (0,36 g, 2 10^–3 mol) zugesetzt. Nach 15 min. wurde eine Lösung der Verbindung nach Formel IV (2,12 g, 3,8 10^–3 mol) in trockenem Et₂O zugesetzt. Nach 30 min. wurde die Mischung mit wässrigem NH₄Cl behandelt und mit Et₂O (3 × 50 ml) extrahiert. Nach Aufreinigung der Rohmischung mittels Schnellchromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Aceton 98/2) wurde die Verbindung UBS1513 (1,57 g, 2,3 10^–3 mol) erhalten. Die Ausbeute bei der Herstellung betrug 59%.
Einer Lösung von UBS1513 (150 mg, 0,22 mmol) in THF wurde anschließend eine Lösung (1 M) von n-Bu₄NF (650 μl, 0,65 mmol) in THF zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft. Nach Aufreinigung der Rohmischung mittels Schnellchromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) wurde die Verbindung UBS1634 (86 mg, 0,2 mmol) erhalten. Die Ausbeute bei der Herstellung betrug 88%.
UBS3267 wurde hergestellt bei –20°C durch eine Kupplungsreaktion der Verbindung UBS1634 (50 mg, 0,11 10^–3 mol) in 8 ml Dichlormethan, 2 ml Toluol und Tetrabenzoylglucosidbromid (131 mg, 0,20 10^–3 mol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (52 mg, 0,20 10^–3 mol) mit Allyltrimethylsilan (72 mg, 0,62 10^–3 mol). Tetrabenzoylglucosidbromid sowie weitere Kohlenhydratderivate wurden gemäß der Vorgehensweise, die in Steroids 63: 44–49, 1998 beschrieben ist, hergestellt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung der Rohmischung mittels Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/AcOEt 8/2) wurden 14 mg der Verbindung UBS3267 erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 91%.
Anschließend wurde eine 33gewichtsprozentige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,084 ml, 0,46 10^–3 mol) bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von UBS3267 (80 mg, 7,76 10^–5 mol) in Methanol/Dichlormethan (4/2 v/v) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren und Eindampfen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel aufgereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 95/5), um 43 mg der Verbindung UBS3268 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 90%.
2. Herstellung der Verbindung UBS3270
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (60 mg, 0,13 10^–3 mol) mit Tetrabenzoylmannosidbromid (158 mg, 0,24 10^–3 mol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (62 mg, 0,24 10^–3 mol) und Allyltrimethylsilan (120 μl, 86 mg, 0,74 10^–3 mol) behandelt, um 112 mg der Verbindung UBS3269 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 82%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS3269 (80 mg, 7,76 10^–5 mol) bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33%igem Natriummethanolat in Methanol (0,084 ml, 0,46 10^–3 mol) behandelt, um 28 mg der Verbindung UBS3270 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 58%.
3. Herstellung der Verbindung UBS3285
Eine Lösung von Tetrabenzylgalactopyranose (50 mg, 9,2 10^–5 mol), p-Toluolsulfonylchlorid (20 mg, 1 10^–4 mol), Tetrabutylammoniumiodid (20 mg, 5 10^–5 mol) und der Verbindung UBS1634 (150 mg, 3 10^–4 mol) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit 40%iger wässriger NaOH (5 ml) gerührt. Nach 48 Std. wurde die organische Schicht abgetrennt, mit H₂O gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wurde verdampft, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 9/1) chromatographisch behandelt, um 25 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 56%.
Anschließend die letztere Verbindung (20 mg, 2 10^–5 mol) in 5 ml an Ethanol und 5 ml an AcOEt. Es wurden Pd/C (20 mg) und Cyclohexen (1 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Palladium wurde abfiltriert, und das Lösemittel unter vermindertem Druck verdampft, um 12 mg der Verbindung UBS3285 zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 99%.
4. Herstellung der Verbindung UBS3327
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (50 mg, 0,11 10^–3 mol) mit Heptabenzoylcellobiosidbromid (188 mg, 0,16 10^–3 mol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (44 mg, 0,15 10^–3 mol) und Allyltrimethylsilan (100 μl, 72 mg, 0,62 10^–3 mol) behandelt, um 126 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 75%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (120 mg, 7,9 10^–5 mol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (0,143 ml, 7,9 10^–4 mol) behandelt, um 73 mg der Verbindung UBS3327 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 69%.
5. Herstellung der Verbindung UBS3328
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (50 mg, 0,11 10^–3 mol) mit Heptabenzoylisomaltosidbromid (188 mg, 0,16 10^–3 mol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (44 mg, 0,15 10^–3 mol) und Allyltrimethylsilan (100 μl, 72 mg, 0,62 10^–3 mol) behandelt, um 57 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 34%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (45 mg, 3,0 10^–5 mol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (54 μl, 3 10^–4 mol) behandelt, um 20 mg der Verbindung UBS3328 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 86%.
6. Herstellung der Verbindung UBS3501
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (50 mg, 0,11 mmol) mit Tribenzoylfucosidbromid (119 mg, 0,22 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (57 mg, 0,22 mmol) und Allyltrimethylsilan (100 μl, 72 mg, 0,624 mmol) behandelt, um 82 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 81%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (70 mg, 0,0768 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (62 μl, 0,346 mmol) behandelt, um 42 mg der Verbindung UBS3501 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 92%.
7. Herstellung der Verbindung UBS3585
Einer Suspension von 2-Acetamido-2-desoxy-D-Glucose (0,196 g, 0,886 mmol) und UBS1634 (0,98 g, 2,17 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) wurde unter Ar Bortrifluoriddiethyletherat (22,5 μl, 0,177 mmol) zugesetzt, und der Reaktionsansatz wurde unter Rückfluss 18 Std. lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) aufgereinigt, um 142 mg an UBS3585 (Mischung der α- und β-Formen) in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten. Die Ausbeute bei der Herstellung betrug 24%.
8. Herstellung der Verbindung UBS3597
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3585 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (0,99 g, 2,19 mmol) mit 2-Acetamido-2-desoxy-D-Galactose (0,196 g, 0,886 mmol) und Bortrifluorid (22 μl, 0,177 mmol) behandelt, um nach Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) 50 mg der Verbindung UBS3597 (Mischung der α- und β-Formen) zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 9%.
9. Herstellung der Verbindung UBS3976
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (100 mg, 0,22 mmol) mit Heptabenzoyllactosidbromid (502 mg, 0,44 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (115 mg, 0,44 mmol) und Allyltrimethylsilan (200 μl, 1,25 mmol) behandelt, um 330 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 99%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (230 mg, 0,1528 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (250 μl 1,528 mmol) behandelt, um nach Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 85/15) 72 mg der Verbindung UBS3976 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 61%.
10. Herstellung der Verbindung UBS4066
Einer Lösung von UBS1634 (200 mg, 0,442 mmol) und Natriumborhydrid (102 mg, 1,654 mmol) in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Std. wurde das Lösemittel verdampft, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 7/3) chromatographisch behandelt, um 195 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 95%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die oben erhaltene Verbindung (50 mg, 0,11 mmol) mit Tribenzoylfucosidbromid (238 mg, 0,44 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (115 mg, 0,44 mmol) und Allyltrimethylsilan (200 μl, 1,25 mmol) behandelt, um 82 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 54%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (65 mg, 0,047 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (70 μl 0,426 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) 20 mg der Verbindung UBS4066 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 56%.
11. Herstellung der Verbindung UBS4067
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (150 mg, 0,33 mmol) mit Heptabenzoylgentiosidbromid (752 mg, 0,66 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (172 mg, 0,66 mmol) und Allyltrimethylsilan (300 μl, 1,89 mmol) behandelt, um 366 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 73%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (340 mg, 0,226 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (370 μl, 2,26 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 8/2) 126 mg der Verbindung UBS4067 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 72%.
12. Herstellung der Verbindung UBS4095
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die Verbindung UBS1634 (150 mg, 0,33 mmol) mit Heptabenzoylmaltosidbromid (752 mg, 0,66 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (172 mg, 0,66 mmol) und Allyltrimethylsilan (300 μl, 1,89 mmol) behandelt, um 400 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 80%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (350 mg, 0,232 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (780 μl, 4,75 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) 150 mg der Verbindung UBS4095 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 83%.
13. Herstellung der Verbindung UBS4104
Eine Lösung von 2-Acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-desoxy-α-D-Glucopyranosylchlorid (1,62 g, 4,42 10^–3 mol), Calciumsulfat (0,904 g, 6,64 10^–3 mol) und Verbindung UBS1634 (1 g, 2,21 10^–3 mol) in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min. wurde Quecksilber(II)cyanid (1,70 g, 6,64 10^–3 mol) zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Std. lang bei Raumtemperatur weiter gerührt und anschließend mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat, mit 10%igem Kaliumiodid und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 3/7) chromatographisch behandelt, um 1,38 g der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 80%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (1,3 mg, 1,66 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (1,23 μl, 7,49 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 85/15) 926 mg der Verbindung UBS4104 (β-Form) zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 85%.
14. Herstellung der Verbindung UBS4109
Eine Lösung von UBS1634 (200 mg, 0,442 mmol) und Natriumborhydrid (102 mg, 1,654 mmol) in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Std. wurde das Lösemittel verdampft, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 7/3) chromatographisch behandelt, um 195 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 95%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die oben erhaltene Verbindung (160 mg, 0,352 mmol) mit Heptabenzoylcellobiosidbromid (996 mg, 0,878 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (228 mg, 0,878 mmol) und Allyltrimethylsilan (200 μl, 1,25 mmol) behandelt, um 456 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 51%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (420 mg, 0,164 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (563 μl, 3,44 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 7/3) 80 mg der Verbindung UBS4109 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 44%.
15. Herstellung der Verbindung UBS4209
Eine Lösung von UBS1634 (200 mg, 0,442 mmol) und Natriumborhydrid (102 mg, 1,654 mmol) in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Std. wurde das Lösemittel verdampft, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 7/3) chromatographisch behandelt, um 195 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 95%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die oben erhaltene Verbindung (160 mg, 0,352 mmol) mit Heptabenzoyllactosidbromid (996 mg, 0,878 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (228 mg, 0,878 mmol) und Allyltrimethylsilan (200 μl, 1,25 mmol) behandelt, um 550 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 61%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (550 mg, 0,215 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (1.126 μl, 6,88 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 7/3) 150 mg der Verbindung UBS4209 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 64%.
16. Herstellung der Verbindung UBS4373
Eine Lösung von UBS1634 (200 mg, 0,442 mmol) und Natriumborhydrid (102 mg, 1,654 mmol) in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Std. wurde das Lösemittel verdampft, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel unter Verwendung von (Cyclohexan/AcOEt 7/3) chromatographisch behandelt, um 195 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 95%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3267 beschrieben ist, wurde die oben erhaltene Verbindung (160 mg, 0,352 mmol) mit Heptabenzoylisomaltosidbromid (996 mg, 0,878 mmol) in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (228 mg, 0,878 mmol) und Allyltrimethylsilan (200 μl, 1,25 mmol) behandelt, um 280 mg der Verbindung zu erhalten. Die Ausbeute bei diesem Herstellungsvorgang betrug 31%.
In ähnlicher Weise wie für die Herstellung von UBS3268 beschrieben ist, wurde die letztere Verbindung (280 mg, 0,110 mmol) anschließend bei Raumtemperatur 30 min. lang mit 33 gewichtsprozentigem Natriummethanolat in Methanol (1.126 μl, 6,88 mmol) behandelt, um nach Schnellchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 6/4) 93 mg der Verbindung UBS4373 zu erhalten. Die Ausbeute betrug bei diesem Herstellungsvorgang 78%.
TABELLE B Verbindungen und ihre Zwischenprodukte gemäß der Erfindung
Beispiel 3 Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Zellmigration
Im vorliegenden Beispiel ist die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen UBS3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, UBS3976, UBS4066, UBS4095, UBS4104, UBS4109, UBS4209 und UBS4373 auf die Migration von Krebszellen erläutert.
Zellen verschiedener Krebsarten, d. h. U-373 MG (Gliom), Hs578T (Brustkrebs), PC-3 (Prostatakrebs) und A549 (Lungenkrebs) wurden 48 Stunden vor dem Migrationsversuch in Kulturkolben überimpft. Am Versuchstag wurden die Zellen in geschlossenen Falcon-Schalen, welche ein gepuffertes Medium bei einer kontrollierten Temperatur (37,0 ± 0,1°C) enthielten, 12 oder 24 Stunden behandelt, und zwar mit oder ohne die Verbindungen U3S3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, UBS3976, UBS4066, UBS4095, UBS4104, UBS4109, UBS4209 und UBS4373. Die Verbindungen wurden in 4 Konzentrationen (10^–7 M bis 10^–10 M) verabreicht. Die Migration der Zellen wurde mittels einer CCD-Kamera, die auf ein Phasenkontrast-Mikroskop montiert war, beobachtet. Eine statistische Auswertung der Migration mittels des parameterfreien Mann-Whitney-U-Tests wurde für die 25% bis 50% der Zellen mit der größten Motilität sowie für den gesamten Zellbestand für die Verbindungen UBS3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, U3S3976, UBS4066, UBS4095, UBS4104, UBS4109, UBS4209 und UBS4373 erstellt. In der untenstehenden Tabelle C in die Antimigrationswirkung der Verbindung gemäß der Erfindung erläutert.
TABELLE C Antimigrationswirkung der Verbindungen UBS3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, UBS3976 und UBS4066 auf menschliche Krebszelllinien
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Verbindungen UBS3270, UBS3285, UBS3327, UBS3328, UBS3501, UBS3585, UBS3597, UBS3976, UBS4066, UBS4095, UBS4104, UBS4109, UBS4209 und UBS4373 in den untersuchten Konzentrationen, Zellbeständen und Zeiten zu einer Abnahme der Migrationsneigung von Krebszellen der Typen U-373 MG, Hs578T, PC-3 und/oder A549 führen.
Beispiel 4 Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung auf das Überleben von Mäusen, die P388 aufweisen
Die Verbindungen UBS3328 und UBS3501 wurden anhand des Krebsmodells "aggressives P388-Lymphom" bewertet. Wenn P388-Leukämiezellen lymphoblastischer Herkunft (Pihl A. UICC Study Group an chemosensitivity testing of human tumors. Problems-applications-future prospects. Int J Cancer. 1986 Jan 15; 37 (1): 1–5) subkutan implantiert werden, entwickeln sie sich zu biologisch sehr aggressiven anaplastischen Lymphomen mit ausgeprägter Metastasenbildung zunächst in der Leber und dann in den Lungen und gelegentlich in den Nieren. Mäuse, die unter P388-Lymphomen leiden, sterben üblicherweise ungefähr 2 Wochen nach der Zellinjektion. Das P388-Lymphom wurde somit als repräsentatives Modell für ein klinisches Endstadium von Krebs eingesetzt.
Das Modell wurde mit 5 Mäusen pro Gruppe durchgeführt, und die Verbindungen UBS3328 und UBS3501 wurden 4 Tage lang subkutan mit 40 mg/kg injiziert, zweimal pro Tag, während der ersten zwei Wochen nach der Implantation, gefolgt von einer täglichen Verabreichung, einmal pro Tag, während der dritten Woche nach der Implantation.
Die Auswirkung der Verbindungen UBS3328 und UBS3501 auf die Überlebensdauer der Mäuse, die den Krebs P388 aufweisen, wird anhand des T/C-Index untersucht. Der T/C-Index wird berechnet, indem der Medianwert des Todestags in der behandelten Gruppe T durch den Medianwert des Todestags in der Kontrollgruppe C geteilt wird. T/C-Werte von 130% oder mehr (d. h. Verlängerung der Überlebensdauer der Mäuse um 30% oder mehr) zeigen eine signifikante Verlängerung der Überlebensdauer an.
Der T/C-Index für die Verbindungen UBS3328 und UBS3501 beträgt 135 beziehungsweise 141%. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die untersuchten Verbindungen eine signifikante Auswirkung auf die Verlängerung der Überlebensdauer von Mäusen, die den P388-Krebs aufweisen, zeigen.

Claims

Verbindung nach der Strukturformel I, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben,
wobei X₁, X₂ unabhängig voneinander für -OMe stehen, sowie R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, oder wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Oxyalkyl, Oxycarbonyl, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Ribosyl, Ribulosyl, Xylulosyl, Erythrosyl, Erythrulosyl, Rhamnosyl, Threosyl, Sorbosyl, Psicosyl, Tagatosyl, Fucosyl, Arabinosyl, Altrosyl, Laminaribiosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Amino-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, eine Kombination derselben, Desoxyderivate derselben, hydroxylgeschützte Acetatderivate derselben, Aminoderivate derselben, Amidoderivate derselben, Thioderivate derselben, Disaccharide derselben, Trisaccharide derselben, Oligosaccharide und Polysaccharide derselben umfasst; wobei X₄ und X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Sauerstoff, Oxo, Hydroxyl, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Ribosyl, Ribulosyl, Xylulosyl, Erythrosyl, Erythrulosyl, Rhamnosyl, Threosyl, Sorbosyl, Psicosyl, Tagatosyl, Fucosyl, Arabinosyl, Altrosyl, Laminaribiosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Amino-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-mannosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, eine Kombination derselben, Desoxyderivate derselben, hydroxylgeschützte Acetat- oder Benzoylderivate derselben, Aminoderivate derselben, Amidoderivate derselben, Thioderivate derselben, Disaccharide derselben, Trisaccharide derselben, Oligosaccharide und Polysaccharide derselben umfasst; wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃, X'₃, X₄ und X₇ um eine Glycosyleinheit, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, handelt; wobei X₄ oder X₆ für Wasserstoff stehen und wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 oder in Position 5 und 6 beteiligt ist, und wobei den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß dem Anspruch 1, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei n den Wert 0 annimmt und wobei X₆ für -H steht, und wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, und wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst; oder wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Hydroxyl, Oxyalkyl oder Oxycarbonyl umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, und wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst; oder wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lac tulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht und wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl Alkyloxy oder Oxo umfasst; oder wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxo-Gruppe beteiligt ist, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst; oder wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff oder Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3'-Fucosyl-D-Lactosyl, 3'-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L- fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl, Alkyloxy oder Oxy umfasst, und wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist; oder wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt sind, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, und wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, oder wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist oder diese unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyloxy umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L- fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, und wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst; oder wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-a-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-b-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-b-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-a-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-b-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-b-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Lactosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-b- D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-a-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-b-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-b-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-b-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei es sich bei mindestens einer de Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Hydroxyl, Oxyalkyl, Oxycarbonyl umfasst, wobei X'₃ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl oder Oxo umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxyglucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl, Alkyloxy oder Oxo umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst; und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff oder Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β- D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Hydroxyl, Alkyloxy oder Oxo umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ für Wasserstoff steht, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosy leinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist oder diese unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyloxy umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, wobei R₁ und R₂ für -H stehen, wobei X₃ oder X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₄ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobi osyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei X₅ und X₆ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt sind, wobei X₆ für -H steht, wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Glucosyl, Fructosyl, Galactosyl, Mannosyl, Fucosyl, Isomaltosyl, Maltosyl, Cellobiosyl, Gentiobiosyl, Melibiosyl, Palatinosyl, Lactulosyl, 3-Mannobiosyl, 6-Mannobiosyl, 3-Galactobiosyl, 4-Galactobiosyl, Maltotriosyl, Maltotetraosyl, 2-Amino-2-desoxy-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2-Amino-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 6'-N-Acetylglucosaminyllactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-α-L-fucosyl-D-glucosyl, 6-O(2-Acetamido-2-desoxy-β-D-glucosyl)-D-galactosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-3-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 2'-Acetamido-2'-desoxy-3-O-β-D-glucosyl-D-galactosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, L- oder D-Isomere derselben, α- oder β-Formen derselben, Pyranuron- oder Furanuronformen derselben, Pyranose- und Furanoseformen derselben, ein Disaccharid oder ein Trisaccharid derselben umfasst, wobei es sich bei mindestens einer der Gruppen X₃ und X'₃ um eine Glycosyleinheit handelt, die aus der Gruppe gemäß den obigen Angaben gewählt ist, und wobei n den Wert 0 annimmt.
Verbindung nach Formel I, deren Stereoisomere, Tautomere, Racemate, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat derselben, wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxo-Gruppe beteiligt ist, X₄ und X₆ für -H stehen und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist und X₇ aus D-Mannosyl, D-Galactosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl, D-Lactosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-D-glucosyl, 2-Acetamido-2-desoxy-D-galactosyl, Xylopyranosyl, N-Acetyl-lactosaminyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, D-Melibiosyl, D-Maltotrisosyl, D-Lactulosyl oder D-Palatinosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxo-Gruppe beteiligt ist, X₆ für -H steht, n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist und X₄ und X₇ gleichartig sind und aus L-Fucosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl, D-Lactosyl, N-Acetyl-lactosaminyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, D-Melibiosyl, D-Maltotrisosyl, D-Lactulosyl oder D-Palatinosyl gewählt sind; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, X₃, X₄ und X₇ gleichartig sind und aus L-Fucosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl, D-Lactosyl, N-Acetyl-lactosaminyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-2- acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, D-Melibiosyl, D-Maltotrisosyl, D-Lactulosyl oder D-Palatinosyl gewählt sind; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist, X₇ für Hydroxyl steht, X₃ und X₄ gleichartig sind und aus L-Fucosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl, D-Lactosyl, N-Acetyl-lactosaminyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, D-Melibiosyl, D-Maltotrisosyl, D-Lactulosyl oder D-Palatinosyl gewählt sind; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für -H steht, X₃ und X₇ gleichartig sind und aus L-Fucosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl, D-Lactosyl, N-Acetyl-lactosaminyl, 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-2-acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, 3-Fucosyl-D-lactosyl, D-Melibiosyl, D-Maltotrisosyl, D-Lactulosyl oder D-Palatinosyl gewählt sind; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist, X₇ für eine Oxogruppe steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 4 und 5 beteiligt ist und X₄ aus β-D-Glucopyranosyl, Galactopyranosyl, Mannopyranosyl, Xylopyranosyl, Cellobiosyl, Lactosyl, Glucofuranosyl, Maltosyl oder Gentiobiosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für L-Fucosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ und für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus L-Fucosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für D-Cellobiosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus D-Cellobiosyl, D-Lactosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für D-Gentiobiosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus D-Gentiobiosyl, D-Lactosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl, D-Maltosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für D-Lactosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus Hydroxyl, D-Lactosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für D-Isomaltosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus D-Isomaltosyl, D-Lactosyl, D-Cellobiosyl, L-Fucosyl, D-Gentiobiosyl, D-Maltosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für D-Maltosyl steht, X₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus D-Maltosyl, D-Lactosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl, D-Gentiobiosyl oder 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl gewählt ist; oder wobei X₁ und X₂ für -OMe stehen, R₁ und R₂ für -H stehen, X₃ für 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl steht, X'₃ für H steht und X₆ für -H steht und n den Wert 0 annimmt, X₅ an einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Position 5 und 6 beteiligt ist, X₄ für H steht und X₇ aus 2-Acetamido-2-desoxy-4-O-β-D-galactosyl-D-glucosyl, D-Maltosyl, D-Lactosyl, D-Cellobiosyl, D-Isomaltosyl, L-Fucosyl oder D-Gentiobiosyl gewählt ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach der Strukturformel I
wobei X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei das Verfahren die folgende Schritte umfasst a) Bereitstellen eines Ausgangsstoffes nach der Strukturformel IV,
wobei X₃ zusammen mit X'₃ an einer funktionellen Oxogruppe beteiligt ist oder wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Wasserstoff, Hydroxyl, Schwefel, Oxyalkyl, Oxycarbonyl, Alkyl, Het¹-alkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoacyl, Alkylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino, Het¹ umfasst, wobei diese möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino umfasst, wobei diese wiederum möglicherweise einen oder zwei Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl umfasst; wobei X₇ aus der Gruppe gewählt ist, die Wasserstoff, Sauerstoff, Halogen, Oxo, Carbonyl, Thiocarbonyl, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-alkyl, Het¹-aryl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylalkyl, Hydroxycarbonylaryl, Hydroxycarbonyloxyalkyl, wobei diese möglicherweise einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino umfasst, wobei diese wiederum möglicherweise einen oder zwei Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl umfasst; und wobei P für eine Schutzgruppe steht, b) Umsetzen der Verbindung des Schritt a) mit einer organometallischen Verbindung nach der Strukturformel V
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei W für ein Metall oder eine Kombination von Metallen steht und wobei Hal für ein Halogenatom steht, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III' zu erhalten
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und wobei P für eine Schutzgruppe steht, c) Umsetzen der Verbindung des Schrittes b) mit einer organometallischen Verbindung nach der Strukturformel VI Hal-W-X'₃ Formel VIwobei X'₃ aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt ist, wobei W für ein Metall oder eine Kombination von Metallen steht und wobei Hal für ein Halogenatom steht, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III zu erhalten
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind, wobei P für eine Schutzgruppe steht, d) Entfernen der Schutzgruppe von der Gruppe X₇ der Verbindung, die in Schritt c) erhalten wurde, um eine Verbindung nach der Strukturformel II zu bilden
wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃, X'₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind, und e) Einfügen eines O-geschützten Glycosyls oder eines ungeschützten Glycosyls mittels einer Kupplungsreaktion, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃ und X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und X₇ für ein O-geschütztes Glycosyl oder ein ungeschütztes Glycosyl steht, und f) Entfernen der Schutzgruppen von den O-geschützten Glycosylgruppen, um eine Verbindung nach der Formel IB zu bilden, wobei X₁, X₂, X₄, X₅, X₆, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃, X'₃ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) gewählt sind und X₇ aus einer Gruppe gewählt ist, die Glycosyl, Thioderivate desselben, Aminoderivate desselben, Amidoderivate desselben, hydroxyl-geschützte Derivate desselben umfasst.
Verfahren gemäß dem Anspruch 11, wobei der Schritt e) darin besteht, die Verbindung des Schrittes d) mit einem Oxidationsreagenz umzusetzen, um ein Zwischenprodukt zu erhalten und dieses Zwischenprodukt mit einem Reduktionsreagenz umzusetzen, um ein weiteres Zwischenprodukt nach der Strukturformel I zu erhalten, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind und X₃ oder X'₃ und X₄ und X₇ für Hydroxyl stehen und die Reaktion mit den Schritten e) und f) gemäß dem Anspruch 11 fortgeführt wird, um eine glycosylierte Steroidverbindung nach der Strukturformel I zu erhalten.
Verfahren gemäß dem Anspruch 11, wobei der Schritt c) darin besteht, die Verbindung des Schrittes b) mit einem O-geschützten Glycosyl oder einem ungeschützten Glycosyl umzusetzen, um ein Zwischenprodukt nach der Strukturformel III zu erhalten, wobei X₁, X₂, R₁, R₂ und n unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 gewählt sind, wobei X₃, X₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe gemäß den Angaben in Schritt a) des Anspruchs 11 gewählt sind, wobei P für eine Schutzgruppe steht und wobei X₃ oder X'₃ für ein O-geschütztes Glycosyl oder ein ungeschütztes Glycosyl stehen und die Reaktion mit den Schritten d), e) und f) gemäß dem Anspruch 11 fortgeführt wird, um eine glycosylierte Steroidverbindung der Strukturformel I zu erhalten.
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3268 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3270 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3285 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3327 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3328 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3501 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3585 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3597 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS3976 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4066 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4067 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4095 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4104 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4109 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4209 bezeichnet
Verbindung der Strukturformel:
im vorliegenden Schriftstück als Verbindung UBS4373 bezeichnet
Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 und 14 bis 29 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 und 14 bis 29 zur Verwendung als Antimigrationsmittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 und 14 bis 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10 und 14 bis 29 enthält.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.