DE60305520T2

DE60305520T2 - 2" oxo-voruscharin und derivaten

Info

Publication number: DE60305520T2
Application number: DE60305520T
Authority: DE
Inventors: Eric Van Quaquebeke; Jean-Claude Braekman; Gentiane Simon; Pierre Guissou; Germaine Odile NACOULMA; Janique Dewelle; Francis Darro; Robert Kiss
Original assignee: Unibioscreen SA; Universite Libre de Bruxelles ULB
Current assignee: Unibioscreen SA; Universite Libre de Bruxelles ULB
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-10-10
Also published as: WO2004033465A1; EP1551850A1; AU2003273974B2; JP2006511483A; US7320971B2; DK1551850T3; US20060166952A1; CA2501774C; HK1082727A1; ES2265583T3; MXPA05003633A; EP1551850B1; AU2003273974A1; ATE327240T1; CA2501774A1; PT1551850E; WO2004033465B1; DE60305520D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartiges 2''-Oxo-Voruscharin und Derivate davon. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die das neuartige 2''-Oxo-Voruscharin oder Derivate davon umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung des 2''-Oxo-Voruscharins und seiner Derivate als Medikament und in der Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Krebsbehandlung.
Pflanzen der Familie Asclepiadaceae sind dafür bekannt, dass sie extrem giftig sind. Ein gut bekannter Repräsentant der Asclepiadaceaen ist Calotropis procera. Extrakte von Calotropis procera-Pflanzen wurden traditionell als ein Abtreibungsmittel verwendet, um Kinder zu töten, um rheumatischen Schmerz zu lindern und um ein Abführmittel herzustellen. Die Pflanze ist giftig, wurde aber in geringen Mengen als Volksheilmittel für verschiedene Beschwerden verwendet, und die Pflanze wird weiterhin auf blutgerinnungshemmende und Anti-Krebs-Eigenschaften untersucht. Der Stamm, die Blüten und Blätter von Calotropis procera-Pflanzen sind dafür bekannt, dass sie bestimmte Verbindungen enthalten, die als Cardenolide bekannt sind. Beispiele für Cardenolidglykoside, die in C. procera gefunden werden, beinhalten Asclepin, Voruscharin, Uscharin, Uscharidin, Calotropin, Calactin, Calotoxin, Calotropagenin und Uzarigenin. Kürzlich wurde bei diesen Cardenolidglykosiden eine zytotoxische Wirkung nachgewiesen, und sie werden in humanen Therapien zur Behandlung von Herzinsuffizienzen angewendet.
Es wurde beschrieben, dass das Cardenolid Uscharin für medizinische Zwecke besonders nützlich ist. Uscharin wurde isoliert, und seine chemische Struktur wurde bestimmt (Struktur I).
Struktur I: Uscharin
Von Zusammensetzungen, die Uscharin oder Salze davon umfassen, wurde berichtet, dass sie für die Behandlung von medizinischen Krankheitszuständen, die mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehen, verwendet werden können. Beispielsweise beschreiben sowohl US Patent Nr. 6,342,490 als auch WO 98/52562 Zusammensetzungen, die Uscharin oder Salze davon umfassen, und die Verwendung von Uscharin, um Zellproliferation, z.B. bei der Behandlung von Krebs, zu bekämpfen.
Einige der bekannten Cardenolidglykoside, z.B. Calotropin und Uzarigenin, sind für Zellkulturen zytotoxisch, aber von ihnen wurde nicht berichtet, dass sie in vivo eine Tumor inhibierende Wirkung zeigen. Auch von Uscharin wurde gezeigt, dass es eine gewisse zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen in vitro besitzt. Darüber hinaus wurde von Uscharin auch beschrieben, dass es in vivo Tumor inhibierende Wirkungen besitzt, wie beispielsweise in US Patent Nr. 6,342,490 beschrieben. Von Derivaten von Uscharin wurde bislang nicht berichtet, dass sie für medizinische Anwendungen nützlich sind.
Cheung et al. (1983; J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1: Organic and bio-organic chemistry (1971-1999) (12) 2827-235) offenbaren die Stereochemie von Cardenolidglykosiden von Asclepiadaceaen, einschließlich 19-Desoxyuscharin, Uscharin und Voruscharin.
In US Patent Nr. 5,645,988 sind Verfahren zur Identifizierung von Wirkstoffen mit selektiven Wirkungen gegen Krebszellen dargestellt. Der Wirkstoff, der mit 650362 bezeichnet ist, zeigt einige Ähnlichkeit mit Uscharin.
Es ist ein allgemeines Ziel der vorliegenden Erfindung, neuartige Cardenolidglykoside bereitzustellen, die eine zytotoxische Wirkung aufweisen. Es ist ein weiteres allgemeines Ziel der vorliegenden Erfindung, neuartige Cardenolidglykoside bereitzustellen, die für medizinische Anwendungen verwertet werden können.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Formel I
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²arytoxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹) umfasst,
wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Oxo, wird durch eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom in dem N-enthaltenden heterozyklischen Ring der Formel I ersetzt; Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkandiyl, Alkyloxy, Alklylthio, Alkylamino, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyloxy, Haloalkylthio, Haloalkylamino, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²) umfasst, wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl umfasst; und
wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Oxo, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkandiyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl umfasst.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹) umfasst,
wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der oben beschriebenen Formel I, wobei R¹ Formyl (-CHO) ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind; wobei R⁴ Oxo ist; und wobei R⁵ Wasserstoff ist. Diese besondere Verbindung wird als 2''-Oxo-Voruscharin bezeichnet. Daher stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges 2''-Oxo-Voruscharin und seine Derivate bereit. Es ist wichtig zu wissen, dass diese Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo zytotoxische Anti-Tumorwirkungen zeigen und folglich für die Verwendung bei allen Arten therapeutischer Anwendung, wie unten beschrieben, nützlich sind.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die oben beschriebenen Verbindungen umfassen. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen als ein Medikament für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen, insbesondere für die Behandlung von Krebs. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs und ein Verfahren für die Behandlung von Krebs.
1 stellt die Anti-Tumoraktivität der Verbindung Uscharin auf sechs humane Krebszelllinien dar.
2 bis 8 stellen die Anti-Tumoraktivität der verschiedenen Verbindungen gemäß der Erfindung auf sechs humane Krebszelllinien dar. 2 stellt die Aktivität von 2''-Oxo-Voruscharin dar. 3, 4, 5, 6, 7 bzw. 8 stellen die Aktivität der Verbindungen B, C, D, E, H und I dar.
9 vergleicht die zytotoxische Aktivität von Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin auf sechs humane Krebszelllinien. 10 vergleicht die zytotoxische Aktivität von Uscharin, 2''-Oxo-Voruscharin und der Verbindungen B, C, D, E, H und I auf sechs humane Krebszelllinien.
11 und 12 stellen die Wirkungen der Verbindung Uscharin bzw. 2''-Oxo-Voruscharin auf die Zellzykluskinetik von humanen Hs683 Krebszellen dar. 13 und 14 stellen die Wirkungen der Verbindung Uscharin bzw. 2''-Oxo-Voruscharin auf die Zellzykluskinetik von humanen J82 Krebszellen dar. 15 und 16 stellen die Wirkungen der Verbindung Uscharin bzw. 2''-Oxo-Voruscharin auf die Zellzykluskinetik von humanen HCT-15 Krebszellen dar.
17 bis 22 stellen die Anti-Tumorwirkungen der Verbindung B auf verschiedene Modelle von Tumor tragenden Mäusen dar. 17 stellt die Wirkung der Verbindung B bei verschiedenen Konzentrationen auf die Tumorgröße von Mäusen dar, die einen MCF-7-TD5-Tumor tragen. 18 stellt die Wirkung der Verbindung B auf das Gewicht von Mäusen dar, die MCF-7-TD5-Tumore tragen. 19 stellt die Wirkung von Verbindung B bei verschiedenen Konzentrationen auf die Tumorgröße von Mäusen dar, die einen C32-Tumor tragen. 20 stellt die Wirkung von Verbindung B auf das Gewicht von Mäusen dar, die C32-Tumore tragen. 21 stellt die Todesrate nach einer Behandlung mit der Verbindung B von Mäusen dar, die A549-Tumore tragen. 22 stellt die Wirkung von Verbindung B auf das Gewicht von Mäusen dar, die A549-Tumore tragen.
In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon bereit, Formel I
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²Carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷) umfasst, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert umfasst, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹) umfasst,
wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Oxo, wird durch eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom in dem N-enthaltenden heterozyklischen Ring der Formel I ersetzt; Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkandiyl, Alkyloxy, Alklylthio, Alkylamino, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyloxy, Haloalkylthio, Haloalkylamino, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het¹alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²) umfasst, wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl umfasst; und
wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Oxo, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkandiyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyl-oxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert umfasst, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹) umfasst,
wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Wann immer der Begriff "substituiert" in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, soll er anzeigen, dass ein oder mehr Wasserstoff(e) des Atoms, das im Ausdruck, der "substituiert" verwendet, angezeigt ist, mit einer Auswahl von der angezeigten Gruppe ausgetauscht wird/werden, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des angezeigten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution in einer chemisch stabilen Verbindung resultiert, d.h. einer Verbindung, die ausreichend robust ist, um eine Isolierung aus einem Reaktionsgemisch in einem nützlichen Reinheitsgrad und die Formulierung in einem therapeutischen Wirkstoff zu überleben.
Wie hierin verwendet, ist der Begriff "Halo" oder "Halogen" als eine Gruppe oder ein Teil einer Gruppe generisch für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Begriff "Alkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylbutyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, Octyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkenyl", alleine oder in Kombination, definiert gerad- und verzweigkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugterweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Doppelbindung, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkinyl", alleine oder in Kombination, definiert gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Dreifachbindung, bevorzugterweise mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkinylreste beinhalten Ethinyl, Propinyl, (Propargyl), Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder polycyclischen Alkylrest, wobei jede cyclische Einheit etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, bevorzugterweise etwa 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für monocyclische Cycloalkylreste beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Beispiele für polycyclische Cycloalkylreste beinhalten Decahydronaphthyl, Bicyclo [5.4.0] Undecyl, Adamantyl und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie er hierin definiert ist, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom auf dem Alkylrest gegen einen Cycloalkylrest, wie er hierin definiert ist, ausgetauscht ist. Beispiele für solche Cycloalkylalkylreste beinhalten Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl", alleine oder in Kombination, bedeutet, dass er Phenyl und Naphthyl beinhaltet, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Het¹, Amido, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl und Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Amino, Nitro, Cyano, HaloC_1-6Alkyl, Carboxyl, C_1-6Alkoxycarbonyl, C_3-7Cycloalkyl, Het¹, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, Methylthio und Methylsulfonyl; wobei die optionalen Substituenten an jeder beliebigen Aminofunktion unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkyloxy, Het¹, Het¹alkyl, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyloxyalkyl, Phenylalkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino und Aminoalkyl, wobei jede der Aminogruppen gegebenenfalls mit Alkyl mono- oder, wo möglich, disubstituiert sein kann. Beispiele für Aryl beinhalten Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-acetamidophenyl, 2-Methyl-3-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3-Aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-1-naphthyl, 2-Methyl-3-amino-1-naphthyl, 6-Amino-2-naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl und dergleichen.
Der Begriff "Aralkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet ein Alkyl, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom gegen ein Aryl, wie es hierin definiert ist, ausgetauscht ist.
Beispiele für Aralkylreste beinhalten Benzyl, Phenethyl, Dibenzylmethyl, Methylphenylmethyl, 3-(2-Naphthyl)-butyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bildet der Begriff "Oxo" oder "=O" eine Carbonyleinheit mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angebracht ist. Der Begriff "Formyl" oder "-CHO" bedeutet eine Aldehydeinheit, wobei das C-Atom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, an das sie angebracht ist. Wie hierin verwendet, bildet der Begriff "Formyloxy" oder "-OCHO" eine Ameisensäureestereinheit, wobei das Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, an das sie angebracht ist. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Carboxyl" oder "-COOH" eine Säureeinheit, wobei das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, an das sie angebracht ist.
Der Begriff "Haloalkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der wie oben definiert ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoff(e) gegen ein Halogen, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, bevorzugterweise Fluoratome ausgetauscht ist/sind. Beispiele für solche Haloalkylreste beinhalten Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl und dergleichen.
Der Begriff "Het¹", alleine oder in Kombination, ist als ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder polycyclischer Heteroring definiert, der vorzugsweise 3 bis 12 Ringmitglieder, bevorzugterweise 5 bis 10 Ringmitglieder und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringmitglieder besitzt, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglied(er) enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und der gegebenenfalls an einem oder mehr Kohlenstoffatom(en) substituiert ist mit Alkyl, Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertem Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl und einem gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heteroring, der 3 bis 12 Ringmitglieder aufweist und der ein oder mehrere Heteroatomringmitglied(er) enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und wobei die optionalen Substituenten an jeder Aminofunktion unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkyloxy, Het², Het²alkyl, Het²oxy, Het²oxyalkyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aralkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino und Aminoalkyl, wobei jede der Aminogruppen optional mit Alkyl mono-, oder wo möglich, disubstituiert sein kann.
Der Begriff "Het²" als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe ist als ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heteroring definiert, der vorzugsweise 3 bis 12 Ringmitglieder, bevorzugterweise 5 bis 10 Ringmitglieder und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringmitglieder besitzt, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglied(er) enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und der an einem oder mehreren Kohlenstoffatom(en) substituiert ist mit Alkyl, Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertem Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls mono- oder distibstituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹ und einem aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heteroring, der 3 bis 12 Ringmitglieder besitzt; wobei die optionalen Substituenten an jeder Aminofunktion unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkyloxy, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aralkyl, Alkyloxycarbonylamino, Amino und Aminoalkyl, wobei jede der Aminogruppen optional mit Alkyl mono- oder, wo möglich, disubstituiert sein kann.
Der Begriff "Alkoxy" oder "Alkyloxy", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, wobei der Begriff Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für geeignete Alkyletherreste beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Hexanoxy und dergleichen.
Der Begriff "Arylthioalkoxy" bedeutet Alkoxy wird hier definiert, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylthio, wie es hier definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylthio) Alkoxyreste beinhalten 2-(Phenylthio)-ethoxy und dergleichen.
Der Begriff "Alkanoyl" oder "Alkylcarbonyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der von einer Alkancarbonsäure abgeleitet ist, wobei Beispiele davon Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen beinhalten.
Der Begriff "Alkylamino" bedeutet einen Alkylaminrest, wobei der Begriff "Alkyl" wie oben definiert ist. Beispiele für Alkylaminoreste beinhalten Methylamino (NHCH₃), Etylamino (NHCH₂CH₃), n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino, n-Hexylamino und dergleichen.
Der Begriff "Alkylthio" bedeutet einen Alkylthioetherrest, wobei der Begriff "Alkyl" wie oben definiert ist. Beispiele für Alkylthioreste beinhalten Methylthio (SCH₃), Ethylthio (SCH₂CH₃), n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Hexylthio und dergleichen.
Der Begriff "Aminoalkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Amino-substituierten Alkylcarbonsäure abgeleitet ist, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, die Substituenten enthält, die aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten und dergleichen ausgewählt sind.
Der Begriff "Aminocarbonyl", alleine oder in Kombination, bedeutet eine Amino-substituierte Carbonyl(carbamoyl)gruppe, bei der die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, die Substituenten enthält, die aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten und dergleichen ausgewählt sind.
Der Begriff "Aralkanoyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Aryl-substituierten Alkancarbonsäure abgeleitet ist, wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und dergleichen.
Der Begriff "Aralkoxy" bedeutet Alkoxy, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl, wie es hier definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Aralkoxyreste beinhalten 2-Phenylethoxy, 2-Phenyl-1-propoxy und dergleichen.
Der Begriff "Aralkoxycarbonyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel Aralkyl-O-C(O)-, in der der Begriff "Aralkyl" die oben angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele für einen Aralkoxycarbonylrest sind Benzyloxycarbonyl und 4-Methoxyphenylmethoxycarbonyl.
Der Begriff "Aralkylamino" bedeutet Alkylamino, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Aralkylaminoreste beinhalten 2-Phenethylamino, 4-Phenyl-n-butylamino und dergleichen.
Der Begriff "Aralkylthio" bedeutet Alkylthio, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryl, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Aralkylthioreste beinhalten 3-Phenyl-2-propylthio, 2-(2-Naphthyl)-ethylthio und dergleichen.
Der Begriff "Aroyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Arylcarbonsäure abgeleitet ist, wobei Aryl die oben angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele für solche Arylcarbonsäurereste beinhalten substituierte und nicht substituierte Benzol- oder Naphtholsäure wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-formamidol-2-naphthoyl und dergleichen.
Der Begriff "Arylaminoalkoxy" bedeutet Alkoxy, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylamino) Alkoxyreste beinhalten 2-(Phenylamino)-ethoxy, 2-(2-Naphthylamino)-1-butoxy und dergleichen.
Der Begriff "Arylaminoalkyl" bedeutet Alkyl, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Arylaminoalkylreste beinhalten Phenylaminoethyl, 4-(3-Methoxyphenylamino)-1-butyl und dergleichen.
Der Begriff "Arylaminoalkylamino" bedeutet Alkylamino, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylamino) Alkylaminoreste beinhalten 3-(Naphthylamino)-propylamino, 4-(Phenylamino)-1-butylamino und dergleichen.
Der Begriff "Arylaminoalkylthio" bedeutet Alkylthio, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylamino, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylamino) Alkylthioreste beinhalten 2-(Phenylamino)-ethylthio, 3-(2-Naphthylamino)-n-propylthio und dergleichen.
Der Begriff "Aryloxy" bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, in der der Begriff Aryl die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Der Begriff "Aryloxyalkanoyl" bedeutet einen Alkylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, wobei Aryl und Alkanoyl die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Der Begriff "Aryloxyalkoxy" bedeutet Alkoxy, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Aryloxy) Alkoxyreste beinhalten 2-Phenoxyethoxy, 4-(3-Aminophenoxy)-1-butoxy und dergleichen.
Der Begriff "Aryloxyalkyl" bedeutet Alkyl, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Aryloxyalkylreste beinhalten Phenoxyethyl, 4-(3-Aminophenoxy)-I-butyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryloxyalkylamino" bedeutet Alkylamino, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Aryloxy) Alkylaminoreste beinhalten 3-Phenoxy-n-propylamino, 4-Phenoxy-butylamino und dergleichen.
Der Begriff "Aryloxyalkylthio" bedeutet Alkylthio, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Aryloxy, wie es hierin ist definiert, ersetzt ist. Beispiele für (Aryloxy) Alkylthioreste beinhalten 3-Phenoxypropylthio, 4-(2-Fluorphenoxy)-butylthio und dergleichen.
Der Begriff "Arylthioalkylamino" bedeutet Alkylamino, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch Arylthio, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylthio) Alkylaminoreste beinhalten 2-(Phenylthio)-ethylamino und dergleichen.
Der Begriff "Arylthioalkylthio" bedeutet Alkylthio, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Arylthio, wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für (Arylthio) Alkylthioreste beinhalten 2-(Naphthylthio)-ethylthio, 3-(Phenylthio)-propylthio und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH abgeleitet ist, wobei Cycloalkylalkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Der Begriff "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer monocyclischen oder von einer eine Brücke enthaltenden Cycloalkancarbonsäure wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Adamantylcarbonyl und dergleichen oder von einer Benz-fusionierten monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkanoylamino, Amido, mono- und dialkyl-substituiertem Amino, mono- und dialkyl-substituiertem Amido und dergleichen, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl, ausgewählt ist/sind.
Der Begriff "Het²alkoxy" bedeutet Alkoxy, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het², wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Het²alkoxyreste beinhalten 2-Pyridylmethoxy, 4-(I-Imidazolyl)-butoxy und dergleichen.
Der Begriff "Het²alkyl" bedeutet Alkyl, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het², wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Het²alkylreste beinhalten 2-Pyridylmethyl, 3-(4-Thiazolyl)-propyl und dergleichen.
Der Begriff "Het²alkylamino" bedeutet Alkylamino, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het², wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Het²alkylaminoreste beinhalten 4-Pyridylmethylamino, 3-(2-Furanyl)-propylamino und dergleichen.
Der Begriff "Het²alkylthio" bedeutet Alkylthio, wie es hierin definiert ist, wobei ein Alkylwasserstoffatom durch ein Het², wie es hierin definiert ist, ersetzt ist. Beispiele für Het²alkylthioreste beinhalten 3-Pyridylmethylthio, 3(4-Thiazolyl)-propylthio und dergleichen.
Der Begriff "Het²amino" bedeutet Het², wie es hierin definiert ist, wobei ein Wasserstoffatom auf dem Het²-Ring durch ein Stickstoff ersetzt ist. Het²aminoreste beinhalten z.B. 4-Thiazolylamino, 2-Pyridylamino und dergleichen.
Der Begriff "Het²oxy" bedeutet Het², wie es hierin definiert ist, wobei ein Wasserstoffatom auf dem Het²-Ring durch ein Sauerstoff ersetzt ist. Het²oxyreste beinhalten z.B. 4-Pyridyloxy, 5-Quinolyloxy und dergleichen.
Der Begriff "Het²oxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Carbonsäure abgeleitet ist, die durch Het²-O-COOH dargestellt wird, wobei Het² die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Der Begriff "Het²thio" bedeutet Het², wie es hierin definiert ist, wobei ein Wasserstoffatom auf dem Het²-Ring durch ein Schwefel ersetzt ist. Het²thioreste beinhalten z.B. 3-Pyridylthio, 3-Quinolylthio, 4-Imidazolylthio und dergleichen.
Der Begriff "Het¹alkanoyl" ist ein Alkylrest, der von einer Het¹-substituierten Alkylcarbonsäure abgeleitet ist, wobei Het¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Der Begriff "Het¹alkoxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von Het¹-O-COOH abgeleitet ist, wobei Het¹ wie oben definiert ist.
Wie hierin zuvor bereits verwendet, umfasst der Begriff "ein oder mehrere" die Möglichkeit, alle verfügbaren C-Atome, wo es geeignet ist, zu substituieren, vorzugsweise eines, zwei oder drei. Wenn eine beliebige Variable, z.B. Halogen oder Alkyl, in einem beliebigen Bestandteil mehr als einmal vorkommt, ist jede Definition unabhängig.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und
wobei R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Oxo, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl umfasst, und R⁵ Wasserstoff, Oxo, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; und
wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Formyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; und
wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Gemäß einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Gemäß einer sogar noch mehr bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; und wobei R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Sogar noch bevorzugter besitzt die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ein R¹, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Alkyl, Carboxyl, Formyl umfasst; wobei eine R²- und R³-Gruppe Hydroxyl ist, wobei eine R⁴-Gruppe Oxo ist und wobei ein R⁵ Wasserstoff ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Formyl ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist. Diese besondere Verbindung wird hierin als 2''-Oxo-Voruscharin bezeichnet und ist in der Formel II dargestellt:
Formel II: 2''-Oxo-Voruscharin
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Hydroxyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Formyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy umfasst,
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und
wobei R⁴ Oxo, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Arylcarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Hydroxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
In einer bevorzugteren Ausführungsform besitzt die Verbindung der Formel I ein R¹, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Hydroxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyl, Formyl umfasst; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Arylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Hydroxyalkyl ist, wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Arylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, neuartige Cardenolidglykoside, die eine zytotoxische Aktivität besitzen, bereitzustellen und die folglich für medizinische Anwendungen verwendet werden können.
Wie oben erklärt, stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges 2''-Oxo-Voruscharin und seine Derivate bereit. In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch neuartige Derivate des Cardenolidglykosids Uscharin von C. procera. Die neuartigen Uscharin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung können entweder aus der Pflanze extrahiert oder synthetisiert werden.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die folgende Erfindung daher eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, Formel I
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R² und R³ dieselbe Definition haben, wie sie oben angezeigt ist;
wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; und
wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Uscharin-Derivat gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst; wobei R² und R³ dieselbe Definition haben wie oben angezeigt; wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
In einer sogar noch bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Uscharin-Derivat mit der Formel I, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Uscharin-Derivat mit der Formel Ia, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel Ib, Formel Ib
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷) umfasst,
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino umfasst;
wobei R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ durch eine Doppelbindung zwischen dem N- und dem C-Atom des N-enthaltenden heterozyklischen Rings aus Formel I ersetzt ist; und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Gemäß dieser Ausführungsform kann diese Verbindung auch durch die Formel III dargestellt werden:
Formel III
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel III, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl umfasst, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie oben angezeigt ist.
Nicht beschränkende Beispiele der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Formyl ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Hydroxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Phenylcarbonylmethylen ist und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Hydroxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Acetyloxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Benzoyloxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Hydroxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ durch eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom des N-enthaltenden heterocyclischen Rings der Formel I ersetzt ist; und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Acetyloxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ durch eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom des N-enthaltenden heterocyclischen Rings der Formel I ersetzt ist; und R⁵ Wasserstoff ist; eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ Benzoyloxymethylen ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ durch eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom des N-enthaltenden heterocyclischen Rings der Formel I ersetzt ist; und R⁵ Wasserstoff ist.
Sooft im Folgenden der Begriff "Verbindungen der Erfindung" oder "Derivate" oder "Analoga" oder ein ähnlicher Begriff verwendet wird, bedeutet er, dass er die Verbindungen der allgemeinen Formel I, Formel II oder Formel III beinhaltet, d.h. das 2''-Oxo-Voruscharin und seine Derivate, die Uscharin-Derivate und jegliche Untergruppe davon. Dieser Ausdruck bezeichnet auch die Verbindungen, wie sie in Tabelle A dargestellt sind und ihre N-Oxide, Salze, stereoisomeren Formen, racemischen Gemische, Wirkstoffvorläufer (pro-drugs), Ester und Metabolite sowie ihre quaternisierten Stickstoffderivate. Die N-Oxid-Formen der Verbindungen umfassen Verbindungen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatom(e) zum so genannten N-Oxid oxidiert ist/sind.
Der Begriff "Wirkstoffvorläufer (pro-drug)", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die pharmakologisch verträglichen Derivate wie Ester, Amide und Phosphate, in solcher Form, dass das resultierende in vivo-Biotransformationsprodukt des Derivats der aktive Wirkstoff ist. Das Literaturzitat Goodman und Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage, McGraw-Hill, Int. Ausgabe 1992, "Biotransformation of Drugs", S. 13-15), die Wirkstoffvorläufer (pro-drugs) im Allgemeinen beschreibt, ist hiermit hierin aufgenommen. Wirkstoffvorläufer (pro-drugs) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Modifizierung funktionaler Gruppen zubereitet werden, die in dem Bestandteil auf eine Weise vorliegen, so dass die Modifikationen hinsichtlich des Ausgangsbestandteils abgespalten werden, entweder durch Routinemanipulation oder in vivo. Typische Beispiele für Wirkstoffvorläufer (pro-drugs) sind beispielsweise in WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 und WO 99/33792 beschrieben, die alle durch Bezugsnahme hierin aufgenommen sind. Wirkstoffvorläufer (pro-drugs) sind durch eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, eine erhöhte Bioverfügbarkeit gekennzeichnet und werden in vivo leicht zu den aktiven Inhibitoren metabolisiert.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen, obwohl sie für die hierin beschriebenen Verbindungen nicht explizit angegeben sind, sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Der Begriff "stereochemisch isomere Formen der Verbindungen gemäß der Erfindung", wie er hierin verwendet wird, definiert alle möglichen Verbindungen, die aus denselben Atomen bestehen, die durch die selbe Folge von Bindungen aneinander gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht gegenseitig austauschbar sind und welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen können. Wenn nicht abweichend genannt oder angezeigt, umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung hierin das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche die Verbindung besitzen kann. Solch ein Gemisch kann alle Diastereomeren und/oder Enantiomeren der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, entweder in reiner Form oder in miteinander gemischter Form, sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Für eine therapeutische Verwendung sind die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung diejenigen, bei denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch verträglich ist.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. in Form von wasser-, öllöslichen oder dispergierbaren Produkten, beinhalten die üblichen nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze, die z.B. von anorganischen oder organischen Säuren oder Basen ausgebildet werden. Beispiele für Säureadditionssalze beinhalten Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Diglukonat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glukoheptanoat, Glyzerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphtholsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosyslat und Undecanoat. Basische Salze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Kalzium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-Glukamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin usw. Die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen können auch mit solchen Agenzien wie niederen Alkylhaliden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Haliden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, Aralkylhaliden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderem quaternisiert werden. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten das Sulfatsalz Ethanolat und Sulfatsalze.
Die pharmazeutisch verträglichen Ester der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung betreffen nicht-toxische Ester, vorzugsweise die Alkylester wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester, von denen der Methylester bevorzugt ist. Allerdings können, falls erwünscht, auch andere Ester wie Phenyl-Alkyl verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen zytotoxische Aktivitäten, was nahe legt, dass sie in verschiedenen medizinischen Anwendungen verwendet werden können. Wie in den unten angegebenen Beispielen gezeigt ist, besitzen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Anti-Tumoraktivität in vitro.
Ferner weisen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein geringes Toxizitätsniveau auf. "Toxizität" betrifft die schädliche Wirkung, die eine Verbindung auf gesunde Zellen, Gewebe oder Organe ausüben kann. Das Toxizitätsniveau der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist überraschend gering. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kombinieren die wichtigen Merkmale einer guten Anti-Tumoraktivität und eines geringen Niveaus der Toxizität. Folglich können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, weil sie ein geringes Niveau der Toxizität besitzen, über längere Behandlungszeiträume verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und eine therapeutische Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutische wirkungsvolle Menge an 2''-Oxo-Voruscharin und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfasst.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder aktivem Bestandteil oder pharmazeutischem Wirkstoff, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen klinischen Praktikern begehrt wird, was die Linderung der Symptome der behandelten Erkrankung beinhaltet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf eine Weise zubereitet werden, die per se dem Fachmann bekannt ist. Für diesen Zweck werden wenigstens eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit der Formel I oder eine beliebige Subgruppe oder ein beliebiges Derivat davon, ein oder mehrere fester) oder flüssiger) pharmazeutische(r) Exzipient(en) und, wenn erwünscht, in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosierungsform gebracht, die anschließend als ein Pharmazeutikum in der Humanmedizin oder Tiermedizin verwendet werden kann.
Besondere Formen der pharmazeutischen Zusammensetzung können z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Tabletten, Kapseln, Nasensprays, Liposome oder Mikro-Reservoire, insbesondere Zusammensetzungen in oral aufnehmbarer oder steril injizierbarer Form, beispielsweise als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen oder Zäpfchen, sein. Die bevorzugte Form der angedachten Zusammensetzung ist die feste Trockenform, die Kapseln, Körnchen, Tabletten, Pillen, Boluse und Pulver beinhaltet. Der feste Träger kann einen oder mehrere Exzipienten umfassen, z.B. Laktose, Füllstoffe, desintegrierende Wirkstoffe, Bindemittel, z.B. Zellulose, Carboxymethylzellulose oder Stärke, oder Antihaftmittel, z.B. Magnesiumstearat, um zu verhindern, dass die Tabletten an der Tablettierungsvorrichtung haften bleiben. Tabletten, Pillen und Boluse können so hergestellt werden, dass sie schnell auseinander fallen oder dass sie eine langsame Freisetzung der aktiven Ingredienz ermöglichen.
Um die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu verstärken, kann es vorteilhaft sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder ihre Derivate zu verwenden. Darüber hinaus können Co-Lösungsmittel wie Alkohole die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen verbessern. Bei der Zubereitung von wässrigen Zusammensetzungen ist die Zugabe von Salzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung offensichtlich geeigneter wegen ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit.
Geeignete Cyclodextrine sind α-, β- oder γ-Cyclodextrine (CDs) oder Ether und gemischte Ether davon, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins mit Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z.B. zufällig methyliertes β-CD; Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxyalkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl; Alkyloxycarbonylalkyl oder Carboxyalkyloxyalkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; Alkylcarbonyloxyalkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner und/oder Löslichmacher sind β-CD, zufällig methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)-propyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD). Der Begriff gemischte Ether bezeichnet Cyclodextrinderivate, wobei wenigstens zwei Cyclodextrinhydroxygruppen mit verschiedenen Gruppen wie beispielsweise Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind. Eine interessante Weise der Formulierung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon wurde in EP-A-721 331 beschrieben. Obwohl die darin beschriebenen Formulierungen mit fungizid wirkenden Ingredienzien sind, sind sie genauso interessant für die Formulierungen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Formulierungen können auch wohlschmeckender gemacht werden, indem pharmazeutisch verträgliche Süßstoffe und/oder Aromen hinzugefügt werden.
Insbesondere können die Zusammensetzungen in eine pharmazeutische Formulierung formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge von Partikeln umfasst, die aus einer festen Dispersion der erfindungsgemäßen Verbindungen und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Polymer(en) bestehen.
Der Begriff "eine feste Dispersion" definiert ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), das wenigstens zwei Bestandteile umfasst, wobei ein Bestandteil mehr oder weniger gleichmäßig in dem anderen Bestandteil oder in den anderen Bestandteilen dispergiert ist. Wenn die Dispersion der Bestandteile so ist, dass das System chemisch und physikalisch durchwegs einheitlich oder homogen ist oder aus einer Phase, wie sie in der Thermodynamik definiert ist, besteht, wird eine solche feste Dispersion als eine "feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, weil die darin enthaltenden Bestandteile üblicherweise für die Organismen, an die sie verabreicht werden, gut bioverfügbar sind. Der Begriff "eine feste Dispersion" umfasst auch Dispersionen, die weniger durchwegs homogen sind als feste Lösungen. Solche Dispersionen sind chemisch und physikalisch nicht durchwegs einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase.
Das wasserlösliche Polymer ist vorteilhafterweise ein Polymer, das eine apparente Viskosität von 1 bis 100 mPa·s besitzt, wenn es in einer 2%-igen wässrigen Lösung bei 20°C gelöst ist. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylzellulosen oder HPMC. HPMC, die einen Methoxy-Substitutionsgrad von etwa 0,8 bis etwa 2,5 besitzen und eine molare Hydroxypropyl-Substitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 besitzen, sind im Allgemeinen wasserlöslich. Der Methoxy-Substitutionsgrad bezeichnet die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen, die pro Anhydroglukoseeinheit des Zellulosemoleküls vorliegen. Die molare Hydroxypropylsubstitution bezeichnet die durchschnittliche Anzahl von Molen von Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglukoseeinheit des Zellulosemoleküls reagiert haben. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie oben definiert sind, können zubereitet werden, indem zunächst eine feste Dispersion der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zubereitet wird und anschließend diese Dispersion gegebenenfalls zerstoßen oder gemahlen wird. Es gibt verschiedene Techniken für die Zubereitung von festen Dispersionen, einschließlich Schmelz-Extrusion, Spray-Trocknung und Lösungs-Evaporation, wobei Schmelz-Extrusion bevorzugt wird.
Weiter kann es vorteilhaft sein, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Form von Nanopartikeln zu formulieren, auf deren Oberfläche ein Oberflächenmodifikator in einer Menge adsorbiert ist, die ausreicht, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 1.000 nm aufrecht zu erhalten. Geeignete Oberflächenmodifikatoren können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Exzipienten ausgewählt werden. Solche Exzipienten beinhalten verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, natürliche Produkte und oberflächenaktive Stoffe. Bevorzugte Oberflächenmodifikatoren beinhalten nicht-ionische und anionische oberflächenaktive Stoffe.
Ein noch weiterer interessanter Weg, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu formulieren, betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die Verbindungen in hydrophile Polymere eingebaut werden und dieses Gemisch als ein Beschichtungsfilm über viele kleine Kügelchen verteilt wird, was eine Zusammensetzung ergibt, die eine gute Bioverfügbarkeit aufweist, und die vorteilhaft hergestellt werden kann und die für die Zubereitung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung geeignet ist. Solche Kügelchen umfassen (a) einen zentralen, abgerundeten oder runden Kern, (b) einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und ein antiretrovirales Mittel und (c) eine Polymerschicht als Sigelbeschichtung. Stoffe, die für die Verwendung als Kerne in den Kügelchen geeignet sind, gibt es viele, vorausgesetzt, dass diese Stoffe pharmazeutisch verträglich sind und geeignete Ausmaße und Stärken besitzen. Beispiele für solche Stoffe sind Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen und Saccharide und Derivate davon.
Ein weiteres wichtiges Merkmal der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist ihr breiter Anwendungsbereich. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gegen mehrere Arten von Krebs hochgradig wirksam. Wie in den unten beschriebenen Beispielen gezeigt werden wird, weisen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung signifikante Anti-Tumorwirkungen gegenüber mehreren Tumormodellen auf, die getestet worden sind, einschließlich Gliom, Dickdarm-, Lungen- und Blasenkrebs (siehe Beispiele). Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Anti-Tumoraktivität gegenüber einer breiten Auswahl von histologischen Tumortypen aufweisen.
Daher sind, auf Grund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besonders geeignet für die Verwendung als Medikamente für die Behandlung von Individuen, die an Erkrankungen leiden, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Medikament verwendet. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen verwendet, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen. Insbesondere werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Zubreitung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs verwendet.
Der Begriff "Individuum", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und am meisten bevorzugt einen Menschen, das/der Objekt einer Behandlung, Beobachtung oder eines Experiments ist.
Der Begriff "Erkrankungen, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen", wie er hierin verwendet wird, betrifft jede Art von Krebs oder Zustand, der Zellproliferation beinhaltet, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können insbesondere für die Behandlung von Krebsarten wie Leukämie, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, ZNS-Krebs, Melanom, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Gliom, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Leberkrebs, Knochenkrebs und Lymphom verwendet werden, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch für die Behandlung von Narbengewebe und Wunden sehr geeignet sein. Man glaubt, dass die meisten, wenn nicht alle, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als aktive Ingredienzien in der Behandlung von Narbengewebe und in der Förderung von Wundheilung und Geweberegeneration wirken können.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an ein Individuum umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung von Krebs, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an ein Individuum umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
Zu diesen Zwecken kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, d.h. ausschließlich subkutane Injektionen, intravenös, intramuskulär, mittels intrasternalen Injektions- oder Infusionstechniken, mittels eines Inhalationssprays oder rektal in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die übliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Zusatzstoffe und Vehikel enthalten.
In Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung separat zu unterschiedlichen Zeiten während des Therapieverlaufs oder gleichzeitig in geteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher dahingehend verstanden werden, dass sie alle Verabreichungsschemata von simultaner oder alternierender Behandlung umfasst, und der Begriff "Verabreichung" soll entsprechend interpretiert werden.
Im Wesentlichen umfassen die primären Arten der Behandlung von festen Tumorkrebsen Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, einzeln oder in Kombination. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind für die Verwendung in Kombination mit diesen medizinischen Techniken geeignet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Verstärkung der Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Strahlung bei Radiotherapie und auch für die Potenzierung oder Verstärkung des Schadens, der durch chemotherapeutische Mittel an Tumoren angerichtet wird, nützlich sein. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auch für die Sensibilisierung von multiresistenten Tumorzellen nützlich sein. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützliche therapeutische Verbindungen für die gemeinsame Verabreichung mit anderen DNA-schädigenden zytotoxischen Wirkstoffen oder Strahlung, die bei Strahlentherapie verwendet werden, um ihre Wirkung zu potenzieren.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung mit Nahrungsmitteln, z.B. einem fettreichen Mahl, ausgeführt werden. Der Begriff "mit Nahrungsmitteln" bedeutet die Aufnahme eines Mahls entweder während oder nicht mehr als etwa eine Stunde vor oder nach Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Für eine orale Verabreichungsform können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Zusätzen, beispielsweise Exzipienten, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln gemischt werden und mittels üblicher Verfahren in die geeigneten Verabreichungsformen, wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Hartkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen, gebracht werden. Beispiele für geeignete inerte Träger sind Gummi arabicum, Magnesium, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Laktose, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke. In diesem Fall kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch Feuchtgranulat ausgeführt werden. Geeignete ölige Exzipienten oder Lösungsmittel sind pflanzliche oder tierische Öle wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Geeignete Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen sind Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Gemische davon. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole sind ebenfalls als weitere Hilfsstoffe für andere Verabreichungsformen nützlich. Als Schnellfreisetzungstabletten können diese Zusammensetzungen mikrokristalline Zellulose, Dikalziumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und Laktose und/oder andere Exzipienten, Bindemittel, Streckungsmittel, Desintegrationsmittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, die im Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon umfasst, wird in geeigneter Weise durch eine einheitliche oder intensive Vermischung einer geeigneten Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines Pulvers erreicht, gegebenenfalls indem auch ein fein zerstoßener fester Träger mit eingebracht wird, und das Gemisch beispielsweise in einer Hartgelatinekapsel verkapselt wird. Der feste Träger kann eine oder mehrere Substanz(en) beinhalten, die als Bindemittel, Gleitmittel, desintegrierende Mittel, Farbstoffe und dergleichen wirkt/wirken. Geeignete feste Träger beinhalten beispielsweise Kalziumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, niederschmelzende Wachse und Ionenaustauschharze.
Die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon umfasst, kann auch erreicht werden, indem Kapseln oder Tabletten zubereitet werden, welche die erwünschte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, gegebenenfalls vermischt mit einem festen Träger, wie er oben beschrieben ist. Komprimierte Tabletten, welche die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten, können zubereitet werden, indem die aktive Ingredienz einheitlich und intensiv mit einem festen Träger, wie er oben beschrieben ist, gemischt wird, so dass ein Gemisch bereitgestellt wird, das die notwendigen Komprimierungseigenschaften aufweist, und indem anschließend das Gemisch in einer geeigneten Maschine in die erwünschte Form und Größe zusammengepresst wird. Formpresstabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch von pulverförmiger Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine formgepresst wird.
Wenn sie mittels eines nasalen Aerosols oder mittels Inhalation verabreicht werden, können die Zusammensetzungen gemäß Techniken zubereitet werden, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, und sie können als Lösungen in Kochsalzlösungen zubereitet werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsstoffe, Haftverstärker, um die Bioverfügbarkeit zu verstärken, Fluorkohlenstoffe und/oder andere löslich machende oder dispergierende Mittel, die im Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Formulierungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel wie Ethanol oder Wasser oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Falls notwendig kann die Formulierung zusätzlich auch andere pharmazeutische Hilfsmittel wie oberflächenaktive Stoffe, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibmittel enthalten.
Für eine subkutane oder intravenöse Verabreichung werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn erwünscht mit den dafür üblichen Stoffen wie löslich machende Stoffe, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch lyophilisiert werden, und die erhaltenen Lyophilisate können beispielsweise für die Herstellung von Injektions- oder Infusionszubereitungen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propanol, Glyzerin, darüber hinaus auch Zuckerlösungen wie Glukose- oder Mannitlösung, oder alternativ Gemische der verschiedenen genannten Lösungsmittel. Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können gemäß Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, unter Verwendung geeigneter nicht-toxischer, perenteral verträglicher Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer-Lösung oder isotone Natriumchloridlösung, oder geeigneter Dispersions- oder Benetzungs- und Suspendierungsmittel wie sterile, farblose, feststehende Öle, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyzeride und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure, formuliert werden.
Wenn sie rektal in Form von Zäpfchen verabreicht werden, können die Formulierungen zubereitet werden, indem die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten wie Kokosbutter, synthetischen Glyzeridestern oder Polyethylenglykolen gemischt werden, die bei üblichen Temperaturen fest sind, sich jedoch in der Rektalöffnung verflüssigen und/oder sich auflösen, um den Wirkstoff freizusetzen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen in Dosisbereichen verabreicht werden, die für jede Verbindung der Erfindung, wie sie in diesen Zusammensetzungen enthalten ist, spezifisch sind. Die in der Zusammensetzung enthaltenen Verbindungen können zusammen oder separat verabreicht werden.
Es versteht sich, dass die spezifische Dosiskonzentration und Dosierungshäufigkeit allerdings für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung der vorliegenden Erfindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung (diet), der Art und Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination, der Schwere des besonderen Krankheitszustandes und dem Wirt, der sich der Therapie unterzieht.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mittels eines Verfahrens der chemischen Synthese zubereitet werden, ausgehend von 2''-Oxo-Voruscharin oder Uscharin oder anderen Verbindungen. Die Syntheseverfahren der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten chemische Modifikationen von 2''-Oxo-Voruscharin oder Uscharin oder Derivaten davon. 2''-Oxo-Voruscharin oder Uscharin können mittels jedes vorteilhaften Verfahrens gewonnen werden, z.B. mittels chemischer Synthese. Alternativ können sie auch mittels Extraktion und Aufreinigung von z.B. Pflanzen der Familie der Asclepiadaceaen gewonnen werden, die 2''-Oxo-Voruscharin und Uscharin natürlich herstellen, z.B. Calotropis procera.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Diese Beispiele werden präsentiert, um die Erfindung beispielhaft darzustellen und sollen den Rahmen der Erfindung nicht beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1 stellt eine nicht beschränkende Liste von Beispielen von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bereit. Beispiel 2 erläutert die Zubereitung von bestimmten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Beispiele 3 und 4 erläutern die Anti-Tumorwirkungen in vitro von einigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Anti-Tumorwirkungen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden mit der Anti-Tumoraktivität von Uscharin verglichen. Beispiel 5 betrifft die Bestimmung der maximalen verträglichen Dosis für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Beispiel 6 betrifft die Bestimmung der Anti-Tumorpharmakologie in vivo der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in verschiedenen Krebsmodellen. Beispiel 1: Nicht beschränkende Beispiele von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden in Tabelle A aufgelistet
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*bedeutet eine Doppelbindung zwischen dem N-Atom und dem C-Kohlenstoffatom des N-enthaltenden heterozyklischen Rings der Formel I

Beispiel 2: Zubereitung verschiedener Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Das folgende Beispiel erläutert die Zubereitung von acht Derivaten gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen sind in der Tabelle B unten dargestellt. TABELLE B: Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung

2''-Oxo-Voruscharin wurde aus Calotropis procera isoliert. Zunächst wurden die Blattscheiden, Stängel, Rinden und Wurzeln der Pflanze zu einem feinen Pulver zermahlen. Das Pulver wurde anschließend mit Dichlormethan wenigstens 6, 12, 18 oder vorzugsweise 24 Stunden lang unter Verwendung einer Soxhlet-Apparatur extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde dekantiert und unter Verwendung eines Frittenglases der Porosität Nr. 3 filtriert. Das Filtrat wurde evaporiert, und ein Trockenextrakt wurde erhalten. Das Trockenextrakt wurde in Hexan suspendiert und magnetisch bei Raumtemperatur 12 bis 16 Stunden lang gerührt. Die Suspension in Hexan wurde anschließend dekantiert und mit einem Frittenglas der Porosität Nr. 3 filtriert. Der lösliche Anteil wurde anschließend mit Methanol wenigstens 6, 12 bis 16 Stunden lang extrahiert, und das Gemisch wurde mit einem Frittenglas der Porosität Nr. 3 filtriert. Der unlösliche Anteil des Gemisches wurde anschließend einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines C18-grafted flash-Silicagels unter Verwendung eines binären Eluens von Methanol/Wasser in einem Verhältnis von 50:50 bis 80:20 unterworfen.
Eine biologische Aktivität wurde in den Fraktionen beobachtet, bei denen die binären Eluens-Verhältnisse zwischen 60:40 und 70:30 lagen. Diese Fraktionen wurden bis zur Trockenheit evaporiert und weiter einer Flash-Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei als binäres Eluens Dichlormethan/Methanol verwendet wurde, das die Isolierung von zwei reinen Verbindungen erlaubte: 2''-Oxo-Voruscharin und Uscharin.
Um die Verbindung B zuzubereiten, wurden 5 Äquivalente NaBH₄ (7,5 mg, 1,98 × 10^–4 mol) zu einer magnetisch gerührten Lösung von 23,9 mg 2''-Oxo-Voruscharin (0,39 × 10^–4 mol) in 2 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂; CH₂Cl₂/MeOH: 95/5) des Rohprodukts ergab 15,9 mg der Verbindung B. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 66%.
Ein weiteres Derivat bestand aus Verbindung C. Diese Verbindung wurde durch Acetylierung von Verbindung B zubereitet, die oben beschrieben ist. Eine Lösung von 3,04 mg der Verbindung B (5,0 × 10^–6 mol) in 1 ml eines 50/50-Gemisches von Essigsäureanhydrid/Pyridin wurde 1 Stunde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 ml Wasser wurde anschließend bei 0°C unter Rühren hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) des Rohprodukts ergab 3,00 mg der Verbindung C. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 92%.
Die Verbindung F wurde durch Benzoylierung der Verbindung B zubereitet. Eine Lösung von 10,05 mg der Verbindung B (1,66 × 10^–5 mol) und 0,5 ml Pyridin wurde magnetisch gerührt, und 5 Tropfen Benzoylchlorid wurden 25 Minuten lang gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abtrennung wurde die organische Schicht im Vakuum evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH: 99:1, 98:2, 97:3, 96:4) des Rohprodukts ergab 8,13 mg der Verbindung F. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 69%.
Die Verbindung D wurde durch Zugabe von 5,5 Äquivalenten NaBH₄ (16,8 mg, 4,44 × 10^–4 mol) zu einer magnetisch gerührten Lösung von 47 mg Uscharin (0,80 × 10^–4 mol) in 3 ml Methanol zubereitet. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂; CH₂Cl₂/MeOH: 95:5) des Rohprodukts ergab 31,5 mg der Verbindung D. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 67%.
Ein weiteres hemisynthetisches Derivat bestand aus der Verbindung E. Diese Verbindung wurde durch Acetylierung der Verbindung D zubereitet. Eine Lösung von 6,09 mg der Verbindung D (0,10 × 10^–4 mol) in 2 ml eines 50/50-Gemisches von Essigsäureanhydrid/Pyridin wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2 ml Wasser wurden bei 0°C unter Rühren hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) des Rohprodukts ergab 5,86 mg der Verbindung E. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 90%.
Die Verbindung G wurde durch Benzoylierung der Verbindung D zubereitet. Eine Lösung von 15,13 mg der Verbindung D (2,57 × 10^–5 mol) und 0,5 ml Pyridin wurde magnetisch gerührt, und 5 Tropfen Benzoylchlorid wurden 15 Minuten lang gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Auftrennung wurde die organische Schicht im Vakuum evaporiert. Eine Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) des Rohprodukts ergab 12,5 mg der Verbindung G. Die Ausbeute dieses Zubereitungsverfahrens umfasste 70%.
Die Verbindungen H und I wurden unter Verwendung der Verbindung D als Ausgangsmaterial gemäß Schema 1 zubereitet:
Schema 1
In 2 ml THF wurden nacheinander 37,3 mg der Verbindung D (589 g/mol, 63,3 × 10^–6 mol) und 30 μl BF₃·Et₂O (141,9 g/mol, 3 Äquivalente) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0°C unter N₂ gerührt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 75,0 mg 1-Phenyl-1-(trimethylsilyloxy)-ethlyen (4 Äquivalente) in 0,5 ml THF wurde zuletzt hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 20 Minuten lang gerührt und anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Neutralisierung der Lösung mit einer 1 N-Lösung von NaHCO₃ wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Schicht wurde im Vakuum evaporiert. Die 2 Isomere, die Verbindung H und die Verbindung I, wurden mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (SiO₂, Länge = 20 cm, Durchmesser = 1 cm, Elutionsgradient: CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH 99:1, 98:2) isoliert.
8,4 mg (709 g/mol) der reinen Verbindung H wurden erhalten (Ausbeute = 19%) und 3,5 mg (709 g/mol) der Verbindung I wurden erhalten (Ausbeute = 8%). Darüber hinaus wurden 3,3 mg (709 g/mol) eines Gemisches der Verbindungen H und I isoliert (Ausbeute = 7%). Die Gesamtausbeute dieses Verfahrens betrug 34% für die 2 Isomere. Die erhaltenen Isomere wurden mittels IR-Spektroskopie und mittels Protonen-NMR-Spektrometrie analysiert.
Beispiel 3: Wirkung von verschiedenen Verbindungen gemäß der Erfindung auf das allgemeine Zellwachstum einer Zelllinie
Um die in vitro-Aktivitäten der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu charakterisieren, wurden MTT-Tests ausgeführt. Der MTT-Test, der in dem Fachgebiet ein wohlbekannter Test ist, ist eine indirekte Technik, die schnell, d.h. innerhalb von 5 Tagen, die Wirkung eines gegebenen Produkts auf das allgemeine Zellwachstum misst. Dieser Test misst die Anzahl von metabolisch aktiven lebenden Zellen, die in der Lage sind, das MTT-Produkt (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid), das eine gelbliche Farbe besitzt, mittels mitochondrialer Reduktion in das blaue Produkt Formazan-Farbstoff zu transformieren. Die am Ende des Experiments erhaltene Menge an Formazan wird mit einem Spektrophotometer gemessen und ist direkt proportional zur Anzahl an lebenden Zellen. Die Bestimmung der optischen Dichte ermöglicht eine quantitative Messung der Wirkung der untersuchten Verbindungen im Vergleich zur Kortrollbedingung (unbehandelte Zellen) und erlaubt den Vergleich mit anderen Referenzverbindungen. In den folgenden Beispielen wurden verschiedene Verbindungen gemäß der Erfindung getestet und mit der Referenzverbindung Uscharin verglichen.
Sechs humane Krebszelllinien, die in Tabelle C beschrieben sind, wurden in Anwesenheit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung getestet. Diese Zelllinien entsprachen vier histologischen Krebstypen, nämlich Gliom, Dickdarm-, Lungen- und Blasenkrebs. Die Zellen wurden in 96-Loch-Mikroplatten mit einem flachen Boden in einer Menge von 100 μl Zellsuspension pro Loch wachsen gelassen, was in Abhängigkeit vom Zelltyp 4.000 Zellen/Loch entsprach. Jede Zelllinie wurde in ihrem eigenen Zellkulturmedium kultiviert (Tabelle C). TABELLE C: Humane Krebszelllinien und das für die MTT-Experimente verwendete korrespondierende Zellkulturmedium
Nach einer 24-stündigen Inkubation bei 37°C wurde das Medium gegen 100 μl frisches Medium ausgetauscht, in dem die zu testende Verbindung in verschiedenen erforderlichen Konzentrationen aufgelöst war. Verschiedene Verbindungen wurden bei 10^–9 M, 5 × 10^–9 M, 10^–8 M, 5 × 10^–8 M, 10^–7 M, 5 × 10^–7 M, 10^–6 M, 5 × 10^–6 M und 10^–5 M getestet. Jede experimentelle Bedingung wurde in sechsfacher Ausführung durchgeführt. Die getesteten Verbindungen sind 2''-Oxo-Voruscharin und die Verbindungen B, C, D, E, H und I, die oben in der Tabelle B dargestellt sind.
Nach 72 Stunden Inkubation bei 37°C mit der Verbindung (Experimentalbedingungen) oder ohne die Verbindung (Kontrollbedingung) wurde das Medium gegen 100 μl MTT in einer Konzentration von 1 mg/ml, aufgelöst in RPMI, ausgetauscht. Die Mikrolochplatten wurden nachfolgend 3 Stunden lang bei 37°C inkubiert und 10 Minuten lang bei 400 g zentrifugiert. Das MTT wurde entfernt, und die gebildeten Formazankristalle wurden in 100 μl DMSO aufgelöst. Die Mikrolochplatten wurden 5 Minuten lang geschüttelt und in einem Spektrophotometer bei einer Wellenlänge von 570 nm, was der maximalen Absorptionswellenlänge von Formazan entspricht, und bei 630 nm, was der Hintergrundswellenlänge entspricht, ausgelesen.
Für jede experimentelle Bedingung wurde die mittlere OD zusammen mit der SEM (mittlere Standardabweichung) für jede Bedingung (6 Löcher) berechnet. Der Prozentsatz an verbliebenen lebenden Zellen im Vergleich mit der Kontrolle wurde berechnet. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in den 2 bis 8 dargestellt.
Die 1 stellt die Anti-Tumoraktivität der bekannten Verbindung Uscharin auf 5 der 6 getesteten Zelllinien dar (siehe Tabelle D). Die humane Tumorzelllinie, die von der Blase stammt (J82), zeigte eine schwächere Sensitivität gegenüber Uscharin.
Wie in den 2 bis 8 dargestellt ist, wiesen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch eine Anti-Tumoraktivität gegenüber 5 der 6 getesteten Zelllinien auf. Nur die humane Tumorzelllinie, die von der Blase stammte, zeigte eine schwächere Sensitivität gegenüber den 6 Verbindungen als die verbliebenen 5 Zelllinien. Unter den 7 Verbindungen zeigten die Verbindungen C und E die schwächste zytotoxische Aktivität.
Die Konzentration, bei der die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung 50% der Zellpopulation abtöten, d.h. der IC₅₀-Wert, ist in Tabelle D dargestellt. TABELLE D: Vergleich des IC₅₀-Werts von Uscharin mit dem der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Die IC₅₀-Werte für Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin lagen im Bereich zwischen 5 × 10^–8 und 10^–9 M, in Abhängigkeit von der getesteten Zelllinie, außer im Fall von J82, bei der der IC₅₀-Wert im Bereich zwischen 10^–5 und 5 × 10^–6 M für Uscharin und bei mehr als 10^–5 M für 2''-Oxo-Voruscharin lag (siehe Tabelle D).
Der IC₅₀-Wert von Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin war 1.000-fach geringer als der IC₅₀-Wert der Verbindung B für die Zelllinie Hs683. Das Wachstum der Zelllinien U-373, HCT-15, LoVo, A549 war auf dieselbe Weise durch Uscharin, 2''-Oxo-Voruscharin und die Verbindungen B, D, H und I betroffen. In Abhängigkeit von der Zelllinie war der IC₅₀-Wert von Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin 100- bis 1.000-fach geringer als der IC₅₀-Wert der Verbindungen C und E. Die Zelllinie J82 war die am wenigsten sensitivste im Vergleich zu den anderen getesteten Zelllinien.
Die 9 zeigt im Vergleich die zytotoxische Wirkung von Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin auf 6 Zelllinien. Beide Verbindungen induzierten eine ähnliche Anti-Tumorwirkung auf jede getestete Zelllinie. Die Zelllinie J82 (Blasenkrebs) war weniger sensitiv als die anderen getesteten Zelllinien. Die 10 vergleicht die zytotoxische Aktivität von Uscharin, 2''-Oxo-Voruscharin und den Verbindungen B, C, D, H und I. Auf Hs683 zeigten Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin eine stärkere Aktivität als die Verbindung B. Das Wachstum der Zelllinien U-373, HCT-15, LoVo, A549 war auf dieselbe Art durch Uscharin, 2''-Oxo-Voruscharin und die Verbindungen B, D, H und I betroffen. Die Zelllinie J82 war die am wenigsten sensitivste im Vergleich zu den anderen getesteten Zelllinien.
Zusammenfassend zeigt die neuartige Verbindung 2''-Oxo-Voruscharin gemäß der vorliegenden Erfindung dramatische Anti-Tumorwirkungen auf 5 humane Krebszelllinien, die in den vorliegenden Experimenten getestet wurden. Diese Anti-Tumorwirkungen entsprachen deutlichen Verringerungen des allgemeinen Wachstums dieser humanen Krebsmodelle, die zu vier repräsentativen histologischen Typen zählen.
Auch Uscharin, 2''-Oxo-Voruscharin und die Verbindungen B, C, D, E, H und I zeigen Anti-Tumoraktivitäten.
Beispiel 4: Wirkung verschiedener Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf Zellkinetiken
Gemäß der mit dem MTT-colorimetrischen Assay ausgeführten Experimente, die in Beispiel 2 beschrieben sind, wird deutlich, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung das allgemeine Wachstum der meisten humanen Krebszelllinien, die dem MTT-Assay unterzogen wurden, verringern. Im folgenden Experiment wurde die Wirkung der Verbindung 2''-Oxo- Voruscharin gemäß der vorliegenden Erfindung auf Zellkinetiken getestet und mit der Wirkung der bekannten Verbindung Uscharin verglichen.
Zelllinien wurden in Flaschen (25 cm² Fläche), die 7 ml Kulturmedium enthielten, ausgesät. Nach einer 48-stündigen Inkubation bei 37°C wurde das Zellkulturmedium durch ein frisches Medium ersetzt, in dem die zu testende Substanz in den unterschiedlichen benötigten Konzentrationen gelöst war. Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin wurden bei Konzentrationen getestet, die 50% bzw. 30% der Zellpopulation, dargestellt durch die IC₅₀- bzw. IC₃₀-Werte, abgetötet werden. Nach einer 24- oder 72-stündigen Behandlung wurden die Zellen in Suspension geerntet, in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) bei 4°C gewaschen und mit 70% Ethanol (bei 4°C) über Nacht bei –20°C permeabilisiert. Die Zellen wurden anschließend mit PBS gewaschen und mit einer Propidiumjodidlösung (80 μg/ml) 30 Minuten lang bei 37°C und danach bei 4°C über Nacht inkubiert. Ribonuklease A (3% V/V) wurde der PJ-Lösung hinzugefügt, um doppelsträngige RNA zu brechen. Für jede Probe wurde der Zellzyklus dargestellt. Eine in das Durchflusszytometer integrierte Software wurde verwendet, um präzise den Prozentsatz an Zellen in den unterschiedlichen Zellzyklusphasen zu definieren. Jede Zellzyklusphase wurde als Peakoberfläche dargestellt und als Prozentsatz berechnet. Die Oberfläche des gesamten Zellzyklus betrug 100%. Jedes Experiment wurde dreimal ausgeführt. Der durchschnittliche Prozentsatz jeder einzelnen Phase und der Standardfehler des entsprechenden Mittelwerts wurde berechnet. Jede Zellzyklusphase einer gegebenen Bedingung wurde mit derselben Zellzyklusphase der Kontrolle verglichen. Die nicht behandelten Zellen stellten die Kontrolle dar.
Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin wirken auf humane Tumorzelllinien hoch toxisch. Die in den Durchflusszytometrieexperimenten verwendeten Konzentrationen wurden gemäß der MTT-Ergebnisse (Beispiel 2) ausgewählt. Drei humane Krebszelllinien, Hs683, J82 und HCT-15, wurden getestet, und Dosen, die 30 und 50 Prozent der Zellen abtöteten, wurden angewendet, um herauszufinden, ob Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin eine Akkumulierung in einer der Zellzyklusphasen fördern, wenn die Zellkulturen 24 oder 72 Stunden lang mit ansteigenden Konzentrationen der Verbindungen behandelt wurden. Die IC₅₀- und IC₃₀-Werte für Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin, welche den drei getesteten Zelllinien entsprechen, sind in Tabelle E dargestellt. TABELLE E: IC₅₀- und IC₃₀-Werte für Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin im Hinblick auf drei humane Krebszelllinien
Die Analyse von mit Uscharin behandelten Hs683-Zellen (11) zeigte eine Akkumulierung der Zellen in der S-Phase an, wenn Hs683 mit Uscharin bei 1,7 × 10^–7 M 24 und 72 Stunden lang behandelt wurden. Diese Wirkung war statistisch signifikant. Eine signifikante Akkumulierung in der G2/M-Phase wurde beobachtet, wenn die Zellen mit Uscharin bei 1,7 × 10^–7 M 24 Stunden lang behandelt wurden. 2''-Oxo-Voruscharin induzierte eine Akkumulierung in der G2/M-Phase bei 8,3 × 10^–9 M nach 24 Stunden der Behandlung und bei beiden Konzentrationen bei der 72-stündigen Behandlung (12). Diese Wirkungen waren signifikant.
Die Analysen des Zellzyklus der mit Uscharin behandelten J82-Zellen (13) zeigten, dass eine signifikante Erhöhung der S-Population auftrat, unabhängig von den angewendeten Konzentrationen oder dem Zeitraum der Behandlung. 2''-Oxo-Voruscharin induzierte einen Anstieg der S-Population erst nach 72 Stunden Behandlung bei beiden getesteten Konzentrationen (14).
Die Analysen des Zellzyklus der mit Uscharin (15) und mit 2''-Oxo-Voruscharin (16) behandelten HCT-15-Zellen zeigten, dass beide Verbindungen eine Akkumulierung in der S-Phase nach einer 72-stündigen Behandlung bei der höchsten getesteten Konzentration, 4,3 × 10^–8 M bzw. 1,2 × 10^–8 M, induzierten.
Die folgende Tabelle F rekapituliert die wichtigsten Wirkungen, die mit Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin auf die Zykluskinetiken der 3 verwendeten Zelllinien nach einer 24- und 72-stündigen Behandlung erhalten wurden. Zusammenfassend induzierte Uscharin eine Akkumulierung in der S-Phase bei jeder getesteten Zelllinie. 2''-Oxo-Voruscharin induzierte eine Akkumulierung in der S-Phase und in der G2/M-Phase. Diese Ergebnisse zeigen an, dass Uscharin eine stärkere Akkumulierung der Zellen in der S-Phase induziert als 2''-Oxo-Voruscharin. Die Akkumulierung von Zellen in der S-Phase nach Behandlung mit Uscharin zeigt an, dass die Zellen einen DNA-Schaden oder -brüche erleiden. Daher zeigt eine höhere Akkumulierung von Zellen in der S-Phase während einer Uscharin-Behandlung als während einer 2''-Oxo-Voruscharin-Behandlung an, dass 2''-Oxo-Voruscharin eine geringere Toxizität als Uscharin aufweist und daher weniger Nebenwirkungen auf gesunde Zellen induzieren kann. TABELLE F: Wirkungen von Uscharin und 2''-Oxo-Voruscharin auf die Zellzykluskinetiken der drei humanen Krebszelllinien

Wobei n.s. "nicht signifikant" bedeutet; ** hoch signifikant bedeutet; *** sehr hoch signifikant bedeutet

Beispiel 5: Bestimmung der maximalen tolerierten Dosis für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Die maximale tolerierte Dosis (MTD) eines gegebenen Wirkstoffs wird als die maximale Menge eines Wirkstoffs definiert, die akut (d.h. in einer i.p.-, i.v.-, s.c.- oder per os-Einzeldosis) an gesunde Tiere verabreicht werden kann, d.h. an Tiere, denen kein Tumor transplantiert wurde. Die Überlebenszeiten und Gewichte der Tiere werden bis 14 Tage nach der Injektion notiert. Fünf verschiedene Dosen jedes Wirkstoffs werden für die Bestimmung des MTD-Index verwendet. Wenn der MTD-Index höher als 160 mg/kg ist (i.p.-Verabreichung) wird der Wirkstoff üblicherweise als nicht toxisch eingestuft, und die höchste Dosis, die Tumor tragenden Mäusen verabreicht wird, ist MTD/2 = 80 mg/kg. Jede Experimentalgruppe bestand aus 3 Mäusen für die Bestimmung des MTD-Index.
Der MTD-Index wurde für 2''-Oxo-Voruscharin, Verbindung B, Verbindung C, Verbindung D, Verbindung H und Verbindung I gemessen. Der MTD-Index, der für eine einzelne Verabreichung dieser Verbindungen an Mäuse gemessen wurde, betrug 20 mg/kg für 2''-Oxo- Voruscharin, 80 mg/kg für Verbindung B, besser als 40 mg/kg für Verbindung C, 10 mg/kg für Verbindung D, 80 mg/kg für Verbindung H und 80 mg/kg für Verbindung I.
Beispiel 6: Bestimmung der Anti-Tumor-Pharmakologie in vivo für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Drei Arten von Ergebnissen wurden mit der Anti-Tumor-Pharmakologie in vivo erhalten: 1) die kumulative Toxizität der chemotherapeutischen Verabreichungen mittels der Notierung der Gewichte der Tumor tragenden Mäuse während der Behandlung, 2) die tatsächliche Anti-Tumorwirkung auf Ebene des Tumorwachstums. Wenn die Tumormodelle subkutan (s.c.) transplantiert werden, wird die Tumorgröße dreimal in der Woche mittels eines Messzirkels gemessen und als Fläche (mm²) ausgedrückt, indem die zwei größten aufeinander senkrecht stehenden Durchmesser miteinander multipliziert werden, und 3) der Zuwachs an Überlebensrate für die behandelten Tiere, die mittels des T/C-Index ermittelt wurde. Dieser Index ist das Verhältnis zwischen der mittleren Überlebensrate der Gruppe der behandelten Tiere (T) und der Kontrollgruppe. Der Wirkstoff wird als aktiv angesehen, wenn der T/C-Wert über 130% (p < 0,05) ist, und er wird als toxisch angesehen bei einem Wert, der geringer als 70% ist.
Die antitumorale Aktivität der Verbindung B wurde in verschiedenen xenotransplantierten Modellen bestimmt; subkutanes Modell: MCF-7-TD5 (Brustkrebs) und C32 (Melanomkrebs) und orthotopes Modell: A549 (Lungenkrebs).
a. Brustkrebsmodell:
Das hierin beschriebene MCF-7-TD5-Modell ist eine hormon-sensitive Form von MCF-7, das mit einem ν-Ha-ras-Oncogen und mit einem Neomycin-Resistenzgen transfiziert ist. Die Verbindung B wurde fünfmal in der Woche bei MTD/8 (10 mg/kg) und MTD/16 (5 mg/kg) getestet.
Die Zugabe von Östradiol zum Wachstumsmedium hat die Proliferationsrate von MCF-7-TD5 in vitro nicht erhöht, während es eine signifikante Stimulierung der parentalen Zellen hervorrief (Int. J. Cancer, 46, 522-532 (1990)). Nach einer s.c.-Injektion von MCF-7-TD5 in unbehandelte weibliche nu/nu-Mäuse, produzierte MCF-7-TD5 nach einer Latenzzeit von 7 bis 18 Wochen Tumore. Die Behandlung von Mäusen mit zusätzlichem Östradiol resultierte in einer drastischen Verkürzung der Latenzzeit und in einem schnelleren Tumorwachstum. Kein Östradiol wurde während der in diesem Beispiel beschriebenen Experimente verwendet.
Die 17 zeigt, dass 60 Verabreichungen von 10 mg/kg und 5 mg/kg der Verbindung B das MCF-7-TD5-Tumorwachstum signifikant verringerte, aber diese Wirkung war nicht ausreichend, um die Überlebenszeiträume der MCF-7-TD5-Tumor tragenden Mäuse signifikant zu erhöhen. Die 18 zeigt an, dass das Verabreichungsschema der Verbindung B, das in dem vorliegenden Beispiel verwendet wurde, keine bedeutenden toxischen Nebenwirkungen induzierte. da die MCF-7-TD5-Tumor tragenden Mäuse während der konstanten Verabreichungen der Verbindung B keinen signifikanten Gewichtsverlust zeigten. In den 17 bis 22 bezeichnet ↑Mx oder ↓Mx den Tag, an dem die durchschnittliche Maus in jedem Experiment stirbt.
Die Verbindung B weist eine signifikante Anti-Tumorwirkung auf das MCF-7-TD5-Brustkrebsmodell ohne signifikante Nebenwirkungen auf.
b. Melanomkrebsmodell
Experimentelle Melanome wurden in Mäusen durch Bestreichung ihrer Haut mit einem Karzinogen hervorgerufen. Diese experimentellen Melanome weisen bestimmte morphologische Charakteristika auf, die denen der humanen Melanome nahe kommen, aber biologisch weniger aggressiv sind. Die Verbindung B wurde bei DMT/4 (20 mg/kg), DMT/8 (10 mg/kg) und DMT/16 (5 mg/kg) dreimal in der Woche getestet. Die Verbindung B bei Verabreichungsschemata von 25 × 20 mg/kg, 28 × 10 mg/kg und 21 × 5 mg/kg steigerte die Überlebenszeiträume der C32-Melanomkrebs tragenden Mäuse nicht signifikant. In der Tat betrugen die gemessenen T/C-Indexwerte 95%, 107% bzw. 81%.
Die 19 und 20 zeigen an, dass das Verabreichungsschema der Verbindung B, das in dem vorliegenden Experiment verwendet wurde, die Tumorfläche verringerte und keine bedeutenden toxischen Nebenwirkungen induziere, da die C32-Tumor tragenden Mäuse während einer konstanten Verabreichung der Verbindung B keinen signifikanten Gewichtsverlust aufwiesen. Die wichtigste Wirkung wurde bei einem Verabreichungsschema von 10 mg/kg erreicht.
Die Verbindung B weist daher eine signifikante Anti-Tumorwirkung auf das C32 Melanom-Krebsmodell auf, indem es die Tumorfläche verringert.
c. Lungenkrebsmodell
Lungenkrebs ist weltweit die führende Ursache für durch Krebs verursachte Todesfälle. Die meisten Patienten sterben an der progressiven metastatischen Erkrankung trotz aggressiver lokaler und systemischer Therapien. Die Pathogenese von Lungenkrebs ist immer noch sehr unklar, wegen seiner aggressiven biologischen Natur und beachtlichen Heterogenität im Vergleich zu anderen Krebsen. Orthotope Lungenkrebsmodelle sind in der Literatur beschrieben, unter Verwendung von endobronchialen, intrathoralen oder intravenösen Injektionen von Tumorzellsuspensionen und mittels chirurgischer Implantation von frischem Tumorgewebe. Die Tumorzellen werden direkt in die Lunge von Nacktmäusen injiziert. Die Vorteile von orthotopen Modellen beinhalten eine verbesserte Tumorannahme und verstärkte invasive und metastatische Eigenschaften.
Die Verbindung B wurde bei DMT/2 (40 mg/kg), DMT/4 (20 mg/kg) und DMT/8 (10 mg/kg) dreimal in der Woche getestet. Die Verbindung B steigerte bei einem Verabreichungsschema von 3 × 40 mg/kg die Überlebenszeiträume der A549-Lungenkrebs tragenden Mäuse nicht signifikant, was aus der Analyse des T/C-Index folgt, dessen Wert 124% war. Im Gegensatz dazu betrugen die T/C-Indizes 152% bzw. 186%, wenn die Verbindung B mit 7 × 20 mg/kg und 10 × 10 mg/kg verabreicht wurde. Diese Werte sind statistisch signifikant.
Die 21 stellt die Todesrate von neun Mäusen, jeweils in der Kontroll- und Testgruppe, während des Experiments dar. Es wurde eine statistische Analyse nach Kaplan-Meier verwendet. Der statistische Wert unterstreicht die allgemeine Fitness der Testkontrolle im Vergleich mit der allgemeinen Fitness der Kontrollgruppe. Wie man in der 22 sehen kann, verlängert die Verbindung B signifikant das Überleben der Mäuse im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen, egal welche Dosis in diesem Experiment verwendet wurde. Das Signifikanzniveau betrug p < 0,05.
Die 22 zeigt an, dass das Verabreichungsschema der Verbindung B, das im vorliegenden Experiment verwendet wurde, keine bedeutenden toxischen Nebenwirkungen induzierte, da die A549-Tumor tragenden Mäuse während der konstanten Verabreichungen der Verbindung B keinen signifikanten Gewichtsverlust aufwiesen, außer während der ersten Woche der Verabreichung bei 40 mg/kg, wo ein signifikanter Gewichtsverlust beobachtet wurde.
Die Verbindung B weist eine signifikante Anti-Tumorwirkung auf das A549-Lungenkrebsmodell auf, indem sie den Überlebenszeitraum signifikant verlängert.
Zusammengefasst weist die Verbindung B eine signifikante Anti-Tumorwirkung auf all die Modelle auf, die in der vorliegenden Serie an Experimenten verwendet wurden. Diese Modelle stellen eine Reihe von histologischen Tumorarten dar, einschließlich Brustkrebs, Lungenkrebs und Melanome. Diese Modelle sind klinisch relevant, weil sie spezifische klinische Stufen von humanen Krebsarten nachahmen.

Claims

Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von dieser, Formel I
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryl-oxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²ar-alkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkyl-carbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy, wobei R¹, R¹ und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het¹, Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Oxo, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanediyl, Alkyloxy, Alklylthio, Alkylamino, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyloxy, Haloalkylthio, Haloalkylamino, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, und Alkinyl; und wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Oxo, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanediyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylcarbonylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Aryloxyalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxy, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aroyl, Het², Het²oxy, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²aralkyl, Het²cycloalkyl, Het²aryl, Het²alkanoyl, Het²aralkanoyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Aylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkylthio, Aryloxy-alkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR¹¹, SR¹¹, SO₂NR¹¹R¹², SO₂N(OH)R¹¹, CN, CR¹¹=NR¹², S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, CR¹¹=N(OR¹²), N₃, NO₂, NR¹¹R¹², N(OH)R¹¹, C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, CO₂R¹¹, C(O)SR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(S)NR¹¹R¹², C(O)N(OH)R¹², C(S)N(OH)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹², NR¹¹C(S)R¹², N(OH)C(O)R¹², N(OH)C(S)R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, und NR¹¹C(S)NR¹²R¹³, N(OH)CO₂R¹¹, NR¹¹C(O)SR¹², N(OH)C(O)NR¹¹R¹², N(OH)C(S)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)N(OH)R¹², NR¹¹C(S)N(OH)R¹², NR¹¹SO₂R¹², NHSO₂NR¹¹R¹², NR¹¹SO₂NHR¹², P(O)(OR¹¹)(OR¹²), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, und Alkinyl.
Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von dieser, Formel I
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthiocarbonyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylalkoxythiocarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylalkylthiocarbonyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxyalkanoyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryl, Het¹aralkyl, Het¹cycloalkyl, Het¹carbonyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹alkylthiocarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹thiocarbonyl, Het¹alkanoyl, Het¹aralkanoyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹aroyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²alkyl; Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aralkyl, Het²carbonyl, Het²oxycarbonyl, Het²thiocarbonyl, Het²alkanoyl, Het²alkylthiocarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkanoyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aroyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Aminoalkanoyl, Aminoalkyl, CR⁶=NR⁷ oder CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkyloxy, Alkylsilyloxy, Arylsilyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Haloalkyloxy, Hydroxyalkyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹oxycarbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het¹aroyl, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²Cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy, wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aralkyl, Aryl, Het¹, Het², Cycloalkyl, Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, AlkylS(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Aryloxyalkyl, Arylaminoalkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylaminoalkoxy, Aralkylamino, Aryloxyalkylamino, Arylaminoalkylamino, Arylthioalkoxy, Arylthioalkylamino, Aralkyl-thio, Aryloxyalkylthio, Arylaminoalkylthio, Arylthioalkylthio, Alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Het¹, Het², Het¹alkyl, Het²alkyl, Het¹amino, Het²amino, Het¹alkylamino, Het²alkylamino, Het¹thio, Het²thio, Het¹alkylthio, Het²alkylthio, Het¹oxy und Het²oxy, OR⁸, SR⁸, SO₂NR⁸R⁹, SO₂N(OH)R⁸, CN, CR⁸=NR⁹, S(O)R⁸, SO₂R⁸, CR⁸=N(OR⁹), N₃, NO₂, NR⁸R⁹, N(OH)R⁸, C(O)R⁸, C(S)R⁸, CO₂R⁸, C(O)SR⁸, C(O)NR⁸R⁹, C(S)NR⁸R⁹, C(O)N(OH)R⁹, C(S)N(OH)R⁸, NR⁸C(O)R⁹, NR⁸C(S)R⁹, N(OH)C(O)R⁹, N(OH)C(S)R⁸, NR⁸CO₂R⁹, NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, und NR⁸C(S)NR⁹R¹⁰, N(OH)CO₂R⁸, NR⁸C(O)SR⁹, N(OH)C(O)NR⁸R⁹, N(OH)C(S)NR⁸R⁹, NR⁸C(O)N(OH)R⁹, NR⁸C(S)N(OH)R⁹, NR⁸SO₂R⁹, NHSO₂NR⁸R⁹, NR⁸SO₂NHR⁹, P(O)(OR⁸)(OR⁹), wobei t eine ganze Zahl zwischen 1 und 2 ist und R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryl-oxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxy-alkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkyl-carbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy, wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Oxo, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl und R⁵ Wasserstoff, Oxo, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinyl-carbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxy-alkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxy-alkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aralkyloxy, Aryloxyalkyloxy, Silyloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Aryloxycarbonylalkyloxy, Formyloxy, Het¹alkyloxy, Het¹oxy, Het¹oxyalkyloxy, Het¹aryloxy, Het¹aralkyloxy, Het¹cycloalkyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het¹aryloxyalkyloxy, Het²oxy, Het²alkyloxy; Het²oxyalkyloxy, Het²aralkyloxy, Het²cycloalkyloxy, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²aryloxy, Het²aryloxyalkyloxy, wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 4, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryl-oxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxy-alkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Formyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 6, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkoxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 7, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Carboxyl und Formyl; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Oxo ist und R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei R¹ Formyl ist, R² und R³ Hydroxyl sind, R⁴ Oxo ist, und R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Carboxyl, Formyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Hydroxyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkylcarbonyloxy, Formyloxy, Het¹carbonyloxy, Het¹alkanoyloxy, Het¹aralkanoyloxy, Het²carbonyloxyl, Het²alkanoyloxy, Het²aralkanoyloxy, wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ Oxo, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Arylcarbonylaryl, Alkylcarbonylalkyl ist und wobei R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 10, wobei R¹ Hydroxyalkyl ist, wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Oxo ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 10, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxy-alkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Hydroxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 10 und 12, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Formyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Hydroxyalkyl, Arylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 10, 12 und 13, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyl, Formyl; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ Arylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R¹ Hydroxyalkyl ist, wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Arylcarbonylalkyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R¹ Hydroxymethyl ist, wobei R² und R³ Hydroxyl sind, wobei R⁴ Phenylcarbonylmethyl ist, und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung mit der Formel Ia oder pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester von dieser, Formel Ia
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxy-alkyl, Het¹alkylcarbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryl-oxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkyl-carbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxy-alkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ dieselbe Definition haben wie in Anspruch 1; wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹oxyalkylcarbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryl-oxyalkylcarbonyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R² und R³ dieselbe Definition haben wie in Anspruch 1; wobei R¹, R² und R³ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylthioalkyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryl-oxyalkyl, Het²arylthioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Alkyl sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung mit der Formel Ib oder pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester von dieser, Formel Ib
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkanoyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkylalkoxycarbonyl, Cycloalkylthioalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Arylcarbonyloxy-alkyl, Cycloalkylcarbonyloxyalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl, Aryloxy-carbonyl, Aralkoxycarbonyl, Arylthioalkyl, Aralkanoyl, Aroyl, Silyloxyalkyl, Carboxyl, Alkenyl-carbonyl, Alkinylcarbonyl, Het¹oxyalkyl, Het¹alkoxycarbonyl, Het¹oxycarbonyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het¹arylthioalkyl, Het¹aryloxycarbonyl, Het¹aralkoxycarbonyl, Het¹oxyalkyl-carbonyl, Het¹alkyloxyalkylcarbonyl, Het¹aryloxyalkylcarbonyl, Het¹carbonyloxyalkyl, Het¹alkyl-carbonyloxyalkyl, Het¹aralkylcarbonyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²oxycarbonyl, Het²alkoxycarbonyl, Het²aralkoxycarbonyl, Het²aryloxycarbonyl, Het²aryloxyalkyl, Het²arylthioalkyl, Het²oxyalkylcarbonyl, Het²alkyloxyalkylcarbonyl, Het²aryloxyalkylcarbonyl, Het²carbonyloxyalkyl, Het²alkylcarbonyloxyalkyl, Het²aralkylcarbonyloxyalkyl, CR⁶=NR⁷, CR⁶=N(OR⁷), wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die umfasst Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Aryl, Het¹, Het¹alkyl, Het¹aryl, Alkenyl, Alkinyl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino und Arylthiocarbonylamino; wobei R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; und wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ ersetzt ist durch eine Doppelbindung zwischen dem N- und dem C-Atom des N-enthaltenden heterozyklischen Rings aus Formel I; und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Silyloxyalkyl, Aralkyl, Arylalkenyl, Carboxyl, Het¹oxyalkyl, Het¹aryloxyalkyl, Het¹alkyloxyalkyl, Het²oxyalkyl, Het²alkyloxyalkyl, Het²aryloxyalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 1 angezeigt ist; wobei R² und R³ Hydroxyl sind, und wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei R¹ dieselbe Definition hat wie in Anspruch 20, wobei R² und R³ Hydroxyl sind; wobei R⁴ ersetzt ist durch eine Doppelbindung zwischen dem N- und dem C-Atom des N-enthaltenden heterozyklischen Rings aus Formel I; und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung der Formel I, wobei R¹ Hydroxyalkyl ist, wobei R² und R³ Hydroxyl sind; und wobei R⁴ ersetzt ist durch eine Doppelbindung zwischen dem N- und dem C-Atom des N-enthaltenden heterozyklischen Rings aus Formel I; und wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 9.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 11.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 für die Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 für die Verwendung bei der Behandlung von Krebs.