DE69403541T2

DE69403541T2 - Lacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69403541T2
Application number: DE69403541T
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Azuma; Atsuo Hazato; Kenji Manabe; Masayasu Tabe; Osami Takenouchi; Koji Tomimori
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1994-02-01
Publication date: 1997-09-25
Anticipated expiration: 2014-02-02
Also published as: JPH06329696A; KR940019700A; DE69403541D1; CN1055922C; JP3588369B2; AU686578B2; DK0619305T3; EP0619305B1; CN1108244A; AU5486694A; US5604257A; CA2114830C; TW364905B; CA2114830A1; ATE154008T1; EP0619305A1

Description

1. Technischer Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein auf Vitamin D&sub3; basierendes Lactonderivat, welches als Arzneimittel von Nutzen ist. Im einzelnen betrifft sie 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; basierende Lactonderivate, welche als Beschleuniger der Knochenbildung (d.h. als osteogener Beschleuniger), als Mittel zur Unterdrükkung der Tumorzellenwucherung, als Medikament für die Behandlung von Hyperkalzämie oder als andere Arzneimittel von Nutzen sein können, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Zwischenprodukt für die Herstellung derselben.

2. Beschreibung des verwandten Fachgebiets

Die Tatsache, daß die Stoffwechselprodukte von Vitamin D&sub3; eine äußerst wichtige Rolle als Substanzen zum Steuern des Stoffwechsels von Calcium und Phosphaten im lebenden Körper spielen, wird inzwischen durch zahlreiche Beschreibungen in Patenten und allgemeiner Literatur weitverbreitet anerkannt. In jüngster Zeit wird ferner ein Anstieg in der klinischen Anwendung als Medikamente für die Behandlung verschiedener Erkrankungen beobachtet, beispielsweise mit der Entdeckung von zahlreichen Substanzen mit der Fähigkeit, eine Differenzierung von tumorartigen Knochenmarkszellen zu induzieren. Ferner ist in jüngster Zeit ein neuartiges aktives Vitamin D&sub3;-Stoffwechselprodukt mit einem α-Hydroxy-Lactonring an einer Steroidseitenkette entdeckt worden (Arch. Biochem. Biophys., 204, 339-391 (1980); FEBS LETTERS, 134, 207-211 (1981)). Diese Verbindung ist 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton und wird durch die untenstehende Struktur repräsentiert: 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
Von dieser Verbindung wird berichtet, daß sie Wirkungen hat, wie etwa eine Wirkung zum Senken der Konzentration von Calcium im Blutserum (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 58-118516, japanisches Patent Nr. 1493319), eine Wirkung zum Unterdrücken der Wucherung von tumorartigen Zellen (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 58-210011; japanisches Patent Nr. 1595226), eine Wirkung zum Beschleunigen der Knochenbildung (japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 60-185715; japanisches Patent Nr. 1598723) etc., und es wird erwartet, daß sie als ein Medikament zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen viel beitragen wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß sind die Aufgaben der vorliegenden Erfindung die Schaffung einer neuartigen Lactonverbindung und eines Verfahrens zu ihrer Herstellung, von welcher Verbindung erwartet wird, daß sie in Medikamenten von Nutzen ist, beispielsweise als Beschleuniger der Knochenbildung, als Mittel zum Unterdrücken der Wucherung von Tumorzellen und als Medikament zum Behandeln von Hyperkalzämie.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Lactonverbindung mit der folgenden Formel (I) geschaffen:
worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m nicht beide zur gleichen Zeit 0 sind, oder ein bezüglich der 23- und/oder der 25-Positionen Stereoisomeres hiervon oder jede Mischung hiervon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem eine 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lactonverbindung der Formel (II) geschaffen:
ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen hiervon oder jede Mischung hiervon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem die obengenannte optisch aktive Lactonverbindung geschaffen, worin ein asymmetrisches Zentrum bei C-23 eine (S)-Konfiguration und ein asymmetrisches Zentrum bei C-25 eine (R)-Konfiguration aufweist oder worin ein asymmetrisches Zentrum bei C-23 eine (R)-Konfiguration und ein asymmetrisches Zentrum bei C-25 eine (R)-Konfiguration aufweist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Lactonverbindung geschaffen, welche die obengenannte Formel (I) aufweist, oder eines Stereoisomeren an der 23- und/oder 25-Position hiervon oder jeder Mischung hiervon, oder eines 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23- Lactons mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder eines 1α,25- Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lactons, umfassend:
(i) Unterwerfen einer der folgenden Verbindungen einer Halogenierungsreaktion
(a) einer Lactonverbindung, welche eine Steroidverbindung der Formel (IV) ist:
worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m nicht beide gleichzeitig 0 sind, worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sein können und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe repräsentieren, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet,
ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon, oder
(b) eines 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lactons mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen. Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder
(c) eines 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lactons mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration,
gefolgt durch das Behandeln mit einer basischen Verbindung und, wenn die Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, das Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe, um dadurch zu erhalten:
(a) eine Lactonverbindung, welche eine Steroidverbindung der Formel (V) ist:
worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n umd m nicht beide gleichzeitig 0 sind, ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen hiervon oder jede Mischung hiervon, oder
(b) 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23- Lacton mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lacton, und
(ii) Unterwerfen derselben einer Photoisomerisierungsreaktion.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner eine Lactonverbindung geschaffen, welche eine Steroidverbindung mit der Formel (VI) ist:
worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m nicht beide gleichzeitig 0 sind, worin R¹¹, R¹² und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe repräsentieren, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, worin das Symbol " " eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, ein Stereoisomeres hiervon an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner ein osteogener Beschleuniger geschaffen, welcher als Wirkstoff die Verbindung mit der obengenannten Formel (I) enthält.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Spezifische Beispiele der bevorzugten Vitamin D&sub3;-Lactonverbindungen der vorliegenden Erfindung mit der obengenannten Formel (I) umfassen wie folgt:
1) 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
2) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
3) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
4) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
5) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Läcton
6) 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
7) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
8) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
9) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
10) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lacton
11) 1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23- Lacton
12) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
13) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
14) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton
15) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lacton.
Von den obengenannten Lactonverbindungen wird erwartet, daß sie sich als Arzneimittel von Nutzen erweisen, beispielsweise als Beschleuniger der Knochenbildung, als Mittel zur Unterdrückung der Tumorzellenwucherung und als ein Medikament für die Behandlung von Hyperkalzämie.
Wie oben angegeben, kann die erfindungsgemäße Lactonverbindung (I) aus der obengenannten Verbindung (IV) über die obengenannte Verbindung (V) hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt. Die Verbindung (IV) kann durch das in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 62-175496 offenbarte Verfahren hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata gezeigt. Hitze Sharpless-Epoxidation Schutzgruppe
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden als die bevorzugten Verbindungen die 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;- 26,23-Lactone mit der obengenannten Formel (II) geschaffen, die Stereoisomere an den 23- und/oder 25-Positionen hiervon oder jede Mischung hiervon, insbesondere 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lactonverbindungen, welche Verbindungen mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration sind.
Ferner repräsentiert die Wellenlinie in Formel (I) " " " oder . Die Wellenlinien in derselben Verbindung können dieselbe oder eine andere Bedeutung haben, doch vorzugsweise bedeutet die Wellenlinie der 23-Position " " " und die Wellenlinie der 25-Position bedeutet " " " oder die Wellenlinie der 23-Position bedeutet und die Wellenlinie der 25-Position bedeutet " " ".
Von den Lactonverbindungen wird erwartet, daß sie sich als Arzneimittel von Nutzen erweisen, beispielsweise als Beschleuniger der Knochenbildung, als Mittel zur Unterdrückung der Tumorzellenwucherung und als ein Medikament für die Behandlung von Hyperkalzämie.
Die 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lactonverbindungen der Formel (II) der vorliegenden Erfindung werden verwirklicht, indem 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lactonverbindungen, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (IV-A) sind, einer Halogenierungsreaktion unterworfen werden,
worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sein können und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, Stereoisomere bezüglich ihrer 23-Position und/oder ihrer 25-Position oder jede Mischung derselben sind, besonders bevorzugt 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lactonverbindungen oder 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lactonverbindungen,
diese nachfolgend mit einer basischen Verbindung behandelt und, falls die Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, einer Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe unterworfen werden, wodurch 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-Lactonverbindungen erhalten werden, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (V-a) sind:
Stereoisomere bezüglich ihrer 23-Position und/oder ihrer 25-Position, oder Mischungen mit jedem Mischungsverhältnis derselben sind, besonders bevorzugt 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-Lactonverbindungen oder 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lactonverbindungen,
und diese dann einer Photoreaktion und Isomerisierung unterworfen werden.
Die Verbindungen, welche durch die obengenannte Formel (IV-a) der vorliegenden Erfindung repräsentiert werden, können gemäß dem folgenden exakten Schema aus der Verbindung der Formel (VIII) wie oben angegeben synthetisiert werden. Das Verfahren für die Synthese der Ausgangssubstanz-Verbindung der Formel- (VIII) ist in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 62-175496 beschrieben. Sharpless-Expoxidation Hydroxy-Schutz
In dem vorangegangenen Schema sind R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander und sind ein Wasserstoffatom, eine Tri- (C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet.
Ferner ist es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, die Verbindung (V-a) durch die folgenden Schritte zu synthetisieren: Schritt Isomerisierung
In dem vorangegangenen Schema sind R¹, R² und R³ gleich oder verschieden voneinander und sind ein Wasserstoffatom, eine Tri- (C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet.
Bei den oben genannten Formeln (IV-a) und (IV-a), wenn R¹, R² oder R³ eine Tri-( C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe repräsentiert; können als spezifische Beispiele Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen und andere Tri-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)-Silyle, die t-Butyldiphenylsilylgruppe und andere Diphenyl-(C&sub1;-C&sub4;-)-Alkylsilyle, die Tribenzylsilylgruppe oder die Dimethyl-(2,4,6-tri-t-butylphenoxy)-silylgruppe etc. als bevorzugte Beispiele erwähnt werden.
Bei den oben genannten Formeln (IV) und (IV-a), wenn R¹, R² oder R³ eine C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppe repräsentiert, können als spezifische Beispiele Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Valeryl, iso-Valeryl, Caproyl, Önanthyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl etc. erwähnt werden. Von diesen werden C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppen, zum Beispiel Acetyl, n- oder iso-Butyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt.
Bei den oben genannten Formeln (IV) und (IV-a), wenn R¹, R² oder R³ eine Gruppe repräsentiert, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, können als spezifische Beispiele die Methoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, 2-Ethoxy-2-propyl-, (2-Methoxyethoxy)-methyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 4-(4-Methoxytetrahydropyranyl)-Gruppen, die 5,6-Dimethyl-3-oxa-2-bicyclo-[3.1.0]-hex-4-yl-Gruppe etc. erwähnt werden. Von diesen werden die Methoxymethyl-, (2-Methoxyethoxy)-methyl-, Benzyloxymethyl- und 2-Tetrahydropyranylgruppen bevorzugt.
Als nächstes wird das Verfahren der Herstellung der Verbindungen der obengenannten Formeln (V-a) und (II) der vorliegenden Erfindung erläutert.

(Schritt 1)

Die Verbindung (XVI-a) wird durch Unterwerfen der Verbindung (IV-a) einer Halogenierungsreaktion durch ein N-Bromoimid und nachfolgendem Unterwerfen einer Dehydrohalogenierung erhalten. Als das N-Bromoimid, welches in der Halogenierungsreaktion verwendet werden kann, können mehrere erwähnt werden, doch vorzugsweise werden N-Bromosuccinimid und 1,3-Dibromo-5,5-dimethyl-hydantoin verwendet. Die Halogenierungsreaktion wird in einem üblichen organischen Lösemittel durchgeführt. Beispielsweise können Cyclohexan, n-Hexan, Tetrachlorkohlenstoff und Mischungen derselben verwendet werden, doch kann auch jedes andere, von diesen Lösemitteln verschiedene Lösemittel verwendet werden, solange es keine ungünstige Wirkung auf die Reaktion hat. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch wird die Reaktion üblicherweise unter Erwärmen auf 50 bis 120ºC durchgeführt und nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Für die folgende Dehydrohalogenierungsreaktion können als Reagens für die Dehydrohalogenierung mehrere erwähnt werden, beispielsweise organische Amine, doch bevorzugt werden s-Collidin oder Tetra-n-butylammoniumfluorid verwendet. Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird in einem üblichen organischen Lösemittel durchgeführt. Zum Beispiel können Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Mischungen derselben verwendet werden, doch außer diesen Lösemitteln kann jedes Lösemittel verwendet werden, solange es die Reaktion nicht beeinträchtigt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch üblicherweise wird die Reaktion bei 0 bis 160ºC durchgeführt und nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet.

(Schritt 2)

Die Verbindung (V-a) wird durch Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen der Verbindung (XVI-a) erhalten.
Wenn R¹, R² oder R³ Silylgruppen sind, kann sie durch Behandeln mit Fluorwasserstoff-Pyridin, Tetra-n-butylammoniumfluorid etc. erhalten werden. Wenn sie eine Acylgruppe sind, kann sie durch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen in wäßriger Lösung erhalten werden. Wenn R¹, R² oder R³ eine Gruppe ist, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, kann sie durch eine Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure und anderen Säuren erhalten werden. Wenn R¹, R² oder R³ verschieden sind, kann sie durch eine Kombination der obengenannten Methoden erhalten werden. Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen wird in einem üblichen organischen Lösemittel durchgeführt. Zum Beispiel können Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid und dergleichen und Mischungen hiervon verwendet werden. Abgesehen von diesen Lösemitteln kann auch jedes andere Lösemittel verwendet werden, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch die Reaktion kann bei 0 bis 60ºC durchgeführt und innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet werden.

(Schritt 3)

Bei der Photoreaktion der Verbindung (V-a) wird ein organisches Lösemittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt, um die Reaktion zu bewirken.
Als organisches Lösemittel können Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrdfuran etc. erwähnt werden, doch die Lösemittel sind nicht auf diese beschränkt. Als Lichtquelle des ultravioletten Lichts können eine Hochspannungsquecksilberlampe, ein Laser (254 nm, 300 nm, 350 nm) etc. erwähnt werden, doch die Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Für die Isomerisationsreaktion kann die Verbindung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120ºC erwärmt und 1 Stunde bis mehrere Tage lang bewegt werden, um sie zur Reaktion zu bringen.
Ferner werden in der vorliegenden Erfindung 1α,25-Dihydroxy- 22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lactone oder 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-Lactone geschaffen, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (VI-a) sind:
worin R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Tri- (C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe repräsentieren, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, und worin das Symbol " " eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, ein Stereoisomeres bezüglich ihrer 23- und/oder 25-Positionen, oder Mischungen mit jedem Anteilsverhältnis hiervon repräsentiert.
Hier können als spezifische Beispiele für R¹¹, R¹² und R¹³ dieselben wie die für die obengenannten R¹, R² oder R³ beschriebenen Beispiele angeführt werden.
Als spezifische Beispiele für die durch die Formel (VI-a) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindungen können die folgenden erwähnt werden. Anzumerken ist, daß diese Verbindungen der Formel (VI-a) als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der Formel (II) nützlich sind, welche als Arzneimittel von Nutzen sind.
1) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
2) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
3) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
4) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
5) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
6) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
7) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
8) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
9) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
10) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
11) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
12) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
13) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
14) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
15) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
16) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-t-butyldimethylsilylether
17) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
18) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
19) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
20) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
21) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
22) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
23) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
24) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-methoxymethylether
25) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
26) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
27) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
28) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
29) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
30) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
31) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
32) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-acetat
33) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
34) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
35) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
36) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
37) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
38) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
39) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
40) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3,25-tris-ethoxycarboxylat
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden als die bevorzugten Verbindungen die 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin D&sub3;- 26,23-Lactone mit der Formel (III) geschaffen:
die Stereoisomere hiervon an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon, insbesondere 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lactonverbindungen, welche Verbindungen mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration sind. Von diesen Lactonderivaten wird erwartet, daß sie sich als Arzneimittel des Vitamin D&sub3;-Derivat-Typs nützlich erweisen, welche als Mittel zur Förderung der Knochenbildung etc. von Nutzen sind.
Die 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-Lactone der obengenannten Formel (III) der vorliegenden Erfindung können verwirklicht werden, indem 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lactonverbindungen, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (VII-c) sind, einer Halogenierungsreaktion unterworfen werden,
worin R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe sind, welche zusammen mit einem Sauerstoffatgm einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, Stereoisomere an ihrer 23-Position und/oder ihrer 25-Position oder jede Mischung hiervon sind, insbesondere 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lactone mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration,
diese nachfolgend mit einer basischen Verbindung behandelt und, falls die Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, einer Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe unterworfen werden, wodurch 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien- 26,23-Lactone erhalten werden, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (V-c) sind:
Stereoisomere bezüglich ihrer 23-Position und/oder ihrer 25-Position oder jede Mischung hiervon, insbesondere 23(S),25(R)- 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-Lactone mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration, und dann einer Photoreaktion und Isomerisierung unterworfen werden.
Die Verbindungen, welche durch die obengenannte Formel (VII-c) der vorliegenden Erfindung repräsentiert werden, können gemäß dem folgenden Schema aus der Verbindung der Formel (XIII) synthetisiert werden. Das Verfahren für die Synthese der Ausgangssubstanz-Verbindung der Formel (XIII) ist in der japanischen offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 62-175496 beschrieben. Aceton
In dem vorangegangenen Schema sind R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander und sind ein Wasserstoffatom, eine Tri- (C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet.
Ferner ist es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, die Verbindung (V-c) durch die folgenden Schritte zu synthetisieren: (Schritt) Isomerisierung
In dem vorangegangenen Schema sind R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander und sind ein Wasserstoffatom, eine Tri- (C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet.
Bei den obengenannten Formeln (VII-c), wenn R¹ oder R² eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe repräsentiert, können als spezifische Beispiele die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen und andere Tri-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- Silyle; die t-Butyldiphenylsilylgruppe und andere Diphenyl-(C&sub1;- C&sub4;)-alkylsilyle; die Tribenzylsilylgruppe oder die Dimethyl- (2,4,6-tri-t-butylphenoxy)-silylgruppe etc. als bevorzugte Beispiele erwähnt werden.
Bei den oben genannten Formeln (VII-c), wenn R¹ oder R² eine C&sub1;-C&sub7;-Acylgruppe repräsentiert, können als spezifische Beispiele Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Valeryl, iso-Valeryl, Caproyl, önanthyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl etc. erwähnt werden. Von diesen werden C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppen, zum Beispiel Acetyl, n- oder iso-Butyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt.
Bei den oben genannten Formeln (VII-c), wenn R¹ oder R² eine Gruppe repräsentiert, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, können als spezifische Beispiele die Methoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, 2-Ethoxy-2-propyl-, (2-Methoxyethoxy)-methyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 4-(4-Methoxytetrahydropyranyl)-Gruppen, die 5,6-Dimethyl-3- oxa-2-bicyclo-[3.1.0]-hex-4-yl-Gruppe etc. erwähnt werden. Von diesen werden die Methoxymethyl-, (2-Methoxyethoxy)-methyl-, Benzyloxymethyl- und 2-Tetrahydropyranylgruppen bevorzugt.
Als nächstes wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obengenannten Formeln (V-c) und (III) der vorliegenden Erfindung erläutert.
In Schritt 1 wird die Verbindung (XVII-c) erhalten, indem die Verbindung (IV-c) einer Halogenierungsreaktion durch ein N-Bromoimid und nachfolgend einer Dehydrohalogenierung unterworfen wird. Als das N-Bromoimid, welches in der Halogenierungsreaktion verwendet werden kann, können mehrere erwähnt werden, doch vorzugsweise werden N-Bromosuccinimid und 1,3-Dibromo-5,5-dimethyl-hydantom verwendet. Die Halogenierungsreaktion wird in einem üblichen organischen Lösemittel durchgeführt. Beispielsweise können Cyclohexan, n-Hexan, Tetrachlorkohlenstoff und Mischungen derselben verwendet werden, doch kann auch jedes von diesen Lösemitteln verschiedene Lösemittel verwendet werden, solange es keine ungünstige Wirkung auf die Reaktion hat. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch wird die Reaktion üblicherweise unter Erwärmen auf 50 bis 120ºC durchgeführt und nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Für die folgende Dehydrohalogenierungsreaktion können als Reagens für die Dehydrohalogenierung mehrere erwähnt werden, beispielsweise organische Amine, doch vorzugsweise werden s-Collidin oder Tetra-n-butylammoniumfluorid verwendet. Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird in einem üblichen organischen Lösemittel durchgeführt. Zum Beispiel können Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Mischungen derselben verwendet werden, doch außer diesen Lösemitteln kann jedes Lösemittel verwendet werden, solange es die Reaktion nicht beeinträchtigt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch üblicherweise wird die Reaktion bei 0 bis 160ºC durchgeführt und nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet.
In Schritt 2 wird die Verbindung (V-c) durch Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen der Verbindung (XVII-c) erhalten. Wenn R¹ und R² Silylgruppen sind, kann sie durch Behandeln mit Fluorwasserstoff-Pyridin, Tetra-n-butylammoniumfluorid etc. erhalten werden. Wenn sie eine Acylgruppe sind, kann sie durch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen in wäßriger Lösung erhalten werden. Wenn R¹ oder R² eine Gruppe ist, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, kann sie durch eine Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure und anderen Säuren erhalten werden. Wenn R¹ und R² verschieden sind, kann sie durch eine Kombination der obengenannten Methoden erhalten werden. Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen wird in einem gewöhnlichen organischen Lösemittel durchgeführt. Zum Beispiel können Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid und dergleichen und Mischungen hiervon verwendet werden. Abgesehen von diesen Lösemitteln kann auch jedes andere Lösemittel verwendet werden, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, doch die Reaktion kann bei 0 bis 60ºC durchgeführt und innerhalb 1 bis 48 Stunden beendet werden.
In Schritt 3 wird bei der Photoreaktion der Verbindung (V-c) ein organisches Lösemittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt, um die Reaktion zu bewirken. Als organisches Lösemittel können Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran etc. erwähnt werden, doch die Lösemittel sind nicht auf diese beschränkt. Als die Lichtquelle des ultravioletten Lichts können eine Hochspannungsquecksilberlampe, ein Laser (254 nm, 300 nm, 350 nm) etc. erwähnt werden, doch die Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Als Isomerisationsreaktion kann die Verbindung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120ºC erwärmt und 1 Stunde bis mehrere Tage lang bewegt werden, um sie zur Reaktion zu bringen.
Ferner werden in der vorliegenden Erfindung 1α,25-Dihydroxy- 26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lactone oder 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-Lactone geschaffen, welche Steroidverbindungen der folgenden Formel (4') sind:
worin R¹¹, R²¹ und R³¹ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe repräsentieren, welche zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, und worin das Symbol " " eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung repräsentiert, ein Stereoisomeres bezüglich ihrer 23- und/oder 25-Positionen, oder Mischungen mit jedem Anteilsverhältnis hiervon.
Hier können als spezifische Beispiele für R¹¹, R²¹ und R³¹ dieselben wie die für die obengenannten R¹, R² oder R³ beschriebenen Beispiele angeführt werden.
Als spezifische Beispiele für die durch die Formel (4') der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindungen können die folgenden erwähnt werden. Anzumerken ist, daß diese Verbindungen als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der Formel (III) nützlich sind, welche als Arzneimittel von Nutzen sind.
1) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
2) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
3) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
4) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton
5) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
6) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
7) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
8) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-Lacton
9) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
10) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
11) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
12) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
13) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
14) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
15) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
16) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
17) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
18) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
19) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
20) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
21) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
22) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
23) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
24) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
25) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-acetat
26) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-acetat
27) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-acetat
28) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-acetat
29) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
30) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
31) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
32) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
33) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
34) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
35) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
36) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
37) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
38) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
39) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
40) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7- dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
41) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lacton
42) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lacton
43) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lacton
44) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-Lacton
45) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lacton
46) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lacton
47) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lacton
48) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-Lacton
49) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
50) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
51) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
52) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
53) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
54) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
55) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
56) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether
57) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
58) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
59) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
60) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
61) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
62) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
63) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
64) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-methoxymethylether
65) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
66) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
67) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
68) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
69) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
70) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
71) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
72) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-acetat
73) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
74) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
75) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
76) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
77) 23(S),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
78) 23(R),25(R)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
79) 23(S),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
80) 23(R),25(S)-1α,25-Dihydroxy-22,26-dihomomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bis-ethoxycarboxylat
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können einem Patienten auf verschiedene Weisen verabreicht werden, nämlich oral, als Suppositorium, perkutan, über die Nase, als subkutane Injektion, intramuskulär, intravenös oder als Verabreichung in eine Arterie etc.
Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als festes Präparat oder flüssiges Präparat zubereitet werden. Die Präparate umfassen Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Kapseln. Bei der Herstellung von Tabletten werden herkömmliche Zusatzstoffe, umfassend einen Arzneimittelträger wie etwa Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, kristalline Cellulose oder Kieselsäure; ein Bindemittel wie etwa Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Calciumphosphat oder Polyvinylpyrrolidon; ein Desintegrator wie etwa Natriumalginat, Natriumbicarbonat, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid; ein Öl als Gleitmittel, beispielsweise Glycerin; ein Absorptionsmittel wie etwa Kaolin; kolloidale Silicate, ein Gleitmittel wie etwa Talkum, Borsäure in Teilchenform, etc. auf herkömmliche Weise verwendet. Die Pillen, Pulver oder Granulate können auch unter Verwendung der gleichen Zusatzstoffe auf herkömmliche Weise zubereitet werden.
Die flüssigen Präparate, beispielsweise in der Form einer Lösung und einer Suspension, können ebenfalls auf herkömmliche Weise zubereitet werden. Als Träger können Glycerinester wie etwa Tricaprylin, Triacetin, iodiertes Opiumöl Fettsäureester; Wasser; Alkohole wie etwa Ethanol; ölige Grundbestandteile wie etwa flüssiges Paraffin, Kokosnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Maisöl, erwähnt werden.
Die obengenannten Pulver, Granulate, flüssige Präparate können in einer Kapsel wie etwa Gelatine eingekapselt werden.
Die in dieser Beschreibung verwendeten pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten auch herkömmlicherweise und fakultativ verwendbare Adjuvanzien, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel oder Konservierungsmittel.
Als Arzneimittelform für die perkutane Verabreichung können Salben, Cremes, Lotionen, flüssige Zubereitungen etc. erwähnt werden.
Als Grundlagen für Salben können Fettöle wie etwa Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Safloröl; Lanolin; weiße, gelbe oder hydrophile Vaseline; Wachs, höhere Alkohole wie etwa Oleylalkohol,
Isostearylalkohol, Octyldodecanol, Hexyldecanol; Glycole wie etwa Glycerin, Diglycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Sorbitol, 1,3-Butandiol erwähnt werden. Als Aufschlußmittel für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können Ethanol, Dimethylsulfoxid, Polyethylenglycol etc. verwendet werden. Ferner können, falls erforderlich, Konservierungsstoffe wie Paraoxybenzylester, Natriumbenzoat, Salicylsäure, Sorbinsäure, Borsäure; Antioxidationsmittel wie etwa Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, verwendet werden.
Desweiteren können zum Beschleunigen der perkutanen Absorption Absorptionsbeschleuniger wie etwa Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Ethylcaproat, Ethylaurat dazugegeben werden. Zum Stabilisieren kann die vorliegende Verbindung in der Form einer Einschlußverbindung mit beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder methyliertem Cyclodextrin verwendet werden.
Die Salbe kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Was die Cremezubereitungen betrifft, so wird eine Creme vom Öl-in- Wasser-Typ zum Stabilisieren der vorliegenden Verbindung bevorzugt. Als Grundlagen hiervon können die obengenannten Fettöle, höheren Alkohole, Glycole erwähnt werden. Ferner können Emulgatoren Mittel wie etwa Diethylenglycol, Propylenglycol, Sorbitanmonofettsäureester, Polysolvat 80, Natriumlaurylsulfat verwendet werden. Desweiteren können, falls erforderlich, die oben erwähnten Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel zugegeben werden. Außerdem können, wie im Fall der Salben, die vorliegenden Verbindungen in der Form einer Einschlußverbindung mit Cyclodextrin, methyliertem Cyclodextrin verwendet werden. Die Cremepräparate können auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Als Lotion-Präparate können Suspensionen, Emulsionen oder Lotion-Präparate vom Lösungstyp erwähnt werden.
Die Lotion-Präparate vom Suspensionstyp können unter Verwendung eines Suspensionsmittels wie etwa Natriumalginat, Tragant, Natriumcarboxymethylcellulose und, falls erforderlich, unter Verwendung von Antioxidationsmitteln, Konservierungsmitteln etc. erhalten werden.
Die Lotion-Präparate vom Emulsionstyp können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines Emulgators wie etwa Sorbitanmonofettsäureester, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat hergestellt werden.
Als Lotion-Präparat vom Lösungstyp wird eine auf Alkohol basierende Lotion bevorzugt und kann auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines Alkohols, wie etwa Ethanol, hergestellt werden. Für die flüssigen Präparate werden die vorliegenden Verbindungen in einer Alkohol-Lösung (z.B. einer Ethanol-Lösung) gelöst und nachfolgend werden, falls erforderlich, die obengenannten Antioxidationsmittel und Koriservierungsmittel zugegeben.
Außer den obengenannten Präparatformen können dermatologische Pasten, Breiumschläge, Aerosole verwendet werden. Diese Präparate können ebenfalls auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Das Präparat zur Verabreichung über die Nase können die Form einer flüssigen oder einer pulverförmigen Zusammensetzung haben. Als Grundlagen für die flüssige Zusammensetzung können Wasser, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Acetatpuffer verwendet werden und können ferner oberflächenaktive Stoffe, Antioxidationsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Viskosität-verleihende Mittel enthalten. Als Grundlagen für die Pulverpräparate werden wasser-absorbierbare Grundlagen bevorzugt. Beispiele für solche Grundlagen sind leicht wasserlösliche Polyacrylatsalze wie etwa Natriumpolyacrylat, Kaliumpolyacrylat, Ammoniumpolyacrylat, Nieder-Alkyl-Ether der Cellulose wie etwa Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Amylose, Pullulan, geringfügig wasserlösliche Cellulosen wie etwa kristalline Cellulose, α-Cellulose, vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose; Stärken wie etwa Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, vernetzte Stärke, Amylose, Amylopectin, Pectin; Proteine wie etwa Gelatine, Casein, Natriumcasein; Kautschuke wie etwa Gummiarabikum, Tragantkautschuk, Glucomannan; vernetzte Vinylpolymere wie etwa Polyvinylpolypyrrolidon, vernetzte Polyacrylsäure und ein Salz hiervon, vernetzter Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethylmethacrylat. Diese Grundbestandteile können in jeder Mischung hiervon verwendet werden. Ferner können die Pulverpräparate gegebenenfalls Antioxidationsmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel, antiseptische Mittel, Corrigenzien enthalten. Diese flüssigen Präparate und Pulverpräparate können unter Verwendung beispielsweise einer Sprühvorrichtung verabreicht werden.
Die Präparate für die Verabreichung als Injektion werden im allgemeinen als eine axenische wäßrige oder nicht-wäßrige Flüssigkeit, Suspension oder Emulsion bereitgestellt. Die nichtwäßrige Lösung oder Suspension verwendet als pharmazeutisch geeigneten Träger Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle wie etwa Olivenöl, injizierbare organische Ester wie Ethyloleat, iodierter Mohnölfettsäureester etc. Diese Präparate können auch Adjuvanzien wie etwa Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel, Stabilisierungsmittel enthalten und können in der Form eines Depotpräparats vorliegen. Die Präparate in der Form von Lösungen, Dispersionen und Emulsionen können durch Filtrieren derselben beispielsweise durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Zugeben eines Bakterizids zu der Zubereitung oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Alternativ kann ein axenisches festes Präparat zubereitet werden und unmittelbar vor seiner Verwendung in einem axenischen Wasser oder einem axenischen Lösemittel für die Injektion gelöst werden. Ferner sind, wie oben erwähnt, die vorliegenden Verbindungen als eine mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder methyliertem Cyclodextrin etc. gebildete Einschlußverbindung verwendbar. Desweiteren können die vorliegenden Verbindungen in einer Lipo-Form als ein Injektionsmittel verwendet werden.
Die einem Patienten zu verabreichende pharmazeutisch wirksame Menge der vorliegenden Verbindungen hängt beispielsweise von der Verabreichungsmethode, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten ab, doch im allgemeinen werden ungefähr 1 - 10&sup5; µg/kg/Tag, vorzugsweise 1 - 10&sup4; µg/kg/Tag verabreicht.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen näher erläutert, ist jedoch in keinster Weise auf diese beschränkt.

Beispiel 1-1

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lacton
Eine Menge von 15 ml Acetonitril und 15 ml Pyridin wurden in einen 200 ml fassenden, auberginenförmigen Kolben gegeben und unter Eiskühlung bewegt. 30 ml Fluorwasserstoff-Pyridin wurden dazugegeben.
Eine Menge von 458 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether (1a) wurde in 5 ml Acetonitril und 3 ml Pyridin gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktionslösung dazugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang bewegt und wieder auf Raumtemperatur zurückgeführt und 1 Tag lang bewegt.
Die Reaktionslösung wurde in 400 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, dann wurde die organische Schicht zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wurde herausfiltriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum abdestilliert, wodurch 400 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 150 g Hexan/Ethylacetat 1/2 bis 1/3) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S, 25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23- Lacton (2a) in einer Menge von 284 mg (Ausbeute 92%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,69 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,0 - 2,5 (m, 27H), 3,85 (brs, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 1H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 5,60 (dlike, 1H).

Beispiel 1-2

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- cholest-26,23-Lacton
Eine Menge von 255 mg (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3-bis-t-butyldimethylsilylether (1b) wurde auf dieselbe Weise umgesetzt, wodurch (23R,25R)- 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-26,23-Lacton (2b) in einer Menge von 150 mg (Ausbeute 87%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,69 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,0 - 2,5 (m, 27H), 3,85 (brs, 1H), 3,95 - 4,1 (m, 1H), 4,2 - 4,3 (m, 1H), 5,59 (dlike, 1H).

Beispiel 1-3

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- cholest-5-en-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat
Eine Menge von 284 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lacton (2a) wurde in einen Kolben gegeben und durch Zugeben von 20 ml Methylenchlorid gelöst. 2,11 g 4-Dimethylaminopyridin wurden dazugegeben Ferner wurden 84 ml Ethylchloroformat tropfenweise dazugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur eine Nacht lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben, um sie zu extrahieren. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kahumhydrogensulfat, einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert, wodurch 370 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 100 g Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)- 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton- 1,3,25-trisethoxycarboxylat (3a) in einer Menge von 341 mg (Ausbeute 82%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,67 (5, 3H), 0,92 (d, 3H, J = 6,26 Hz), 1,08 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,0 - 2,8 (m, 33H), 4,1 - 4,3 (m, 6H), 4,6 - 4.7 (m, 1H), 4,75 - 4,95 (m, 1H), 4,91 (brs, 1H), 5,56 (dlike, 1H).

Beispiel 1-4

Synthese von (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- cholest-5-en-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat
Eine Menge von 150 mg (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-Lacton (2b) wurde auf gleiche Weise behandelt, wodurch (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- cholest-5-en-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat (3b) in einer Menge von 202 mg (Ausbeute 91%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,67 (s, 3H), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,08 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,0 - 2,6 (m, 33H), 4,1 - 4,3 (m, 6H), 4,2 - 4,4 (m, 1H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 4,91 (brs, 1H), 5,55 (dlike, 1H).

Beispiel 1-5

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat
Eine Menge von 377 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat (3a) wurde in einen Kolben gegeben und erwärmt und durch Zugeben von 7,5 ml Hexan und 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 85,4 mg 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin wurden dazugegeben und danach wurde die Mischung erwärmt und 30 Minuten lang bewegt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann wurden die nichtlöslichen Substanzen entfernt und das Lösemittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. 479 mg in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöstes Tetrabutylammoniumfluorid wurden dazugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde in 80 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen und gut vermischt, dann abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 20 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel herausgefiltert, das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert und der resultierende Rückstand anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 100 g Hexan/Ethylacetat = 2/1 bis 1/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien- 26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat (4a) in einer Menge von 246 mg (Ausbeute 73%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,60 (s, 3H), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (s, 3H), 1,30 (t, 9H, J = 8,3 Hz), 1,62 (s, 3H), 1,0 - 2,9 (m, 24H), 4,1 - 4,3 (m, 6H), 4,6 - 4.7 (m, 1H), 4,82 (brs, 1H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 5,3 - 5,45 (m, 1H), 5,60 - 5,75 (m, 1H).

Beispiel 1-6

Synthese von (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat
Eine Menge von 202 mg (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat (3b) wurde auf gleiche Weise behandelt, wodurch (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3,25- trisethoxycarboxylat (4b) in einer Menge von 140 mg (Ausbeute 70%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,55 (s, 3H), 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,94 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,0 - 2,8 (m, 33H), 4,05 - 4,20 (m, 6H), 4,2 - 4,3 (m, 1H), 4,78 (brs, 1H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 5,25 - 5,35 (m, 1H), 5,55 - 5,65 (m, 1H).

Beispiel 1-7

Synthese von (23S,25S)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- cholest-5,7-dien-26,23-lacton
Eine Menge von 241 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3,25-trisethoxycarboxylat (4a) wurde in einen Kolben gegeben und in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol gelöst. 5 ml einer wäßrigen Lösung von 4N Lithiumhydroxid wurden dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur in einem dunklen Raum 16 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegeben, um den pH-Wert auf ungefähr 2 einzustellen, dann wurde die Mischung in einem dunklen Raum bei Raumtemperatur 1 Stunde lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurden 5 ml Wasser und 5 ml gesättigte Kochsalzlösung zugegeben, dann wurde eine Extraktion mit 50 ml Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 15 ml gesättigtem Kochsalzwasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert, wodurch 230 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy- 22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton (5a) in einer Menge von 118 mg (Ausbeute 70%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,63 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (dlike, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,0 - 2,8 (m, 25H), 3,77 (brs, 1H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 5,35 - 5,45 (m, 1H), 5,65 - 5,75 (m, 1H).

Beispiel 1-8

Synthese von (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton
Eine Menge von 133 mg (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3-25-trisethoxycarboxylat (4b) wurde auf gleiche Weise behandelt, wodurch (23R,25R)- 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton (5b) in einer Menge von 62 mg (Ausbeute 69%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,64 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,97 (dlike, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,0 - 2,9 (m, 25H), 3,77 (brs, 1H), 3,95 - 4,1 (m, 1H), 4,25 - 4,3 (m, 1H), 5,35 - 5,45 (m, lH), 5,7 - 5,8 (m, 1H).

Beispiel 1-9

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- Vitamin D&sub3;-26,23-lacton Isomerisierung
Eine Menge von 15,8 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton (5a) wurde in ein Reaktionsgefäß aus Quarzglas gegeben und durch Zugeben von 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Reaktionslösung wurde mit 300 nm ultraviolettem Licht in einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang bestrahlt. Die Reaktionslösung wurde in einen 200 ml-Kolben transferiert und in einem dunklen Raum 90 Minuten lang erwärmt und unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und dann kondensiert, wodurch 18,2 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (Zorbax, Hexan/Ethanol = 88/11) gereinigt, wodurch das. angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-lacton (6a) in einer Menge von 2,4 mg (Ausbeute 15%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,55 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 1,1 - 2,9 (m, 29H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 11,22 Hz).
Masse (m/e) 458 (M&spplus;)

Beispiel 1-10

Synthese von (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen- Vitamin D&sub3;-26,23-lacton Isomerisierung
Eine Menge von 29 mg (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton (5b) wurde auf gleiche Weise behandelt, wodurch das angestrebte (23R,25R)-1α,25-Dihydroxy- 22-homomethylen-Vitamin D&sub3;-26,23-lacton (6b) in einer Menge von 5,0 mg (Ausbeute 17%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,55 (s, 3H), 0,92 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 1,1 - 2,9 (m, 29H), 4,10 - 4,30 (m, 2H), 4,50 - 4,60 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 11,22 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 11,22 Hz).
Masse (m/e) 458 (M&spplus;)

Beispiel 2-1

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton
Eine Menge von 1,2 g (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3-bismethoxymethylether (1) wurde in einen Kolben gegeben und durch Zugeben von 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol gelöst. 10 ml 2N Chlorwasserstoffsäure wurden dazugegeben und dann wurde die Mischung auf 50ºC erwärmt und 6 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann durch die Zugabe von 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 20 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuüm abdestilliert, wodurch 3,5 g einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 150 g Hexan/Ethylacetat = 1/2 bis 1/3) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton (Z) in einer Menge von 0,72 g (Ausbeute 70%) erhalten wurde. Die Ergebnisse der Analyse waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,75 (5, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,03 (d, 3H, J 5 Hz), 1,30 (s, 3H), 1,1 - 2,7 (m, 28H), 3,79 (brs, 1H), 3,8 - 4,0 (m, 1H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,48 (br, 1H).

Beispiel 2-2

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen- cholest-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat
Eine Menge von 1,05 g (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton (Z) wurden in einen Kolben gegeben und durch Zugeben von 10 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methylenchlorid gelöst. 7,87 g 4-Dimethylaminopyridin wurden dazugegeben und dann wurden 3,08 ml Ethylchlorameisensäureester zugetropft und die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Nacht lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ether zugegeben und dann wurden noch 100 ml Ethylacetat für die Extraktion zugegeben. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrögensulfat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert, wodurch 2,12 g einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 100 g Hexan/Ethylacetat = 2/1 bis 1/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest- 5-en-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat (3) in einer Menge von 1,33 g (Ausbeute 89%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,69 (s, 3H), 1,01 (s, 3H, J = 6 Hz), 1,08 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,0 - 2,8 (m, 32H), 4,0 - 4,2 (m, 4H), 4,7 - 4,85 (m, 1H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 4,91 (brs, 1H) 5,54 (br, 1H).

Beispiel 2-3

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat
Eine Menge von 200 g (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat (3) wurde in einen Kolben gegeben und durch Zugeben von 5 ml Hexan und 18 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 57 mg 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantom wurden dazugegeben und dann die Mischung erwärmt und 30 Minuten lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, dann wurden die unlöslichen Substanzen entfernt und das Lösemittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. 321 mg in 5 ml Tetrahydrofuran gelöstes Tetrabutylammoniumfluorid wurden dazugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und gut vermischt, dann wurde die Mischung abgetrennt und die organische Schicht wurde zweimal mit 20 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Trocknungsmittel herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 100 g Hexan/Ethylacetat = 2/1 bis 1/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest- 5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat (4) in einer Menge von 180 mg (Ausbeute 90%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,63 (s, 3H), 0,9 - 1,1 (m, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,15 - 2,9 (m, 29H), 4,0 - 4,2 (m, 4H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 4,85 (brs, 1H), 4,85 - 5,05 (m, 1H), 5,3 - 5,4 (m, 1H), 5,65 - 5,75 (m, 1H).

Beispiel 2-4

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen- cholest-5,7-dien-26,23-lacton
Eine Menge von 180 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton-1,3-bisethoxycarboxylat (4) wurde in einen Kolben gegeben und in 7 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Methanol gelöst. 3 ml einer wäßrigen Lösung von 4N Lithiumhydroxid wurden dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur in einem dunklen Raum 16 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Kaliumhydrogensulfat gegeben, um den pH-Wert auf ungefähr 2 einzustellen, dann wurde die Mischung in einem dunklen Raum bei Raumtemperatur 2 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurden 5 ml Wasser und 5 ml gesättigte Kochsalzlösung zugegeben, dann wurde eine Extraktion mit 50 ml Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 15 ml gesättigtem Kochsalzwasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde herausfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert, wodurch 164 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde anhand einer Silicagelsäule (IR-60 Silica, 50 g Hexan/Ethylacetat = 1/2 bis 0/1) gereinigt, wodurch das angestrebte (23S,25R)- 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien-26,23-lacton (5) in einer Menge von 109 mg (Ausbeute 82%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δppm)
0,69 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,06 (d, 3H, J = 5 Hz), 1,31 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 1,1 - 2,9 (m, 23H), 3,7 - 4,1 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 5 Hz).

Beispiel 2-5

Synthese von (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen- Vitamin D&sub3;-26,23-lacton Isomerisierung
Eine Menge von 160 mg (23S,25R)-1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5,7-dien (1) wurde in ein Reaktionsgefäß aus Quarzglas gegeben. 500 ml Tetrahydrofuran wurden dazugegeben und die Reaktionslösung wurde mit 300 nm ultraviolettem Licht in einer Argonatmosphäre 40 Minuten lang bestrahlt. Die Reaktionslösung wurde in einen auberginenförmigen 1 l-Kolben gegeben und in einem dunklen Raum 75 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann wurde das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert, wodurch 190 mg einer Rohsubstanz erhalten wurden. Diese wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (Toso Silica Column, Hexan/Ethanol = 85/15) gereinigt, wodurch 54 mg der angestrebten Substanz (2) erhalten wurden.

Beispiel 3-1 (Beurteilung der Knochenbildung)

Ein menschlicher Osteoblast (KK-3, 18 PDL) wurde in α-MEM (d.h., α-Minimum Essential Medium), welches 10% fötales Rinderserum enthielt, bei 37ºC in 5% CO&sub2;/95% Luft kultiviert. Nach dem Zusammenfließen der Zellen wurde die Testverbindung mit der vorgegebenen Konzentration in der Anwesenheit von 2 mMα-Glycerophosphat dazugegeben und die Zellkultur wurde noch 14 Tage weitergeführt. Die Zellschicht wurde mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann wurde eine alkalische Phosphatase-Aktivität (ALP) aus der optischen Dichte (OD) bei 415 nm bestimmt. Danach wurden Calcium (Ca) und Phosphor (P) mit 2N HCl extrahiert und nachfolgend eine quantitative Bestimmung durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3-1 gezeigt. Tabelle 3-1

Beispiel 3-2 (Beurteilung der Knochenbildung)

Ein menschlicher Osteoblast (SAM-1, 20 PDL) wurde in α-MEM, welches 10% fötales Rinderserum enthielt, bei 37ºC in 5% CO&sub2;/95% Luft kultiviert. Nach dem Zusammenfließen der Zellen wurde die Testverbindung mit der vorgegebenen Konzentration in der Anwesenheit von 2 mMα-Glycerophosphat dazugegeben und die Zellkultur wurde noch 18 Tage weitergeführt. Die Zellschicht wurde mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann wurde eine alkalische Phosphatase-Aktivität (ALP) aus der optischen Dichte (OD) bei 415 nm bestimmt. Danach wurden Calcium (Ca) und Phosphor (P) mit 5% wäßriger Perchlorsäure extrahiert und nachfolgend eine quantitative Bestimmung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3-2 gezeigt. Tabelle 3-2
*1: Siehe Tabelle 3-1

Claims

1. Lacton-Verbindung der allgemeinen Formel (I):

worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m beide nicht zur gleichen Zeit 0 sind, oder ein bezüglich der 23- und/oder der 25-Position Stereoisomeres hiervon oder jede Mischung hiervon.

2. 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lactonverbindung der Formel (II):

ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen hiervon oder jede Mischung hiervon.

3. Lactonverbindung gemäß Anspruch 2, worin ein asymmetrisches Zentrum bei C-23 eine (S)-Konfiguration und ein asymmetrisches Zentrum bei C-25 eine (R)-Konfiguration aufweist.

4. Lactonverbindung gemäß Anspruch 2, worin ein asymmetrisches Zentrum bei C-23 eine (R)-Konfiguration und ein asymmetrisches Zentrum bei C-25 eine (R)-Konfiguration aufweist.

5. 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lacton mit der Formel (III):

ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon.

6. Lactonverbindung gemäß Anspruch 5, worin ein asymmetrisches Zentrum bei C-23 eine (S)-Konfiguration und ein asymmetrisches Zentrum bei C-25 eine (R)-Konfiguration aufweist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Laktonverbindung mit der Formel(I):

worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß m und n beide nicht gleichzeitig 0 sind, oder ein Stereoisomeres an der 23- und/oder 25-Positionen hiervon oder jede Mischung hiervon, oder ein 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lacton mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer. (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder ein 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-Vitamin-D&sub3;-26,23-Lacton, umfassend:

(i) Unterwerfen einer der folgenden Verbindungen einer Halogenierungsreaktion

(a) einer Lactonverbindung, welche eine Steroidverbindung der Formel (IV) ist:

worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m beide nicht gleichzeitig 0 sind, worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sein können, und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, repräsentieren,

ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon, oder

(b) 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C- 23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder

(c) 1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholest-5-en- 26,23-Lacton mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration,

gefolgt durch das Behandeln mit einer basischen Verbindung und, wenn die Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe, um dadurch zu erhalten:

(a) eine Lactonverbindung, welche eine Steroidverbindung der Formel (V) ist:

worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n umd m beide nicht gleichzeitig 0 sind, ein Stereoisomeres an den 23- und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon oder

(b) 1α,25-Dihydroxy-22-homomethylen-cholesta-5,7- dien-26,23-Lacton mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (S)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder mit einem asymmetrischen Zentrum bei C-23 mit einer (R)-Konfiguration und einem asymmetrischen Zentrum bei C-25 mit einer (R)-Konfiguration oder

1α,25-Dihydroxy-26-homomethylen-cholesta-5,7- dien-26,23-Lacton und

(ii) Unterwerfen derselben einer Photoisomerisierungsreaktion.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Halogenierungsreaktion durchgeführt wird unter Verwendung von 1,3-Dibromo- 5,5-dimethylhydantoin als Halogenierungsagens.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, worin die basische Verbindung Tetrabutylammoniumfluorid ist.

10. Lactonverbindung, welche eine Steroidverbindung der Formel (VI) ist:

worin n gleich 0 oder 1 und m gleich 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, daß n und m beide nicht gleichzeitig 0 sind, worin R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe oder eine eine Acetalbindung zusammen mit einem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildende Gruppe repräsentieren, worin das Symbol " " eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, ein Stereoisomeres an den 23-und/oder 25-Positionen oder jede Mischung hiervon.

11. Osteogenetischer Beschleuniger, enthaltend als ein aktives Agens die Verbindung gemäß Anspruch 1.